Functional, molecular characterisation and development of a gene supplementation model in congenital platelet disorders (Q3138758)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3138758 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Functional, molecular characterisation and development of a gene supplementation model in congenital platelet disorders |
Project Q3138758 in Spain |
Statements
78,143.2 Euro
0 references
97,000.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 March 2021
0 references
FUNDACION PARA LA FORMACION E INVESTIGACION SANITARIAS DE LA REGION DE MURCIA (FFIS)
0 references
Los trastornos plaquetarios congénitos (TPC) son un grupo heterogéneo de enfermedades asociadas con recuentos plaquetarios normales o reducidos y diátesis hemorrágica de gravedad variable. Su diagnóstico es difícil pues requiere ensayos que están disponibles sólo en unos pocos centros especializados. Nuestro primer objetivo es proporcionar una herramienta de diagnóstico a los centros que no tienen acceso a estudios funcionales y moleculares en plaquetas. La fulgurante aparición de la secuenciación masiva (NGS o HTS) ha facilitado la identificación de alteraciones genéticas en enfermos con defectos biológicos en la megacariopoyesis o en la función plaquetaria. Sin embargo, es esencial asegurar que estás alteraciones son realmente patogénicas. Por ello, nuestro segundo objetivo será demostrar experimentalmente el efecto biológico deletéreo de una serie de 20 mutaciones nuevas, identificadas previamente por nosotros en enfermos con TPC, localizadas en genes que codifican: (i) receptores de agonistas solubles y proteínas en vías de señalización, (ii) proteínas del citoesqueleto, y (iii) factores de transcripción. Por último, queremos poner en marcha un modelo de complementación génica de células progenitoras hematopoyéticas, que permita validar la implicación de genes en TPC. Los resultados de estos estudios proporcionarán nuevas perspectivas para entender el papel de nuevas variantes genéticas que causan TPC, expandir nuestro conocimiento de la fisiopatología plaquetaria, y abrir nuevas posibilidades de tratamiento. (Spanish)
0 references
Congenital platelet disorders (CTP) are a heterogeneous group of diseases associated with normal or reduced platelet counts and haemorrhagic diathesis of varying severity. Its diagnosis is difficult as it requires trials that are available only in a few specialised centers. Our first goal is to provide a diagnostic tool to centers that do not have access to functional and molecular studies in platelets. The bright appearance of mass sequencing (NGS or HTS) has facilitated the identification of genetic alterations in patients with biological defects in megakaryopoyesis or platelet function. However, it is essential to ensure that these alterations are really pathogenic. Therefore, our second objective will be to experimentally demonstrate the deleterious biological effect of a series of 20 new mutations, previously identified by us in patients with PCT, located in genes that encode: (I) soluble agonist receptors and signaling proteins, (ii) cytoskeleton proteins, and (iii) transcription factors. Finally, we want to launch a gene supplementation model of hematopoietic progenitor cells, which allows validation of the involvement of genes in TPC. The results of these studies will provide new perspectives to understand the role of new genetic variants that cause PCT, expand our knowledge of platelet pathophysiology, and open up new treatment possibilities. (English)
12 October 2021
0.2878495075438955
0 references
Les troubles plaquettaires congénitaux (CTP) sont un groupe hétérogène de maladies associées à des numérations plaquettaires normales ou réduites et à une diathèse hémorragique de gravité variable. Son diagnostic est difficile car il nécessite des essais qui ne sont disponibles que dans quelques centres spécialisés. Notre premier objectif est de fournir un outil de diagnostic aux centres qui n’ont pas accès aux études fonctionnelles et moléculaires dans les plaquettes. L’apparition brillante du séquençage de masse (NGS ou HTS) a facilité l’identification des altérations génétiques chez les patients présentant des défauts biologiques de la mégakaryopoyesis ou de la fonction plaquettaire. Cependant, il est essentiel de s’assurer que ces modifications sont vraiment pathogènes. Par conséquent, notre deuxième objectif sera de démontrer expérimentalement l’effet biologique délétère d’une série de 20 nouvelles mutations, précédemment identifiées par nous chez des patients atteints de PCT, localisées dans des gènes qui codent: (I) récepteurs d’agonistes solubles et protéines signalantes, (ii) protéines cytosquelettes et (iii) facteurs de transcription. Enfin, nous voulons lancer un modèle de supplémentation de gènes de cellules génitrices hématopoïétiques, qui permet de valider l’implication des gènes dans le TPC. Les résultats de ces études fourniront de nouvelles perspectives pour comprendre le rôle des nouvelles variantes génétiques qui causent le PCT, élargir nos connaissances en physiopathologie plaquettaire et ouvrir de nouvelles possibilités de traitement. (French)
2 December 2021
0 references
Angeborene Thrombozytenerkrankungen (CTP) sind eine heterogene Gruppe von Krankheiten, die mit normalen oder reduzierten Thrombozytenzahlen und hämorrhagischen Diathesen unterschiedlicher Schwere verbunden sind. Seine Diagnose ist schwierig, da sie Studien erfordert, die nur in wenigen spezialisierten Zentren zur Verfügung stehen. Unser erstes Ziel ist es, Zentren, die keinen Zugang zu funktionellen und molekularen Studien in Thrombozyten haben, ein diagnostisches Werkzeug zur Verfügung zu stellen. Das helle Aussehen der Massensequenzierung (NGS oder HTS) hat die Identifizierung genetischer Veränderungen bei Patienten mit biologischen Defekten in der Megakaryopoyese- oder Thrombozytenfunktion erleichtert. Es muss jedoch unbedingt sichergestellt werden, dass diese Veränderungen wirklich pathogen sind. Daher wird unser zweites Ziel darin bestehen, die schädliche biologische Wirkung einer Reihe von 20 neuen Mutationen, die von uns bei Patienten mit PCT identifiziert wurden, experimentell zu demonstrieren, die sich in Genen befinden, die kodieren: I) lösliche Agonistenrezeptoren und Signalproteine, ii) Cytoskelettproteine und iii) Transkriptionsfaktoren. Schließlich wollen wir ein Gen-Ergänzungsmodell von hämatopoetischen Vorläuferzellen einführen, das die Validierung der Beteiligung von Genen an TPC ermöglicht. Die Ergebnisse dieser Studien werden neue Perspektiven bieten, um die Rolle neuer genetischer Varianten zu verstehen, die PCT verursachen, unser Wissen über Thrombozytenpathophysiologie erweitern und neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen. (German)
9 December 2021
0 references
Aangeboren bloedplaatjesstoornissen (CTP) zijn een heterogene groep ziekten geassocieerd met normale of verminderde aantallen bloedplaatjes en hemorragische diathese van wisselende ernst. De diagnose is moeilijk omdat het proeven vereist die slechts in een paar gespecialiseerde centra beschikbaar zijn. Ons eerste doel is om een diagnostisch hulpmiddel te bieden aan centra die geen toegang hebben tot functionele en moleculaire studies in bloedplaatjes. Het heldere uiterlijk van massasequencing (NGS of HTS) heeft de identificatie van genetische veranderingen bij patiënten met biologische defecten in megakaryopoyese of bloedplaatjesfunctie vergemakkelijkt. Het is echter van essentieel belang ervoor te zorgen dat deze veranderingen echt pathogeen zijn. Daarom zal ons tweede doel zijn om experimenteel het schadelijke biologische effect te demonstreren van een reeks van 20 nieuwe mutaties, eerder geïdentificeerd door ons bij patiënten met PCT, gelegen in genen die coderen: Oplosbare agonistische receptoren en signalerende eiwitten, ii) cytoskeleteiwitten en iii) transcriptiefactoren. Tot slot willen we een gensupplementatiemodel van hematopoietische stamcellen lanceren, dat validatie van de betrokkenheid van genen in TPC mogelijk maakt. De resultaten van deze studies zullen nieuwe perspectieven bieden om de rol te begrijpen van nieuwe genetische varianten die PCT veroorzaken, onze kennis van bloedplaatjespathofysiologie uitbreiden en nieuwe behandelingsmogelijkheden openen. (Dutch)
17 December 2021
0 references
I disturbi piastrinici congeniti (CTP) sono un gruppo eterogeneo di malattie associate a conta piastrinica normale o ridotta e a diatesi emorragica di varia gravità. La sua diagnosi è difficile in quanto richiede prove che sono disponibili solo in pochi centri specializzati. Il nostro primo obiettivo è quello di fornire uno strumento diagnostico ai centri che non hanno accesso a studi funzionali e molecolari in piastrine. L'aspetto luminoso del sequenziamento di massa (NGS o HTS) ha facilitato l'identificazione delle alterazioni genetiche in pazienti con difetti biologici nella megakaryopoyesis o nella funzione piastrinica. Tuttavia, è essenziale garantire che queste alterazioni siano realmente patogeni. Pertanto, il nostro secondo obiettivo sarà quello di dimostrare sperimentalmente l'effetto biologico deleterio di una serie di 20 nuove mutazioni, precedentemente identificate da noi in pazienti con PCT, localizzate in geni che codificano: I) recettori agonisti solubili e proteine segnalanti, ii) proteine del citoscheletro e iii) fattori di trascrizione. Infine, vogliamo lanciare un modello di integrazione genica delle cellule progenitrici ematopoietiche, che consente la convalida del coinvolgimento dei geni nel TPC. I risultati di questi studi forniranno nuove prospettive per comprendere il ruolo delle nuove varianti genetiche che causano il PCT, espandere la nostra conoscenza della patofisiologia piastrinica e aprire nuove possibilità di trattamento. (Italian)
16 January 2022
0 references
Οι συγγενείς διαταραχές των αιμοπεταλίων (CTP) είναι μια ετερογενής ομάδα ασθενειών που σχετίζονται με φυσιολογικό ή μειωμένο αριθμό αιμοπεταλίων και αιμορραγική διάθεση ποικίλης σοβαρότητας. Η διάγνωσή του είναι δύσκολη καθώς απαιτεί δοκιμές που είναι διαθέσιμες μόνο σε λίγα εξειδικευμένα κέντρα. Ο πρώτος μας στόχος είναι να παρέχουμε ένα διαγνωστικό εργαλείο σε κέντρα που δεν έχουν πρόσβαση σε λειτουργικές και μοριακές μελέτες στα αιμοπετάλια. Η φωτεινή εμφάνιση της μαζικής αλληλουχίας (NGS ή HTS) έχει διευκολύνει τον εντοπισμό των γενετικών αλλοιώσεων σε ασθενείς με βιολογικές ανωμαλίες στη megakaryopoyesis ή τη λειτουργία των αιμοπεταλίων. Ωστόσο, είναι σημαντικό να διασφαλιστεί ότι αυτές οι αλλαγές είναι πραγματικά παθογόνες. Ως εκ τούτου, ο δεύτερος στόχος μας θα είναι η πειραματική επίδειξη της επιβλαβούς βιολογικής επίδρασης μιας σειράς 20 νέων μεταλλάξεων, που έχουν αναγνωριστεί προηγουμένως από εμάς σε ασθενείς με PCT, οι οποίες βρίσκονται σε γονίδια που κωδικοποιούν: I) διαλυτοί υποδοχείς αγωνιστών και πρωτεΐνες σηματοδότησης, ii) πρωτεΐνες κυτοσκελετών και iii) παράγοντες μεταγραφής. Τέλος, θέλουμε να δρομολογήσουμε ένα μοντέλο συμπλήρωσης γονιδίων των αιματοποιητικών προγονικών κυττάρων, το οποίο επιτρέπει την επικύρωση της συμμετοχής των γονιδίων στην TPC. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών θα προσφέρουν νέες προοπτικές για την κατανόηση του ρόλου των νέων γενετικών παραλλαγών που προκαλούν PCT, θα διευρύνουν τις γνώσεις μας σχετικά με την παθοφυσιολογία των αιμοπεταλίων και θα ανοίξουν νέες δυνατότητες θεραπείας. (Greek)
17 August 2022
0 references
Medfødte trombocytsygdomme (CTP) er en heterogen gruppe af sygdomme, der er forbundet med normale eller reducerede trombocyttal og hæmoragisk diatese af varierende sværhedsgrad. Dens diagnose er vanskelig, da det kræver forsøg, der kun er tilgængelige i et par specialiserede centre. Vores første mål er at levere et diagnostisk værktøj til centre, der ikke har adgang til funktionelle og molekylære undersøgelser i blodplader. Det lyse udseende af massesekventering (NGS eller HTS) har lettet identifikationen af genetiske forandringer hos patienter med biologiske defekter i megakaryopoyeses eller trombocytfunktion. Det er imidlertid vigtigt at sikre, at disse ændringer virkelig er patogene. Derfor vil vores andet mål være eksperimentelt at demonstrere den skadelige biologiske virkning af en serie på 20 nye mutationer, som vi tidligere har identificeret hos patienter med PCT, og som er placeret i gener, der koder: I) opløselige agonistreceptorer og signalproteiner, ii) cytoskeletproteiner og iii) transskriptionsfaktorer. Endelig ønsker vi at lancere en gentilskudsmodel af hæmatopoietiske stamceller, som gør det muligt at validere inddragelsen af gener i TPC. Resultaterne af disse undersøgelser vil give nye perspektiver til at forstå betydningen af nye genetiske varianter, der forårsager PCT, udvide vores viden om blodpladepatofysiologi og åbne op for nye behandlingsmuligheder. (Danish)
17 August 2022
0 references
Synnynnäiset trombosyyttihäiriöt (CTP) ovat heterogeeninen ryhmä sairauksia, joihin liittyy normaali tai vähentynyt trombosyyttimäärä ja vaikeusasteeltaan vaihteleva verenvuotodiateesi. Sen diagnoosi on vaikeaa, koska se vaatii kokeita, jotka ovat saatavilla vain muutamissa erikoistuneissa keskuksissa. Ensimmäinen tavoitteemme on tarjota diagnostinen työkalu keskuksille, joilla ei ole pääsyä funktionaalisiin ja molekyylitutkimuksiin verihiutaleissa. Massasekvensoinnin (NGS tai HTS) kirkas ulkonäkö on helpottanut geneettisten muutosten tunnistamista potilailla, joilla on biologisia vikoja megakaryopoyeesissa tai verihiutaleiden toiminnassa. On kuitenkin tärkeää varmistaa, että nämä muutokset ovat todella patogeenisiä. Siksi toinen tavoitteemme on osoittaa kokeellisesti 20 uuden mutaation sarjan haitallisia biologisia vaikutuksia, jotka olemme aiemmin tunnistaneet PCT-potilailla, jotka sijaitsevat geeneissä, jotka koodaavat: I) liukoiset agonistireseptorit ja signaaliproteiinit, ii) sytoskeletonproteiinit ja iii) transkriptiotekijät. Lopuksi haluamme käynnistää geenilisämallin hematopoieettisista kantasoluista, mikä mahdollistaa geenien sitoutumisen TPC:hen. Näiden tutkimusten tulokset tarjoavat uusia näkökulmia, joiden avulla voidaan ymmärtää PCT:tä aiheuttavien uusien geneettisten varianttien rooli, laajentaa tietämystämme verihiutalepatofysiologiasta ja avata uusia hoitomahdollisuuksia. (Finnish)
17 August 2022
0 references
Disturbi konġenitali tal-plejtlits (CTP) huma grupp eteroġenju ta’ mard assoċjat ma’ għadd normali jew imnaqqas tal-plejtlits u dijateżi emorraġika ta’ severità li tvarja. Dijanjosi tagħha huwa diffiċli peress li teħtieġ provi li huma disponibbli biss fi ftit ċentri speċjalizzati. L-ewwel għan tagħna huwa li tipprovdi għodda dijanjostika għal ċentri li ma jkollhomx aċċess għall-istudji funzjonali u molekulari fil platelets. Id-dehra qawwija ta’ sekwenzar tal-massa (NGS jew HTS) iffaċilitat l-identifikazzjoni ta’ alterazzjonijiet ġenetiċi f’pazjenti b’difetti bijoloġiċi fil-megakaryopoyesis jew fil-funzjoni tal-plejtlits. Madankollu, huwa essenzjali li jiġi żgurat li dawn l-alterazzjonijiet ikunu verament patoġeniċi. Għalhekk, it-tieni għan tagħna se jkun li nuru b’mod sperimentali l-effett bijoloġiku ta’ ħsara ta’ serje ta’ 20 mutazzjoni ġdida, identifikati minn qabel minna f’pazjenti b’PCT, li jinsabu f’ġeni li jikkodifikaw: (I) riċetturi agonisti li jinħallu u proteini li jindikaw, (ii) proteini ċitoskeletru, u (iii) fatturi ta’ traskrizzjoni. Fl-aħħar nett, irridu nniedu mudell ta ‘supplimentazzjoni tal-ġeni ta’ ċelloli proġenituri ematopojetiċi, li jippermetti l-validazzjoni tal-involviment tal-ġeni fit-TPC. Ir-riżultati ta ‘dawn l-istudji se jipprovdu perspettivi ġodda biex jifhmu r-rwol ta’ varjanti ġenetiċi ġodda li jikkawżaw PCT, jespandu l-għarfien tagħna ta ‘patofiżjoloġija plejtlits, u tiftaħ possibbiltajiet ġodda ta’ kura. (Maltese)
17 August 2022
0 references
Iedzimti trombocītu traucējumi (CTP) ir neviendabīga slimību grupa, kas saistītas ar normālu vai samazinātu trombocītu skaitu un dažāda smaguma hemorāģisko diatēzi. Tās diagnoze ir sarežģīta, jo tā prasa izmēģinājumus, kas ir pieejami tikai dažos specializētos centros. Mūsu pirmais mērķis ir nodrošināt diagnostikas rīku centriem, kuriem nav pieejami funkcionālie un molekulārie pētījumi ar trombocītiem. Spilgts masu sekvencēšanas (NGS vai HTS) izskats ir veicinājis ģenētisko izmaiņu identificēšanu pacientiem ar megakariopoēzes vai trombocītu funkcijas bioloģiskiem defektiem. Tomēr ir svarīgi nodrošināt, lai šīs izmaiņas būtu patiešām patogēnas. Tāpēc mūsu otrais mērķis būs eksperimentāli demonstrēt 20 jaunu mutāciju sērijas kaitīgo bioloģisko ietekmi, ko mēs iepriekš identificējām pacientiem ar PCT, kas atrodas gēnos, kas kodē: I) šķīstošie agonistu receptori un signalizējošie proteīni, ii) citoskeletona proteīni un iii) transkripcijas faktori. Visbeidzot, mēs vēlamies ieviest hematopoētisko cilmes šūnu gēnu papildināšanas modeli, kas ļauj validēt gēnu iesaisti TPC. Šo pētījumu rezultāti sniegs jaunas perspektīvas, lai izprastu jauno ģenētisko variantu lomu, kas izraisa PCT, paplašinātu mūsu zināšanas par trombocītu patofizioloģiju un pavērtu jaunas ārstēšanas iespējas. (Latvian)
17 August 2022
0 references
Vrodené poruchy krvných doštičiek (CTP) sú heterogénnou skupinou ochorení spojených s normálnym alebo zníženým počtom krvných doštičiek a hemoragickou diatézou rôznej závažnosti. Jeho diagnóza je ťažká, pretože vyžaduje skúšky, ktoré sú k dispozícii len v niekoľkých špecializovaných centrách. Naším prvým cieľom je poskytnúť diagnostický nástroj centrám, ktoré nemajú prístup k funkčným a molekulárnym štúdiám v krvných doštičkách. Jasný vzhľad hromadného sekvenovania (NGS alebo HTS) uľahčil identifikáciu genetických zmien u pacientov s biologickými poruchami megakaryopoyézy alebo funkcie krvných doštičiek. Je však nevyhnutné zabezpečiť, aby tieto zmeny boli skutočne patogénne. Preto bude naším druhým cieľom experimentálne demonštrovať škodlivý biologický účinok série 20 nových mutácií, ktoré sme predtým identifikovali u pacientov s PCT a ktoré sa nachádzajú v génoch, ktoré kódujú: I) rozpustné agonistické receptory a signalizačné proteíny, ii) cytoskeletónové proteíny a iii) transkripčné faktory. Nakoniec chceme spustiť model suplementácie génov hematopoetických progenitorových buniek, ktorý umožňuje validáciu zapojenia génov do TPC. Výsledky týchto štúdií poskytnú nové perspektívy na pochopenie úlohy nových genetických variantov, ktoré spôsobujú PCT, rozšíria naše poznatky o patofyziológii krvných doštičiek a otvoria nové možnosti liečby. (Slovak)
17 August 2022
0 references
Is grúpa ilchineálach galar iad neamhoird pláitíní ó bhroinn (CTP) a bhaineann le comhaireamh pláitíní gnáth nó laghdaithe agus le diatraiféis fuilreatha de dhéine éagsúil. Is é an diagnóis deacair mar go n-éilíonn sé trialacha atá ar fáil ach amháin i cúpla ionad speisialaithe. Is é ár gcéad sprioc uirlis dhiagnóiseach a sholáthar d’ionaid nach bhfuil rochtain acu ar staidéir fheidhmiúla agus mhóilíneacha i pláitíní. D’éascaigh cuma geal seicheamhú maise (NGS nó HTS) athruithe géiniteacha a aithint in othair le lochtanna bitheolaíocha i bhfeidhm megakaryopoyesis nó pláitíní. Mar sin féin, tá sé riachtanach a chinntiú go bhfuil na hathruithe seo i ndáiríre pataigineach. Dá bhrí sin, beidh ár dara cuspóir a léiriú go turgnamhach ar an éifeacht díobhálach bitheolaíochta sraith de 20 sócháin nua, a aithníodh roimhe seo ag dúinn in othair a bhfuil PCT, atá suite i géinte a ionchódú: (I) gabhdóirí agónacha intuaslagtha agus próitéiní comharthaíochta, (ii) próitéiní citoskeleton, agus (iii) tosca tras-scríofa. Ar deireadh, ba mhaith linn samhail fhorlíonadh géine de chealla progenitor hematopoietic a sheoladh, rud a cheadaíonn rannpháirtíocht géinte sa TPC a bhailíochtú. Cuirfidh torthaí na staidéar seo peirspictíochtaí nua ar fáil chun tuiscint a fháil ar ról na n-athraitheacha géiniteacha nua is cúis le PCT, ár n-eolas ar phaitifiseolaíocht pláitíní a leathnú, agus féidearthachtaí cóireála nua a oscailt. (Irish)
17 August 2022
0 references
Vrozené poruchy krevních destiček (CTP) jsou heterogenní skupinou onemocnění spojených s normálním nebo sníženým počtem krevních destiček a hemoragickou diatézou různé závažnosti. Jeho diagnóza je obtížná, protože vyžaduje zkoušky, které jsou k dispozici pouze v několika specializovaných centrech. Naším prvním cílem je poskytnout diagnostický nástroj pro centra, která nemají přístup k funkčním a molekulárním studiím v krevních destičkách. Jasný vzhled hmotnostního sekvenování (NGS nebo HTS) usnadnil identifikaci genetických změn u pacientů s biologickými vadami megakaryopoye nebo funkce krevních destiček. Je však nezbytné zajistit, aby tyto změny byly skutečně patogenní. Proto bude naším druhým cílem experimentálně demonstrovat škodlivý biologický účinek řady 20 nových mutací, které jsme dříve identifikovali u pacientů s PCT, umístěných v genech, které kódují: I) rozpustné agonistické receptory a signalizující proteiny, ii) cytoskeletové proteiny a iii) transkripční faktory. Konečně chceme zahájit model suplementace genů hematopoetických progenitorových buněk, který umožňuje validaci zapojení genů do TPC. Výsledky těchto studií poskytnou nové perspektivy pro pochopení úlohy nových genetických variant, které způsobují PCT, rozšíří naše znalosti o patofyziologii krevních destiček a otevřou nové možnosti léčby. (Czech)
17 August 2022
0 references
As doenças plaquetárias congénitas (TPC) são um grupo heterogéneo de doenças associadas a contagens normais ou reduzidas de plaquetas e a diátese hemorrágica de gravidade variável. Seu diagnóstico é difícil, pois requer ensaios que estão disponíveis apenas em alguns centros especializados. Nosso primeiro objetivo é fornecer uma ferramenta diagnóstica para centros que não tenham acesso a estudos funcionais e moleculares em plaquetas. A aparência brilhante do sequenciamento de massa (NGS ou HTS) facilitou a identificação de alterações genéticas em pacientes com defeitos biológicos na megacariopoiese ou função plaquetária. No entanto, é essencial garantir que essas alterações sejam realmente patogênicas. Portanto, nosso segundo objetivo será demonstrar experimentalmente o efeito biológico deletério de uma série de 20 novas mutações, previamente identificadas por nós em pacientes com PCT, localizadas em genes que codificam: I) recetores agonistas solúveis e proteínas de sinalização, ii) proteínas do citoesqueleto e iii) fatores de transcrição. Finalmente, queremos lançar um modelo de suplementação gênica de células progenitoras hematopoiéticas, que permita a validação do envolvimento de genes na PCT. Os resultados desses estudos proporcionarão novas perspetivas para compreender o papel de novas variantes genéticas que causam a PCT, ampliar nosso conhecimento da fisiopatologia plaquetária e abrir novas possibilidades de tratamento. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
Kaasasündinud trombotsüütide häired (CTP) on heterogeenne rühm haigusi, mis on seotud normaalse või vähenenud trombotsüütide arvu ja erineva raskusastmega hemorraagilise diateesiga. Selle diagnoosimine on raske, sest see nõuab uuringuid, mis on saadaval ainult mõnes spetsialiseerunud keskuses. Meie esimene eesmärk on anda diagnostikavahend keskustele, kellel ei ole juurdepääsu trombotsüütide funktsionaalsetele ja molekulaarsetele uuringutele. Massijärjestuse ere välimus (NGS või HTS) on aidanud tuvastada geneetilisi muutusi megakarüopoyeesi või trombotsüütide funktsiooni bioloogiliste defektidega patsientidel. Siiski on oluline tagada, et need muudatused oleksid tõeliselt patogeensed. Seetõttu on meie teine eesmärk eksperimentaalselt demonstreerida 20 uue mutatsiooni seeria kahjulikku bioloogilist mõju, mida me varem tuvastasime PCT-ga patsientidel, mis asuvad kodeerivates geenides: I) lahustuvad agonistiretseptorid ja signaalvalgud, ii) tsütoskeletoni valgud ja iii) transkriptsioonifaktorid. Lõpuks tahame käivitada hematopoeetiliste järglasrakkude geenitäiendusmudeli, mis võimaldab geenide TPC-sse kaasamise valideerimist. Nende uuringute tulemused pakuvad uusi perspektiive, et mõista PCT-d põhjustavate uute geneetiliste variantide rolli, laiendada meie teadmisi trombotsüütide patofüsioloogiast ja avada uusi ravivõimalusi. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A veleszületett thrombocyta betegségek (CTP) a normális vagy csökkent vérlemezkeszámgal és a különböző súlyosságú vérzéses hasmenéssel összefüggő betegségek heterogén csoportja. A diagnózis nehéz, mivel olyan vizsgálatokat igényel, amelyek csak néhány szakosodott központban állnak rendelkezésre. Az első célunk az, hogy diagnosztikai eszközt biztosítsunk olyan központok számára, amelyek nem férnek hozzá a thrombocyták funkcionális és molekuláris vizsgálatához. A tömegszekvenálás (NGS vagy HTS) fényes megjelenése megkönnyítette a genetikai elváltozások azonosítását a megakaryopoyesis vagy a thrombocyta funkció biológiai hiányosságaiban szenvedő betegeknél. Fontos azonban biztosítani, hogy ezek a változások valóban patogének legyenek. Ezért a második célunk az lesz, hogy kísérletileg demonstráljuk egy 20 új mutációból álló sorozat káros biológiai hatását, amelyeket korábban mi azonosítottunk a PCT-ben szenvedő betegeknél, amelyek kódoló génekben találhatók: I. oldható agonista receptorok és jelzőfehérjék, ii. citoskeleton fehérjék és iii. transzkripciós faktorok. Végül szeretnénk elindítani a hematopoetikus progenitor sejtek génkiegészítési modelljét, amely lehetővé teszi a gének TPC-ben való részvételének validálását. E vizsgálatok eredményei új perspektívákat nyújtanak a PCT-t okozó új genetikai variánsok szerepének megértéséhez, a thrombocyta patofiziológiai ismereteink bővítéséhez és új kezelési lehetőségek megnyitásához. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
Вродените тромбоцитни нарушения (CTP) са хетерогенна група заболявания, свързани с нормален или намален брой тромбоцити и хеморагична диатеза с различна тежест. Диагнозата му е трудна, тъй като изисква изпитвания, които са достъпни само в няколко специализирани центъра. Първата ни цел е да осигурим диагностичен инструмент на центровете, които нямат достъп до функционални и молекулярни изследвания при тромбоцитите. Яркият външен вид на масовото секвениране (NGS или HTS) улеснява идентифицирането на генетични промени при пациенти с биологични дефекти в мегакариопайезата или тромбоцитната функция. Въпреки това, от съществено значение е да се гарантира, че тези промени са наистина патогенни. Следователно втората ни цел ще бъде експериментално да демонстрираме вредния биологичен ефект на серия от 20 нови мутации, предварително идентифицирани от нас при пациенти с PCT, разположени в гени, които кодират: I) разтворими агонистични рецептори и сигнални протеини, ii) цитоскелетни протеини и iii) транскрипционни фактори. И накрая, искаме да стартираме модел за генни добавки на хематопоетични прогениторни клетки, който позволява валидиране на участието на гени в TPC. Резултатите от тези изследвания ще предоставят нови перспективи за разбиране на ролята на новите генетични варианти, които причиняват PCT, ще разширят знанията ни за патофизиологията на тромбоцитите и ще открият нови възможности за лечение. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
Įgimti trombocitų sutrikimai (CTP) yra nevienalytė grupė ligų, susijusių su normaliu arba sumažėjusiu trombocitų skaičiumi ir įvairaus sunkumo hemoragine diateze. Jo diagnozė yra sudėtinga, nes ji reikalauja bandymų, kurie yra prieinami tik keliuose specializuotuose centruose. Mūsų pirmasis tikslas yra suteikti diagnostikos priemonę centrams, kurie neturi prieigos prie funkcinių ir molekulinių tyrimų trombocitų. Dėl ryškios masės sekos nustatymo (NGS arba HTS) buvo lengviau nustatyti genetinius pakitimus pacientams, turintiems biologinių megakariopoezės ar trombocitų funkcijos defektų. Tačiau labai svarbu užtikrinti, kad šie pakeitimai būtų tikrai patogeniški. Todėl mūsų antrasis tikslas bus eksperimentiškai parodyti žalingą biologinį 20 naujų mutacijų, anksčiau mūsų identifikuotų PCT sergantiems pacientams, esantiems genuose, kurie koduoja: I) tirpūs agonistiniai receptoriai ir signaliniai baltymai, ii) citoskeleto baltymai ir iii) transkripcijos faktoriai. Galiausiai, mes norime pradėti genų papildymo modelį hematopoetinių kamieninių ląstelių, kuris leidžia patvirtinti genų dalyvavimą TPC. Šių tyrimų rezultatai suteiks naujų perspektyvų suprasti naujų genetinių variantų, kurie sukelia PCT vaidmenį, plėsti mūsų žinias apie trombocitų patofiziologiją, ir atverti naujas gydymo galimybes. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
Prirođeni poremećaji trombocita (CTP) heterogena su skupina bolesti povezanih s normalnim ili smanjenim brojem trombocita i hemoragijske dijateze različite težine. Njegova dijagnoza je teška jer zahtijeva ispitivanja koja su dostupna samo u nekoliko specijaliziranih centara. Naš prvi cilj je osigurati dijagnostički alat centrima koji nemaju pristup funkcionalnim i molekularnim studijama na trombocitima. Svijetla pojava sekvenciranja mase (NGS ili HTS) olakšala je identifikaciju genetskih promjena u bolesnika s biološkim defektima megakaryopoyeze ili funkcije trombocita. Međutim, ključno je osigurati da su te promjene doista patogene. Stoga će naš drugi cilj biti eksperimentalno pokazati štetni biološki učinak niza od 20 novih mutacija, koje smo prethodno identificirali kod pacijenata s PCT-om, koji se nalaze u genima koji kodiraju: I. topljivi agonisti receptori i signalni proteini, ii. proteini citoskeleta i iii. čimbenici transkripcije. Konačno, želimo pokrenuti model dodataka gena hematopoetskih progenitorskih stanica, koji omogućuje validaciju uključivanja gena u TPC. Rezultati ovih studija pružit će nove perspektive za razumijevanje uloge novih genetskih varijanti koje uzrokuju PCT, proširiti naše znanje o patofiziologiji trombocita i otvoriti nove mogućnosti liječenja. (Croatian)
17 August 2022
0 references
Medfödda trombocytrubbningar (CTP) är en heterogen grupp av sjukdomar associerade med normala eller reducerade trombocytantal och hemorragisk diates av varierande svårighetsgrad. Dess diagnos är svår eftersom det kräver försök som är tillgängliga endast i ett fåtal specialiserade centra. Vårt första mål är att tillhandahålla ett diagnostiskt verktyg till centra som inte har tillgång till funktionella och molekylära studier i trombocyter. Det ljusa utseendet på masssekvensering (NGS eller HTS) har underlättat identifieringen av genetiska förändringar hos patienter med biologiska defekter i megakaryopoyes eller trombocytfunktion. Det är dock viktigt att se till att dessa förändringar verkligen är patogena. Därför kommer vårt andra mål att vara att experimentellt demonstrera den skadliga biologiska effekten av en serie av 20 nya mutationer, som tidigare identifierats av oss hos patienter med PCT, lokaliserade i gener som kodar: I) lösliga agonistreceptorer och signalproteiner, ii) cytoskeletonproteiner och iii) transkriptionsfaktorer. Slutligen vill vi lansera en genkompletteringsmodell av hematopoetiska stamceller, som möjliggör validering av inblandning av gener i TPC. Resultaten av dessa studier kommer att ge nya perspektiv för att förstå rollen av nya genetiska varianter som orsakar PCT, utöka vår kunskap om trombocytpatofysiologi och öppna upp nya behandlingsmöjligheter. (Swedish)
17 August 2022
0 references
Tulburările trombocitare congenitale (TPC) sunt un grup eterogen de boli asociate cu numărul normal sau redus de trombocite și diateza hemoragică cu severitate variabilă. Diagnosticul său este dificil, deoarece necesită studii care sunt disponibile numai în câteva centre specializate. Primul nostru obiectiv este de a oferi un instrument de diagnosticare centrelor care nu au acces la studii funcționale și moleculare în trombocite. Aspectul luminos al secvențierii în masă (NGS sau HTS) a facilitat identificarea modificărilor genetice la pacienții cu defecte biologice în megakaryopoyesis sau funcția plachetară. Cu toate acestea, este esențial să se asigure că aceste modificări sunt cu adevărat patogene. Prin urmare, al doilea obiectiv al nostru va fi de a demonstra experimental efectul biologic dăunător al unei serii de 20 de mutații noi, identificate anterior de noi la pacienții cu PCT, localizate în gene care codifică: (I) receptorii agoniști solubili și proteinele de semnalizare, (ii) proteinele citoscheletonului și (iii) factorii de transcriere. În cele din urmă, dorim să lansăm un model de completare genetică a celulelor progenitoare hematopoietice, care permite validarea implicării genelor în TPC. Rezultatele acestor studii vor oferi noi perspective pentru a înțelege rolul noilor variante genetice care cauzează PCT, ne vor extinde cunoștințele despre patofiziologia plachetară și vor deschide noi posibilități de tratament. (Romanian)
17 August 2022
0 references
Prirojene bolezni trombocitov (CTP) so heterogena skupina bolezni, povezanih z normalnim ali zmanjšanim številom trombocitov in hemoragično diatezo različne resnosti. Njegova diagnoza je težka, saj zahteva poskuse, ki so na voljo le v nekaj specializiranih centrih. Naš prvi cilj je zagotoviti diagnostično orodje centrom, ki nimajo dostopa do funkcionalnih in molekularnih študij na področju trombocitov. Svetel pojav množičnega sekvenciranja (NGS ali HTS) je olajšal identifikacijo genetskih sprememb pri bolnikih z biološkimi okvarami v megakarionoyezi ali delovanju trombocitov. Vendar pa je bistveno zagotoviti, da so te spremembe resnično patogene. Zato bo naš drugi cilj eksperimentalno prikazati škodljiv biološki učinek serije 20 novih mutacij, ki smo jih prej identificirali pri bolnikih s PCT, ki se nahajajo v genih, ki kodirajo: (I) topni agonistični receptorji in signalne beljakovine, (ii) citoskeletonske beljakovine in (iii) transkripcijski faktorji. Končno želimo uvesti genski dopolnilni model hematopoetskih matičnih celic, ki omogoča validacijo vključenosti genov v TPC. Rezultati teh študij bodo zagotovili nove perspektive za razumevanje vloge novih genetskih variant, ki povzročajo PCT, razširili naše znanje o patofiziologiji trombocitov in odprli nove možnosti zdravljenja. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
Wrodzone zaburzenia płytek krwi (CTP) są niejednorodną grupą chorób związanych z prawidłową lub zmniejszoną liczbą płytek krwi i rozkurczą krwotoczną o różnym nasileniu. Jego diagnoza jest trudna, ponieważ wymaga badań, które są dostępne tylko w kilku wyspecjalizowanych ośrodkach. Naszym pierwszym celem jest zapewnienie narzędzia diagnostycznego dla ośrodków, które nie mają dostępu do badań funkcjonalnych i molekularnych płytek krwi. Jasny wygląd sekwencjonowania masowego (NGS lub HTS) ułatwił identyfikację zmian genetycznych u pacjentów z wadami biologicznymi w megakaryopoyezie lub funkcji płytek krwi. Należy jednak upewnić się, że zmiany te są rzeczywiście patogenne. Dlatego naszym drugim celem będzie eksperymentalne zademonstrowanie szkodliwego efektu biologicznego serii 20 nowych mutacji, uprzednio zidentyfikowanych przez nas u pacjentów z PCT, zlokalizowanych w genach kodujących: (I) rozpuszczalne receptory agonistyczne i białka sygnalizacyjne, (ii) białka cytoskeletowe oraz (iii) czynniki transkrypcyjne. Na koniec chcemy uruchomić model suplementacji genowej komórek macierzystych hematopoetycznych, który umożliwia walidację zaangażowania genów w TPC. Wyniki tych badań zapewnią nowe perspektywy, aby zrozumieć rolę nowych wariantów genetycznych, które powodują PCT, poszerzyć naszą wiedzę na temat patofizjologii płytek krwi i otworzyć nowe możliwości leczenia. (Polish)
17 August 2022
0 references
Murcia
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI17_01311
0 references