STRUCTURE, ENERGETIC AND SIMULATION OF (PARTIALLY) DEPLOYED PROTEIN FORMATIONS. TOWARDS QUANTITATIVE ATOMIC MODELS OF PROTEIN STABILITY (Q3138061)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3138061 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | STRUCTURE, ENERGETIC AND SIMULATION OF (PARTIALLY) DEPLOYED PROTEIN FORMATIONS. TOWARDS QUANTITATIVE ATOMIC MODELS OF PROTEIN STABILITY |
Project Q3138061 in Spain |
Statements
112,003.65 Euro
0 references
205,700.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
30 December 2016
0 references
29 December 2019
0 references
UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA
0 references
50018
0 references
EL PAISAJE CONFORMACIONAL DE CADA PROTEINA DETERMINA SU ESTABILIDAD Y DINAMICA INTRINSECAS Y SU SENSIBILIDAD FRENTE A CAMBIOS EN SU ENTORNO (CONCENTRACION DE IONES, SOLUTOS Y LIGANDOS) Y FRENTE A MUTACIONES. LA TRADICIONAL VISION ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE LAS PROTEINAS, LIMITADA A SUS CONFORMACIONES NATIVAS PLEGADAS, HA PERDIDO VIGOR FRENTE A UNA NUEVA DESCRIPCION DONDE HAN COBRADO IMPORTANCIA LAS CONFORMACIONES PARCIALMENTE O COMPLETAMENTE DESPLEGADAS. SE ESTIMA QUE EL 30% DE LAS PROTEINAS EUCARIOTAS CONTIENEN REGIONES INTRINSECAMENTE DESPLEGADAS EN CONDICIONES FISIOLOGICAS, QUE DESEMPEÑAN IMPORTANTES PAPELES EN REDES DE INTERACCIONES Y CASCADAS DE SEÑALIZACION. ADEMAS, ES CONOCIDO QUE LA MAYOR PARTE DE LAS ENFERMEDADES NO INFECCIOSAS ESTAN ASOCIADAS A MUTACIONES DESESTABILIZANTES QUE FAVORECEN CONFORMACIONES ALTERNATIVAS. LAS PROTEINAS CON CONFORMACIONES DESORDENADAS SON DIFICILES DE ESTUDIAR EXPERIMENTALMENTE DEBIDO A SU HETEROGENEIDAD, POR LO QUE ES NECESARIO DESARROLLAR MODELOS COMPUTABLES QUE PERMITAN ENTENDER SU FUNCION Y CALCULAR MAGNITUDES CLAVE DE SUS EQUILIBRIOS CONFORMACIONALES Y DE INTERACCION. EN LA ACTUALIDAD CARECEMOS DE MODELOS PRECISOS Y ROBUSTOS PARA SIMULAR LAS DIVERSAS PROPIEDADES DEL COLECTIVO DESPLEGADO DE UNA PROTEINA O DE SUS REGIONES DESESTRUCTURADAS, ESPECIALMENTE LAS RELACIONADAS CON ESTABILIDAD E INTERACCION. TAMPOCO DISPONEMOS DE PROCEDIMIENTOS FINOS Y SENSIBLES PARA LA EVALUACION DE MUTACIONES EN PROTEINAS QUE CONTRIBUYAN A REALIZAR UN DIAGNOSTICO GENETICO DE PRECISION._x000D_ EN ESTE PROYECTO ABORDAMOS EL DESARROLLO DE MODELOS PRECISOS DEL COLECTIVO DESPLEGADO DE LAS PROTEINAS QUE APLICAREMOS AL CALCULO DE SUS PROPIEDADES TERMODINAMICAS Y AL MODELADO DE LAS REGIONES INTRINSECAMENTE DESPLEGADAS DE LA PROTEINA MECP2 (METHYL-CPG BINDING PROTEIN 2) QUE REGULA LA EXPRESION DE VARIOS GENES A PARTIR DEL RECONOCIMIENTO DE REGIONES DE DNA PREFERENTEMENTE METILADO Y ES CLAVE PARA EL DESARROLLO NEURONAL. ASI MISMO, PROFUNDIZAREMOS EN EL ESTUDIO DE LAS POSIBILIDADES Y LIMITACIONES QUE OFRECE EL CALCULO DE "MUTOMAS" COMPLETOS DE PROTEINAS MEDIANTE DINAMICA MOLECULAR DE CARA A SU USO EN DIAGNOSTICO GENETICO DE PRECISION._x000D_ LA PROTEINA MECP2 INTERACCIONA CON DNA METILADO FORMANDO UN COMPLEJO CUYA INTERFAZ ESTA REPLETA DE MOLECULAS DE AGUA. ESTUDIAREMOS EL PAPEL ENERGETICO DE ESTAS MOLECULAS DE AGUA COMBINANDO MEDIDAS CINETICAS Y DE EQUILIBRIO DE UNION CON SIMULACIONES DEL COMPLEJO CON DNA NO METILADO. RECIENTEMENTE HEMOS DESCUBIERTO QUE LAS REGIONES DESESTRUCTURADAS DE MECP2 MODIFICAN DRASTICAMENTE LA ESTABILIDAD INTRINSECA Y LA AFINIDAD POR DNA DE LA REGION ESTRUCTURADA. LAS CAUSAS DE ESTE EFECTO SERAN INVESTIGADAS LLEVANDO A CABO LA CARACTERIZACION COMPLETA DEL EQUILIBRIO DE UNION Y DE LAS CINETICAS DE INTERACCION DE MECP2 CON DNA Y DE SU DOMINIO DE UNION A DNA METILADO (MBD) FLANQUEADO O NO POR LOS DOMINIOS DESESTRUCTURADOS. FINALMENTE, LAS MUTACIONES UBICADAS EN LAS REGIONES ESTRUCTURADAS Y DESESTRUCTURADAS DE MECP2 QUE CAUSAN LA ENFERMEDAD RARA CONOCIDA COMO SINDROME DE RETT SERAN ANALIZADAS POR DINAMICA MOLECULAR PARA AVERIGUAR SI SU EFECTO SE EJERCE A NIVEL DE ESTABILIDAD O DE INTERACCION CON DNA U OTRAS PROTEINAS, Y SERAN ESTUDIADAS EN MODELOS CELULARES PARA PODER EVALUAR LA EFICACIA DE DIVERSOS COMPUESTOS PREVIAMENTE IDENTIFICADOS CON EL FIN DE RESCATAR LA FUNCION DE MECP2. (Spanish)
0 references
THE CONFORMATIONAL LANDSCAPE OF EACH PROTEIN DETERMINES ITS INTRICATE STABILITY AND DYNAMICS AND ITS SENSITIVITY TO CHANGES IN ITS ENVIRONMENT (CONCENTRATION OF IONS, SOLUTES AND LIGANDS) AND TO MUTATIONS. THE TRADITIONAL STRUCTURAL AND FUNCTIONAL VISION OF PROTEINS, LIMITED TO THEIR NATIVE FOLDED FORMATIONS, HAS LOST VIGOUR IN THE FACE OF A NEW DESCRIPTION WHERE THE PARTIALLY OR FULLY DEPLOYED CONFIGURATIONS HAVE BECOME IMPORTANT. IT IS ESTIMATED THAT 30 % OF EUKARYOTIC PROTEINS CONTAIN INTRICATELY DEPLOYED REGIONS UNDER PHYSIOLOGICAL CONDITIONS, WHICH PLAY IMPORTANT ROLES IN NETWORKS OF INTERACTIONS AND SIGNALING CASCADES. MOREOVER, IT IS KNOWN THAT MOST NON-INFECTIOUS DISEASES ARE ASSOCIATED WITH DESTABILISING MUTATIONS THAT FAVOR ALTERNATIVE FORMATIONS. PROTEINS WITH DISORDERED FORMATIONS ARE DIFFICULT TO STUDY EXPERIMENTALLY DUE TO THEIR HETEROGENEITY, SO IT IS NECESSARY TO DEVELOP COMPUTABLE MODELS THAT ALLOW UNDERSTANDING THEIR FUNCTION AND CALCULATING KEY MAGNITUDES OF THEIR CONFORMATIONAL AND INTERACTION EQUILIBRIUMS. AT PRESENT WE LACK PRECISE AND ROBUST MODELS TO SIMULATE THE VARIOUS PROPERTIES OF THE DEPLOYED GROUP OF A PROTEIN OR ITS DESTRUCTURED REGIONS, ESPECIALLY THOSE RELATED TO STABILITY AND INTERACTION. Nor do we dispossess of enduring and sensitive processes for the evaluation of jobs in projects that threaten to carry out a GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ in this project we address the development of models that are considered to be considered by the Commission. QALCULE OF YOUR thermodynamic and modelling properties of the intricately deployed MECP2 PROTEIN REGIONS (methyl-CPG BINDING PROTEIN 2) that governs the EXPRESSION of several GENES to take part in the recognition of methylated DNA regions and is key for NEURONAL DEVELOPMENT. At the same time, we will go deeper into the state of the POSIBILITIES AND LIMITATIONS offered by the QALK OF “MUTOMAS” PROTEIN COMPLETEMENTS MEDIUMLY MOLECULAR OF HIS USE IN GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 interacts with methylated DNA forming a compound which is interfering with water molecules. WE WILL STUDY THE ENERGETIC ROLE OF THESE WATER MOLECULES BY COMBINING CINETICAL AND UNION EQUILIBRIUM MEASURES WITH SIMULATIONS OF THE COMPLEX WITH NON-METHYLATED DNA. WE HAVE RECENTLY DISCOVERED THAT THE UNSTRUCTURED REGIONS OF MECP2 DRASTICALLY MODIFY THE INTRINSIC STABILITY AND DNA AFFINITY OF THE STRUCTURED REGION. THE CAUSES OF THIS EFFECT WILL BE INVESTIGATED BY CARRYING OUT THE COMPLETE CHARACTERISATION OF THE BALANCE OF UNION AND MECP2 INTERACTION CINETICS WITH DNA AND ITS DOMAIN OF UNION TO METHYLATED DNA (MBD) FLANKED OR NOT BY THE DESTRUCTURED DOMAINS. FINALLY, THE MUTATIONS LOCATED IN THE STRUCTURED AND UNSTRUCTURED REGIONS OF MECP2 THAT CAUSE THE RARE DISEASE KNOWN AS RETT SYNDROME WILL BE ANALYSED BY MOLECULAR DYNAMICS TO DETERMINE WHETHER THEIR EFFECT IS EXERTED AT THE LEVEL OF STABILITY OR INTERACTION WITH DNA OR OTHER PROTEINS, AND WILL BE STUDIED IN CELL MODELS TO EVALUATE THE EFFICACY OF VARIOUS COMPOUNDS PREVIOUSLY IDENTIFIED IN ORDER TO RESCUE THE FUNCTION OF MECP2. (English)
12 October 2021
0.2083206094226209
0 references
LE PAYSAGE CONFORMATIONNEL DE CHAQUE PROTÉINE DÉTERMINE SA STABILITÉ ET SA DYNAMIQUE COMPLEXES AINSI QUE SA SENSIBILITÉ AUX CHANGEMENTS DANS SON ENVIRONNEMENT (CONCENTRATION D’IONS, DE SOLUTÉS ET DE LIGANDS) ET AUX MUTATIONS. LA VISION STRUCTURELLE ET FONCTIONNELLE TRADITIONNELLE DES PROTÉINES, LIMITÉE À LEURS FORMATIONS PLIÉES INDIGÈNES, A PERDU VIGUEUR FACE À UNE NOUVELLE DESCRIPTION OÙ LES CONFIGURATIONS PARTIELLEMENT OU ENTIÈREMENT DÉPLOYÉES SONT DEVENUES IMPORTANTES. ON ESTIME QUE 30 % DES PROTÉINES EUCARYOTES CONTIENNENT DES RÉGIONS DÉPLOYÉES DE MANIÈRE COMPLEXE DANS DES CONDITIONS PHYSIOLOGIQUES, QUI JOUENT UN RÔLE IMPORTANT DANS LES RÉSEAUX D’INTERACTIONS ET LES CASCADES DE SIGNALISATION. DE PLUS, ON SAIT QUE LA PLUPART DES MALADIES NON INFECTIEUSES SONT ASSOCIÉES À DES MUTATIONS DÉSTABILISANTES QUI FAVORISENT DES FORMATIONS ALTERNATIVES. LES PROTÉINES AYANT DES FORMATIONS DÉSORDONNÉES SONT DIFFICILES À ÉTUDIER EXPÉRIMENTALEMENT EN RAISON DE LEUR HÉTÉROGÉNÉITÉ, IL EST DONC NÉCESSAIRE DE DÉVELOPPER DES MODÈLES CALCULABLES QUI PERMETTENT DE COMPRENDRE LEUR FONCTION ET DE CALCULER LES GRANDEURS CLÉS DE LEURS ÉQUILIBRES CONFORMATIONNELS ET D’INTERACTION. À L’HEURE ACTUELLE, NOUS MANQUONS DE MODÈLES PRÉCIS ET ROBUSTES POUR SIMULER LES DIFFÉRENTES PROPRIÉTÉS DU GROUPE DÉPLOYÉ D’UNE PROTÉINE OU DE SES RÉGIONS DÉSTRUCTURÉES, EN PARTICULIER CELLES LIÉES À LA STABILITÉ ET À L’INTERACTION. Nous ne dépossédons pas non plus de processus durables et sensibles pour l’évaluation des emplois dans des projets qui menacent de réaliser une PRÉCISION GENETIQUE DIAGNOSTIC._x000D_ dans ce projet, nous abordons le développement de modèles qui sont considérés comme étant considérés par la Commission. Dans le même temps, nous allons aller plus loin dans l’état des POSIBILITÉS ET LIMITATIONS offertes par le QALK DES «MUTOMAS» PROTEIN COMPLETEMENTS moyennement MOLECULAIRES DE SA USE EN PRÉCISION GENETIQUE DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 interagit avec l’ADN méthylé formant un composé qui interfère avec les molécules d’eau. NOUS ÉTUDIERONS LE RÔLE ÉNERGÉTIQUE DE CES MOLÉCULES D’EAU EN COMBINANT LES MESURES D’ÉQUILIBRE CINÉTIQUE ET D’ÉQUILIBRE DE L’UNION AVEC DES SIMULATIONS DU COMPLEXE AVEC DE L’ADN NON MÉTHYLÉ. NOUS AVONS RÉCEMMENT DÉCOUVERT QUE LES RÉGIONS NON STRUCTURÉES DU MECP2 MODIFIENT DRASTIQUEMENT LA STABILITÉ INTRINSÈQUE ET L’AFFINITÉ DE L’ADN DE LA RÉGION STRUCTURÉE. LES CAUSES DE CET EFFET SERONT ÉTUDIÉES EN PROCÉDANT À LA CARACTÉRISATION COMPLÈTE DE L’ÉQUILIBRE DES INTERACTIONS ENTRE L’UNION ET LE MECP2 AVEC L’ADN ET SON DOMAINE DE L’UNION À L’ADN MÉTHYLÉ (MBD) FLANQUÉ OU NON PAR LES DOMAINES DÉSTRUCTURÉS. ENFIN, LES MUTATIONS SITUÉES DANS LES RÉGIONS STRUCTURÉES ET NON STRUCTURÉES DU MECP2 QUI CAUSENT LA MALADIE RARE CONNUE SOUS LE NOM DE SYNDROME DE RETT SERONT ANALYSÉES PAR DYNAMIQUE MOLÉCULAIRE AFIN DE DÉTERMINER SI LEUR EFFET EST EXERCÉ AU NIVEAU DE STABILITÉ OU D’INTERACTION AVEC L’ADN OU D’AUTRES PROTÉINES, ET SERONT ÉTUDIÉES DANS DES MODÈLES CELLULAIRES POUR ÉVALUER L’EFFICACITÉ DE DIVERS COMPOSÉS PRÉCÉDEMMENT IDENTIFIÉS AFIN DE SAUVER LA FONCTION DU MECP2. (French)
2 December 2021
0 references
DIE EXTERIEURLANDSCHAFT JEDES PROTEINS BESTIMMT SEINE KOMPLIZIERTE STABILITÄT UND DYNAMIK UND SEINE EMPFINDLICHKEIT GEGENÜBER VERÄNDERUNGEN IN SEINER UMGEBUNG (KONZENTRATION VON IONEN, LÖFFELN UND LIGANDEN) UND MUTATIONEN. DIE TRADITIONELLE STRUKTURELLE UND FUNKTIONALE VISION VON PROTEINEN, DIE AUF IHRE NATIVEN GEFALTETEN FORMATIONEN BESCHRÄNKT IST, HAT ANGESICHTS EINER NEUEN BESCHREIBUNG, BEI DER DIE TEILWEISE ODER VOLLSTÄNDIG EINGESETZTEN KONFIGURATIONEN WICHTIG GEWORDEN SIND, KRAFT VERLOREN. ES WIRD GESCHÄTZT, DASS 30 % DER EUKARYOTISCHEN PROTEINE KOMPLIZIERT EINGESETZTE REGIONEN UNTER PHYSIOLOGISCHEN BEDINGUNGEN ENTHALTEN, DIE IN NETZWERKEN VON INTERAKTIONEN UND SIGNALKASKADEN EINE WICHTIGE ROLLE SPIELEN. DARÜBER HINAUS IST BEKANNT, DASS DIE MEISTEN NICHT-INFEKTIÖSEN KRANKHEITEN MIT DESTABILISIERENDEN MUTATIONEN VERBUNDEN SIND, DIE ALTERNATIVE FORMATIONEN BEGÜNSTIGEN. PROTEINE MIT GESTÖRTEN FORMATIONEN SIND AUFGRUND IHRER HETEROGENITÄT NUR SCHWER EXPERIMENTELL ZU UNTERSUCHEN, SO DASS ES NOTWENDIG IST, BERECHENBARE MODELLE ZU ENTWICKELN, DIE ES ERMÖGLICHEN, IHRE FUNKTION ZU VERSTEHEN UND SCHLÜSSELGRÖSSEN IHRES EXTERIORATIVEN UND WECHSELWIRKUNGSGLEICHGEWICHTS ZU BERECHNEN. DERZEIT FEHLT ES UNS AN PRÄZISEN UND ROBUSTEN MODELLEN, UM DIE VERSCHIEDENEN EIGENSCHAFTEN DER EINGESETZTEN GRUPPE EINES PROTEINS ODER SEINER DESTRUKTURIERTEN REGIONEN ZU SIMULIEREN, INSBESONDERE IN BEZUG AUF STABILITÄT UND INTERAKTION. Ebenso wenig entsorgen wir dauerhafte und sensible Prozesse für die Bewertung von Arbeitsplätzen in Projekten, die die Durchführung eines GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ in diesem Projekt bedrohen. Wir befassen uns mit der Entwicklung von Modellen, die von der Kommission als betrachtet werden. mehrere GENES, die an der Anerkennung von Methyl-DNA-Regionen teilnehmen sollen, sind der Schlüssel für NEURONAL DEVELOPMENT. Gleichzeitig werden wir tiefer in den Zustand der POSIBILITIES UND LIMITATIONEN gehen, die vom QALK OF „MUTOMAS“ PROTEIN COMPLETEMENTS mittlere MOLECULAR OF HIS USE IN GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO angeboten werden._x000D_ PROTEIN MECP2 interagiert mit methylierten DNA, die eine Verbindung bildet, die mit Wassermolekülen interferiert. WIR WERDEN DIE ENERGETISCHE ROLLE DIESER WASSERMOLEKÜLE UNTERSUCHEN, INDEM WIR CINETISCHE UND UNIONSGLEICHGEWICHTSMESSUNGEN MIT SIMULATIONEN DES KOMPLEXES MIT NICHT-METHYLIERTER DNA KOMBINIEREN. WIR HABEN KÜRZLICH ENTDECKT, DASS DIE UNSTRUKTURIERTEN REGIONEN VON MECP2 DIE INTRINSISCHE STABILITÄT UND DNA-AFFINITÄT DER STRUKTURIERTEN REGION DRASTISCH VERÄNDERN. DIE URSACHEN DIESES EFFEKTS WERDEN UNTERSUCHT, INDEM DIE VOLLSTÄNDIGE CHARAKTERISIERUNG DES GLEICHGEWICHTS VON UNIONS- UND MECP2-INTERAKTIONSKINETIK MIT DNA UND IHREM BEREICH DER UNION GEGENÜBER METHYLIERTEN DNA (MBD) DURCHGEFÜHRT WIRD, DIE VON DEN DESTRUKTURIERTEN DOMÄNEN FLANKIERT ODER NICHT. SCHLIESSLICH WERDEN DIE MUTATIONEN IN DEN STRUKTURIERTEN UND UNSTRUKTURIERTEN REGIONEN VON MECP2, DIE DIE SELTENE KRANKHEIT RETT-SYNDROM VERURSACHEN, DURCH MOLEKULARE DYNAMIK ANALYSIERT, UM FESTZUSTELLEN, OB IHRE WIRKUNG AUF DEM NIVEAU DER STABILITÄT ODER INTERAKTION MIT DNA ODER ANDEREN PROTEINEN AUSGEÜBT WIRD, UND IN ZELLMODELLEN UNTERSUCHT WERDEN, UM DIE WIRKSAMKEIT VERSCHIEDENER FRÜHER IDENTIFIZIERTER VERBINDUNGEN ZU BEWERTEN, UM DIE FUNKTION VON MECP2 ZU RETTEN. (German)
9 December 2021
0 references
HET CONFORMATIONELE LANDSCHAP VAN ELK EIWIT BEPAALT ZIJN INGEWIKKELDE STABILITEIT EN DYNAMIEK EN ZIJN GEVOELIGHEID VOOR VERANDERINGEN IN ZIJN OMGEVING (CONCENTRATIE VAN IONEN, OPLOSMIDDELEN EN LIGANDEN) EN VOOR MUTATIES. DE TRADITIONELE STRUCTURELE EN FUNCTIONELE VISIE VAN EIWITTEN, BEPERKT TOT HUN INHEEMSE GEVOUWEN FORMATIES, HEEFT KRACHT VERLOREN IN HET LICHT VAN EEN NIEUWE BESCHRIJVING WAAR DE GEDEELTELIJK OF VOLLEDIG INGEZETTE CONFIGURATIES BELANGRIJK ZIJN GEWORDEN. NAAR SCHATTING BEVAT 30 % VAN DE EUKARYOTIC EIWITTEN INGEWIKKELDE GEBIEDEN ONDER FYSIOLOGISCHE OMSTANDIGHEDEN, DIE EEN BELANGRIJKE ROL SPELEN IN NETWERKEN VAN INTERACTIES EN SIGNAALCASCADES. BOVENDIEN IS HET BEKEND DAT DE MEESTE NIET-INFECTIEUZE ZIEKTEN WORDEN GEASSOCIEERD MET DESTABILISERENDE MUTATIES DIE ALTERNATIEVE FORMATIES BEVORDEREN. EIWITTEN MET VERSTOORDE FORMATIES ZIJN EXPERIMENTEEL MOEILIJK TE BESTUDEREN VANWEGE HUN HETEROGENITEIT, DUS HET IS NOODZAKELIJK OM BEREKENBARE MODELLEN TE ONTWIKKELEN DIE HET MOGELIJK MAKEN HUN FUNCTIE TE BEGRIJPEN EN DE BELANGRIJKSTE GROOTTES VAN HUN CONFORMATIE- EN INTERACTIE-EVENWICHTEN TE BEREKENEN. OP DIT MOMENT ONTBREKEN WE NAUWKEURIGE EN ROBUUSTE MODELLEN OM DE VERSCHILLENDE EIGENSCHAPPEN VAN DE INGEZETTE GROEP VAN EEN EIWIT OF DE GEDESTRUCTUREERDE REGIO’S TE SIMULEREN, MET NAME DIE WELKE VERBAND HOUDEN MET STABILITEIT EN INTERACTIE. Evenmin beschikken wij over duurzame en gevoelige processen voor de evaluatie van banen in projecten die een GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ in dit project dreigen uit te voeren._x000D_ in dit project richten we ons op de ontwikkeling van modellen die door de Commissie worden beschouwd. KALCULE VAN UW thermodynamische en modelleringseigenschappen van de ingewikkelde MECP2 PROTEIN REGIONS (methyl-CPG BINDING PROTEIN 2) die de EXPRESSIE van verschillende GENES regelt om deel te nemen aan de erkenning van gemethyleerde DNA-regio’s en is van cruciaal belang voor NEURONAL DEVELOPMENT. Tegelijkertijd zullen we dieper ingaan op de toestand van de POSIBILITEITEN EN LIMITATIONS aangeboden door de QALK VAN „MUTOMAS” PROTEIN COMPLETEMENTS mediumly MOLECULAR VAN ZIJN GEBRUIK IN GENETIC PRECISIE DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 communiceert met gemethyleerd DNA dat een verbinding vormt die interfereert met watermoleculen. WE ZULLEN DE ENERGETISCHE ROL VAN DEZE WATERMOLECULEN BESTUDEREN DOOR CINETISCHE EN UNIEEVENWICHTSMAATREGELEN TE COMBINEREN MET SIMULATIES VAN HET COMPLEX MET NIET-GEMETHYLEERD DNA. WE HEBBEN ONLANGS ONTDEKT DAT DE ONGESTRUCTUREERDE REGIO’S VAN MECP2 DE INTRINSIEKE STABILITEIT EN DNA-AFFINITEIT VAN DE GESTRUCTUREERDE REGIO DRASTISCH WIJZIGEN. DE OORZAKEN VAN DIT EFFECT ZULLEN WORDEN ONDERZOCHT DOOR DE VOLLEDIGE KARAKTERISERING VAN HET EVENWICHT TUSSEN UNIALE EN MECP2-INTERACTIECINETICS MET DNA EN HET EU-DOMEIN DAARVAN TEN OPZICHTE VAN GEMETHYLEERD DNA (MBD), AL DAN NIET GEFLANKEERD DOOR DE GEDESTRUCTUREERDE DOMEINEN. TEN SLOTTE ZULLEN DE MUTATIES IN DE GESTRUCTUREERDE EN ONGESTRUCTUREERDE GEBIEDEN VAN MECP2 DIE DE ZELDZAME ZIEKTE VEROORZAKEN DIE BEKEND STAAT ALS RETT-SYNDROOM, WORDEN GEANALYSEERD DOOR MOLECULAIRE DYNAMIEK OM TE BEPALEN OF HUN EFFECT WORDT UITGEOEFEND OP HET NIVEAU VAN STABILITEIT OF INTERACTIE MET DNA OF ANDERE EIWITTEN, EN ZULLEN WORDEN ONDERZOCHT IN CELMODELLEN OM DE WERKZAAMHEID VAN VERSCHILLENDE EERDER GEÏDENTIFICEERDE VERBINDINGEN TE EVALUEREN OM DE FUNCTIE VAN MECP2 TE REDDEN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
IL PAESAGGIO CONFORMAZIONALE DI OGNI PROTEINA DETERMINA LA SUA INTRICATA STABILITÀ E DINAMICA E LA SUA SENSIBILITÀ AI CAMBIAMENTI NEL SUO AMBIENTE (CONCENTRAZIONE DI IONI, SOLUTI E LEGANTI) E ALLE MUTAZIONI. LA TRADIZIONALE VISIONE STRUTTURALE E FUNZIONALE DELLE PROTEINE, LIMITATA ALLE LORO FORMAZIONI PIEGHE AUTOCTONE, HA PERSO VIGORE DI FRONTE AD UNA NUOVA DESCRIZIONE IN CUI LE CONFIGURAZIONI PARZIALMENTE O COMPLETAMENTE IMPLEMENTATE SONO DIVENTATE IMPORTANTI. SI STIMA CHE IL 30 % DELLE PROTEINE EUCARIOTICHE CONTENGA REGIONI INTRICATEMENTE DISTRIBUITE IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE, CHE SVOLGONO UN RUOLO IMPORTANTE NELLE RETI DI INTERAZIONI E NELLE CASCATE DI SEGNALAZIONE. INOLTRE, È NOTO CHE LA MAGGIOR PARTE DELLE MALATTIE NON INFETTIVE SONO ASSOCIATE A MUTAZIONI DESTABILIZZANTI CHE FAVORISCONO FORMAZIONI ALTERNATIVE. LE PROTEINE CON FORMAZIONI DISORDINATE SONO DIFFICILI DA STUDIARE SPERIMENTALMENTE A CAUSA DELLA LORO ETEROGENEITÀ, QUINDI È NECESSARIO SVILUPPARE MODELLI COMPUTABILI CHE CONSENTANO DI COMPRENDERE LA LORO FUNZIONE E CALCOLARE LE MAGNITUDINI CHIAVE DEI LORO EQUILIBRI CONFORMAZIONALI E DI INTERAZIONE. ATTUALMENTE MANCANO MODELLI PRECISI E ROBUSTI PER SIMULARE LE VARIE PROPRIETÀ DEL GRUPPO DI PROTEINE O DELLE SUE REGIONI DESTRUTTURATE, IN PARTICOLARE QUELLE RELATIVE ALLA STABILITÀ E ALL'INTERAZIONE. Non disponiamo nemmeno di processi duraturi e sensibili per la valutazione dei posti di lavoro in progetti che minacciano di realizzare una DIAGNOSTIC di PRECISIONE GENETICA._x000D_ in questo progetto ci occupiamo dello sviluppo di modelli che sono considerati dalla Commissione. QALCULE DELLA VOSTRA proprietà termodinamiche e modellistiche delle intricate REGIONI PROTEINE MECP2 (Proteine MIL-CPG BINDING 2) che governa l'ESPRESSIONE di diversi GENES per partecipare al riconoscimento delle regioni del DNA metilato ed è fondamentale per lo SVILUPPO NEURONALE. Allo stesso tempo, andremo più a fondo nello stato delle POSIBILITIE E LIMITATIONS offerti dal QALK OF "MUTOMAS" PROTEIN COMPLETEMENTS mediamente MOLECULARI DEL SUO UTILIZZO IN GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 interagisce con il DNA metilato formando un composto che interferisce con le molecole d'acqua. STUDIEREMO IL RUOLO ENERGETICO DI QUESTE MOLECOLE D'ACQUA COMBINANDO MISURE DI EQUILIBRIO CINETICO E DELL'UNIONE CON SIMULAZIONI DEL COMPLESSO CON DNA NON METILATO. ABBIAMO RECENTEMENTE SCOPERTO CHE LE REGIONI NON STRUTTURATE DEL MECP2 MODIFICANO DRASTICAMENTE LA STABILITÀ INTRINSECA E L'AFFINITÀ DEL DNA DELLA REGIONE STRUTTURATA. LE CAUSE DI QUESTO EFFETTO SARANNO ESAMINATE EFFETTUANDO LA CARATTERIZZAZIONE COMPLETA DELL'EQUILIBRIO TRA I CINETICI DI INTERAZIONE DELL'UNIONE E DEL MECP2 CON IL DNA E IL SUO DOMINIO DELL'UNIONE AL DNA METILATO (MBD) AFFIANCATI O MENO DAI DOMINI DESTRUTTURATI. INFINE, LE MUTAZIONI LOCALIZZATE NELLE REGIONI STRUTTURATE E NON STRUTTURATE DEL MECP2 CHE CAUSANO LA MALATTIA RARA NOTA COME SINDROME DI RETT SARANNO ANALIZZATE MEDIANTE DINAMICHE MOLECOLARI PER DETERMINARE SE IL LORO EFFETTO È ESERCITATO A LIVELLO DI STABILITÀ O INTERAZIONE CON IL DNA O ALTRE PROTEINE, E SARANNO STUDIATE IN MODELLI CELLULARI PER VALUTARE L'EFFICACIA DI VARI COMPOSTI PRECEDENTEMENTE IDENTIFICATI AL FINE DI SALVARE LA FUNZIONE DEL MECP2. (Italian)
16 January 2022
0 references
IGA VALGU KONSTATSIOONILINE MAASTIK MÄÄRAB SELLE KEERULISE STABIILSUSE JA DÜNAAMIKA NING TUNDLIKKUSE MUUTUSTE SUHTES KESKKONNAS (IOONIDE, LAHUSTUVATE AINETE JA LIGANDITE KONTSENTRATSIOON) JA MUTATSIOONIDELE. TRADITSIOONILINE STRUKTUURNE JA FUNKTSIONAALNE PROTEIINIDE NÄGEMINE, MIS PIIRDUB NENDE LOOMULIKE VOLDITUD VORMIDEGA, ON KAOTANUD JÕU UUE KIRJELDUSE TÕTTU, KUS OSALISELT VÕI TÄIELIKULT KASUTUSELE VÕETUD KONFIGURATSIOONID ON MUUTUNUD OLULISEKS. HINNANGULISELT 30 % EUKARÜOOTSETEST VALKUDEST SISALDAVAD FÜSIOLOOGILISTES TINGIMUSTES KEERUKALT KASUTUSELE VÕETUD PIIRKONDI, MILLEL ON OLULINE ROLL KOOSTOIMETE JA KASKAADIDE VÕRGUSTIKES. LISAKS ON TEADA, ET ENAMIK MITTENAKKUSLIKKE HAIGUSI ON SEOTUD DESTABILISEERIVATE MUTATSIOONIDEGA, MIS SOODUSTAVAD ALTERNATIIVSEID KOOSSEISE. HÄIRITUD KOOSSEISUDEGA VALKE ON NENDE HETEROGEENSUSE TÕTTU RASKE EKSPERIMENTAALSELT UURIDA, MISTÕTTU ON VAJA VÄLJA TÖÖTADA ARVUTUSLIKUD MUDELID, MIS VÕIMALDAVAD MÕISTA NENDE FUNKTSIOONI JA ARVUTADA NENDE KONFORMATSIOONI- JA INTERAKTSIOONITASAKAALU VÕTMESUURUSI. PRAEGU PUUDUVAD TÄPSED JA KINDLAD MUDELID, MIS SIMULEERIKSID KASUTATAVA VALGURÜHMA VÕI SELLE DESTRUKTUREERITUD PIIRKONDADE ERINEVAID OMADUSI, ERITI NEID, MIS ON SEOTUD STABIILSUSE JA KOOSTOIMEGA. Samuti ei kõrvalda me kestvaid ja tundlikke protsesse töökohtade hindamiseks projektides, mis ähvardavad läbi viia projekti GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_selles projektis tegeleme ka selliste mudelite väljatöötamisega, mida komisjon peab kaaluma. Teie enda termodünaamiliste ja modelleerimisomaduste keeruliselt kasutusele võetud MECP2 PROTEIN REGIONSide (metüül-CPG BINDING PROTEIN 2) omadused, mis reguleerivad mitme GENESi eristust, et osaleda metüülitud DNA piirkondade tunnustamises ja on NEURONAL DEVELOPMENTi jaoks võtmetähtsusega. Samal ajal läheme sügavamale seisundisse POSIBILITIES JA LIMITATIONS, mida pakub „MUTOMAS“ PROTEIN COMPLETEMENTS keskmiselt MOLECULAR OF HIS GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2, mis moodustab ühendi, mis segab veemolekule. ME UURIME NENDE VEEMOLEKULIDE ENERGEETILIST ROLLI, KOMBINEERIDES TSINEETILISI JA LIIDU TASAKAALUMEETMEID KOMPLEKSI SIMULEERIMISEGA MITTEMETÜÜLITUD DNA-GA. HILJUTI AVASTASIME, ET MECP2 STRUKTUREERIMATA PIIRKONNAD MUUDAVAD OLULISELT STRUKTUREERITUD PIIRKONNA SISEMIST STABIILSUST JA DNA AFIINSUST. SELLE MÕJU PÕHJUSEID UURITAKSE, KIRJELDADES TÄIELIKULT LIIDU JA MECP2 KOOSTOIMELISTE TSINEETIKUMIDE TASAKAALU DNAGA JA SELLE LIIDU DOMEENI METÜÜLITUD DNAGA (MBD), MIS ON SEOTUD DESTRUKTUREERITUD DOMEENIDEGA VÕI MITTE. MECP2 STRUKTUREERITUD JA STRUKTUREERIMATA PIIRKONDADES ASUVAID MUTATSIOONE, MIS PÕHJUSTAVAD HARULDAST HAIGUST, MIDA NIMETATAKSE RETTI SÜNDROOMIKS, ANALÜÜSITAKSE MOLEKULAARDÜNAAMIKA ABIL, ET TEHA KINDLAKS, KAS NENDE MÕJU AVALDUB STABIILSUSE VÕI KOOSTOIME TASEMEL DNA VÕI TEISTE VALKUDEGA, NING NEID UURITAKSE RAKUMUDELITES, ET HINNATA EELNEVALT TUVASTATUD ERINEVATE ÜHENDITE EFEKTIIVSUST, ET PÄÄSTA MECP2 FUNKTSIOON. (Estonian)
4 August 2022
0 references
KIEKVIENO BALTYMO KONFORMACINIS KRAŠTOVAIZDIS LEMIA JO SUDĖTINGĄ STABILUMĄ IR DINAMIKĄ BEI JAUTRUMĄ APLINKOS POKYČIAMS (JONŲ, TIRPALŲ IR LIGANDŲ KONCENTRACIJAI) IR MUTACIJOMS. TRADICINĖ STRUKTŪRINĖ IR FUNKCINĖ BALTYMŲ VIZIJA, APIMANTI TIK JŲ VIETINIUS SULANKSTYTUS DARINIUS, PRARADO ENERGINGUMĄ NAUJO APRAŠYMO AKIVAIZDOJE, KAI TAPO SVARBIOS IŠ DALIES ARBA VISIŠKAI ĮDIEGTOS KONFIGŪRACIJOS. APSKAIČIUOTA, KAD 30 % EUKARIOTINIŲ BALTYMŲ YRA SUDĖTINGAI DISLOKUOTI REGIONAI FIZIOLOGINĖMIS SĄLYGOMIS, KURIE ATLIEKA SVARBŲ VAIDMENĮ SĄVEIKOS IR SIGNALIZACIJOS KASKADOSE TINKLUOSE. BE TO, YRA ŽINOMA, KAD DAUGUMA NEINFEKCINIŲ LIGŲ YRA SUSIJUSIOS SU DESTABILIZUOJANČIOMIS MUTACIJOMIS, KURIOS SKATINA ALTERNATYVIAS FORMACIJAS. BALTYMAI SU NETVARKINGOMIS FORMACIJOMIS YRA SUNKIAI TIRIAMI EKSPERIMENTINIU BŪDU DĖL JŲ HETEROGENIŠKUMO, TODĖL BŪTINA SUKURTI APSKAIČIUOJAMUS MODELIUS, KURIE LEISTŲ SUPRASTI JŲ FUNKCIJĄ IR APSKAIČIUOTI PAGRINDINIUS JŲ RAUMENINGUMO IR SĄVEIKOS PUSIAUSVYROS DYDŽIUS. ŠIUO METU MUMS TRŪKSTA TIKSLIŲ IR PATIKIMŲ MODELIŲ, KAIP IMITUOTI ĮVAIRIAS NAUDOJAMŲ BALTYMŲ GRUPĖS AR JO DESTRUKTŪRIZUOTŲ REGIONŲ SAVYBES, YPAČ TAS, KURIOS SUSIJUSIOS SU STABILUMU IR SĄVEIKA. Mes taip pat neatsakome apie ilgalaikius ir jautrius darbo vietų vertinimo procesus projektuose, kurie kelia grėsmę GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ šiame projekte. Mes sprendžiame modelių, kuriuos, Komisijos nuomone, svarsto Komisija, kūrimą. Jūsų termodinaminės ir modeliavimo savybės sudėtingai dislokuotų MECP2 PROTEIN REGIONS (methyl-CPG BINDING PROTEIN 2), kurios reglamentuoja kelių GENESE, dalyvaujančių pripažįstant metilo DNR regionus, ir yra labai svarbios NEURONAL DEVELOPMENT. Tuo pačiu metu mes eisime giliau į POSIBILITIES ir LIMITATIONS siūlomų „MUTOMAS“ PROTEIN COMPLETEMENTS QALK vidutiniškai MOLECULAR OF HIS USE IN GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 sąveikauja su metilintos DNR formavimo junginiu, kuris trukdo vandens molekulėms. MES TIRSIME ŠIŲ VANDENS MOLEKULIŲ ENERGINĮ VAIDMENĮ DERINDAMI CINES IR SĄJUNGOS PUSIAUSVYROS PRIEMONES SU KOMPLEKSO MODELIAVIMU SU NEMETILINTA DNR. NESENIAI NUSTATĖME, KAD NESTRUKTŪRIZUOTI MECP2 REGIONAI IŠ ESMĖS KEIČIA STRUKTŪRIZUOTO REGIONO VIDINĮ STABILUMĄ IR DNR AFINITETĄ. ŠIO POVEIKIO PRIEŽASTYS BUS IŠTIRTOS VISAPUSIŠKAI APIBŪDINANT SĄJUNGOS IR MECP2 SĄVEIKOS SU DNR IR JOS DOMENU PUSIAUSVYRĄ SU SĄJUNGOS METILO DNR (MBD), KURIĄ PAPILDO ARBA NĖRA DESTRUKTŪRIZUOTOS DOMENAI. GALIAUSIAI MECP2 STRUKTŪRIZUOTOSE IR NESTRUKTŪRIZUOTOSE SRITYSE ESANČIOS MUTACIJOS, SUKELIANČIOS RETĄ LIGĄ, ŽINOMĄ KAIP RETO SINDROMAS, BUS ANALIZUOJAMOS MOLEKULINE DINAMIKA, SIEKIANT NUSTATYTI, AR JŲ POVEIKIS YRA STABILUS AR SĄVEIKAUJA SU DNR AR KITAIS BALTYMAIS, IR BUS TIRIAMOS LĄSTELIŲ MODELIUOSE, SIEKIANT ĮVERTINTI ĮVAIRIŲ ANKSČIAU IDENTIFIKUOTŲ JUNGINIŲ VEIKSMINGUMĄ SIEKIANT IŠGELBĖTI MECP2 FUNKCIJĄ. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
KONFORMAN KRAJOLIK SVAKOG PROTEINA ODREĐUJE NJEGOVU ZAMRŠENU STABILNOST I DINAMIKU TE OSJETLJIVOST NA PROMJENE U OKOLIŠU (KONCENTRACIJA IONA, SOLUTA I LIGANDA) I NA MUTACIJE. TRADICIONALNA STRUKTURALNA I FUNKCIONALNA VIZIJA BJELANČEVINA, OGRANIČENA NA NJIHOVE IZVORNE PRESAVIJENE FORMACIJE, IZGUBILA JE SNAGU PRED NOVIM OPISOM U KOJEM SU DJELOMIČNO ILI POTPUNO RASPOREĐENE KONFIGURACIJE POSTALE VAŽNE. PROCJENJUJE SE DA 30 % EUKARIOTSKIH PROTEINA SADRŽI ZAMRŠENO RASPOREĐENE REGIJE U FIZIOLOŠKIM UVJETIMA, KOJE IMAJU VAŽNU ULOGU U MREŽAMA INTERAKCIJA I KASKADA SIGNALA. ŠTOVIŠE, POZNATO JE DA JE VEĆINA NE-ZARAZNIH BOLESTI POVEZANA S DESTABILIZIRAJUĆIM MUTACIJAMA KOJE POGODUJU ALTERNATIVNIM FORMACIJAMA. PROTEINE S POREMEĆENIM FORMACIJAMA TEŠKO JE EKSPERIMENTALNO PROUČAVATI ZBOG SVOJE HETEROGENOSTI, STOGA JE POTREBNO RAZVITI RAČUNALNE MODELE KOJI OMOGUĆUJU RAZUMIJEVANJE NJIHOVE FUNKCIJE I IZRAČUNAVANJE KLJUČNIH VELIČINA NJIHOVE KONFORMACIJSKE I MEĐUDJELOVANJA RAVNOTEŽE. TRENUTAČNO NAM NEDOSTAJU PRECIZNI I ROBUSNI MODELI ZA SIMULACIJU RAZLIČITIH SVOJSTAVA KORIŠTENE SKUPINE PROTEINA ILI NJEZINIH DESTRUKTURIRANIH REGIJA, POSEBNO ONIH POVEZANIH SA STABILNOŠĆU I INTERAKCIJOM. Osim toga, ne odbacujemo trajne i osjetljive postupke za evaluaciju radnih mjesta u projektima koji prijete provedbom GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ u ovom projektu bavimo se razvojem modela za koje Komisija smatra da ih razmatra. QALCULE VAŠE termodinamička svojstva i svojstva modeliranja zamršeno raspoređenih MECP2 PROTEIN REGIONS (metil-CPG BINDING PROTEIN 2) koji uređuje EXPRESSION nekoliko GENES-a za sudjelovanje u prepoznavanju metiliranih područja DNK i ključan je za NEURONAL DEVELOPMENT. U isto vrijeme, ići ćemo dublje u stanje POSIBILICIJE I LIMITACIJE koje nudi QALK „MUTOMAS” PROTEIN COMPLETEMENTS srednje MOLECULAR HIS UPORABA U GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 u interakciji s metiliranom DNA formirajući spoj koji se miješa s molekulama vode. PROUČAVAT ĆEMO ENERGETSKU ULOGU TIH MOLEKULA VODE KOMBINIRANJEM CINETIČKIH MJERA I MJERA RAVNOTEŽE UNIJE S SIMULACIJAMA KOMPLEKSA S NEMETILIRANOM DNK-OM. NEDAVNO SMO OTKRILI DA NESTRUKTURIRANE REGIJE MECP2 DRASTIČNO MIJENJAJU UNUTARNJU STABILNOST I DNK AFINITET STRUKTURIRANE REGIJE. UZROCI TOG UČINKA ISTRAŽIT ĆE SE PROVOĐENJEM POTPUNE KARAKTERIZACIJE RAVNOTEŽE KINETIKE INTERAKCIJE UNIJE I MECP2 S DNK-OM I NJEZINE DOMENE UNIJE U ODNOSU NA METILIRANU DNK (MBD) KOJE SU POPRAĆENE DESTRUKTURIRANIM DOMENAMA ILI NE. NAPOSLJETKU, MUTACIJE KOJE SE NALAZE U STRUKTURIRANIM I NESTRUKTURIRANIM PODRUČJIMA MECP2 KOJE UZROKUJU RIJETKU BOLEST POZNATU KAO RETTOV SINDROM ANALIZIRAT ĆE SE MOLEKULARNOM DINAMIKOM KAKO BI SE UTVRDILO JE LI NJIHOV UČINAK POSTIGNUT NA RAZINI STABILNOSTI ILI INTERAKCIJE S DNK-OM ILI DRUGIM PROTEINIMA TE ĆE SE PROUČAVATI U STANIČNIM MODELIMA KAKO BI SE PROCIJENILA UČINKOVITOST RAZLIČITIH PRETHODNO IDENTIFICIRANIH SPOJEVA KAKO BI SE SPASILA FUNKCIJA MECP2. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Η ΔΙΆΠΛΑΣΗ ΤΟΥ ΤΟΠΊΟΥ ΚΆΘΕ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗΣ ΚΑΘΟΡΊΖΕΙ ΤΗΝ ΠΕΡΊΠΛΟΚΗ ΣΤΑΘΕΡΌΤΗΤΑ ΚΑΙ ΤΗ ΔΥΝΑΜΙΚΉ ΤΗΣ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΥΑΙΣΘΗΣΊΑ ΤΗΣ ΣΤΙΣ ΑΛΛΑΓΈΣ ΣΤΟ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝ ΤΗΣ (ΣΥΓΚΈΝΤΡΩΣΗ ΙΌΝΤΩΝ, ΔΙΑΛΥΤΏΝ ΚΑΙ ΣΥΝΔΈΣΜΩΝ) ΚΑΙ ΣΤΙΣ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ. Η ΠΑΡΑΔΟΣΙΑΚΉ ΔΟΜΙΚΉ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΉ ΌΡΑΣΗ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ, ΠΟΥ ΠΕΡΙΟΡΊΖΕΤΑΙ ΣΤΟΥΣ ΑΥΤΌΧΘΟΝΕΣ ΔΙΠΛΩΜΈΝΟΥΣ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΎΣ ΤΟΥΣ, ΈΧΕΙ ΧΆΣΕΙ ΤΗ ΣΘΈΝΟΣ ΑΠΈΝΑΝΤΙ ΣΕ ΜΙΑ ΝΈΑ ΠΕΡΙΓΡΑΦΉ, ΌΠΟΥ ΟΙ ΜΕΡΙΚΏΣ Ή ΠΛΉΡΩΣ ΑΝΕΠΤΥΓΜΈΝΕΣ ΔΙΑΜΟΡΦΏΣΕΙΣ ΈΧΟΥΝ ΚΑΤΑΣΤΕΊ ΣΗΜΑΝΤΙΚΈΣ. ΕΚΤΙΜΆΤΑΙ ΌΤΙ ΤΟ 30 % ΤΩΝ ΕΥΚΑΡΥΩΤΙΚΏΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΠΕΡΙΈΧΟΥΝ ΠΕΡΊΠΛΟΚΕΣ ΠΕΡΙΟΧΈΣ ΥΠΌ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΈΣ ΣΥΝΘΉΚΕΣ, ΟΙ ΟΠΟΊΕΣ ΔΙΑΔΡΑΜΑΤΊΖΟΥΝ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌ ΡΌΛΟ ΣΕ ΔΊΚΤΥΑ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆΣΕΩΝ ΚΑΙ ΚΑΤΑΡΡΑΚΤΏΝ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΕΊΝΑΙ ΓΝΩΣΤΌ ΌΤΙ ΟΙ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΕΣ ΜΗ ΜΟΛΥΣΜΑΤΙΚΈΣ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ ΣΥΝΔΈΟΝΤΑΙ ΜΕ ΑΠΟΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΗΤΙΚΈΣ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ ΠΟΥ ΕΥΝΟΟΎΝ ΤΟΥΣ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΟΎΣ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΎΣ. ΟΙ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΜΕ ΔΙΑΤΑΡΑΓΜΈΝΟΥΣ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΎΣ ΕΊΝΑΙ ΔΎΣΚΟΛΟ ΝΑ ΜΕΛΕΤΗΘΟΎΝ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΆ ΛΌΓΩ ΤΗΣ ΕΤΕΡΟΓΈΝΕΙΑΣ ΤΟΥΣ, ΟΠΌΤΕ ΕΊΝΑΙ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΟ ΝΑ ΑΝΑΠΤΥΧΘΟΎΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ ΠΟΥ ΕΠΙΤΡΈΠΟΥΝ ΤΗΝ ΚΑΤΑΝΌΗΣΗ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑΣ ΤΟΥΣ ΚΑΙ ΤΟΝ ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΌ ΤΩΝ ΒΑΣΙΚΏΝ ΜΕΓΕΘΏΝ ΤΩΝ ΙΣΟΡΡΟΠΙΏΝ ΔΙΆΠΛΑΣΗΣ ΚΑΙ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΤΟΥΣ. ΕΠΊ ΤΟΥ ΠΑΡΌΝΤΟΣ, ΔΕΝ ΔΙΑΘΈΤΟΥΜΕ ΑΚΡΙΒΉ ΚΑΙ ΑΞΙΌΠΙΣΤΑ ΜΟΝΤΈΛΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΜΟΊΩΣΗ ΤΩΝ ΔΙΑΦΌΡΩΝ ΙΔΙΟΤΉΤΩΝ ΤΗΣ ΑΝΑΠΤΥΓΜΈΝΗΣ ΟΜΆΔΑΣ ΜΙΑΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗΣ Ή ΤΩΝ ΠΑΡΑΔΟΜΗΜΈΝΩΝ ΠΕΡΙΟΧΏΝ ΤΗΣ, ΙΔΊΩΣ ΕΚΕΊΝΩΝ ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΣΤΑΘΕΡΌΤΗΤΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ. Επίσης, δεν απορρίπτουμε μακροχρόνιες και ευαίσθητες διαδικασίες για την αξιολόγηση των θέσεων εργασίας σε έργα που απειλούν να υλοποιήσουν μια ΓΕΝΙΚΗ PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ σε αυτό το έργο ασχολούμαστε με την ανάπτυξη μοντέλων που θεωρούνται ότι εξετάζονται από την Επιτροπή. QALCULE των θερμοδυναμικών και μοντελοποιημένων ιδιοτήτων σας των πολύπλοκων περιοχών MECP2 PROTEIN (methyl-CPG BINDING PROTEIN 2) που διέπει την ΕΚΘΕΣΗ αρκετών ΓΕΝΩΝ για να λάβουν μέρος στην αναγνώριση των μεθυλιωμένων περιοχών DNA και είναι καίριας σημασίας για τη NEURONAL DEVELOPMENT. Ταυτόχρονα, θα προχωρήσουμε βαθύτερα στην κατάσταση των ΘΕΣΕΩΝ και των ΠΕΡΙΟΧΩΝ που προσφέρονται από το QALK των ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΩΝ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΩΝ «MUTOMAS» μέτρια ΜΟΛΕΚΟΥΛΑ ΤΗΣ ΧΡΗΣΗΣ ΤΗΣ ΓΕΝΙΚΗΣ PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 αλληλεπιδρά με το μεθυλιωμένο DNA σχηματίζοντας μια ένωση που παρεμβαίνει στα μόρια του νερού. ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΟΝ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΌ ΡΌΛΟ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΜΟΡΊΩΝ ΝΕΡΟΎ ΣΥΝΔΥΆΖΟΝΤΑΣ ΤΑ ΚΙΝΗΤΙΚΆ ΚΑΙ ΕΝΩΣΙΑΚΆ ΜΈΤΡΑ ΙΣΟΡΡΟΠΊΑΣ ΜΕ ΠΡΟΣΟΜΟΙΏΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΈΓΜΑΤΟΣ ΜΕ ΜΗ ΜΕΘΥΛΙΩΜΈΝΟ DNA. ΠΡΌΣΦΑΤΑ ΑΝΑΚΑΛΎΨΑΜΕ ΌΤΙ ΟΙ ΜΗ ΔΟΜΗΜΈΝΕΣ ΠΕΡΙΟΧΈΣ ΤΟΥ MECP2 ΤΡΟΠΟΠΟΙΟΎΝ ΔΡΑΣΤΙΚΆ ΤΗΝ ΕΓΓΕΝΉ ΣΤΑΘΕΡΌΤΗΤΑ ΚΑΙ ΤΗ ΣΥΓΓΈΝΕΙΑ ΜΕ ΤΟ DNA ΤΗΣ ΔΟΜΗΜΈΝΗΣ ΠΕΡΙΟΧΉΣ. ΟΙ ΑΙΤΊΕΣ ΑΥΤΉΣ ΤΗΣ ΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΘΑ ΔΙΕΡΕΥΝΗΘΟΎΝ ΜΕ ΤΟΝ ΠΛΉΡΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΌ ΤΗΣ ΙΣΟΡΡΟΠΊΑΣ ΜΕΤΑΞΎ ΤΩΝ ΚΙΝΗΤΙΚΏΝ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆΣΕΩΝ ΤΗΣ ΈΝΩΣΗΣ ΚΑΙ MECP2 ΜΕ ΤΟ DNA ΚΑΙ ΤΟΝ ΤΟΜΈΑ ΤΗΣ ΈΝΩΣΗΣ ΜΕ ΤΟ ΜΕΘΥΛΙΩΜΈΝΟ DNA (MBD) ΣΥΝΟΔΕΥΌΜΕΝΟ Ή ΌΧΙ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΠΑΡΑΔΟΜΗΜΈΝΟΥΣ ΤΟΜΕΊΣ. ΤΈΛΟΣ, ΟΙ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ ΠΟΥ ΒΡΊΣΚΟΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΔΟΜΗΜΈΝΕΣ ΚΑΙ ΜΗ ΔΟΜΗΜΈΝΕΣ ΠΕΡΙΟΧΈΣ ΤΟΥ MECP2 ΚΑΙ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝ ΤΗ ΣΠΆΝΙΑ ΝΌΣΟ ΠΟΥ ΕΊΝΑΙ ΓΝΩΣΤΉ ΩΣ ΣΎΝΔΡΟΜΟ RETT ΘΑ ΑΝΑΛΥΘΟΎΝ ΜΕ ΜΟΡΙΑΚΉ ΔΥΝΑΜΙΚΉ ΓΙΑ ΝΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΕΊ ΑΝ Η ΕΠΊΔΡΑΣΉ ΤΟΥΣ ΑΣΚΕΊΤΑΙ ΣΕ ΕΠΊΠΕΔΟ ΣΤΑΘΕΡΌΤΗΤΑΣ Ή ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΜΕ ΤΟ DNA Ή ΆΛΛΕΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ, ΚΑΙ ΘΑ ΜΕΛΕΤΗΘΟΎΝ ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΞΙΟΛΌΓΗΣΗ ΤΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΗΤΑΣ ΔΙΑΦΌΡΩΝ ΕΝΏΣΕΩΝ ΠΟΥ ΈΧΟΥΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΕΊ ΠΡΟΗΓΟΥΜΈΝΩΣ ΠΡΟΚΕΙΜΈΝΟΥ ΝΑ ΔΙΑΣΩΘΕΊ Η ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΤΟΥ MECP2. (Greek)
4 August 2022
0 references
KONFORMAČNÁ KRAJINA KAŽDÉHO PROTEÍNU URČUJE JEHO ZLOŽITÚ STABILITU A DYNAMIKU A JEJ CITLIVOSŤ NA ZMENY V JEHO PROSTREDÍ (KONCENTRÁCIA IÓNOV, SOLUTOV A LIGANDOV) A NA MUTÁCIE. TRADIČNÁ ŠTRUKTURÁLNA A FUNKČNÁ VÍZIA BIELKOVÍN, OBMEDZENÁ NA ICH PÔVODNÉ ZLOŽENÉ FORMÁCIE, STRATILA VITALITU TVÁROU V TVÁR NOVÉMU OPISU, KDE SA ČIASTOČNE ALEBO ÚPLNE NASADENÉ KONFIGURÁCIE STALI DÔLEŽITÝMI. ODHADUJE SA, ŽE 30 % EUKARYOTICKÝCH PROTEÍNOV OBSAHUJE ZLOŽITÉ OBLASTI VO FYZIOLOGICKÝCH PODMIENKACH, KTORÉ ZOHRÁVAJÚ DÔLEŽITÚ ÚLOHU V SIEŤACH INTERAKCIÍ A SIGNALIZAČNÝCH KASKÁD. OKREM TOHO JE ZNÁME, ŽE VÄČŠINA NEINFEKČNÝCH OCHORENÍ JE SPOJENÁ S DESTABILIZAČNÝMI MUTÁCIAMI, KTORÉ UPREDNOSTŇUJÚ ALTERNATÍVNE FORMÁCIE. BIELKOVINY S PORUCHAMI FORMÁCIÍ JE ŤAŽKÉ EXPERIMENTÁLNE ŠTUDOVAŤ KVÔLI ICH HETEROGENITE, TAKŽE JE POTREBNÉ VYVINÚŤ VÝPOČTOVÉ MODELY, KTORÉ UMOŽNIA POCHOPIŤ ICH FUNKCIU A VYPOČÍTAŤ KĽÚČOVÉ VEĽKOSTI ICH KONFORMAČNEJ A INTERAKČNEJ ROVNOVÁHY. V SÚČASNOSTI NÁM CHÝBAJÚ PRESNÉ A ROBUSTNÉ MODELY NA SIMULÁCIU RÔZNYCH VLASTNOSTÍ NASADENEJ SKUPINY PROTEÍNU ALEBO JEHO DEŠTRUKTÚROVANÝCH REGIÓNOV, NAJMÄ TÝCH, KTORÉ SÚVISIA SO STABILITOU A INTERAKCIOU. Nezaoberáme sa ani trvalými a citlivými procesmi hodnotenia pracovných miest v projektoch, ktoré ohrozujú realizáciu GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ v tomto projekte sa zaoberáme vývojom modelov, ktoré považuje Komisia za zvažované. Kvalita vašich termodynamických a modelovacích vlastností komplikovane nasadených MECP2 PROTEIN REGIONS (metyl-CPG BINDING PROTEIN 2), ktorými sa riadi EXPRESSION niekoľkých GENES, aby sa zúčastnili na rozpoznávaní oblastí s metylovanou DNA a sú kľúčom pre NEURONAL DEVELOPMENT. Zároveň sa dostaneme hlbšie do stavu POSIBILITIES A LIMITÁCIE, ktoré ponúka QALK OF „MUTOMAS“ PROTEIN COMPLETEMENTS stredne MOLECULAR OF HIS POUŽITIE v GENETICKÉ PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 interaguje s metylovanou DNA tvoriacou zlúčeninu, ktorá zasahuje do molekúl vody. BUDEME SKÚMAŤ ENERGICKÚ ÚLOHU TÝCHTO MOLEKÚL VODY KOMBINÁCIOU OPATRENÍ CINETICKEJ A ÚNIE V ROVNOVÁHE SO SIMULÁCIAMI KOMPLEXU S NEMETYLOVANOU DNA. NEDÁVNO SME ZISTILI, ŽE NEŠTRUKTÚROVANÉ REGIÓNY MECP2 DRASTICKY MENIA VNÚTORNÚ STABILITU A AFINITU DNA ŠTRUKTÚROVANÉHO REGIÓNU. PRÍČINY TOHTO ÚČINKU SA PRESKÚMAJÚ VYKONANÍM ÚPLNEJ CHARAKTERIZÁCIE ROVNOVÁHY INTERAKČNEJ KINETIKY ÚNIE A MECP2 S DNA A JEJ DOMÉNOU ÚNIE A METYLOVANOU DNA (MBD), KTORÁ JE ALEBO NIE JE LEMOVANÁ DEŠTRUKTÚROVANÝMI DOMÉNAMI. NAKONIEC, MUTÁCIE NACHÁDZAJÚCE SA V ŠTRUKTÚROVANEJ A NEŠTRUKTÚROVANEJ OBLASTI MECP2, KTORÉ SPÔSOBUJÚ ZRIEDKAVÉ OCHORENIE ZNÁME AKO RETTOV SYNDRÓM, BUDÚ ANALYZOVANÉ MOLEKULÁRNOU DYNAMIKOU, ABY SA ZISTILO, ČI ICH ÚČINOK JE VYVÍJANÝ NA ÚROVNI STABILITY ALEBO INTERAKCIE S DNA ALEBO INÝMI PROTEÍNMI, A BUDÚ SA SKÚMAŤ V BUNKOVÝCH MODELOCH S CIEĽOM VYHODNOTIŤ ÚČINNOSŤ RÔZNYCH PREDTÝM IDENTIFIKOVANÝCH ZLÚČENÍN S CIEĽOM ZACHRÁNIŤ FUNKCIU MECP2. (Slovak)
4 August 2022
0 references
KUNKIN PROTEIININ KONFORMAATIOMAISEMA MÄÄRITTÄÄ SEN MONIMUTKAISEN STABIILISUUDEN JA DYNAMIIKAN SEKÄ SEN HERKKYYDEN YMPÄRISTÖN MUUTOKSILLE (IONIEN, LIUKOISTEN JA LIGANDIEN PITOISUUS) JA MUTAATIOILLE. PROTEIINIEN PERINTEINEN RAKENTEELLINEN JA TOIMINNALLINEN VISIO, JOKA RAJOITTUU NIIDEN SYNTYPERÄISIIN TAITETTUIHIN MUODOSTUMIIN, ON MENETTÄNYT TARMONSA UUDEN KUVAUKSEN EDESSÄ, JOSSA OSITTAIN TAI KOKONAAN KÄYTTÖÖN OTETUISTA KONFIGURAATIOISTA ON TULLUT TÄRKEITÄ. ON ARVIOITU, ETTÄ 30 PROSENTTIA EUKARYOOTTISISTA PROTEIINEISTA SISÄLTÄÄ FYSIOLOGISISSA OLOSUHTEISSA MONIMUTKAISIA ALUEITA, JOILLA ON TÄRKEÄ ROOLI VUOROVAIKUTUSVERKOSTOISSA JA KASKADEISSA. LISÄKSI TIEDETÄÄN, ETTÄ USEIMMAT EI-TARTTUVAT SAIRAUDET LIITTYVÄT EPÄVAKAUTTA AIHEUTTAVIIN MUTAATIOIHIN, JOTKA SUOSIVAT VAIHTOEHTOISIA MUODOSTUMIA. PROTEIINEJA, JOILLA ON HÄIRIÖITÄ, ON VAIKEA TUTKIA KOKEELLISESTI NIIDEN HETEROGEENISYYDEN VUOKSI, JOTEN ON TARPEEN KEHITTÄÄ LASKETTAVIA MALLEJA, JOIDEN AVULLA VOIDAAN YMMÄRTÄÄ NIIDEN TOIMINTA JA LASKEA NIIDEN KONFORMAATIO- JA VUOROVAIKUTUSTASAPAINON KESKEISET SUURUUSLUOKAT. TÄLLÄ HETKELLÄ MEILTÄ PUUTTUU TARKKOJA JA VANKKOJA MALLEJA, JOILLA VOITAISIIN SIMULOIDA PROTEIINIRYHMÄN TAI SEN RAKENNEVAURIOIDEN ERI OMINAISUUKSIA, ERITYISESTI VAKAUTTA JA VUOROVAIKUTUSTA KOSKEVIA MALLEJA. Emme myöskään poista pysyviä ja arkaluonteisia prosesseja työpaikkojen arvioimiseksi hankkeissa, jotka uhkaavat toteuttaa GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ -hankkeessa käsitellään sellaisten mallien kehittämistä, joita komissio katsoo harkitsevansa. MECP2-proteiinien termodynaamisten ja mallintamisominaisuuksien (metyyli-CPG BINDING PROTEIN 2), joka säätelee useiden GENES-ryhmien osallistumista metyloitujen DNA-alueiden tunnustamiseen ja on keskeinen NEURONAL DEVELOPMENTin kannalta. Samalla siirrymme syvemmälle tilaan, jonka ”MUTOMAS” PROTEIN COMPLETEMENTS -tuotteet tarjoavat GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO: ssa._x000D_ PROTEIN MECP2 on vuorovaikutuksessa metyloidun DNA:n kanssa, joka muodostaa yhdisteen, joka häiritsee vesimolekyyliä. TUTKIMME NÄIDEN VESIMOLEKYYLIEN ENERGISTÄ ROOLIA YHDISTÄMÄLLÄ KIINI- JA UNIONIN TASAPAINOTOIMENPITEET KOMPLEKSIN SIMULAATIOIHIN EI-METYLOIDUN DNA:N KANSSA. OLEMME HILJATTAIN HUOMANNEET, ETTÄ MECP2-OHJELMAN RAKENTEETTOMAT ALUEET MUUTTAVAT MERKITTÄVÄSTI RAKENTEELLISEN ALUEEN LUONTAISTA VAKAUTTA JA DNA:TA. TÄMÄN VAIKUTUKSEN SYITÄ TUTKITAAN KARAKTERISOIMALLA TÄYDELLISESTI UNIONIN JA MECP2:N YHTEISVAIKUTUKSET DNA:N JA DNA:N JA SEN UNIONIN ALUEEN KANSSA METYLOIDUN DNA:N (MBD) KANSSA, JOKA ON JOKO RIISTETTY TAI JOTA EI OLE TÄYDENNETTY STRUKTUROIDUILLA ALOILLA. MECP2:N JÄSENNELLYILLÄ JA RAKENTEETTOMILLA ALUEILLA SIJAITSEVIA MUTAATIOITA, JOTKA AIHEUTTAVAT RETTIN OIREYHTYMÄKSI KUTSUTUN HARVINAISEN SAIRAUDEN, ANALYSOIDAAN MOLEKYYLIDYNAMIIKALLA SEN MÄÄRITTÄMISEKSI, VAIKUTTAAKO NIIDEN VAIKUTUS STABIILISUUTEEN TAI VUOROVAIKUTUKSEEN DNA:N TAI MUIDEN PROTEIINIEN KANSSA, JA NIITÄ TUTKITAAN SOLUMALLEISSA, JOTTA VOIDAAN ARVIOIDA AIEMMIN YKSILÖITYJEN YHDISTEIDEN TEHO MECP2-OHJELMAN TOIMINNAN PELASTAMISEKSI. (Finnish)
4 August 2022
0 references
KONFORMACYJNY KRAJOBRAZ KAŻDEGO BIAŁKA OKREŚLA JEGO ZAWIŁĄ STABILNOŚĆ I DYNAMIKĘ ORAZ JEGO WRAŻLIWOŚĆ NA ZMIANY W ŚRODOWISKU (STĘŻENIE JONÓW, SOLUTÓW I LIGANDÓW) ORAZ NA MUTACJE. TRADYCYJNA STRUKTURALNA I FUNKCJONALNA WIZJA BIAŁEK, OGRANICZONA DO ICH RODZIMYCH SKŁADANYCH FORMACJI, STRACIŁA WIGOR W OBLICZU NOWEGO OPISU, W KTÓRYM CZĘŚCIOWO LUB W PEŁNI WDROŻONE KONFIGURACJE STAŁY SIĘ WAŻNE. SZACUJE SIĘ, ŻE 30 % BIAŁEK EUKARIOTYCZNYCH ZAWIERA MISTERNIE ROZMIESZCZONE REGIONY W WARUNKACH FIZJOLOGICZNYCH, KTÓRE ODGRYWAJĄ WAŻNĄ ROLĘ W SIECIACH INTERAKCJI I SYGNALIZOWANIU KASKAD. PONADTO WIADOMO, ŻE WIĘKSZOŚĆ CHORÓB NIEZAKAŹNYCH WIĄŻE SIĘ Z DESTABILIZUJĄCYMI MUTACJAMI, KTÓRE SPRZYJAJĄ FORMACJOM ALTERNATYWNYM. BIAŁKA Z NIEUPORZĄDKOWANYMI FORMACJAMI SĄ TRUDNE DO ZBADANIA EKSPERYMENTALNIE ZE WZGLĘDU NA ICH HETEROGENICZNOŚĆ, DLATEGO KONIECZNE JEST OPRACOWANIE MODELI OBLICZENIOWYCH, KTÓRE UMOŻLIWIAJĄ ZROZUMIENIE ICH FUNKCJI I OBLICZENIE KLUCZOWYCH WIELKOŚCI ICH RÓWNOWAGI KONFORMACYJNEJ I INTERAKCJI. OBECNIE BRAKUJE PRECYZYJNYCH I SOLIDNYCH MODELI SYMULUJĄCYCH RÓŻNE WŁAŚCIWOŚCI ZASTOSOWANEJ GRUPY BIAŁKA LUB JEGO ZDESTRUKTURYZOWANYCH REGIONÓW, ZWŁASZCZA TYCH ZWIĄZANYCH ZE STABILNOŚCIĄ I INTERAKCJĄ. Nie wykluczamy również trwałych i wrażliwych procesów oceny miejsc pracy w projektach, które zagrażają realizacji GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ w ramach tego projektu, odnosimy się do opracowywania modeli, które uznaje się za rozważane przez Komisję. QALCULE OF YOUR termodynamiczne i modelowanie właściwości misternie wdrożonych MECP2 PROTEIN REGIONS (metylo-CPG BINDING PROTEIN 2), który reguluje EXPRESSION kilku GENES do udziału w rozpoznawaniu metylowanych regionów DNA i ma kluczowe znaczenie dla NEURONAL DEVELOPMENT. Jednocześnie zagłębimy się w stan POSIBILITIES I LIMITACJI oferowanych przez QALK „MUTOMAS” PROTEIN COMPLETEMENTS średnio MOLECULAR JEGO UŻYCIA W GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 wchodzi w interakcję z metylowanym DNA tworzącym związek, który zakłóca cząsteczki wody. ZBADAMY ROLĘ ENERGETYCZNĄ TYCH CZĄSTECZEK WODY POPRZEZ POŁĄCZENIE MIAR RÓWNOWAGI CYNETYCZNEJ I UNIJNEJ Z SYMULACJĄ KOMPLEKSU Z NIEMETYLOWANYM DNA. NIEDAWNO ODKRYLIŚMY, ŻE NIEUSTRUKTURYZOWANE REGIONY MECP2 DRASTYCZNIE ZMIENIAJĄ WEWNĘTRZNĄ STABILNOŚĆ I POWINOWACTWO DO DNA USTRUKTURYZOWANEGO REGIONU. PRZYCZYNY TEGO EFEKTU ZOSTANĄ ZBADANE POPRZEZ PEŁNĄ CHARAKTERYSTYKĘ RÓWNOWAGI MIĘDZY UNIĄ A MECP2 INTERAKCJĄ CYNETYKI Z DNA I JEGO DOMENĄ UNII Z METYLOWANYM DNA (MBD), KTÓREMU TOWARZYSZĄ LUB NIE ZBURZONE DOMENY. PONADTO MUTACJE ZLOKALIZOWANE W USTRUKTURYZOWANYCH I NIEUSTRUKTURYZOWANYCH REGIONACH MECP2, KTÓRE POWODUJĄ RZADKĄ CHOROBĘ ZNANĄ JAKO ZESPÓŁ RETTA, BĘDĄ ANALIZOWANE ZA POMOCĄ DYNAMIKI MOLEKULARNEJ W CELU USTALENIA, CZY ICH DZIAŁANIE WYWIERA SIĘ NA POZIOMIE STABILNOŚCI LUB INTERAKCJI Z DNA LUB INNYMI BIAŁKAMI, I BĘDĄ BADANE W MODELACH KOMÓRKOWYCH W CELU OCENY SKUTECZNOŚCI RÓŻNYCH WCZEŚNIEJ ZIDENTYFIKOWANYCH ZWIĄZKÓW W CELU RATOWANIA FUNKCJI MECP2. (Polish)
4 August 2022
0 references
AZ EGYES FEHÉRJÉK KONFORMÁCIÓS KÖRNYEZETE MEGHATÁROZZA BONYOLULT STABILITÁSÁT ÉS DINAMIKÁJÁT, VALAMINT A KÖRNYEZETÉBEN (IONOK, OLDÓK ÉS LIGANDOK KONCENTRÁCIÓJA) ÉS MUTÁCIÓKKAL SZEMBENI ÉRZÉKENYSÉGÉT. A FEHÉRJÉK HAGYOMÁNYOS SZERKEZETI ÉS FUNKCIONÁLIS LÁTÁSA, AMELY AZ ŐSHONOS HAJTOGATOTT FORMÁCIÓKRA KORLÁTOZÓDIK, ELVESZÍTETTE EREJÉT EGY ÚJ LEÍRÁSSAL SZEMBEN, AHOL A RÉSZBEN VAGY TELJESEN TELEPÍTETT KONFIGURÁCIÓK FONTOSSÁ VÁLTAK. BECSLÉSEK SZERINT AZ EUKARIÓTA FEHÉRJÉK 30%-A FIZIOLÓGIAI KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT BONYOLULTAN TELEPÍTETT RÉGIÓKAT TARTALMAZ, AMELYEK FONTOS SZEREPET JÁTSZANAK A KÖLCSÖNHATÁSOK ÉS A JELZŐ KASZKÁDOK HÁLÓZATAIBAN. TOVÁBBÁ ISMERT, HOGY A LEGTÖBB NEM FERTŐZŐ BETEGSÉGHEZ DESTABILIZÁLÓ MUTÁCIÓK TÁRSULNAK, AMELYEK ELŐNYBEN RÉSZESÍTIK AZ ALTERNATÍV KÉPZŐDMÉNYEKET. A RENDEZETLEN KÉPZŐDMÉNYEKKEL RENDELKEZŐ FEHÉRJÉKET HETEROGENITÁSUK MIATT NEHÉZ KÍSÉRLETI JELLEGGEL TANULMÁNYOZNI, EZÉRT OLYAN KISZÁMÍTHATÓ MODELLEKET KELL KIDOLGOZNI, AMELYEK LEHETŐVÉ TESZIK FUNKCIÓJUK MEGÉRTÉSÉT ÉS KONFORMÁCIÓS ÉS KÖLCSÖNHATÁSI EGYENSÚLYUK KULCSFONTOSSÁGÚ NAGYSÁGRENDJEINEK KISZÁMÍTÁSÁT. JELENLEG NEM RENDELKEZÜNK PRECÍZ ÉS ROBUSZTUS MODELLEKKEL, AMELYEK SZIMULÁLNÁK AZ ALKALMAZOTT FEHÉRJECSOPORT VAGY A DESTRUKTURÁLT RÉGIÓK KÜLÖNBÖZŐ TULAJDONSÁGAIT, KÜLÖNÖSEN A STABILITÁSSAL ÉS AZ INTERAKCIÓVAL KAPCSOLATOSAKAT. A GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ projekttel fenyegetett projektekben a munkahelyek értékelésére szolgáló tartós és érzékeny folyamatokat sem zárjuk ki, a Bizottság által figyelembe vett modellek kifejlesztésével foglalkozunk. A bonyolultan alkalmazott MECP2 PROTEIN REGIONS (metil-CPG BINDING PROTEIN 2) termodinamikai és modellezési tulajdonságainak QALCULE-ja, amely több GENES KIÁLLÍTÁSát szabályozza, hogy részt vegyen a metilezett DNS-régiók elismerésében, és kulcsfontosságú a NEURONAL DEVELOPMENT számára. Ugyanakkor mélyebbre megyünk a GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 által kínált POSIBILITIES ÉS LIMITATIONS állapotába, amely metilált DNS-t képez, amely egy olyan vegyületet képez, amely zavarja a vízmolekulákat. TANULMÁNYOZNI FOGJUK EZEKNEK A VÍZMOLEKULÁKNAK AZ ENERGETIKAI SZEREPÉT A CINETIKUS ÉS AZ UNIÓS EGYENSÚLYI INTÉZKEDÉSEK KOMBINÁLÁSÁVAL A KOMPLEX ÉS A NEM METILÁLT DNS SZIMULÁCIÓIVAL. A KÖZELMÚLTBAN FELFEDEZTÜK, HOGY A MECP2 STRUKTURÁLATLAN RÉGIÓI DRASZTIKUSAN MÓDOSÍTJÁK A STRUKTURÁLT RÉGIÓ BELSŐ STABILITÁSÁT ÉS DNS-AFFINITÁSÁT. E HATÁS OKAIT AZ UNIÓS ÉS A MECP2-NEK A DNS-SEL ÉS ANNAK UNIÓS TERÜLETÉVEL VALÓ KÖLCSÖNHATÁSA EGYENSÚLYÁNAK TELJES JELLEMZÉSÉVEL KELL MEGVIZSGÁLNI, ÉS A METILÁLT DNS-T (MBD) A DESTRUKTURÁLT DOMÉNNEL VAGY ANÉLKÜL. VÉGÜL A MECP2 STRUKTURÁLT ÉS STRUKTURÁLATLAN RÉGIÓIBAN TALÁLHATÓ MUTÁCIÓKAT, AMELYEK A RETT-SZINDRÓMA NÉVEN ISMERT RITKA BETEGSÉGET OKOZZÁK, MOLEKULÁRIS DINAMIKÁVAL ELEMZIK ANNAK MEGÁLLAPÍTÁSA ÉRDEKÉBEN, HOGY HATÁSUK A STABILITÁS VAGY A DNS-SEL VAGY MÁS FEHÉRJÉKKEL VALÓ KÖLCSÖNHATÁS SZINTJÉN FEJTI-E KI HATÁSÁT, ÉS SEJTMODELLEKBEN TANULMÁNYOZZÁK A KORÁBBAN AZONOSÍTOTT KÜLÖNBÖZŐ VEGYÜLETEK HATÁSOSSÁGÁT A MECP2 FUNKCIÓJÁNAK MEGMENTÉSE ÉRDEKÉBEN. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
KONFORMAČNÍ KRAJINA KAŽDÉHO PROTEINU URČUJE JEHO SLOŽITOU STABILITU A DYNAMIKU A JEHO CITLIVOST NA ZMĚNY V JEHO PROSTŘEDÍ (KONCENTRACE IONTŮ, ROZPOUŠTĚDEL A LIGANDŮ) A NA MUTACE. TRADIČNÍ STRUKTURÁLNÍ A FUNKČNÍ VIZE PROTEINŮ, OMEZENÁ NA JEJICH PŮVODNÍ SLOŽENÉ FORMACE, ZTRATILA SVOU SÍLU TVÁŘÍ V TVÁŘ NOVÉMU POPISU, KDY SE ČÁSTEČNĚ NEBO PLNĚ NASAZENÉ KONFIGURACE STALY DŮLEŽITÝMI. ODHADUJE SE, ŽE 30 % EUKARYOTICKÝCH BÍLKOVIN OBSAHUJE SLOŽITĚ NASAZENÉ OBLASTI ZA FYZIOLOGICKÝCH PODMÍNEK, KTERÉ HRAJÍ DŮLEŽITOU ROLI V SÍTÍCH INTERAKCÍ A SIGNALIZAČNÍCH KASKÁD. KROMĚ TOHO JE ZNÁMO, ŽE VĚTŠINA NEINFEKČNÍCH ONEMOCNĚNÍ JE SPOJENA S DESTABILIZUJÍCÍMI MUTACEMI, KTERÉ UPŘEDNOSTŇUJÍ ALTERNATIVNÍ FORMACE. PROTEINY S PORUCHOU FORMACÍ JE OBTÍŽNÉ EXPERIMENTÁLNĚ STUDOVAT KVŮLI JEJICH HETEROGENITĚ, TAKŽE JE NUTNÉ VYVINOUT VÝPOČETNÍ MODELY, KTERÉ UMOŽNÍ POCHOPIT JEJICH FUNKCI A VYPOČÍTAT KLÍČOVÉ VELIKOSTI JEJICH KONFORMAČNÍCH A INTERAKČNÍCH ROVNOVÁH. V SOUČASNÉ DOBĚ NÁM CHYBÍ PŘESNÉ A ROBUSTNÍ MODELY PRO SIMULACI RŮZNÝCH VLASTNOSTÍ NASAZENÉ SKUPINY BÍLKOVIN NEBO JEHO DESTRUKTUROVANÝCH OBLASTÍ, ZEJMÉNA TĚCH, KTERÉ SOUVISEJÍ SE STABILITOU A INTERAKCÍ. Nedisponujeme ani trvalými a citlivými procesy pro hodnocení pracovních míst v projektech, které hrozí provedením GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ v tomto projektu se zabýváme vývojem modelů, které Komise považuje za zvažované. QALCULE VAŠE termodynamické a modelovací vlastnosti složitě nasazených MECP2 PROTEIN REGIONS (methyl-CPG BINDING PROTEIN 2), které upravuje EXPRESSION několika GENES, aby se podílely na rozpoznávání methylovaných oblastí DNA a je klíčem k NEURONAL DEVELOPMENT. Zároveň půjdeme hlouběji do stavu POSIBILITIES A LIMITACE, které nabízí QALK „MUTOMAS“ PROTEIN COMPLETEMENTS střední MOLECULAR HIS USE IN GENETICKÉ PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 interaguje s methylovanou DNA tvořící sloučeninu, která zasahuje do molekul vody. BUDEME ZKOUMAT ENERGETICKOU ROLI TĚCHTO MOLEKUL VODY KOMBINACÍ CINETICKÝCH A UNIJNÍCH ROVNOVÁŽNÝCH OPATŘENÍ SE SIMULACÍ KOMPLEXU S NEMETHYLOVANOU DNA. NEDÁVNO JSME ZJISTILI, ŽE NESTRUKTUROVANÉ REGIONY MECP2 DRASTICKY MĚNÍ VNITŘNÍ STABILITU A AFINITU DNA STRUKTUROVANÉHO REGIONU. PŘÍČINY TOHOTO ÚČINKU BUDOU ZKOUMÁNY PROVEDENÍM ÚPLNÉ CHARAKTERIZACE ROVNOVÁHY INTERAKČNÍ KINETIKY UNIE A MECP2 S DNA A JEJÍ DOMÉNOU UNIE NA METHYLOVANOU DNA (MBD), KTERÁ JE NEBO NENÍ SPOJENA S DESTRUKTURALIZOVANÝMI OBLASTMI. MUTACE NACHÁZEJÍCÍ SE VE STRUKTUROVANÝCH A NESTRUKTUROVANÝCH OBLASTECH MECP2, KTERÉ ZPŮSOBUJÍ VZÁCNÉ ONEMOCNĚNÍ ZNÁMÉ JAKO RETTŮV SYNDROM, BUDOU ANALYZOVÁNY MOLEKULÁRNÍ DYNAMIKOU, ABY SE ZJISTILO, ZDA JE JEJICH ÚČINEK VYVÍJEN NA ÚROVNI STABILITY NEBO INTERAKCE S DNA NEBO JINÝMI PROTEINY, A BUDOU ZKOUMÁNY V BUNĚČNÝCH MODELECH ZA ÚČELEM VYHODNOCENÍ ÚČINNOSTI RŮZNÝCH DŘÍVE IDENTIFIKOVANÝCH SLOUČENIN S CÍLEM ZACHRÁNIT FUNKCI MECP2. (Czech)
4 August 2022
0 references
KATRA PROTEĪNA UZBŪVES AINAVA NOSAKA TĀ SAREŽĢĪTO STABILITĀTI UN DINAMIKU, KĀ ARĪ JUTĪGUMU PRET IZMAIŅĀM VIDĒ (JONU, SOLUTES UN LIGANDU KONCENTRĀCIJA) UN MUTĀCIJĀM. TRADICIONĀLAIS OLBALTUMVIELU STRUKTURĀLAIS UN FUNKCIONĀLAIS REDZĒJUMS, KAS APROBEŽOJAS AR VIETĒJIEM SALOCĪTIEM VEIDOJUMIEM, IR ZAUDĒJIS SPĒKU, SASKAROTIES AR JAUNU APRAKSTU, KURĀ DAĻĒJI VAI PILNĪBĀ IZVIETOTĀS KONFIGURĀCIJAS IR KĻUVUŠAS SVARĪGAS. TIEK LĒSTS, KA 30 % EIKARIOTISKO PROTEĪNU SATUR SAREŽĢĪTI IZVIETOTUS REĢIONUS FIZIOLOĢISKOS APSTĀKĻOS, KURIEM IR SVARĪGA LOMA MIJIEDARBĪBAS UN SIGNALIZĀCIJAS KASKĀŽU TĪKLOS. TURKLĀT IR ZINĀMS, KA LIELĀKĀ DAĻA NEINFEKCIOZO SLIMĪBU IR SAISTĪTAS AR DESTABILIZĒJOŠĀM MUTĀCIJĀM, KAS DOD PRIEKŠROKU ALTERNATĪVIEM VEIDOJUMIEM. OLBALTUMVIELAS AR TRAUCĒTIEM VEIDOJUMIEM IR GRŪTI IZPĒTĪT EKSPERIMENTĀLI TO NEVIENDABĪGUMA DĒĻ, TĀPĒC IR NEPIECIEŠAMS IZSTRĀDĀT SKAITĻOJAMUS MODEĻUS, KAS ĻAUJ IZPRAST TO FUNKCIJU UN APRĒĶINĀT TO UZBŪVES UN MIJIEDARBĪBAS LĪDZSVARA GALVENOS LIELUMUS. PAŠLAIK MUMS TRŪKST PRECĪZU UN STABILU MODEĻU, LAI SIMULĒTU DAŽĀDĀS OLBALTUMVIELU GRUPAS VAI TĀS DESTRUKTURĒTO REĢIONU ĪPAŠĪBAS, JO ĪPAŠI TĀS, KAS SAISTĪTAS AR STABILITĀTI UN MIJIEDARBĪBU. Mēs arī neatsavinām ilgstošus un sensitīvus procesus darbavietu novērtēšanai projektos, kas draud veikt GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ šajā projektā, mēs risinām tādu modeļu izstrādi, kurus Komisija uzskata par apsvērtiem. QALCULE OF Your Termodinamiskās un modelēšanas īpašības sarežģīti izvietotajiem MECP2 PROTEIN REGIONS (metil-CPG BINDING PROTEIN 2), kas regulē vairāku ĢENES izvēršanu piedalīties metilētu DNS reģionu atpazīšanā un ir NEURONAL DEVELOPMENT atslēga. Tajā pašā laikā, mēs iedziļināties stāvoklī POSIBILITIES UN LIMITATIONS, ko piedāvā QALK OF “MUTOMAS” PROTEIN COMPLETEMENTS vidēji MOLECULAR HIS LIETOŠANA ĢENETIC PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 mijiedarbojas ar metilētu DNS veido savienojumu, kas traucē ūdens molekulas. MĒS PĒTĪSIM ŠO ŪDENS MOLEKULU ENERĢĒTISKO LOMU, APVIENOJOT CINETISKOS UN SAVIENĪBAS LĪDZSVARA PASĀKUMUS AR KOMPLEKSA SIMULĀCIJĀM AR NEMETILĒTU DNS. MĒS NESEN ATKLĀJĀM, KA NESTRUKTURĒTIE MECP2 REĢIONI KRASI MAINA STRUKTURĒTĀ REĢIONA IEKŠĒJO STABILITĀTI UN DNS AFINITĀTI. ŠĪS IETEKMES CĒLOŅUS PĒTĪS, PILNĪBĀ RAKSTUROJOT SAVIENĪBAS UN MECP2 MIJIEDARBĪBAS AR DNS UN TĀS SAVIENĪBAS DOMĒNA LĪDZSVARU LĪDZ METILĒTAI DNS (MBD), KO PAPILDINA DESTRUKTURĒTIE DOMĒNI. VISBEIDZOT, MUTĀCIJAS, KAS ATRODAS MECP2 STRUKTURĒTAJOS UN NESTRUKTURĒTAJOS REĢIONOS, KAS IZRAISA RETO SLIMĪBU, KO SAUC PAR RETT SINDROMU, TIKS ANALIZĒTAS MOLEKULĀRĀS DINAMIKAS CEĻĀ, LAI NOTEIKTU, VAI TO IETEKME IR STABILA VAI MIJIEDARBĪBA AR DNS VAI CITIEM PROTEĪNIEM, UN TIKS PĒTĪTA ŠŪNU MODEĻOS, LAI NOVĒRTĒTU DAŽĀDU IEPRIEKŠ IDENTIFICĒTU SAVIENOJUMU EFEKTIVITĀTI, LAI GLĀBTU MECP2 FUNKCIJU. (Latvian)
4 August 2022
0 references
CINNEANN TÍRDHREACH COMHRÉIRE GACH PRÓITÉINE A CHOBHSAÍOCHT AGUS A DHINIMIC INTRICATE AGUS A ÍOGAIREACHT D’ATHRUITHE INA THIMPEALLACHT (TIÚCHAN IAN, TIÚITÍNÍ AGUS LIGIN) AGUS DO SHÓCHÁIN. TÁ FÍS THRAIDISIÚNTA STRUCHTÚRACH AGUS FHEIDHMIÚIL PRÓITÉINÍ, ATÁ TEORANTA DÁ BHFOIRMÍOCHTAÍ DÚCHASACHA FILLTE, TAR ÉIS FUINNEAMH A CHAILLEADH IN AGHAIDH CUR SÍOS NUA INA BHFUIL NA CUMRAÍOCHTAÍ ATÁ IMSCARTHA GO PÁIRTEACH NÓ GO HIOMLÁN TAR ÉIS ÉIRÍ TÁBHACHTACH. MEASTAR GO BHFUIL RÉIGIÚIN A IMSCARTAR GO DLÚTH FAOI DHÁLAÍ FISEOLAÍOCHA I 30 % DE PHRÓITÉINÍ EUKARYOTIC, A BHFUIL RÓL TÁBHACHTACH ACU I LÍONRAÍ IDIRGHNÍOMHAÍOCHTAÍ AGUS I GCASCÁIDÍ COMHARTHAÍOCHTA. THAIRIS SIN, TÁ SÉ AR EOLAS GO MBAINEANN AN CHUID IS MÓ DE NA GALAIR NEAMH-THÓGÁLACHA LE SÓCHÁIN DHÍCHOBHSAITHE A THUGANN FABHAR D’FHOIRMÍOCHTAÍ MALARTACHA. TÁ SÉ DEACAIR STAIDÉAR TURGNAMHACH A DHÉANAMH AR PHRÓITÉINÍ A BHFUIL FOIRMÍOCHTAÍ MÍ-OIRD ORTHU MAR GHEALL AR A N-ILCHINEÁLACHT, AGUS MAR SIN TÁ SÉ RIACHTANACH SAMHLACHA COMPUTABLE A FHORBAIRT A CHUIREANN AR CHUMAS A BHFEIDHM A THUISCINT AGUS PRÍOMHMHÉIDEANNA A RÍOMH DÁ GCOTHROMAÍOCHT CHOMHRÉIREACHTA AGUS IDIRGHNÍOMHAÍOCHTA. FAOI LÁTHAIR, NÍL SAMHLACHA BEACHTA AGUS LÁIDRE AGAINN CHUN AITHRIS A DHÉANAMH AR AIRÍONNA ÉAGSÚLA AN GHRÚPA PRÓITÉINE NÓ A RÉIGIÚN DÍSTRUCHTÚRTHA, GO HÁIRITHE IAD SIÚD A BHAINEANN LE COBHSAÍOCHT AGUS IDIRGHNÍOMHAÍOCHT. Ná ní dhéanaimid diúscairt ar phróisis mharthanacha agus íogaire chun meastóireacht a dhéanamh ar phoist i dtionscadail a bhagraíonn DIAGNOSTIC._x000D_ sa tionscadal seo a chur i gcrích. QALCULE DO thréithe teirmidinimiciúla agus samhaltaithe na RÉIGIÚN MECP2 GHAIRMIÚIL (meitil-CPG BINDING PROTEIN 2) a rialaíonn EXPRESSION roinnt GENES chun páirt a ghlacadh in aitheantas a thabhairt do réigiúin DNA mheitile agus tá sé ríthábhachtach le haghaidh DEVELOPMENT NEURONAL. Ag an am céanna, beidh muid ag dul níos doimhne isteach i staid na POSIBILITIES AGUS LIMITATIONS ar fáil ag an QALK OF “MUTOMAS” COMPLETEMENTS PROTEIN mheánach MOLECULAR HIS ÚSÁID I PRECISION GENETIC DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 idirghníomhaíonn le DNA meitile a bheidh ina cumaisc atá ag trasnaíocht le móilíní uisce. DÉANFAIMID STAIDÉAR AR RÓL FUINNIÚIL NA MÓILÍNÍ UISCE SEO TRÍ BHEARTA COTHROMAÍOCHTA CINETICAL AGUS AONTAIS A CHOMHCHEANGAL LE IONSAMHLÚCHÁIN DEN CHOIMPLÉASCACH LE DNA NEAMHMHEITLITHE. FUAIREAMAR AMACH LE DÉANAÍ GO N-ATHRAÍONN RÉIGIÚIN NEAMHSTRUCHTÚRTHA MECP2 COBHSAÍOCHT INTREACH AGUS CLEAMHNAS DNA AN RÉIGIÚIN STRUCHTÚRTHA. DÉANFAR IMSCRÚDÚ AR CHÚISEANNA NA HÉIFEACHTA SIN TRÍ THRÉITHRIÚ IOMLÁN A DHÉANAMH AR CHOTHROMAÍOCHT CINETICS IDIRGHNÍOMHAÍOCHT AN AONTAIS AGUS MECP2 LE DNA AGUS A FHEARANN AN AONTAIS CHUIG DNA MEITLITHE (MBD) NÓ GAN A BHEITH AG NA FEARAINN DÍSTRUCHTÚRAITHE. AR DEIREADH, DÉANFAIDH DINIMIC MHÓILÍNEACH ANAILÍS AR NA SÓCHÁIN ATÁ SUITE I RÉIGIÚIN STRUCHTÚRTHA AGUS NEAMHSTRUCHTÚRTHA MECP2 IS CÚIS LEIS AN NGALAR NEAMHCHOITIANTA AR A DTUGTAR SIONDRÓM RETT CHUN A CHINNEADH AN GCUIRTEAR A N-ÉIFEACHT I BHFEIDHM AR LEIBHÉAL NA COBHSAÍOCHTA NÓ AN IDIRGHNÍOMHAÍOCHTA LE DNA NÓ LE PRÓITÉINÍ EILE, AGUS DÉANFAR STAIDÉAR ORTHU I MÚNLAÍ CEALL CHUN MEASTÓIREACHT A DHÉANAMH AR ÉIFEACHTÚLACHT COMHDHÚILE ÉAGSÚLA A SAINAITHNÍODH ROIMHE SIN CHUN FEIDHM MECP2 A THARRTHÁIL. (Irish)
4 August 2022
0 references
KONFORMACIJSKA POKRAJINA VSAKE BELJAKOVINE DOLOČA NJENO ZAPLETENO STABILNOST IN DINAMIKO TER OBČUTLJIVOST NA SPREMEMBE V OKOLJU (KONCENTRACIJA IONOV, TOPLJENCEV IN LIGANDOV) IN NA MUTACIJE. TRADICIONALNA STRUKTURNA IN FUNKCIONALNA VIZIJA BELJAKOVIN, OMEJENA NA NJIHOVE IZVORNE PREPOGNJENE TVORBE, JE IZGUBILA MOČ PRED NOVIM OPISOM, KJER SO POSTALE POMEMBNE DELNO ALI V CELOTI UPORABLJENE KONFIGURACIJE. OCENJUJE SE, DA 30 % EVKARIONTSKIH BELJAKOVIN VSEBUJE ZAPLETENO RAZPOREJENA OBMOČJA V FIZIOLOŠKIH POGOJIH, KI IMAJO POMEMBNO VLOGO V MREŽAH INTERAKCIJ IN SIGNALIZACIJSKIH KASKAD. POLEG TEGA JE ZNANO, DA JE VEČINA NENALEZLJIVIH BOLEZNI POVEZANA Z DESTABILIZACIJSKIMI MUTACIJAMI, KI DAJEJO PREDNOST ALTERNATIVNIM FORMACIJAM. BELJAKOVINE Z NEUREJENIMI FORMACIJAMI JE TEŽKO EKSPERIMENTALNO PREUČITI ZARADI SVOJE HETEROGENOSTI, ZATO JE TREBA RAZVITI RAČUNALNIŠKE MODELE, KI OMOGOČAJO RAZUMEVANJE NJIHOVE FUNKCIJE IN IZRAČUN KLJUČNIH VELIKOSTI NJIHOVIH KONFORMACIJSKIH IN INTERAKCIJSKIH RAVNOVESIJ. TRENUTNO NIMAMO NATANČNIH IN ROBUSTNIH MODELOV ZA SIMULACIJO RAZLIČNIH LASTNOSTI RAZPOREJENE SKUPINE BELJAKOVIN ALI NJENIH DESTRUKTURIRANIH REGIJ, ZLASTI TISTIH, KI SO POVEZANE S STABILNOSTJO IN INTERAKCIJO. Prav tako ne prevzemamo trajnih in občutljivih procesov za ocenjevanje delovnih mest v projektih, ki grozijo z izvedbo GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ v tem projektu obravnavamo razvoj modelov, ki jih obravnava Komisija. QALCULE vaših termodinamičnih in modelskih lastnosti zapleteno razporejenih MECP2 PROTEIN REGIONS (metil-CPG BINDING PROTEIN 2), ki ureja IZVAJANJE več GENES, da sodelujejo pri prepoznavanju metiliranih regij DNK in je ključnega pomena za NEURONALNE DEVELOPMENT. Hkrati se bomo poglobili v stanje POSIBILITIJ IN OMEJITVE, ki jih ponuja KALK OF „MUTOMAS“ PROTEIN COMPLETEMENTS srednje MOLECULAR HIŠKE UPORABE V GENETIC PREKISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 medsebojno deluje z metilirano DNK, ki tvori spojino, ki ovira molekule vode. PREUČILI BOMO ENERGETSKO VLOGO TEH VODNIH MOLEKUL S KOMBINIRANJEM CINETIČNIH IN UNION RAVNOTEŽNIH UKREPOV S SIMULACIJAMI KOMPLEKSA Z NEMETILIRANO DNK. NEDAVNO SMO ODKRILI, DA NESTRUKTURIRANE REGIJE MECP2 DRASTIČNO SPREMINJAJO NOTRANJO STABILNOST IN AFINITETO STRUKTURIRANE REGIJE. VZROKI ZA TA UČINEK SE BODO RAZISKALI Z IZVEDBO POPOLNE OPREDELITVE RAZMERJA MED UNIJO IN MECP2 KINETIKO Z DNK IN NJENO DOMENO UNIJE TER METILIRANO DNK (MBD), KI JO OBDAJAJO DESTRUKTURIRANE DOMENE ALI NE. NAZADNJE, MUTACIJE, KI SE NAHAJAJO V STRUKTURIRANIH IN NESTRUKTURIRANIH REGIJAH MECP2, KI POVZROČAJO REDKO BOLEZEN, ZNANO KOT RETTOV SINDROM, BODO ANALIZIRANE Z MOLEKULARNO DINAMIKO, DA SE UGOTOVI, ALI SE NJIHOV UČINEK IZVAJA NA RAVNI STABILNOSTI ALI INTERAKCIJE Z DNK ALI DRUGIMI BELJAKOVINAMI, IN BODO PREUČENE V CELIČNIH MODELIH ZA OCENO UČINKOVITOSTI RAZLIČNIH PREJ UGOTOVLJENIH SPOJIN, DA BI SE REŠILA FUNKCIJA MECP2. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
КОНФОРМАЦИОННИЯТ ПЕЙЗАЖ НА ВСЕКИ ПРОТЕИН ОПРЕДЕЛЯ НЕГОВАТА СЛОЖНА СТАБИЛНОСТ И ДИНАМИКА И ЧУВСТВИТЕЛНОСТТА МУ КЪМ ПРОМЕНИ В ОКОЛНАТА СРЕДА (КОНЦЕНТРАЦИЯ НА ЙОНИ, РАЗТВОРИМИ И ЛИГАНДИ) И КЪМ МУТАЦИИ. ТРАДИЦИОННАТА СТРУКТУРНА И ФУНКЦИОНАЛНА ВИЗИЯ НА ПРОТЕИНИТЕ, ОГРАНИЧЕНА ДО ТЕХНИТЕ МЕСТНИ СГЪНАТИ ФОРМАЦИИ, Е ЗАГУБИЛА ЖИЗНЕНОСТ ПРЕД НОВОТО ОПИСАНИЕ, ПРИ КОЕТО ЧАСТИЧНО ИЛИ НАПЪЛНО РАЗГЪРНАТИТЕ КОНФИГУРАЦИИ СА СТАНАЛИ ВАЖНИ. ИЗЧИСЛЕНО Е, ЧЕ 30 % ОТ ЕУКАРИОТНИТЕ ПРОТЕИНИ СЪДЪРЖАТ СЛОЖНО РАЗПОЛОЖЕНИ РЕГИОНИ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧНИ УСЛОВИЯ, КОИТО ИГРАЯТ ВАЖНА РОЛЯ В МРЕЖИТЕ ОТ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И СИГНАЛНИ КАСКАДИ. ОСВЕН ТОВА Е ИЗВЕСТНО, ЧЕ ПОВЕЧЕТО НЕИНФЕКЦИОЗНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ СА СВЪРЗАНИ С ДЕСТАБИЛИЗИРАЩИ МУТАЦИИ, КОИТО БЛАГОПРИЯТСТВАТ АЛТЕРНАТИВНИ ОБРАЗУВАНИЯ. ПРОТЕИНИТЕ С НАРУШЕНИ ФОРМАЦИИ СА ТРУДНИ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ ЕКСПЕРИМЕНТАЛНО ПОРАДИ ТЯХНАТА ХЕТЕРОГЕННОСТ, ТАКА ЧЕ Е НЕОБХОДИМО ДА СЕ РАЗРАБОТЯТ ИЗЧИСЛИМИ МОДЕЛИ, КОИТО ПОЗВОЛЯВАТ РАЗБИРАНЕ НА ТЯХНАТА ФУНКЦИЯ И ИЗЧИСЛЯВАНЕ НА КЛЮЧОВИ ВЕЛИЧИНИ НА ТЕХНИТЕ КОНФОРМАЦИОННИ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ РАВНОВЕСИЕ. В МОМЕНТА ЛИПСВАТ ТОЧНИ И СТАБИЛНИ МОДЕЛИ, КОИТО ДА СИМУЛИРАТ РАЗЛИЧНИТЕ СВОЙСТВА НА РАЗГЪРНАТАТА ГРУПА ПРОТЕИНИ ИЛИ НА ДЕСТРУКТУРИРАНИТЕ МУ РЕГИОНИ, ОСОБЕНО ТЕЗИ, СВЪРЗАНИ СЪС СТАБИЛНОСТТА И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО. Също така не се лишаваме от трайни и чувствителни процеси за оценка на работните места в проекти, които заплашват да извършат GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ в този проект, разглеждаме разработването на модели, които се считат за разгледани от Комисията. QALCULE НА Твоите термодинамични и моделни свойства на сложно разположените MECP2 PROTEIN REGIONS (метил-CPG BINDING PROTEIN 2), които управляват ИЗСЛЕДВАНЕто на няколко GENES да участват в признаването на метилирани ДНК региони и са от ключово значение за NEURONAL DEVELOPMENT. В същото време ще отидем по-дълбоко в състоянието на ПОЗИЛИТИ И ЛИМИТАЦИИ, предлагани от QALK OF „MUTOMAS“ PROTEIN COMPLETEMENTS средно MOLECULAR OF HIS USE IN GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 взаимодейства с метилирана ДНК, образуваща съединение, което пречи на водните молекули. ЩЕ ПРОУЧИМ ЕНЕРГИЧНАТА РОЛЯ НА ТЕЗИ ВОДНИ МОЛЕКУЛИ ЧРЕЗ КОМБИНИРАНЕ НА КИНЕТИЧНИ И СЪЮЗНИ МЕРКИ ЗА РАВНОВЕСИЕ С СИМУЛАЦИИ НА КОМПЛЕКСА С НЕМЕТИЛИРАНА ДНК. НАСКОРО ОТКРИХМЕ, ЧЕ НЕСТРУКТУРИРАНИТЕ РЕГИОНИ НА MECP2 ДРАСТИЧНО ПРОМЕНЯТ ПРИСЪЩАТА СТАБИЛНОСТ И ДНК АФИНИТЕТА НА СТРУКТУРИРАНИЯ РЕГИОН. ПРИЧИНИТЕ ЗА ТОВА ВЪЗДЕЙСТВИЕ ЩЕ БЪДАТ ПРОУЧЕНИ, КАТО СЕ ИЗВЪРШИ ПЪЛНО ХАРАКТЕРИЗИРАНЕ НА БАЛАНСА НА КИНЕТИКАТА НА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО НА СЪЮЗА И MECP2 С ДНК И НЕГОВАТА ОБЛАСТ НА СЪЮЗА С МЕТИЛИРАНА ДНК (MBD), ПРИДРУЖЕНА ИЛИ НЕ ОТ ДЕСТРУКТУРИРАНИТЕ ОБЛАСТИ. НАКРАЯ, МУТАЦИИТЕ, РАЗПОЛОЖЕНИ В СТРУКТУРИРАНИТЕ И НЕСТРУКТУРИРАНИ РАЙОНИ НА MECP2, КОИТО ПРИЧИНЯВАТ РЯДКОТО ЗАБОЛЯВАНЕ, ИЗВЕСТНО КАТО СИНДРОМ НА РЕТ, ЩЕ БЪДАТ АНАЛИЗИРАНИ ЧРЕЗ МОЛЕКУЛЯРНА ДИНАМИКА, ЗА ДА СЕ ОПРЕДЕЛИ ДАЛИ ТЕХНИЯТ ЕФЕКТ СЕ УПРАЖНЯВА НА НИВОТО НА СТАБИЛНОСТ ИЛИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДНК ИЛИ ДРУГИ ПРОТЕИНИ, И ЩЕ БЪДАТ ПРОУЧЕНИ В КЛЕТЪЧНИ МОДЕЛИ, ЗА ДА СЕ ОЦЕНИ ЕФИКАСНОСТТА НА РАЗЛИЧНИ СЪЕДИНЕНИЯ, ИДЕНТИФИЦИРАНИ ПРЕДИ ТОВА, ЗА ДА СЕ СПАСИ ФУНКЦИЯТА НА MECP2. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
IL-PAJSAĠĠ KONFORMAZZJONALI TA’ KULL PROTEINA JIDDETERMINA L-ISTABBILTÀ KKOMPLIKATA U D-DINAMIKA TAGĦHA U S-SENSITTIVITÀ TAGĦHA GĦALL-BIDLIET FL-AMBJENT TAGĦHA (KONĊENTRAZZJONI TA’ JONI, SOLUTI U LIGANDI) U GĦAL MUTAZZJONIJIET. IL-VIŻJONI STRUTTURALI U FUNZJONALI TRADIZZJONALI TAL-PROTEINI, LIMITATA GĦALL-FORMAZZJONIJIET MITWIJA NATTIVI TAGĦHOM, TILFET IL-ĦEĠĠA QUDDIEM DESKRIZZJONI ĠDIDA FEJN IL-KONFIGURAZZJONIJIET UŻATI PARZJALMENT JEW KOMPLETAMENT SARU IMPORTANTI. HUWA STMAT LI 30 % TAL-PROTEINI EWKARJOTIĊI FIHOM REĠJUNI UŻATI B’MOD KUMPLESS F’KUNDIZZJONIJIET FIŻJOLOĠIĊI, LI GĦANDHOM RWOLI IMPORTANTI F’NETWERKS TA’ INTERAZZJONIJIET U TA’ KASKATI TAS-SINJALAR. BARRA MINN HEKK, HUWA MAGĦRUF LI ĦAFNA MILL-MARD MHUX INFETTIV HUMA ASSOĊJATI MA ‘MUTAZZJONIJIET DESTABBILIZZANTI LI JIFFAVORIXXU FORMAZZJONIJIET ALTERNATTIVI. PROTEINI B’FORMAZZJONIJIET DIŻORDINATI HUMA DIFFIĊLI BIEX JIĠU STUDJATI B’MOD SPERIMENTALI MINĦABBA L-ETEROĠENEITÀ TAGĦHOM, U GĦALHEKK HUWA MEĦTIEĠ LI JIĠU ŻVILUPPATI MUDELLI KOMPUTABBLI LI JIPPERMETTU L-FEHIM TAL-FUNZJONI TAGĦHOM U L-KALKOLU TAL-KOBOR EWLIENI TAL-EKWILIBRIJUJIET KONFORMAZZJONALI U TA’ INTERAZZJONI TAGĦHOM. BĦALISSA M’GĦANDNIEX MUDELLI PREĊIŻI U ROBUSTI BIEX NISSIMULAW ID-DIVERSI PROPRJETAJIET TAL-GRUPP UŻAT TA’ PROTEINA JEW TAR-REĠJUNI DESTRUTTURATI TAGĦHA, SPEĊJALMENT DAWK RELATATI MAL-ISTABBILTÀ U L-INTERAZZJONI. Lanqas ma nċedu minn proċessi dejjiema u sensittivi għall-evalwazzjoni tal-impjiegi fi proġetti li jheddu li jwettqu DIAGNOSTIC._x000D_ f’dan il-proġett PRECISION ĠENETTIKA, aħna nindirizzaw l-iżvilupp ta’ mudelli li huma kkunsidrati bħala kkunsidrati mill-Kummissjoni. Il-KALCULU TAL-karatteristiċi termodinamiċi u ta’ mmudellar TIEGĦEK tar-REĠJUNS MECP2 PROTEIN IMMECP2 skjerati b’mod kumpless (methyl-CPG BINDING PROTEIN 2) li jirregola l-ESPRRIJONI ta’ diversi ĠENES biex jieħdu sehem fir-rikonoxximent tar-reġjuni tad-DNA metilizzati u huwa kruċjali għal DEVELOPMENT NEURONALI. Fl-istess ħin, aħna se jmorru aktar fil-fond fl-istat tal-POSIBILITIES U LIMITAZZJONIJIET offruti mill-QALK TA ‘KOMPLIMENTI PROTEINA “MUTOMAS” Medjament MOLECULAR TAL-UŻU F’DIAGNOSTIJONI ĠENETKA._x000D_ PROTEIN MECP2 jinteraġixxi mad-DNA metilizzat li jifforma kompost li jinterferixxi mal-molekuli tal-ilma. SE NISTUDJAW IR-RWOL ENERĠETIKU TA’ DAWN IL-MOLEKULI TAL-ILMA BILLI NGĦAQQDU L-MIŻURI TA’ EKWILIBRIJU ĊINETIKU U TAL-UNJONI MA’ SIMULAZZJONIJIET TAL-KUMPLESS B’DNA MHUX METILIZZAT. DAN L-AĦĦAR SKOPREJNA LI R-REĠJUNI MHUX STRUTTURATI TA’ MECP2 JIMMODIFIKAW DRASTIKAMENT L-ISTABBILTÀ INTRINSIKA U L-AFFINITÀ TAD-DNA TAR-REĠJUN STRUTTURAT. IL-KAWŻI TA’ DAN L-EFFETT SE JIĠU INVESTIGATI BIT-TWETTIQ TAL-KARATTERIZZAZZJONI SĦIĦA TAL-BILANĊ TAĊ-KINETIKA TAL-INTERAZZJONI TAL-UNJONI U TAL-MECP2 MAD-DNA U D-DOMINJU TIEGĦU TAL-UNJONI MAD-DNA METILIZZAT (MBD) FLIMKIEN MAD-DOMINJI DESTRUTTURATI JEW LE. FL-AĦĦAR NETT, IL-MUTAZZJONIJIET LI JINSABU FIR-REĠJUNI STRUTTURATI U MHUX STRUTTURATI TA’ MECP2 LI JIKKAWŻAW IL-MARDA RARI MAGĦRUFA BĦALA S-SINDROMU RETT SER JIĠU ANALIZZATI PERMEZZ TAD-DINAMIKA MOLEKULARI SABIEX JIĠI STABBILIT JEKK L-EFFETT TAGĦHOM HUWIEX EŻERĊITAT FIL-LIVELL TA’ STABBILTÀ JEW INTERAZZJONI MAD-DNA JEW PROTEINI OĦRA, U SER JIĠU STUDJATI F’MUDELLI TA’ ĊELLOLI SABIEX TIĠI EVALWATA L-EFFIKAĊJA TA’ DIVERSI KOMPOSTI IDENTIFIKATI QABEL SABIEX TIĠI SALVATA L-FUNZJONI TA’ MECP2. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O desembarque conformacional de cada proteína determina a sua estabilidade e dinâmica integradas e a sua sensibilidade às alterações do seu ambiente (concentração de iões, soluções e linguagens) e às mutações. A visão tradicional, estrutural e funcional das proteínas, limitada às suas formas naturais encontradas, perdeu a sua visibilidade face a uma nova descrição em que as características parcial ou totalmente implantadas se tornaram importantes. Estima-se que 30 % das PROTEÍNAS EUCARIÓTICAS CONTENHAM REGIÕES INTRICATAMENTE DESLOCADAS EM CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS, QUE PODEM SER IMPORTANTES EM REDES DE INTERACÇÕES E CASCADES DE SINALIZAÇÃO. Além disso, sabe-se que a maioria das doenças não infecciosas estão associadas a mutações desestabilizadoras que favorecem as formas alternativas. As proteínas com formações deficientes são difíceis de estudar devido à sua heterogeneidade, pelo que é necessário desenvolver modelos completos que permitam compreender a sua função e calcular as suas principais características de conformidade e de interacção. Atualmente, não dispomos de modelos precisos e robustos que simulem as diversas propriedades do grupo de proteínas ou das suas regiões desestruturadas, especialmente as relacionadas com a estabilidade e a interação. Também não despojamos de processos duradouros e sensíveis para a avaliação de empregos em projetos que ameaçam realizar uma DIAGNÓSTICA DE PRECISÃO GENÉTICA._x000D_ Neste projeto abordamos o desenvolvimento de modelos que são considerados pela Comissão. QALCULE OF YOUR thermodynamic and modelling properties of the intricately deployed MECP2 PROTEIN REGIONS (methyl-CPG BINDING PROTEIN 2) that governa a EXPRESSÃO de vários GENES para participar no reconhecimento de regiões de ADN metilado e é fundamental para o DESENVOLVIMENTO NEURONAL. Ao mesmo tempo, aprofundaremos o estado das POSIBILIDADES E LIMITAÇÕES oferecidas pelo QALK DE COMPLEMENTOS DE PROTEÍNAS «MUTOMAS» MÉDIAMENTE MOLECULARES DA SUA UTILIZAÇÃO EM DIAGNÓSTICO DE PRECISÃO GENÉTICA._x000D_ A PROTEÍNA MECP2 interage com o ADN metilado formando um composto que está a interferir com as moléculas de água. Estudaremos o papel energético destas moléculas de água combinando medidas cinéticas e de equilíbrio da União com simulações do complexo com ADN não metilado. DESCONHECEMOS QUE AS REGIÕES NÃO ESTRUTURADAS DO MECP2 MODIFICAM DRASTICAM DRASTICAMENTE A ESTABILIDADE INTRINSICA E A AFINIDADE DO ADN DA REGIÃO ESTRUTURADA. As causas deste efeito serão investigadas efetuando-se a caracterização completa do equilíbrio dos cinéticos de interação da União e do MECP2 com o ADN e o seu domíno da União para o ADN metilado (MBD) branqueado ou não pelos domínios desestruturados. Finalmente, as mutações localizadas nas regiões estruturadas e não estruturadas do MECP2 que causam a doença rara conhecida como sindroma ret serão analisadas por dinâmicas moleculares para determinar se o seu efeito é exercido ao nível da estabilidade ou da interação com o ADN ou outras proteínas, e serão fornecidas em modelos celulares para avaliar a eficácia de vários compostos previamente identificados a fim de restabelecer a função do MECP2. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
DET KROPSLIGE LANDSKAB AF HVERT PROTEIN BESTEMMER DETS INDVIKLEDE STABILITET OG DYNAMIK OG DETS FØLSOMHED OVER FOR ÆNDRINGER I DETS OMGIVELSER (KONCENTRATION AF IONER, OPLØSTE OG LIGANDER) OG MUTATIONER. DEN TRADITIONELLE STRUKTURELLE OG FUNKTIONELLE VISION AF PROTEINER, BEGRÆNSET TIL DERES OPRINDELIGE FOLDEDE FORMATIONER, HAR MISTET STYRKE I LYSET AF EN NY BESKRIVELSE, HVOR DE DELVIS ELLER FULDT UD IMPLEMENTEREDE KONFIGURATIONER ER BLEVET VIGTIGE. DET ANSLÅS, AT 30 % AF DE EUKARYOTISKE PROTEINER INDEHOLDER INDVIKLEDE REGIONER UNDER FYSIOLOGISKE FORHOLD, SOM SPILLER EN VIGTIG ROLLE I NETVÆRK AF INTERAKTIONER OG SIGNALKASKADER. DESUDEN ER DET KENDT, AT DE FLESTE IKKE-SMITSOMME SYGDOMME ER FORBUNDET MED DESTABILISERENDE MUTATIONER, DER FAVORISERER ALTERNATIVE FORMATIONER. PROTEINER MED FORSTYRREDE FORMATIONER ER VANSKELIGE AT STUDERE EKSPERIMENTELT PÅ GRUND AF DERES HETEROGENITET, SÅ DET ER NØDVENDIGT AT UDVIKLE BEREGNELIGE MODELLER, DER GØR DET MULIGT AT FORSTÅ DERES FUNKTION OG BEREGNE NØGLESTØRRELSER AF DERES KROPSBYGNINGS- OG INTERAKTIONSLIGEVÆGTE. PÅ NUVÆRENDE TIDSPUNKT MANGLER VI PRÆCISE OG ROBUSTE MODELLER TIL AT SIMULERE DE FORSKELLIGE EGENSKABER VED DEN ANVENDTE GRUPPE AF ET PROTEIN ELLER DETS DESTRUKTUREREDE REGIONER, ISÆR DEM, DER VEDRØRER STABILITET OG INTERAKTION. Vi afviser heller ikke varige og følsomme processer til evaluering af job i projekter, der truer med at gennemføre en GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ i dette projekt, behandler vi udviklingen af modeller, som Kommissionen anser for at være taget i betragtning. QALCULE AF DIN termodynamiske og modellerende egenskaber af de indviklede MECP2 PROTEIN REGIONS (methyl-CPG BINDING PROTEIN 2), der styrer EXPRESSION af flere GENES til at deltage i anerkendelsen af methylerede DNA-regioner og er nøglen til NEURONAL DEVELOPMENT. Samtidig vil vi gå dybere ind i tilstanden af de POSIBILITIER OG LIMITATIONER, der tilbydes af QALK OF "MUTOMAS" PROTEIN COMPLETEMENTER mediumly MOLEKULAR AF HANS BRUG I GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 interagerer med methyleret DNA danner en forbindelse, der forstyrrer vandmolekyler. VI VIL UNDERSØGE DISSE VANDMOLEKYLERS ENERGISKE ROLLE VED AT KOMBINERE KINETISKE OG EU-LIGEVÆGTSFORANSTALTNINGER MED SIMULERINGER AF KOMPLEKSET MED IKKE-METHYLERET DNA. VI HAR FOR NYLIG OPDAGET, AT DE USTRUKTUREREDE REGIONER I MECP2 DRASTISK ÆNDRER DEN STRUKTUREREDE REGIONS IBOENDE STABILITET OG DNA-AFFINITET. ÅRSAGERNE TIL DENNE VIRKNING VIL BLIVE UNDERSØGT VED AT FORETAGE EN FULDSTÆNDIG KARAKTERISERING AF BALANCEN MELLEM UNIONENS OG MECP2-INTERAKTIONSCINETICS MED DNA OG DETS EU-DOMÆNE TIL METHYLERET DNA (MBD) FLANKERET ELLER EJ AF DE DESTRUKTUREREDE DOMÆNER. ENDELIG VIL MUTATIONERNE I DE STRUKTUREREDE OG USTRUKTUREREDE OMRÅDER AF MECP2, DER FORÅRSAGER DEN SJÆLDNE SYGDOM KENDT SOM RETT SYNDROM, BLIVE ANALYSERET VED MOLEKYLÆR DYNAMIK FOR AT AFGØRE, OM DERES VIRKNING UDØVES PÅ STABILITETSNIVEAU ELLER INTERAKTION MED DNA ELLER ANDRE PROTEINER, OG VIL BLIVE UNDERSØGT I CELLEMODELLER FOR AT VURDERE EFFEKTEN AF FORSKELLIGE FORBINDELSER, DER TIDLIGERE ER IDENTIFICERET FOR AT REDDE FUNKTIONEN AF MECP2. (Danish)
4 August 2022
0 references
PEISAJUL CONFORMATIONAL AL FIECĂREI PROTEINE DETERMINĂ STABILITATEA ȘI DINAMICA COMPLEXĂ A ACESTEIA, PRECUM ȘI SENSIBILITATEA SA LA SCHIMBĂRILE DIN MEDIUL SĂU (CONCENTRAȚIA DE IONI, SOLUȚI ȘI LIGANZI) ȘI LA MUTAȚII. VIZIUNEA TRADIȚIONALĂ STRUCTURALĂ ȘI FUNCȚIONALĂ A PROTEINELOR, LIMITATĂ LA FORMAȚIUNILE LOR PLIATE NATIVE, ȘI-A PIERDUT VIGOAREA ÎN FAȚA UNEI NOI DESCRIERI ÎN CARE CONFIGURAȚIILE PARȚIAL SAU COMPLET IMPLEMENTATE AU DEVENIT IMPORTANTE. SE ESTIMEAZĂ CĂ 30 % DIN PROTEINELE EUCARIOTICE CONȚIN REGIUNI DEZVOLTATE ÎN MOD COMPLEX ÎN CONDIȚII FIZIOLOGICE, CARE JOACĂ ROLURI IMPORTANTE ÎN REȚELELE DE INTERACȚIUNE ȘI DE SEMNALIZARE ÎN CASCADE. ÎN PLUS, SE ȘTIE CĂ MAJORITATEA BOLILOR NEINFECȚIOASE SUNT ASOCIATE CU MUTAȚII DESTABILIZATOARE CARE FAVORIZEAZĂ FORMAȚIUNI ALTERNATIVE. PROTEINELE CU FORMAȚIUNI TULBURATE SUNT DIFICIL DE STUDIAT EXPERIMENTAL DIN CAUZA ETEROGENITĂȚII LOR, DECI ESTE NECESAR SĂ SE DEZVOLTE MODELE CALCULABILE CARE SĂ PERMITĂ ÎNȚELEGEREA FUNCȚIEI LOR ȘI CALCULAREA MAGNITUDINII CHEIE A ECHILIBRULUI LOR CONFORMATIONAL ȘI DE INTERACȚIUNE. ÎN PREZENT, NU AVEM MODELE PRECISE ȘI ROBUSTE PENTRU A SIMULA DIFERITELE PROPRIETĂȚI ALE GRUPULUI DE PROTEINE SAU REGIUNILE SALE DESTRUCTURATE, ÎN SPECIAL CELE LEGATE DE STABILITATE ȘI INTERACȚIUNE. De asemenea, nu suntem deposedați de procese durabile și sensibile de evaluare a locurilor de muncă în proiecte care amenință să realizeze o DIAGNOSTICĂ GENETIC._x000D_ în acest proiect ne ocupăm de dezvoltarea unor modele care sunt considerate a fi luate în considerare de către Comisie. Calitatea proprietăților termodinamice și de modelare ale REGIUNILOR MECP2 PROTEIN (Metil-CPG BINDING PROTEIN 2), care reglementează EXPRESIA mai multor GENES pentru a participa la recunoașterea regiunilor ADN metilate și este esențială pentru DEVELOPMENTUL NEURONAL. În același timp, vom merge mai adânc în starea POSIBILITILOR ȘI LIMITAȚII oferite de QALK OF „MUTOMAS” PROTEIN COMPLETEMENTS mediu MOLECULAR DE UTILIZARE A UTILIZĂRILOR ÎN PRECISIA GENETICĂ DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 interacționează cu ADN-ul metilat formând un compus care interferează cu moleculele de apă. VOM STUDIA ROLUL ENERGETIC AL ACESTOR MOLECULE DE APĂ COMBINÂND MĂSURILE DE ECHILIBRU CINEMATICE ȘI ALE UNIUNII CU SIMULĂRI ALE COMPLEXULUI CU ADN-UL NEMETILAT. AM DESCOPERIT RECENT CĂ REGIUNILE NESTRUCTURATE ALE MECP2 MODIFICĂ DRASTIC STABILITATEA INTRINSECĂ ȘI AFINITATEA ADN A REGIUNII STRUCTURATE. CAUZELE ACESTUI EFECT VOR FI INVESTIGATE PRIN REALIZAREA CARACTERIZĂRII COMPLETE A BALANȚEI CINETICE A INTERACȚIUNII UNIUNII ȘI MECP2 CU ADN-UL ȘI CU DOMENIUL SĂU DE ACTIVITATE AL UNIUNII CU ADN-UL METILAT (MBD) FLANCAT SAU NU DE DOMENIILE DESTRUCTURATE. ÎN CELE DIN URMĂ, MUTAȚIILE SITUATE ÎN REGIUNILE STRUCTURATE ȘI NESTRUCTURATE ALE MECP2 CARE CAUZEAZĂ BOALA RARĂ CUNOSCUTĂ SUB NUMELE DE SINDROMUL RETT VOR FI ANALIZATE PRIN DINAMICA MOLECULARĂ PENTRU A DETERMINA DACĂ EFECTUL LOR ESTE EXERCITAT LA NIVEL DE STABILITATE SAU INTERACȚIUNE CU ADN SAU ALTE PROTEINE ȘI VOR FI STUDIATE PE MODELE CELULARE PENTRU A EVALUA EFICACITATEA DIFERIȚILOR COMPUȘI IDENTIFICAȚI ANTERIOR PENTRU A SALVA FUNCȚIA MECP2. (Romanian)
4 August 2022
0 references
VARJE PROTEINS KONFORMATIONSLANDSKAP BESTÄMMER DESS INVECKLADE STABILITET OCH DYNAMIK OCH DESS KÄNSLIGHET FÖR FÖRÄNDRINGAR I DESS OMGIVNING (KONCENTRATION AV JONER, LÖSLIGA ÄMNEN OCH LIGANDER) OCH FÖR MUTATIONER. DEN TRADITIONELLA STRUKTURELLA OCH FUNKTIONELLA SYNEN PÅ PROTEINER, SOM ÄR BEGRÄNSAD TILL DERAS INFÖDDA HOPFÄLLDA FORMATIONER, HAR TAPPAT KRAFTEN INFÖR EN NY BESKRIVNING DÄR DE HELT ELLER DELVIS DISTRIBUERADE KONFIGURATIONERNA HAR BLIVIT VIKTIGA. DET UPPSKATTAS ATT 30 % AV EUKARYOTISKA PROTEINER INNEHÅLLER INTRIKAT UTPLACERADE REGIONER UNDER FYSIOLOGISKA FÖRHÅLLANDEN, SOM SPELAR EN VIKTIG ROLL I NÄTVERK AV INTERAKTIONER OCH SIGNALKASKADER. DESSUTOM ÄR DET KÄNT ATT DE FLESTA ICKE-INFEKTIÖSA SJUKDOMAR ÄR FÖRKNIPPADE MED DESTABILISERANDE MUTATIONER SOM GYNNAR ALTERNATIVA FORMATIONER. PROTEINER MED OORDNADE FORMATIONER ÄR SVÅRA ATT STUDERA EXPERIMENTELLT PÅ GRUND AV SIN HETEROGENITET, SÅ DET ÄR NÖDVÄNDIGT ATT UTVECKLA BERÄKNINGSBARA MODELLER SOM GÖR DET MÖJLIGT ATT FÖRSTÅ DERAS FUNKTION OCH BERÄKNA NYCKELSTORHETER AV DERAS KONFORMATIONS- OCH INTERAKTIONSJÄMVIKTER. FÖR NÄRVARANDE SAKNAR VI EXAKTA OCH ROBUSTA MODELLER FÖR ATT SIMULERA DE OLIKA EGENSKAPERNA HOS DEN UTPLACERADE GRUPPEN AV ETT PROTEIN ELLER DESS DESTRUKTURERADE REGIONER, SÄRSKILT DE SOM RÖR STABILITET OCH INTERAKTION. Vi avstår inte heller från varaktiga och känsliga processer för utvärdering av arbetstillfällen i projekt som hotar att genomföra en GENETIC PRECISION DIAGNOSTIC._x000D_ i detta projekt tar vi upp utvecklingen av modeller som kommissionen överväger. QALCULE AV DINA termodynamiska och modelleringsegenskaper hos de intrikat utplacerade MECP2 PROTEIN REGIONS (metyl-CPG BINDING PROTEIN 2) som styr EXPRESSIONEN av flera GENES att delta i erkännandet av metylerade DNA-regioner och är avgörande för NEURONAL UTVECKLING. Samtidigt kommer vi att gå djupare in i tillståndet för de POSIBILITIES OCH LIMITATIONER som erbjuds av QALK AV ”MUTOMAS” PROTEIN COMPLETEMENTS mediumly MOLEKULAR AV HIS ANVÄNDNING I GENETIC PRECISION DIAGNOSTICO._x000D_ PROTEIN MECP2 interagerar med metylerat DNA som bildar en förening som stör vattenmolekyler. VI KOMMER ATT STUDERA DESSA VATTENMOLEKYLERS ENERGETISKA ROLL GENOM ATT KOMBINERA CINETISKA OCH UNIONSJÄMVIKTSÅTGÄRDER MED SIMULERINGAR AV KOMPLEXET MED ICKE-METYLERAT DNA. VI HAR NYLIGEN UPPTÄCKT ATT DE OSTRUKTURERADE REGIONERNA MECP2 DRASTISKT FÖRÄNDRAR DEN STRUKTURERADE REGIONENS INNEBOENDE STABILITET OCH DNA-AFFINITET. ORSAKERNA TILL DENNA EFFEKT KOMMER ATT UNDERSÖKAS GENOM EN FULLSTÄNDIG KARAKTERISERING AV BALANSEN MELLAN UNIONENS OCH MECP2-INTERAKTIONENS SAMVERKAN MED DNA OCH DESS OMRÅDE FÖR UNIONEN TILL METYLERAT DNA (MBD) SOM FLANKERAS ELLER INTE AV DE DESTRUKTURERADE OMRÅDENA. SLUTLIGEN KOMMER DE MUTATIONER I DE STRUKTURERADE OCH OSTRUKTURERADE REGIONERNA AV MECP2 SOM ORSAKAR DEN SÄLLSYNTA SJUKDOMEN RETTS SYNDROM ATT ANALYSERAS GENOM MOLEKYLÄR DYNAMIK FÖR ATT AVGÖRA OM DERAS EFFEKT UTÖVAS PÅ STABILITETSNIVÅ ELLER INTERAKTION MED DNA ELLER ANDRA PROTEINER, OCH KOMMER ATT STUDERAS I CELLMODELLER FÖR ATT UTVÄRDERA EFFEKTEN AV OLIKA FÖRENINGAR SOM TIDIGARE IDENTIFIERATS FÖR ATT RÄDDA FUNKTIONEN AV MECP2. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Zaragoza
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
BFU2016-78232-P
0 references