Epigenetic mechanisms of resistance to castration in prostate cancer: therapeutic opportunities in combination with androgen receptor antagonists. (Q3137594)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3137594 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Epigenetic mechanisms of resistance to castration in prostate cancer: therapeutic opportunities in combination with androgen receptor antagonists. |
Project Q3137594 in Spain |
Statements
49,821.75 Euro
0 references
91,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2017
0 references
31 March 2020
0 references
INSTITUTO DE INVESTIGACION BIOMEDICA DE BELLVITGE
0 references
La resistencia terapéutica representa la principal causa de muerte por cáncer y de gasto farmacéutico en la atención oncológica. Investigar pues los mecanismos celulares y moleculares asociados a la adquisición de resistencia es de vital importancia para el manejo clínico de los pacientes y en la gestión de recursos de los sistemas públicos de salud. El cáncer de próstata es paradigmático de esta situación; mientras la supervivencia a los 5 años de los pacientes con tumores en estadios iniciales es de cerca del 100%, esta baja al 25% en pacientes con enfermedad metastásica, que casi invariablemente desarrollan un fenotipo agresivo, resistente a la castración y altamente invasivo. Este proyecto quiere dilucidar la contribución de la desregulación del epigenoma y la modificación de la estructura de la cromatina a la adquisición de resistencia a terapias antiandrogénicas. Para ello, (i) utilizaremos modelos de ingenieria genética que mimetizan la carcinogenesis que ocurre en los pacientes, incluidas el origen en las células del epitelio prostático y las mutaciones causales mas frecuentes en humanos, Nkx3.1, Pten y Tp53; (ii) realizaremos estudios de accesibilidad de la cromatina y regulación de la expression génica in vivo y in vitro mediante técnicas secuenciación y ensayos funcionales en contextos de respuesta y resistencia al tratamiento con antagonistas del receptor de andrógenos; (iii) llevaremos a cabo ensayos preclínicos destinados a evaluar el potencial terapéutico de tratamientos combinados de anti-andrógenos con fármacos epigenéticos; y finalmente, (iv) validaremos el potencial valor pronóstico de biomarcadores identificados mediante el uso de tissue microarrays y de predicción de respuesta en muestras de biopsia liquida. (Spanish)
0 references
Therapeutic resistance represents the leading cause of cancer death and pharmaceutical expenditure in cancer care. Researching the cellular and molecular mechanisms associated with the acquisition of resistance is of vital importance for the clinical management of patients and in the management of resources of public health systems. Prostate cancer is paradigmatic of this situation; while 5-year survival of patients with early-stage tumors is about 100 %, it is reduced to 25 % in patients with metastatic disease, who almost invariably develop an aggressive, castration-resistant and highly invasive phenotype. This project aims to elucidate the contribution of deregulation of the epigenoma and the modification of the structure of chromatin to the acquisition of resistance to antiandrogenic therapies. To this end, (i) we will use models of genetic engineering that mimic the carcinogenesis that occurs in patients, including the origin in prostate epithelium cells and the most common causal mutations in humans, Nkx3.1, Pten and Tp53; (II) conduct chromatin accessibility studies and regulation of gene expression in vivo and in vitro using sequencing techniques and functional assays in response and resistance contexts with androgen receptor antagonists; (III) conduct preclinical trials to assess the therapeutic potential of combination anti-androgen treatments with epigenetic drugs; and finally, (iv) we will validate the potential prognostic value of biomarkers identified through the use of tissue microarrays and response prediction in liquid biopsy samples. (English)
12 October 2021
0.7068917177114703
0 references
La résistance thérapeutique représente la principale cause de décès par cancer et les dépenses pharmaceutiques dans les soins anticancéreux. La recherche des mécanismes cellulaires et moléculaires associés à l’acquisition de la résistance est d’une importance vitale pour la prise en charge clinique des patients et pour la gestion des ressources des systèmes de santé publique. Le cancer de la prostate est paradigmatique de cette situation; alors que la survie sur 5 ans des patients atteints de tumeurs précoces est d’environ 100 %, elle est réduite à 25 % chez les patients atteints d’une maladie métastatique, qui développent presque invariablement un phénotype agressif, résistant à la castration et hautement invasive. Ce projet vise à élucider la contribution de la déréglementation de l’épigénome et la modification de la structure de la chromatine à l’acquisition de la résistance aux thérapies antiandrogènes. À cette fin, (i) nous utiliserons des modèles de génie génétique qui imitent la cancérogénèse qui se produit chez les patients, y compris l’origine des cellules de l’épithélium de la prostate et les mutations causales les plus courantes chez l’homme, Nkx3.1, Pten et Tp53; (II) mener des études sur l’accessibilité de la chromatine et la régulation de l’expression génique in vivo et in vitro en utilisant des techniques de séquençage et des essais fonctionnels dans des contextes de réponse et de résistance avec les antagonistes des récepteurs d’androgène; III) effectuer des essais précliniques pour évaluer le potentiel thérapeutique des traitements antiandrogènes combinés avec des médicaments épigénétiques; enfin, (iv) nous validerons la valeur pronostique potentielle des biomarqueurs identifiés par l’utilisation de microréseaux tissulaires et la prédiction de la réponse dans les échantillons de biopsie liquide. (French)
2 December 2021
0 references
Therapeutische Resistenz stellt die Hauptursache für Krebstod und pharmazeutische Ausgaben in der Krebsversorgung dar. Die Erforschung der zellulären und molekularen Mechanismen, die mit dem Erwerb von Resistenzen verbunden sind, ist für das klinische Management von Patienten und für die Verwaltung der Ressourcen der öffentlichen Gesundheitssysteme von entscheidender Bedeutung. Prostatakrebs ist paradigmatisch dieser Situation; während das 5-jährige Überleben von Patienten mit Tumoren im Frühstadium etwa 100 % beträgt, wird es bei Patienten mit metastasierender Erkrankung auf 25 % reduziert, die fast immer einen aggressiven, kastrationsresistenten und hochinvasiven Phänotyp entwickeln. Ziel dieses Projekts ist es, den Beitrag der Deregulierung des Epigenoms und die Modifikation der Struktur von Chromatin zum Erwerb von Resistenzen gegen antiandrogene Therapien zu verdeutlichen. Zu diesem Zweck werden wir (i) Modelle der Gentechnik verwenden, die die Karzinogenese, die bei Patienten auftritt, nachahmen, einschließlich des Ursprungs von Prostataepithelzellen und der häufigsten kausalen Mutationen beim Menschen, Nkx3.1, Pten und Tp53; II) Chromatin-Zugänglichkeitsstudien und Regulierung der Genexpression in vivo und in vitro unter Verwendung von Sequenzierungstechniken und funktionellen Assays in Reaktions- und Widerstandskontexten mit Androgenrezeptorantagonisten durchführen; III) Durchführung präklinischer Studien zur Beurteilung des therapeutischen Potenzials von Kombinations-Anti-Androgen-Behandlungen mit epigenetischen Medikamenten; und schließlich werden wir (iv) den potenziellen prognostischen Wert von Biomarkern validieren, die durch den Einsatz von Gewebemikroarrays und Reaktionsvorhersagen in flüssigen Biopsieproben identifiziert wurden. (German)
9 December 2021
0 references
Therapeutische resistentie vertegenwoordigt de belangrijkste oorzaak van kankerdood en farmaceutische uitgaven in de kankerzorg. Onderzoek naar cellulaire en moleculaire mechanismen in verband met de verwerving van resistentie is van vitaal belang voor de klinische behandeling van patiënten en voor het beheer van middelen van openbare gezondheidszorgstelsels. Prostaatkanker is paradigmatisch van deze situatie; terwijl 5-jarige overleving van patiënten met vroege tumoren ongeveer 100 % is, wordt het verlaagd tot 25 % bij patiënten met gemetastaseerde ziekte, die bijna altijd een agressief, castratiebestendig en zeer invasief fenotype ontwikkelen. Dit project heeft tot doel de bijdrage van deregulering van het epigenoom en de wijziging van de structuur van chromatine aan de verwerving van resistentie tegen antiandrogene therapieën te verduidelijken. Hiertoe zullen we (i) modellen van genetische manipulatie gebruiken die de carcinogene werking nabootsen die optreedt bij patiënten, waaronder de oorsprong van prostaat epitheelcellen en de meest voorkomende causale mutaties bij mensen, Nkx3.1, Pten en Tp53; Onderzoek naar de toegankelijkheid van chromatine en regulering van genexpressie in vivo en in vitro met behulp van sequencingtechnieken en functionele analyses in respons- en resistentiecontexten met androgen receptorantagonisten; (III) preklinische onderzoeken uitvoeren om het therapeutische potentieel van anti-androgene combinatiebehandelingen met epigenetische geneesmiddelen te beoordelen; en tot slot, (iv) zullen we de potentiële prognostische waarde van biomarkers valideren die worden geïdentificeerd door het gebruik van weefselmicroarrays en responsvoorspelling in vloeibare biopsiemonsters. (Dutch)
17 December 2021
0 references
La resistenza terapeutica rappresenta la principale causa di morte per cancro e di spesa farmaceutica per la cura del cancro. La ricerca dei meccanismi cellulari e molecolari associati all'acquisizione della resistenza è di vitale importanza per la gestione clinica dei pazienti e per la gestione delle risorse dei sistemi sanitari pubblici. Il cancro alla prostata è paradigmatico di questa situazione; mentre la sopravvivenza di 5 anni di pazienti con tumori allo stadio iniziale è di circa il 100 %, è ridotta al 25 % nei pazienti con malattia metastatica, che quasi invariabilmente sviluppano un fenotipo aggressivo, resistente alla castrazione e altamente invasivo. Questo progetto mira a chiarire il contributo della deregolamentazione dell'epigenoma e la modifica della struttura della cromatina all'acquisizione della resistenza alle terapie antiandrogeni. A tal fine, (i) useremo modelli di ingegneria genetica che imitano la cancerogenesi che si verifica nei pazienti, compresa l'origine nelle cellule dell'epitelio prostatico e le mutazioni causali più comuni nell'uomo, Nkx3.1, Pten e Tp53; II) condurre studi sull'accessibilità della cromatina e la regolazione dell'espressione genica in vivo e in vitro utilizzando tecniche di sequenziamento e test funzionali in contesti di risposta e resistenza con antagonisti dei recettori degli androgeni; (III) condurre studi preclinici per valutare il potenziale terapeutico dei trattamenti antiandrogeni di combinazione con farmaci epigenetici; infine, (iv) convalideremo il potenziale valore prognostico dei biomarcatori identificati attraverso l'uso di microarrays tissutali e la previsione della risposta nei campioni di biopsia liquida. (Italian)
16 January 2022
0 references
Terapeutiline resistentsus on vähisurma peamine põhjus ja kulutused ravimitele vähiravis. Resistentsuse tekkimisega seotud raku- ja molekulaarsete mehhanismide uurimine on patsientide kliinilise ravi ja riiklike tervishoiusüsteemide ressursside haldamise seisukohast eluliselt tähtis. Eesnäärmevähk on selles olukorras paradigmaatiline; kuigi 5-aastane elulemus varajases staadiumis kasvajatega patsientidel on umbes 100 %, väheneb see 25 %-le metastaatilise haigusega patsientidel, kellel on peaaegu alati agressiivne, kastratsiooniresistentne ja väga invasiivne fenotüüp. Projekti eesmärk on selgitada epigenoomi dereguleerimise ja kromatiini struktuuri muutmise panust antiandrogeense ravi suhtes resistentsuse tekkimisse. Selleks kasutame geenitehnoloogia mudeleid, mis jäljendavad patsientidel esinevat kantserogeene, sealhulgas eesnäärme epiteelirakkude päritolu ja inimeste kõige tavalisemaid põhjuslikke mutatsioone, Nkx3.1, Pten ja Tp53; II) viia läbi kromatiini kättesaadavuse uuringud ja geeniekspressiooni reguleerimine in vivo ja in vitro, kasutades androgeeniretseptori antagonistidega reageerimise ja resistentsuse kontekstis sekveneerimistehnikaid ja funktsionaalseid katseid; III) viia läbi prekliinilisi uuringuid, et hinnata antiandrogeeni kombinatsiooni ravipotentsiaali epigeneetiliste ravimitega; ja lõpuks iv) valideerime biomarkerite potentsiaalse prognostilise väärtuse, mis on kindlaks tehtud koemikromeetria ja vastuse prognoosimise abil vedelas biopsiaproovis. (Estonian)
4 August 2022
0 references
Terapinis atsparumas yra pagrindinė vėžio mirties priežastis ir išlaidos vėžio gydymui. Ląstelių ir molekulinių mechanizmų, susijusių su atsparumo įgijimu, moksliniai tyrimai yra gyvybiškai svarbūs pacientų klinikiniam valdymui ir visuomenės sveikatos sistemų išteklių valdymui. Prostatos vėžys yra šios situacijos paradigmatinis; nors 5 metų pacientų, sergančių ankstyvosios stadijos navikais, išgyvenamumas yra apie 100 %, metastazavusia liga sergantiems pacientams jis sumažėja iki 25 %, beveik visada išsivysto agresyvus, kastracijai atsparus ir labai invazinis fenotipas. Šiuo projektu siekiama išsiaiškinti epigenomos reguliavimo panaikinimo ir chromatino struktūros pakeitimo indėlį į atsparumo antiandrogeninei terapijai įsigijimą. Šiuo tikslu i) naudosime genų inžinerijos modelius, imituojančius kancerogenezę, kuri pasireiškia pacientams, įskaitant prostatos epitelio ląstelių kilmę ir dažniausias žmonių, Nkx3.1, Pten ir Tp53, priežastines mutacijas; II) atlikti chromatino prieinamumo tyrimus ir genų ekspresijos reguliavimą in vivo ir in vitro, naudojant sekos nustatymo metodus ir funkcinius tyrimus atsako ir atsparumo kontekstuose su androgenų receptorių antagonistais; III) atlikti ikiklinikinius tyrimus, siekiant įvertinti kombinuoto antiandrogeninio gydymo epigeniniais vaistais terapinį potencialą; ir galiausiai, iv) mes patvirtinsime galimą biologinių žymenų prognozę, nustatytą naudojant audinių mikromatricas ir atsako prognozę skystuose biopsijos mėginiuose. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Terapijska otpornost vodeći je uzrok smrti od raka i farmaceutskih izdataka u liječenju raka. Istraživanje staničnih i molekularnih mehanizama povezanih sa stjecanjem rezistencije od ključne je važnosti za kliničko upravljanje pacijentima i upravljanje resursima sustava javnog zdravstva. Rak prostate je paradigmatičan u ovoj situaciji; dok je 5-godišnje preživljavanje bolesnika s tumorima u ranoj fazi oko 100 %, smanjeno je na 25 % u bolesnika s metastatskom bolešću, koji gotovo uvijek razvijaju agresivan, otporan na kastraciju i visoko invazivan fenotip. Cilj je ovog projekta razjasniti doprinos deregulacije epigenoma i modifikacije strukture kromatina stjecanju otpornosti na antiandrogene terapije. U tu svrhu, (i) koristit ćemo modele genetskog inženjeringa koji oponašaju karcinogenezu koja se javlja u bolesnika, uključujući podrijetlo stanica epitela prostate i najčešće uzročne mutacije kod ljudi, Nkx3.1, Pten i Tp53; Ii. provoditi studije dostupnosti kromata i regulacije ekspresije gena in vivo i in vitro primjenom tehnika sekvenciranja i funkcionalnih testova u kontekstu odgovora i otpornosti s antagonistima receptora androgenih receptora; (III) provođenje pretkliničkih ispitivanja radi procjene terapijskog potencijala kombiniranih antiandrogenih tretmana s epigenetskim lijekovima; i konačno, (iv) potvrdit ćemo potencijalnu prognostičku vrijednost biomarkera identificiranih korištenjem mikroarraya tkiva i predviđanjem odgovora u uzorcima tekuće biopsije. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Η θεραπευτική αντοχή αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο και φαρμακευτικών δαπανών για την περίθαλψη του καρκίνου. Η έρευνα των κυτταρικών και μοριακών μηχανισμών που συνδέονται με την απόκτηση αντοχής έχει ζωτική σημασία για την κλινική διαχείριση των ασθενών και για τη διαχείριση των πόρων των δημόσιων συστημάτων υγείας. Ο καρκίνος του προστάτη αποτελεί παράδειγμα αυτής της κατάστασης· ενώ η 5ετής επιβίωση των ασθενών με όγκους πρώιμου σταδίου είναι περίπου 100 %, μειώνεται στο 25 % σε ασθενείς με μεταστατική νόσο, οι οποίοι αναπτύσσουν σχεδόν πάντα έναν επιθετικό, ευνουχιστικό και ιδιαίτερα επεμβατικό φαινότυπο. Το έργο αυτό έχει ως στόχο να αποσαφηνίσει τη συμβολή της απορρύθμισης του επιγονώματος και την τροποποίηση της δομής της χρωματίνης στην απόκτηση αντοχής σε αντιανδρογόνες θεραπείες. Για τον σκοπό αυτό, i) θα χρησιμοποιήσουμε μοντέλα γενετικής μηχανικής που μιμούνται την καρκινογένεση που εμφανίζεται σε ασθενείς, συμπεριλαμβανομένης της προέλευσης των κυττάρων επιθηλίου του προστάτη και των συνηθέστερων αιτίων μεταλλάξεων στους ανθρώπους, Nkx3.1, Pten και Tp53· II) διεξάγει μελέτες προσβασιμότητας χρωματίνης και ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης in vivo και in vitro χρησιμοποιώντας τεχνικές αλληλουχίας και λειτουργικές δοκιμασίες σε πλαίσια απόκρισης και αντοχής με ανταγωνιστές των υποδοχέων ανδρογόνων· Διεξαγωγή προκλινικών δοκιμών για την αξιολόγηση του θεραπευτικού δυναμικού των συνδυασμένων αντιανδρογόνων θεραπειών με επιγενετικά φάρμακα· και τέλος, (iv) θα επικυρώσουμε την πιθανή προγνωστική τιμή των βιοδεικτών που προσδιορίζονται μέσω της χρήσης μικροσυστοιχιών ιστών και της πρόβλεψης απόκρισης σε δείγματα υγρής βιοψίας. (Greek)
4 August 2022
0 references
Terapeutická rezistencia predstavuje hlavnú príčinu úmrtí na rakovinu a farmaceutických výdavkov na liečbu rakoviny. Výskum bunkových a molekulárnych mechanizmov spojených so získavaním rezistencie má zásadný význam pre klinický manažment pacientov a riadenie zdrojov systémov verejného zdravotníctva. Rakovina prostaty je paradigmatická pre túto situáciu; zatiaľ čo 5-ročné prežitie pacientov s nádormi v počiatočnom štádiu je asi 100 %, u pacientov s metastatickým ochorením sa znižuje na 25 %, u ktorých sa takmer vždy vyvíja agresívny, kastračný a vysoko invazívny fenotyp. Cieľom tohto projektu je objasniť prínos deregulácie epigenómu a modifikáciu štruktúry chromatínu k získaniu rezistencie na antiandrogénne terapie. Na tento účel (i) použijeme modely genetického inžinierstva, ktoré napodobňujú karcinogenézu, ktorá sa vyskytuje u pacientov, vrátane pôvodu v epitelových bunkách prostaty a najčastejších kauzálnych mutácií u ľudí, Nkx3.1, Pten a Tp53; II) vykonávať štúdie prístupnosti chromatínu a reguláciu expresie génov in vivo a in vitro pomocou techník sekvenovania a funkčných testov v súvislosti s odpoveďou a rezistenciou s antagonistami androgénnych receptorov; III) vykonávať predklinické skúšky na posúdenie terapeutického potenciálu kombinovanej antiandrogénovej liečby s epigenetickými liekmi; a nakoniec, (iv) overíme potenciálnu prognostickú hodnotu biomarkerov identifikovaných použitím tkanivových mikroarrays a predikcie odpovede v tekutých biopsiových vzorkách. (Slovak)
4 August 2022
0 references
Terapeuttinen resistenssi on tärkein syöpäkuoleman ja syöpähoidon lääkemenojen syy. Resistenssin hankkimiseen liittyvien solu- ja molekyylimekanismien tutkiminen on erittäin tärkeää potilaiden kliinisen hoidon ja julkisten terveydenhuoltojärjestelmien resurssien hallinnan kannalta. Eturauhassyöpä on paradigmaattinen tilanne; vaikka viiden vuoden elinaika potilailla, joilla on varhaiskasvaimia, on noin 100 %, se pienenee 25 %:iin metastasoitunutta sairautta sairastavilla potilailla, joille kehittyy lähes poikkeuksetta aggressiivinen, kastraatioresistentti ja erittäin invasiivinen fenotyyppi. Hankkeen tavoitteena on selvittää epigenooman sääntelyn purkamisen ja kromatiinin rakenteen muuttamisen vaikutusta antiandrogeenisten hoitojen resistenssin hankkimiseen. Tätä varten i) käytämme geenitekniikan malleja, jotka jäljittelevät potilailla esiintyvää karsinogeenisuutta, mukaan lukien eturauhasen epiteelin solujen alkuperä ja yleisimmät syy-mutaatiot ihmisillä, Nkx3.1, Pten ja Tp53; II) suoritettava kromatiinin saavutettavuustutkimuksia ja geenien ilmentymän säätely in vivo ja in vitro käyttäen sekvensointitekniikoita ja toiminnallisia testejä androgeenireseptorin antagonistien vaste- ja resistenssikontekstissa; III) suorittaa prekliinisiä tutkimuksia, joissa arvioidaan antiandrogeenien yhdistelmähoitojen terapeuttista potentiaalia epigeneettisten lääkkeiden kanssa; ja lopuksi, (iv) vahvistamme biomarkkerien mahdollisen ennustearvon, joka on tunnistettu käyttämällä kudosten mikrosarjoja ja vasteen ennustamista nestemäisissä biopsianäytteissä. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Oporność terapeutyczna jest główną przyczyną zgonów na raka i wydatków farmaceutycznych w opiece nad rakiem. Badanie mechanizmów komórkowych i molekularnych związanych z nabyciem oporności ma zasadnicze znaczenie dla klinicznego zarządzania pacjentami oraz w zarządzaniu zasobami publicznych systemów opieki zdrowotnej. Rak prostaty jest paradygmatyczny tej sytuacji; podczas gdy 5-letnie przeżycie pacjentów z nowotworami wczesnej fazy wynosi około 100 %, zmniejsza się do 25 % u pacjentów z chorobą z przerzutami, u których prawie niezmiennie rozwija się agresywny, odporny na kastrację i wysoce inwazyjny fenotyp. Celem projektu jest wyjaśnienie wkładu deregulacji epigenoma i modyfikacji struktury chromatyny w uzyskanie odporności na terapie antyandrogenne. W tym celu (i) będziemy korzystać z modeli inżynierii genetycznej, które naśladują rakotwórczość występującą u pacjentów, w tym pochodzenie w komórkach nabłonka prostaty i najczęstsze mutacje przyczynowe u ludzi, Nkx3.1, Pten i Tp53; (II) przeprowadzić badania dostępności chromatyny i regulować ekspresję genu in vivo i in vitro, stosując techniki sekwencjonowania i testy funkcjonalne w kontekście odpowiedzi i oporności z antagonistami receptorów androgenowych; (III) prowadzenie badań przedklinicznych w celu oceny potencjału terapeutycznego skojarzonego leczenia przeciwandrogenowego z lekami epigenowymi; i wreszcie (iv) walidujemy potencjalną wartość prognostyczną biomarkerów zidentyfikowanych za pomocą mikrorajów tkankowych i prognozowania odpowiedzi w próbkach do biopsji ciekłych. (Polish)
4 August 2022
0 references
A rákos megbetegedések elhalálozásának és gyógyszerkiadásainak fő oka a terápiás rezisztencia. A rezisztencia megszerzéséhez kapcsolódó sejt- és molekuláris mechanizmusok kutatása alapvető fontosságú a betegek klinikai kezelése és a közegészségügyi rendszerek erőforrásainak kezelése szempontjából. A prosztatarák paradigmája ennek a helyzetnek; míg a korai stádiumú daganatos betegek 5 éves túlélése körülbelül 100%, az áttétes betegségben szenvedő betegeknél 25%-ra csökken, akik szinte mindig agresszív, kasztráció-rezisztens és erősen invazív fenotípust fejlesztenek ki. A projekt célja annak tisztázása, hogy az epigenóma deregulációja és a kromatin szerkezetének módosítása milyen mértékben járul hozzá az antiandrogén kezelésekkel szembeni rezisztencia megszerzéséhez. E célból i. olyan géntechnológiai modelleket alkalmazunk, amelyek utánozzák a betegeknél előforduló rákkeltő hatást, beleértve a prosztata hámsejtek eredetét és az emberek leggyakoribb ok-okozati mutációit, az Nkx3.1, a Pten és a Tp53-at; I. kromatin hozzáférhetőségi vizsgálatokat és a génexpresszió szabályozását in vivo és in vitro szekvenálási technikák és funkcionális vizsgálatok alkalmazásával az androgénreceptor antagonisták válasz- és rezisztencia összefüggéseiben; Végezzen preklinikai vizsgálatokat az epigenetikai gyógyszerekkel kombinált antiandrogén kezelések terápiás potenciáljának értékelésére; és végül (iv) validálni fogjuk a szöveti mikroarrayek és a folyékony biopsziás minták válasz-előrejelzése révén azonosított biomarkerek lehetséges prognosztikai értékét. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Terapeutická rezistence představuje hlavní příčinu úmrtí na rakovinu a farmaceutických výdajů v oblasti onkologické péče. Výzkum buněčných a molekulárních mechanismů spojených s nabýváním rezistence má zásadní význam pro klinické řízení pacientů a pro řízení zdrojů systémů veřejného zdraví. Rakovina prostaty je paradigmatem této situace; zatímco pětileté přežití pacientů s nádory v raném stádiu je asi 100 %, snižuje se na 25 % u pacientů s metastazujícím onemocněním, u nichž se téměř vždy vyvíjí agresivní, kastrace rezistentní a vysoce invazivní fenotyp. Cílem tohoto projektu je objasnit přínos deregulace epigenomu a modifikace struktury chromatinu k získání rezistence na antiandrogenní terapie. Za tímto účelem (i) budeme používat modely genetického inženýrství, které napodobují karcinogenezi, která se vyskytuje u pacientů, včetně původu epitelových buněk prostaty a nejčastějších kauzálních mutací u lidí, Nkx3.1, Pten a Tp53; II) provádět studie přístupnosti chromatinu a regulaci genové exprese in vivo a in vitro za použití sekvenačních technik a funkčních zkoušek v kontextu odezvy a rezistence s antagonisty androgenních receptorů; III) provádět předklinické studie s cílem posoudit terapeutický potenciál kombinované antiandrogenní léčby s epigenetiky; a nakonec, iv) ověříme potenciální prognostickou hodnotu biomarkerů identifikovaných pomocí tkáňových mikroarrayů a predikce odpovědi v tekutých biopsických vzorcích. (Czech)
4 August 2022
0 references
Terapeitiskā rezistence ir galvenais vēža nāves cēlonis un farmaceitiskie izdevumi vēža ārstēšanā. Ar rezistences iegūšanu saistīto šūnu un molekulāro mehānismu izpētei ir būtiska nozīme pacientu klīniskajā pārvaldībā un sabiedrības veselības sistēmu resursu pārvaldībā. Prostatas vēzis ir šīs situācijas paradigma; lai gan 5 gadu dzīvildze pacientiem ar agrīnās stadijas audzējiem ir aptuveni 100 %, tā tiek samazināta līdz 25 % pacientiem ar metastātisku slimību, kuriem gandrīz vienmēr attīstās agresīvs, kastrācijas rezistents un ļoti invazīvs fenotips. Šā projekta mērķis ir noskaidrot epigenomas deregulācijas un hromatīna struktūras modifikācijas ieguldījumu rezistences pret antiandrogēnām terapijām iegādē. Šajā nolūkā i) mēs izmantosim gēnu inženierijas modeļus, kas imitē kanceroģenēzi, kas rodas pacientiem, tostarp prostatas epitēlija šūnu izcelsmi un visbiežāk sastopamās cēloniskās cilvēku mutācijas, Nkx3.1, Pten un Tp53; II) veic hromatīna pieejamības pētījumus un gēnu ekspresijas regulēšanu in vivo un in vitro, izmantojot sekvencēšanas metodes un funkcionālos testus atbildes reakcijas un rezistences kontekstos ar androgēnu receptoru antagonistiem; III) veikt preklīniskus pētījumus, lai novērtētu kombinētas antiandrogēnu terapijas ar epiģenētiskajām zālēm terapeitisko potenciālu; un visbeidzot, iv) mēs apstiprināsim iespējamo prognostisko vērtību biomarķieriem, kas identificēti, izmantojot audu mikroblokus un reakcijas prognozes šķidrās biopsijas paraugos. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Is í an fhrithsheasmhacht theiripeach an phríomhchúis le bás ailse agus caiteachas cógaisíochta i gcúram ailse. Tá sé ríthábhachtach taighde a dhéanamh ar na sásraí ceallacha agus móilíneacha a bhaineann le frithsheasmhacht a fháil ó thaobh bainistiú cliniciúil othar agus ó thaobh acmhainní na gcóras sláinte poiblí a bhainistiú. Tá ailse próstatach paradigmatic ar an staid seo; cé go bhfuil thart ar 100 % marthanais 5 bliana d’othair a bhfuil siadaí luathchéime acu, laghdaítear é go 25 % in othair a bhfuil galar meiteastatach orthu, a fhorbraíonn feinitíopa ionsaitheach, frithchaiteach agus an-ionrach beagnach i gcónaí. Tá sé mar aidhm ag an tionscadal seo an méid a chuireann dírialáil an epigenoma agus modhnú struchtúr chromatin le frithsheasmhacht in aghaidh teiripí antiandrogenic a fháil. Chuige sin, (i) bainfimid úsáid as samhlacha innealtóireachta géinití a dhéanann aithris ar na carcanaiginí a tharlaíonn in othair, lena n-áirítear an tionscnamh i gcealla próstatach epithelium agus na sócháin chúiseacha is coitianta i ndaoine, Nkx3.1, Pten agus Tp53; (II) staidéir inrochtaineachta chromatin a dhéanamh agus rialú ar an sloinneadh géine in vivo agus in vitro trí theicnící seicheamhaithe agus measúnachtaí feidhmiúla a úsáid i gcomhthéacsanna freagartha agus frithsheasmhachta le haisteoirí gabhdóra androgen; (III) trialacha réamhchliniciúla a dhéanamh chun measúnú a dhéanamh ar an acmhainneacht theiripeach a bhaineann le cónascadh cóireálacha frith-androgen le drugaí eipigéiniteacha; agus ar deireadh, (iv) déanfaimid bailíochtú ar an luach prognóiseach a d’fhéadfadh a bheith ag bithmharcóirí a aithnítear trí úsáid a bhaint as microarrays fíochán agus tuar freagartha i samplaí bitheasa leachtacha. (Irish)
4 August 2022
0 references
Terapevtska odpornost je glavni vzrok smrti zaradi raka in farmacevtskih izdatkov pri zdravljenju raka. Raziskovanje celičnih in molekularnih mehanizmov, povezanih s pridobivanjem odpornosti, je ključnega pomena za klinično upravljanje bolnikov in upravljanje virov sistemov javnega zdravja. Rak prostate je paradigmatičen za to situacijo; medtem ko je 5-letno preživetje bolnikov z zgodnjim stadijem tumorjev približno 100 %, se zmanjša na 25 % pri bolnikih z metastatsko boleznijo, pri katerih se skoraj vedno razvije agresiven, odporen na kastracijo in zelo invaziven fenotip. Namen projekta je pojasniti prispevek deregulacije epigenoma in spremembe strukture kromatina pri pridobivanju odpornosti na antiandrogene terapije. V ta namen, (i) bomo uporabili modele genskega inženiringa, ki posnemajo karcinogenezo, ki se pojavi pri bolnikih, vključno z izvorom v celicah epitelija prostate in najpogostejšimi vzročnimi mutacijami pri ljudeh, Nkx3.1, Pten in Tp53; (II) izvajati študije dostopnosti kromatina in regulirati ekspresijo genov in vivo ter in vitro s tehnikami sekvenciranja in funkcionalnimi preskusi v kontekstu odziva in odpornosti z antagonisti androgenih receptorjev; (III) izvesti predklinična preskušanja za oceno terapevtskega potenciala kombiniranega antiandrogena zdravljenja z epigenetskimi zdravili; in nazadnje, (iv) preverili bomo potencialno prognostično vrednost biomarkerjev, ki so jih identificirali z uporabo tkivnih mikroarrayjev in napovedovanjem odziva v tekočih vzorcih biopsije. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Терапевтичната резистентност е водещата причина за смърт от рак и фармацевтични разходи в грижите за рака. Изследването на клетъчните и молекулярните механизми, свързани с придобиването на резистентност, е от жизненоважно значение за клиничното управление на пациентите и за управлението на ресурсите на системите за обществено здравеопазване. Ракът на простатата е парадигматичен на тази ситуация; докато 5-годишната преживяемост на пациенти с тумори в ранен стадий е около 100 %, тя се намалява до 25 % при пациенти с метастатично заболяване, които почти неизменно развиват агресивен, резистентен към кастрация и силно инвазивен фенотип. Този проект има за цел да изясни приноса на дерегулацията на епигенома и промяната на структурата на хроматин за придобиване на резистентност към антиандрогенни терапии. За тази цел i) ще използваме модели на генно инженерство, които имитират карциногенезата, която се среща при пациенти, включително произхода на простатните епителови клетки и най-честите причинни мутации при хората, Nkx3.1, Pten и Tp53; II) провеждане на изследвания за достъпност на хроматина и регулиране на генната експресия in vivo и in vitro, като се използват техники за секвениране и функционални изследвания в контекста на реакция и резистентност с антагонисти на андрогенните рецептори; III) провеждане на предклинични изпитвания за оценка на терапевтичния потенциал на комбинираните антиандрогенни лечения с епигенетични лекарства; и накрая, iv) ще валидираме потенциалната прогностична стойност на биомаркерите, идентифицирани чрез използването на тъканни микроскопи и прогнозиране на отговора в проби от течна биопсия. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
Ir-reżistenza terapewtika tirrappreżenta l-kawża ewlenija tal-mewt mill-kanċer u n-nefqa farmaċewtika fil-kura tal-kanċer. Ir-riċerka tal-mekkaniżmi ċellulari u molekulari assoċjati mal-kisba tar-reżistenza hija ta’ importanza vitali għall-ġestjoni klinika tal-pazjenti u fil-ġestjoni tar-riżorsi tas-sistemi tas-saħħa pubblika. Il-kanċer tal-prostata huwa paradigmatiku ta’ din is-sitwazzjoni; filwaqt li s-sopravivenza ta’ 5 snin ta’ pazjenti b’tumuri fi stadju bikri hija ta’ madwar 100 %, din titnaqqas għal 25 % f’pazjenti b’mard metastatiku, li kważi dejjem jiżviluppaw fenotip aggressiv, reżistenti għall-kastrazzjoni u invażiv ħafna. Dan il-proġett għandu l-għan li jiċċara l-kontribut tad-deregolazzjoni tal-epiġenoma u l-modifika tal-istruttura tal-kromatin għall-kisba tar-reżistenza għat-terapiji antiandroġeniċi. Għal dan il-għan, (i) se nużaw mudelli ta’ inġinerija ġenetika li jimitaw il-karċinoġeniċità li sseħħ fil-pazjenti, inkluż l-oriġini fiċ-ċelloli tal-epitelju tal-prostata u l-mutazzjonijiet kawżali l-aktar komuni fil-bnedmin, Nkx3.1, Pten u Tp53; (II) it-twettiq ta’ studji dwar l-aċċessibbiltà tal-kromatina u r-regolazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni in vivo u in vitro bl-użu ta’ tekniki ta’ sekwenzar u analiżi funzjonali f’kuntesti ta’ rispons u reżistenza b’antagonisti tar-riċettur tal-androġen; (III) iwettqu provi prekliniċi biex jivvalutaw il-potenzjal terapewtiku ta’ kombinazzjoni ta’ trattamenti kontra l-androġen ma’ mediċini epiġenetiċi; u fl-aħħar nett, (iv) se nivvalidaw il-valur pronjostiku potenzjali tal-bijomarkaturi identifikati permezz tal-użu ta’ mikroarranġamenti tat-tessuti u t-tbassir tar-rispons f’kampjuni ta’ bijopsiji likwidi. (Maltese)
4 August 2022
0 references
A resistência terapêutica representa a principal causa de morte por cancro e despesas farmacêuticas nos cuidados oncológicos. A investigação dos mecanismos celulares e moleculares associados à aquisição de resistência é de vital importância para a gestão clínica dos doentes e na gestão dos recursos dos sistemas públicos de saúde. O cancro da próstata é paradigmático desta situação; enquanto a sobrevivência de 5 anos de doentes com tumores em fase inicial é de cerca de 100 %, é reduzida para 25 % em doentes com doença metastática, que quase invariavelmente desenvolvem um fenótipo agressivo, resistente à castração e altamente invasivo. Este projeto visa elucidar a contribuição da desregulação do epigenoma e da modificação da estrutura da cromatina para a aquisição de resistência a terapias antiandrogénicas. Para o efeito, i) utilizaremos modelos de engenharia genética que imitem a carcinogénese que ocorre nos doentes, incluindo a origem nas células do epitélio da próstata e as mutações causais mais comuns nos seres humanos, Nkx3.1, Pten e Tp53; II) realizar estudos de acessibilidade da cromatina e regulação da expressão genética in vivo e in vitro utilizando técnicas de sequenciação e ensaios funcionais em contextos de resposta e resistência com antagonistas dos recetores de androgénios; III) realizar ensaios pré-clínicos para avaliar o potencial terapêutico de tratamentos antiandrogénicos combinados com medicamentos epigenéticos; e, por último, iv) validaremos o potencial valor prognóstico dos biomarcadores identificados através da utilização de microarrays teciduais e da previsão da resposta em amostras de biópsia líquida. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
Terapeutisk resistens er den vigtigste årsag til kræftdød og lægemiddeludgifter til kræftbehandling. Forskning i cellulære og molekylære mekanismer i forbindelse med erhvervelse af resistens er af afgørende betydning for den kliniske behandling af patienter og for forvaltningen af ressourcer i de offentlige sundhedssystemer. Prostatakræft er paradigmatisk for denne situation; mens 5-års overlevelse for patienter med tumorer i den tidlige fase er omkring 100 %, reduceres den til 25 % hos patienter med metastatisk sygdom, som næsten altid udvikler en aggressiv, kastrationsresistent og meget invasiv fænotype. Dette projekt har til formål at belyse bidraget fra deregulering af epigenomet og ændringen af kromatins struktur til erhvervelse af resistens over for antiandrogene behandlinger. Til dette formål i) vil vi bruge genteknologiske modeller, der efterligner den carcinogenese, der forekommer hos patienter, herunder oprindelsen i prostataepitelceller og de mest almindelige kausale mutationer hos mennesker, Nkx3.1, Pten og Tp53; Gennemføre undersøgelser af tilgængeligheden af chromatin og regulering af genekspression in vivo og in vitro ved hjælp af sekventeringsteknikker og funktionelle assays i respons- og resistenssammenhænge med androgenreceptorantagonister Gennemføre prækliniske forsøg med henblik på at vurdere det terapeutiske potentiale ved anti-androgen kombinationsbehandlinger med epigenetiske lægemidler og endelig, (iv) Vi vil validere den potentielle prognostiske værdi af biomarkører identificeret ved brug af væv mikroarrays og respons forudsigelse i flydende biopsi prøver. (Danish)
4 August 2022
0 references
Rezistența terapeutică reprezintă cauza principală a deceselor cauzate de cancer și a cheltuielilor farmaceutice în îngrijirea cancerului. Cercetarea mecanismelor celulare și moleculare asociate cu dobândirea rezistenței este de o importanță vitală pentru managementul clinic al pacienților și pentru gestionarea resurselor sistemelor de sănătate publică. Cancerul de prostată este paradigmatic al acestei situații; în timp ce supraviețuirea de 5 ani a pacienților cu tumori în stadiu incipient este de aproximativ 100 %, aceasta este redusă la 25 % la pacienții cu boală metastatică, care dezvoltă aproape invariabil un fenotip agresiv, rezistent la castrare și extrem de invaziv. Acest proiect își propune să elucideze contribuția dereglementării epigenomului și modificarea structurii cromatinei la dobândirea rezistenței la terapiile antiandrogenice. În acest scop, (i) vom folosi modele de inginerie genetică care imită carcinogeneza care apare la pacienți, inclusiv originea în celulele epiteliului de prostată și cele mai frecvente mutații cauzale la om, Nkx3.1, Pten și Tp53; (II) efectuarea de studii privind accesibilitatea cromatinei și reglarea expresiei genetice in vivo și in vitro, utilizând tehnici de secvențiere și teste funcționale în contexte de răspuns și de rezistență cu antagoniști ai receptorilor androgeni; (III) să efectueze studii preclinice pentru a evalua potențialul terapeutic al tratamentelor antiandrogen combinate cu medicamente epigenetice; și, în cele din urmă, (iv) vom valida valoarea potențială de prognostic a markerilor biologici identificați prin utilizarea microarrayelor tisulare și predicția răspunsului în probele de biopsie lichidă. (Romanian)
4 August 2022
0 references
Terapeutisk resistens är den främsta orsaken till cancerdöd och läkemedelsutgifter inom cancervården. Forskning om de cellulära och molekylära mekanismer som är förknippade med förvärvet av resistens är av avgörande betydelse för den kliniska hanteringen av patienter och för förvaltningen av resurserna i de offentliga hälso- och sjukvårdssystemen. Prostatacancer är paradigmatisk för denna situation. medan 5-årig överlevnad hos patienter med tumörer i tidiga stadier är cirka 100 %, reduceras den till 25 % hos patienter med metastaserande sjukdom, som nästan alltid utvecklar en aggressiv, kastrationsresistent och mycket invasiv fenotyp. Detta projekt syftar till att belysa bidraget från avregleringen av epigenoman och modifieringen av kromatins struktur till förvärvet av resistens mot antiandrogena behandlingar. För detta ändamål, i) vi kommer att använda modeller av genteknik som efterliknar carcinogenesen hos patienter, inklusive ursprunget i prostata epitelceller och de vanligaste orsaksmutationer hos människor, Nkx3.1, Pten och Tp53; II) genomföra studier av kromatintillgänglighet och reglering av genuttryck in vivo och in vitro med hjälp av sekvenseringstekniker och funktionella analyser i respons- och resistenssammanhang med androgenreceptorantagonister. III) genomföra prekliniska prövningar för att bedöma den terapeutiska potentialen hos antiandrogena kombinationsbehandlingar med epigenetiska läkemedel, och slutligen, iv) kommer vi att validera det potentiella prognosvärdet för biomarkörer som identifierats genom användning av vävnadsmikroarrayer och responsprediktion i vätskebiopsiprover. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Hospitalet de Llobregat, L'
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI16_01070
0 references