ONCOPROTEIN MYC AND CTCF IN TRANSCRIPTIONAL CONTROL OF HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION AND LYMPHOMA (Q3136996)

From EU Knowledge Graph
Jump to navigation Jump to search
Project Q3136996 in Spain
Language Label Description Also known as
English
ONCOPROTEIN MYC AND CTCF IN TRANSCRIPTIONAL CONTROL OF HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION AND LYMPHOMA
Project Q3136996 in Spain

    Statements

    country
    Spain
    0 references
    EU contribution
    184,476.6 Euro
    0 references
    budget
    338,800.0 Euro
    0 references
    co-financing rate
    54.45 percent
    0 references
    start time
    1 January 2015
    0 references
    end time
    30 September 2018
    0 references
    beneficiary name (string)
    UNIVERSIDAD DE CANTABRIA
    0 references
    coordinate location

    43°26'59.10"N, 3°51'15.48"W
    inferred from
    postal code
    0 references
    postal code
    39011
    0 references
    summary
    ESTE PROYECTO ESTUDIA LA INTERACCION REGULADORA Y FUNCIONAL DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION MYC Y CTCF EN LA DIFERENCIACION HEMATOPOYETICA NORMAL Y EN NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS. MYC ES UN FACTOR DE TRANSCRIPCION ONCOGENICO DESREGULADO EN MAS DE LA MITAD DE LOS TUMORES HUMANOS, Y ES PREVALENTE EN LINFOMAS, DONDE SE ASOCIA A PROGRESION. LOS MECANISMOS ONCOGENICOS MAS IMPORTANTES DE MYC SON EL ESTIMULO PROLIFERATIVO Y EL BLOQUEO DE LA DIFERENCIACION. HASTA EL MOMENTO NO HAY FARMACOS DIRIGIDOS DIRECTAMENTE CONTRA MYC, PERO EN ENSAYOS CLINICOS HAY FARMACOS QUE REPRIMEN LA EXPRESION DE MYC INHIBIENDO EL REMODELADOR DE CROMATINA BRD4. AUNQUE EN ALGUNOS LINFOMAS MYC ES ACTIVADO POR TRASLOCACIONES CROMOSOMICAS, COMO TODOS LOS LINFOMAS DE BURKITT Y BASTANTES LINFOMAS DIFUSOS DE CELULAS B GRANDES (DLBCL), EN MUCHOS OTROS CASOS MYC APARECE ACTIVADO TRANSCRIPCIONALMENTE POR MECANISMOS DESCONOCIDOS. MYC REGULA LA TRANSCRIPCION EN FORMA DE DIMERO CON LA PROTEINA MAX. OTRAS PROTEINAS DEL INTERACTOMA DE MAX COMO MXD1 Y MNT ANTAGONIZAN LA ACTIVIDAD DE MYC. A PESAR DE SU IMPORTANCIA, EL IMPACTO DE LAS PROTEINAS MXD EN EL PAPEL DE MYC EN LINFOMAGENESIS NO HA SIDO ESTUDIADO. CTCF ES UNA PROTEINA DEL TIPO ¿DEDOS DE ZINC¿ IDENTIFICADA ORIGINALMENTE COMO UN REPRESOR TRANSCRIPCIONAL DE MYC. LUEGO SE DEMOSTRO QUE ES UN IMPORTANTE REGULADOR EPIGENETICO, ACTUANDO COMO AISLANTE DE CROMATINA Y COMO ACTIVADOR/REPRESOR DE ENHANCERS. RECIENTEMENTE SE HA DEMOSTRADO QUE CTCF SE REQUIERE PARA LA ACTIVIDAD DE UN SUPER-ENHANCER QUE MAPEA -515 KB DELANTE DEL LOCUS MYC, Y ACTIVA SU EXPRESION. EN ESTE PROYECTO ESTUDIAREMOS EN EL PRIMER OBJETIVO, LA EXPRESION, PAPEL E INTERACCIONES REGULADORAS DE MYC Y CTCF EN LA DIFERENCIACION HEMATOPOYETICA DE CELULAS DE LEUCEMIA HUMANAS Y DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS HUMANOS, ENFOCANDONOS EN DIFERENCIACION ERITROIDE. EN EL SEGUNDO OBJETIVO ESTUDIAREMOS LA INTERACCION CTCF-MYC EN LA DIFERENCIACION HEMATOPOYETICA DE CELULAS TRONCALES EMBRIONARIAS HUMANAS, ASI COMO DE LAS PROTEINAS MNT Y MXD1, CUYO PAPEL EN ESTE PROCESO ES DESCONOCIDO. EN EL TERCER OBJETIVO INVESTIGAREMOS EL CIRCUITO DE REGULACION DE CTCF-MYC EN LINFOMA HUMANO. SE COMPARARA LOS NIVELES DE CTCF CON LOS DE SUS GENES DIANA MYC Y BCL6 EN UNA COLECCION DE LINFOMAS DE ALTO GRADO, SOBRE TODO EN DLBCL. CON CELULAS PRIMARIAS DE LINFOMA ESTUDIAREMOS SI CTCF Y MYC PUEDEN SER DIANAS TERAPEUTICAS DE TERAPIA BASADA EN FARMACOS ¿EPIGENETICOS¿, USANDO FARMACOS YA EN USO EN CLINICA O EN ENSAYOS CLINICOS (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINA) Y COMPARANDO SU POTENCIAL ANTIPROLIFERATIVO CON SUS EFECTOS EN SUS DIANAS (BRD4 Y HDACS, RESPECTIVAMENTE) Y EN LOS NIVELES DE MYC, BCL6 Y CTCF. FINALMENTE EXPLORAREMOS EL IMPACTO DE UNA NUEVA INTERACCION ENTRE MNT Y REL, RECIENTEMENTE DESCUBIERTA EN NUESTRO LABORATORIO. REL (C-REL) ES UN COMPONENTE DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION NFB. COMO MNT ES UN ANTAGONISTA DE MYC Y ESTA IMPLICADO EN LINFOMAGENESIS, ESTA INTERACCION PODRIA SER RELEVANTE EN LINFOMA HUMANO. EN RESUMEN, LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO PERMITIRIAN: I) AUMENTAR NUESTRO CONOCIMIENTO EN LOS MECANISMOS MOLECULARES DE LA DIFERENCIACION HEMATOPOYETICA, CUYO BLOQUEO ES UNA PROPIEDAD UNIVERSAL DEL CANCER; II) CLARIFICAR EL PAPEL DE CTCF EN LA REGULACION DE MYC EN LINFOMA, UNO DE LOS ONCOGENES MAS PREVALENTES EN ESTE TUMOR; Y III) BUSCAR Y REDEFINIR DIANAS TERAPEUTICAS ESPECIFICAS PARA LEUCEMIA/LINFOMA DONDE ESTE IMPLICADA LA DESREGULACION EPIGENETICA. (Spanish)
    0 references
    THIS PROJECT STUDIES THE REGULATORY AND FUNCTIONAL INTERACTION OF MYC AND CTCF TRANSCRIPTION FACTORS IN NORMAL HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION AND IN HAEMATOLOGIC NEOPLASMS. MYC IS A DEREGULATED ONCOGENIC TRANSCRIPTION FACTOR IN MORE THAN HALF OF HUMAN TUMORS, AND IS PREVALENT IN LYMPHOMAS, WHERE IT IS ASSOCIATED WITH PROGRESSION. THE MOST IMPORTANT ONCOGENICAL MECHANISMS OF MYC ARE THE PROLIFERATIVE STIMULUS AND THE BLOCKING OF DIFFERENTIATION. SO FAR THERE ARE NO PHARMACOS DIRECTLY DIRECTED AGAINST MYC, BUT IN CLINICAL TRIALS THERE ARE PHARMACOS THAT SUPPRESS THE EXPRESSION OF MYC BY INHIBITING THE CHROMATIN REMODELER BRD4. ALTHOUGH IN SOME MYC LYMPHOMAS IT IS ACTIVATED BY CHROMOSOMAL TRANSLOCATIONS, SUCH AS ALL BURKITT LYMPHOMAS AND ENOUGH DIFFUSE LARGE B CELL LYMPHOMAS (DLBCL), IN MANY OTHER CASES MYC APPEARS TRANSCRIPTIONALLY ACTIVATED BY UNKNOWN MECHANISMS. MYC REGULATES THE TRANSCRIPTION IN THE FORM OF A DIMER WITH THE MAX PROTEIN. OTHER MAX INTERACTOMA PROTEINS SUCH AS MXD1 AND MNT ANTAGONISE THE ACTIVITY OF MYC. DESPITE ITS IMPORTANCE, THE IMPACT OF MXD PROTEINS ON THE ROLE OF MYC IN LINFOMAGENESIS HAS NOT BEEN STUDIED. CTCF IS A PROTEIN OF THE TYPE ZINC FINGERS ORIGINALLY IDENTIFIED AS A TRANSCRIPTIONAL REPRESSOR OF MYC. IT IS THEN SHOWN THAT IT IS AN IMPORTANT EPIGENETIC REGULATOR, ACTING AS AN INSULATOR OF CHROMATIN AND AS AN ENHANCERS ACTIVATOR/REPRESSOR. IT HAS RECENTLY BEEN SHOWN THAT CTCF IS REQUIRED FOR THE ACTIVITY OF A SUPER-ENHANCER THAT MAPS -515 KB IN FRONT OF THE MYC LOCUS, AND ACTIVATES ITS EXPRESSION. IN THIS PROJECT WE WILL STUDY IN THE FIRST OBJECTIVE, THE EXPRESSION, ROLE AND REGULATORY INTERACTIONS OF MYC AND CTCF IN THE HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION OF HUMAN LEUKEMIA CELLS AND HUMAN HEMATOPOYETIC PRECURSORS, FOCUSING ON ERYTHROID DIFFERENTIATION. IN THE SECOND OBJECTIVE WE WILL STUDY THE INTERACTION CTCF-MYC IN THE HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS, AS WELL AS THE PROTEINS MNT AND MXD1, WHOSE ROLE IN THIS PROCESS IS UNKNOWN. IN THE THIRD OBJECTIVE WE WILL INVESTIGATE THE CTCF-MYC REGULATION CIRCUIT IN HUMAN LYMPHOMA. CTCF LEVELS WILL BE COMPARED WITH THOSE OF YOUR DIANA MYC AND BCL6 GENES IN A COLLECTION OF HIGH-GRADE LYMPHOMAS, ESPECIALLY IN DLBCL. WITH PRIMARY LYMPHOMA CELLS WE WILL STUDY WHETHER CTCF AND MYC CAN BE THERAPEUTIC TARGETS OF PHARMACO-BASED THERAPY EPIGENETICS, USING PHARMACOS ALREADY IN USE IN CLINICS OR CLINICAL TRIALS (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) AND COMPARING THEIR ANTIPROLIFERATIVE POTENTIAL WITH THEIR EFFECTS ON THEIR TARGETS (BRD4 AND HDACS, RESPECTIVELY) AND MYC, BCL6 AND CTCF LEVELS. FINALLY WE WILL EXPLORE THE IMPACT OF A NEW INTERACTION BETWEEN MNT AND REL, RECENTLY DISCOVERED IN OUR LABORATORY. REL (C-REL) IS A COMPONENT OF THE NFB TRANSCRIPTION FACTOR. AS MNT IS AN ANTAGONIST OF MYC AND IS INVOLVED IN LYMPHOMAGENESIS, THIS INTERACTION COULD BE RELEVANT IN HUMAN LYMPHOMA. IN SHORT, THE RESULTS OF THIS PROJECT WOULD ALLOW: I) TO INCREASE OUR KNOWLEDGE OF THE MOLECULAR MECHANISMS OF HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION, WHOSE BLOCKAGE IS A UNIVERSAL PROPERTY OF CANCER; TO CLARIFY THE ROLE OF CTCF IN THE REGULATION OF MYC IN LYMPHOMA, ONE OF THE MOST PREVALENT ONCOGENES IN THIS TUMOR; AND III) SEEK AND REDEFINE SPECIFIC THERAPEUTIC TARGETS FOR LEUKEMIA/LYMPHOMA WHERE EPIGENETIC DEREGULATION IS INVOLVED. (English)
    point in time
    12 October 2021
    readability score
    0.3236820797511743
    0 references
    CE PROJET ÉTUDIE L’INTERACTION RÉGLEMENTAIRE ET FONCTIONNELLE DES FACTEURS DE TRANSCRIPTION MYC ET CTCF DANS LA DIFFÉRENCIATION NORMALE HEMATOPOYETICA ET DANS LES NÉOPLASMES HÉMATOLOGIQUES. MYC EST UN FACTEUR DE TRANSCRIPTION ONCOGÉNIQUE DÉRÉGLEMENTÉ DANS PLUS DE LA MOITIÉ DES TUMEURS HUMAINES, ET EST RÉPANDU DANS LES LYMPHOMES, OÙ IL EST ASSOCIÉ À LA PROGRESSION. LES MÉCANISMES ONCOGÉNIQUES LES PLUS IMPORTANTS DE MYC SONT LE STIMULUS PROLIFÉRATIF ET LE BLOCAGE DE LA DIFFÉRENCIATION. JUSQU’À PRÉSENT, IL N’Y A PAS DE PHARMACOS DIRECTEMENT DIRIGÉ CONTRE MYC, MAIS DANS LES ESSAIS CLINIQUES IL Y A DES PHARMACOS QUI SUPPRIMENT L’EXPRESSION DE MYC EN INHIBANT LE REMODELEUR DE CHROMATINE BRD4. BIEN QUE DANS CERTAINS LYMPHOMES DE MYC, IL EST ACTIVÉ PAR DES TRANSLOCATIONS CHROMOSOMIQUES, COMME TOUS LES LYMPHOMES BURKITT ET SUFFISAMMENT DE LYMPHOMES À GRANDES CELLULES B (DLBCL), DANS DE NOMBREUX AUTRES CAS, MYC APPARAÎT TRANSCRIPTIONNELLEMENT ACTIVÉ PAR DES MÉCANISMES INCONNUS. MYC RÉGULE LA TRANSCRIPTION SOUS FORME DE DIMÈRE AVEC LA PROTÉINE MAX. D’AUTRES PROTÉINES MAX INTERACTOMA TELLES QUE MXD1 ET MNT ANTAGONISENT L’ACTIVITÉ DE MYC. MALGRÉ SON IMPORTANCE, L’IMPACT DES PROTÉINES MXD SUR LE RÔLE DE MYC DANS LINFOMAGENESIS N’A PAS ÉTÉ ÉTUDIÉ. CTCF EST UNE PROTÉINE DU TYPE DOIGTS DE ZINC IDENTIFIÉ À L’ORIGINE COMME UN RÉPRESSEUR TRANSCRIPTIONNEL DE MYC. IL EST ENSUITE DÉMONTRÉ QU’IL S’AGIT D’UN RÉGULATEUR ÉPIGÉNÉTIQUE IMPORTANT, AGISSANT COMME UN ISOLANT DE LA CHROMATINE ET COMME UN ACTIVATEUR/RÉPRESSEUR D’AMPLIFICATEURS. IL A RÉCEMMENT ÉTÉ DÉMONTRÉ QUE CTCF EST NÉCESSAIRE POUR L’ACTIVITÉ D’UN SUPER-HANCER QUI CARTOGRAPHIE -515 KB DEVANT LE LOCUS MYC, ET ACTIVE SON EXPRESSION. DANS CE PROJET, NOUS ÉTUDIERONS DANS LE PREMIER OBJECTIF, L’EXPRESSION, LE RÔLE ET LES INTERACTIONS RÉGLEMENTAIRES DE MYC ET CTCF DANS LA DIFFÉRENCIATION HEMATOPOYETICA DES CELLULES DE LEUCÉMIE HUMAINE ET DES PRÉCURSEURS HUMAINS HEMATOPOYETIQUE, EN METTANT L’ACCENT SUR LA DIFFÉRENCIATION ÉRYTHROÏDE. DANS LE DEUXIÈME OBJECTIF, NOUS ÉTUDIERONS L’INTERACTION CTCF-MYC DANS LA DIFFÉRENCIATION HEMATOPOYETICA DES CELLULES SOUCHES EMBRYONNAIRES HUMAINES, AINSI QUE LES PROTÉINES MNT ET MXD1, DONT LE RÔLE DANS CE PROCESSUS EST INCONNU. DANS LE TROISIÈME OBJECTIF, NOUS ÉTUDIERONS LE CIRCUIT DE RÉGULATION CTCF-MYC DANS LE LYMPHOME HUMAIN. LES NIVEAUX DE CTCF SERONT COMPARÉS À CEUX DE VOS GÈNES DIANA MYC ET BCL6 DANS UNE COLLECTION DE LYMPHOMES DE HAUTE QUALITÉ, EN PARTICULIER DANS LE DLBCL. AVEC LES CELLULES LYMPHOMES PRIMAIRES, NOUS ÉTUDIERONS SI LE CTCF ET MYC PEUVENT ÊTRE DES CIBLES THÉRAPEUTIQUES DE L’ÉPIGÉNÉTIQUE DE THÉRAPIE PHARMACOLOGIQUE, EN UTILISANT DES PHARMACOS DÉJÀ UTILISÉS DANS DES CLINIQUES OU DES ESSAIS CLINIQUES (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) ET EN COMPARANT LEUR POTENTIEL ANTIPROLIFÉRATIF AVEC LEURS EFFETS SUR LEURS CIBLES (BRD4 ET HDAC, RESPECTIVEMENT) ET MYC, BCL6 ET CTCF. ENFIN, NOUS EXPLORERONS L’IMPACT D’UNE NOUVELLE INTERACTION ENTRE MNT ET REL, RÉCEMMENT DÉCOUVERTE DANS NOTRE LABORATOIRE. REL (C-REL) EST UNE COMPOSANTE DU FACTEUR DE TRANSCRIPTION DE L’ONF. COMME MNT EST UN ANTAGONISTE DE MYC ET EST IMPLIQUÉ DANS LA LYMPHOMAGÉNÈSE, CETTE INTERACTION POURRAIT ÊTRE PERTINENTE DANS LE LYMPHOME HUMAIN. EN RÉSUMÉ, LES RÉSULTATS DE CE PROJET PERMETTRAIENT: I) D’ACCROÎTRE NOTRE CONNAISSANCE DES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE LA DIFFÉRENCIATION HEMATOPOYETICA, DONT LE BLOCAGE EST UNE PROPRIÉTÉ UNIVERSELLE DU CANCER; CLARIFIER LE RÔLE DE LA CTCF DANS LA RÉGULATION DU MYC DANS LE LYMPHOME, L’UN DES ONCOGÈNES LES PLUS RÉPANDUS DANS CETTE TUMEUR; ET III) RECHERCHER ET REDÉFINIR DES CIBLES THÉRAPEUTIQUES SPÉCIFIQUES POUR LA LEUCÉMIE/LE LYMPHOME LORSQU’IL S’AGIT DE DÉRÉGLEMENTATION ÉPIGÉNÉTIQUE. (French)
    point in time
    2 December 2021
    0 references
    DIESES PROJEKT UNTERSUCHT DIE REGULATORISCHEN UND FUNKTIONALEN WECHSELWIRKUNGEN VON MYC UND CTCF TRANSKRIPTIONSFAKTOREN BEI NORMALER HEMATOPOYETICA DIFFERENZIERUNG UND IN HÄMATOLOGISCHEN NEOPLASMEN. MYC IST EIN DEREGULIERTER ONKOGENER TRANSKRIPTIONSFAKTOR IN MEHR ALS DER HÄLFTE DER MENSCHLICHEN TUMORE UND IST BEI LYMPHOMEN VORHERRSCHEND, WO ES MIT PROGRESSION ASSOZIIERT IST. DIE WICHTIGSTEN ONCOGENICAL-MECHANISMEN VON MYC SIND DIE PROLIFERATIVEN STIMULUS UND DIE BLOCKIERUNG DER DIFFERENZIERUNG. BISHER GIBT ES KEINE PHARMACOS DIREKT GEGEN MYC GERICHTET, ABER IN KLINISCHEN STUDIEN GIBT ES PHARMACOS, DIE DIE EXPRESSION VON MYC DURCH HEMMUNG DES CHROMATIN-REMODELERS BRD4 UNTERDRÜCKEN. OBWOHL ES BEI EINIGEN MYC-LYMPHOMEN DURCH CHROMOSOMALE TRANSLOKATIONEN WIE ALLE BURKITT-LYMPHOME UND GENÜGEND DIFFUSE GROSSE B-ZELL-LYMPHOME (DLBCL) AKTIVIERT WIRD, ERSCHEINT MYC IN VIELEN ANDEREN FÄLLEN DURCH UNBEKANNTE MECHANISMEN TRANSKRIPTIV AKTIVIERT. MYC REGULIERT DIE TRANSKRIPTION IN FORM EINES DIMERS MIT DEM MAX-PROTEIN. ANDERE MAX INTERACTOMA PROTEINE WIE MXD1 UND MNT ANTAGONISIEREN DIE AKTIVITÄT VON MYC. TROTZ SEINER BEDEUTUNG WURDE DER EINFLUSS VON MXD-PROTEINEN AUF DIE ROLLE VON MYC IN LINFOMAGENESIS NICHT UNTERSUCHT. CTCF IST EIN PROTEIN DES TYPS ZINKFINGER, DAS URSPRÜNGLICH ALS TRANSKRIPTIONSREPRESSOR VON MYC IDENTIFIZIERT WURDE. ES WIRD DANN GEZEIGT, DASS ES EIN WICHTIGER EPIGENETISCHER REGULATOR IST, DER ALS ISOLATOR VON CHROMATIN UND ALS ENHANCER AKTIVATOR/REPRESSOR FUNGIERT. VOR KURZEM WURDE GEZEIGT, DASS CTCF FÜR DIE AKTIVITÄT EINES SUPER-ENHANCERS ERFORDERLICH IST, DER -515 KB VOR DEM MYC-LOCUS KARTIERT UND SEINEN AUSDRUCK AKTIVIERT. IN DIESEM PROJEKT WERDEN WIR IM ERSTEN ZIEL DIE AUSDRUCKS-, ROLLEN- UND REGULATORISCHEN WECHSELWIRKUNGEN VON MYC UND CTCF IN DER HEMATOPOYETICA DIFFERENZIERUNG VON MENSCHLICHEN LEUKÄMIEZELLEN UND MENSCHLICHEN HEMATOPOYETIC-VORLÄUFERN UNTERSUCHEN, WOBEI DER SCHWERPUNKT AUF DER UNTERSCHEIDUNG VON ERYTHROIDEN LIEGT. IM ZWEITEN ZIEL WERDEN WIR DIE WECHSELWIRKUNG CTCF-MYC IN DER HEMATOPOYETICA DIFFERENZIERUNG MENSCHLICHER EMBRYONALER STAMMZELLEN SOWIE DIE PROTEINE MNT UND MXD1, DEREN ROLLE IN DIESEM PROZESS UNBEKANNT IST, UNTERSUCHEN. IM DRITTEN ZIEL WERDEN WIR DIE CTCF-MYC REGULATION SCHALTUNG IM MENSCHLICHEN LYMPHOM UNTERSUCHEN. CTCF-WERTE WERDEN MIT DENEN IHRER DIANA MYC- UND BCL6-GENE IN EINER SAMMLUNG HOCHGRADIGER LYMPHOME, INSBESONDERE IN DLBCL, VERGLICHEN. MIT PRIMÄREN LYMPHOMZELLEN WERDEN WIR UNTERSUCHEN, OB CTCF UND MYC THERAPEUTISCHE ZIELE DER PHARMAKOBASIERTEN THERAPIEEPOGENETIK SEIN KÖNNEN, INDEM WIR PHARMACOS VERWENDEN, DIE BEREITS IN KLINIKEN ODER KLINISCHEN STUDIEN (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) EINGESETZT WERDEN UND IHR ANTIPROLIFERATIVES POTENZIAL MIT IHREN AUSWIRKUNGEN AUF IHRE ZIELE (BRD4 BZW. HDACS) UND MYC, BCL6 UND CTCF VERGLEICHEN. SCHLIESSLICH WERDEN WIR DIE AUSWIRKUNGEN EINER NEUEN INTERAKTION ZWISCHEN MNT UND REL UNTERSUCHEN, DIE KÜRZLICH IN UNSEREM LABOR ENTDECKT WURDE. REL (C-REL) IST EIN BESTANDTEIL DES NFB-TRANSKRIPTIONSFAKTORS. DA MNT EIN ANTAGONIST VON MYC IST UND AN DER LYMPHOMAGENESE BETEILIGT IST, KÖNNTE DIESE WECHSELWIRKUNG BEIM MENSCHLICHEN LYMPHOM RELEVANT SEIN. KURZ GESAGT, DIE ERGEBNISSE DIESES PROJEKTS WÜRDEN FOLGENDES ERMÖGLICHEN: I) UNSER WISSEN ÜBER DIE MOLEKULAREN MECHANISMEN DER DIFFERENZIERUNG VON HEMATOPOYETICA ZU VERBESSERN, DEREN BLOCKADE EINE UNIVERSELLE EIGENSCHAFT VON KREBS IST; KLÄRUNG DER ROLLE DES CTCF BEI DER REGULIERUNG VON MYC BEI LYMPHOMEN, EINEM DER AM HÄUFIGSTEN VORKOMMENDEN ONKOGENE IN DIESEM TUMOR; UND III) SPEZIFISCHE THERAPEUTISCHE ZIELE FÜR LEUKÄMIE/LYMPHOM, BEI DENEN DIE EPIGENETISCHE DEREGULIERUNG BETROFFEN IST, ZU ERMITTELN UND NEU ZU DEFINIEREN. (German)
    point in time
    9 December 2021
    0 references
    DIT PROJECT BESTUDEERT DE REGELGEVENDE EN FUNCTIONELE INTERACTIE VAN MYC EN CTCF TRANSCRIPTIEFACTOREN IN NORMALE HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATIE EN IN HEMATOLOGISCHE NEOPLASMA’S. MYC IS EEN GEDEREGULEERDE ONCOGENE TRANSCRIPTIEFACTOR IN MEER DAN DE HELFT VAN MENSELIJKE TUMOREN EN KOMT VOOR IN LYMFOMEN, WAAR HET GEASSOCIEERD WORDT MET PROGRESSIE. DE BELANGRIJKSTE ONCOGENICAL-MECHANISMEN VAN MYC ZIJN DE PROLIFERATIEVE STIMULUS EN HET BLOKKEREN VAN DIFFERENTIATIE. TOT NU TOE ZIJN ER GEEN PHARMACOS RECHTSTREEKS GERICHT TEGEN MYC, MAAR IN KLINISCHE STUDIES ZIJN ER PHARMACOS DIE DE EXPRESSIE VAN MYC ONDERDRUKKEN DOOR DE CHROMATINE REMODELER BRD4 TE REMMEN. HOEWEL HET IN SOMMIGE MYC LYMFOMEN WORDT GEACTIVEERD DOOR CHROMOSOMALE TRANSLOCATIES, ZOALS ALLE BURKITT LYMFOMEN EN VOLDOENDE DIFFUSE GROTE B-CELLYMFOMEN (DLBCL), VERSCHIJNT MYC IN VEEL ANDERE GEVALLEN TRANSCRIPTIONEEL GEACTIVEERD DOOR ONBEKENDE MECHANISMEN. MYC REGULEERT DE TRANSCRIPTIE IN DE VORM VAN EEN DIMER MET HET MAX-EIWIT. ANDERE MAX INTERACTOMA-EIWITTEN ZOALS MXD1 EN MNT ANTAGONISEREN DE ACTIVITEIT VAN MYC. ONDANKS HET BELANG ERVAN IS DE IMPACT VAN MXD-EIWITTEN OP DE ROL VAN MYC IN LINFOMAGENESIS NIET ONDERZOCHT. CTCF IS EEN EIWIT VAN HET TYPE ZINKVINGERS DAT OORSPRONKELIJK WERD GEÏDENTIFICEERD ALS EEN TRANSCRIPTIONELE ONDERDRUKKER VAN MYC. VERVOLGENS WORDT AANGETOOND DAT HET EEN BELANGRIJKE EPIGENETISCHE REGULATOR IS, DIE FUNGEERT ALS ISOLATOR VAN CHROMATINE EN ALS VERSTERKER ACTIVATOR/REPRESSOR. ONLANGS IS AANGETOOND DAT CTCF NODIG IS VOOR DE ACTIVITEIT VAN EEN SUPER-ENHANCER DIE -515 KB VOOR DE MYC LOCUS IN KAART BRENGT EN DE EXPRESSIE ACTIVEERT. IN DIT PROJECT ZULLEN WE BESTUDEREN IN DE EERSTE DOELSTELLING, DE EXPRESSIE, ROL EN REGELGEVENDE INTERACTIES VAN MYC EN CTCF IN DE HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATIE VAN MENSELIJKE LEUKEMIECELLEN EN MENSELIJKE HEMATOPOYETIC PRECURSOREN, GERICHT OP ERYTROÏDE DIFFERENTIATIE. IN DE TWEEDE DOELSTELLING BESTUDEREN WE DE INTERACTIE CTCF-MYC IN DE HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATIE VAN MENSELIJKE EMBRYONALE STAMCELLEN, EVENALS DE EIWITTEN MNT EN MXD1, WAARVAN DE ROL IN DIT PROCES ONBEKEND IS. IN DE DERDE DOELSTELLING ZULLEN WE HET CTCF-MYC REGULATION CIRCUIT IN HUMAN LYMFOOM ONDERZOEKEN. CTCF NIVEAUS WORDEN VERGELEKEN MET DIE VAN UW DIANA MYC EN BCL6 GENEN IN EEN VERZAMELING HOOGWAARDIGE LYMFOMEN, VOORAL IN DLBCL. MET PRIMAIRE LYMFOOMCELLEN ZULLEN WE ONDERZOEKEN OF CTCF EN MYC THERAPEUTISCHE DOELEN KUNNEN ZIJN VAN FARMACOLOGISCHE THERAPIEEPGENETICA, WAARBIJ PHARMACOS AL IN GEBRUIK IS IN KLINIEKEN OF KLINISCHE STUDIES (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) EN HUN ANTIPROLIFERATIEVE POTENTIEEL WORDT VERGELEKEN MET HUN EFFECTEN OP HUN DOELEN (RESPECTIEVELIJK BRD4 EN HDAC’S) EN MYC-, BCL6- EN CTCF-WAARDEN. TOT SLOT ZULLEN WE DE IMPACT ONDERZOEKEN VAN EEN NIEUWE INTERACTIE TUSSEN MNT EN REL, ONLANGS ONTDEKT IN ONS LABORATORIUM. REL (C-REL) IS EEN COMPONENT VAN DE NFB TRANSCRIPTIEFACTOR. AANGEZIEN MNT EEN ANTAGONIST VAN MYC IS EN BETROKKEN IS BIJ LYMFOMAGENESE, KAN DEZE INTERACTIE RELEVANT ZIJN BIJ MENSELIJK LYMFOOM. KORTOM, DE RESULTATEN VAN DIT PROJECT ZOUDEN HET MOGELIJK MAKEN: I) ONZE KENNIS TE VERGROTEN VAN DE MOLECULAIRE MECHANISMEN VAN HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATIE, WAARVAN DE BLOKKERING EEN UNIVERSELE EIGENSCHAP VAN KANKER IS; OM DE ROL VAN CTCF IN DE VERORDENING VAN MYC IN LYMFOOM, EEN VAN DE MEEST VOORKOMENDE ONCOGENEN IN DEZE TUMOR TE VERDUIDELIJKEN; EN III) ZOEKEN EN HERDEFINIËREN SPECIFIEKE THERAPEUTISCHE DOELEN VOOR LEUKEMIE/LYMFOMA WAAR EPIGENETISCHE DEREGULERING BETROKKEN IS. (Dutch)
    point in time
    17 December 2021
    0 references
    QUESTO PROGETTO STUDIA L'INTERAZIONE REGOLAMENTARE E FUNZIONALE DEI FATTORI DI TRASCRIZIONE MYC E CTCF NELLA DIFFERENZIAZIONE NORMALE DI HEMATOPOYETICA E NELLE NEOPLASIE EMATOLOGICHE. MYC È UN FATTORE DI TRASCRIZIONE ONCOGENICA DEREGOLATO IN PIÙ DELLA METÀ DEI TUMORI UMANI, ED È PREVALENTE NEI LINFOMI, DOVE È ASSOCIATO ALLA PROGRESSIONE. I MECCANISMI ONCOGENICAL PIÙ IMPORTANTI DI MYC SONO LO STIMOLO PROLIFERATIVO E IL BLOCCO DELLA DIFFERENZIAZIONE. FINORA NON CI SONO FARMACOS DIRETTAMENTE DIRETTI CONTRO MYC, MA NEGLI STUDI CLINICI CI SONO PHARMACOS CHE SOPPRIMONO L'ESPRESSIONE DI MYC INIBENDO IL RIMODELLATORE DI CROMATINA BRD4. ANCHE SE IN ALCUNI LINFOMI MICI È ATTIVATO DA TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE, COME TUTTI I LINFOMI BURKITT E ABBASTANZA DIFFUSI LINFOMI A GRANDI CELLULE B (DLBCL), IN MOLTI ALTRI CASI MYC APPARE ATTIVATO TRASCRIZIONALEMENTE DA MECCANISMI SCONOSCIUTI. MYC REGOLA LA TRASCRIZIONE SOTTO FORMA DI DIMERO CON LA PROTEINA MAX. ALTRE PROTEINE MAX INTERACTOMA COME MXD1 E MNT ANTAGONIZZANO L'ATTIVITÀ DI MYC. NONOSTANTE LA SUA IMPORTANZA, L'IMPATTO DELLE PROTEINE MXD SUL RUOLO DI MYC IN LINFOMAGENESIS NON È STATO STUDIATO. CTCF È UNA PROTEINA DEL TIPO DI DITA DI ZINCO ORIGINARIAMENTE IDENTIFICATA COME UN REPRESSORE TRASCRIZIONALE DI MYC. SI DIMOSTRA QUINDI CHE SI TRATTA DI UN IMPORTANTE REGOLATORE EPIGENETICO, CHE AGISCE COME ISOLANTE DELLA CROMATINA E COME POTENZIATORE ATTIVATORE/REPRESSORE. RECENTEMENTE È STATO DIMOSTRATO CHE CTCF È NECESSARIO PER L'ATTIVITÀ DI UN SUPER-ENHANCER CHE MAPPA -515 KB DI FRONTE AL LOCUS MYC, E ATTIVA LA SUA ESPRESSIONE. IN QUESTO PROGETTO STUDIEREMO NEL PRIMO OBIETTIVO, L'ESPRESSIONE, IL RUOLO E LE INTERAZIONI NORMATIVE DI MYC E CTCF NELLA DIFFERENZIAZIONE HEMATOPOYETICA DELLE CELLULE DELLA LEUCEMIA UMANA E DEI PRECURSORI UMANI HEMATOPOYETIC, CONCENTRANDOSI SULLA DIFFERENZIAZIONE ERITROIDE. NEL SECONDO OBIETTIVO STUDIEREMO L'INTERAZIONE CTCF-MYC NELLA DIFFERENZIAZIONE HEMATOPOYETICA DELLE CELLULE STAMINALI EMBRIONALI UMANE, COSÌ COME LE PROTEINE MNT E MXD1, IL CUI RUOLO IN QUESTO PROCESSO È SCONOSCIUTO. NEL TERZO OBIETTIVO INDAGHEREMO SUL CIRCUITO DI REGOLAZIONE CTCF-MYC NEL LINFOMA UMANO. I LIVELLI DI CTCF SARANNO CONFRONTATI CON QUELLI DEI VOSTRI GENI DIANA MYC E BCL6 IN UNA RACCOLTA DI LINFOMI DI ALTO GRADO, SPECIALMENTE NEL DLBCL. CON LE CELLULE DEL LINFOMA PRIMARIO STUDIEREMO SE CTCF E MYC POSSONO ESSERE TARGET TERAPEUTICI DI EPIGENETICA FARMACO-BASED, UTILIZZANDO PHARMACOS GIÀ IN USO IN CLINICHE O STUDI CLINICI (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) E CONFRONTANDO IL LORO POTENZIALE ANTIPROLIFERATIVO CON I LORO EFFETTI SUI LORO OBIETTIVI (RISPETTIVAMENTE BRD4 E HDAC) E I LIVELLI DI MYC, BCL6 E CTCF. INFINE, ESAMINEREMO L'IMPATTO DI UNA NUOVA INTERAZIONE TRA MNT E REL, RECENTEMENTE SCOPERTA NEL NOSTRO LABORATORIO. REL (C-REL) È UN COMPONENTE DEL FATTORE DI TRASCRIZIONE NFB. POICHÉ MNT È UN ANTAGONISTA DEL MIC ED È COINVOLTO NELLA LINFOMAGENESI, QUESTA INTERAZIONE POTREBBE ESSERE RILEVANTE NEL LINFOMA UMANO. IN BREVE, I RISULTATI DI QUESTO PROGETTO CONSENTIREBBERO: I) AUMENTARE LA NOSTRA CONOSCENZA DEI MECCANISMI MOLECOLARI DELLA DIFFERENZIAZIONE DI HEMATOPOYETICA, IL CUI BLOCCO È UNA PROPRIETÀ UNIVERSALE DEL CANCRO; CHIARIRE IL RUOLO DEL CTCF NELLA REGOLAZIONE DEL MICO NEL LINFOMA, UNO DEGLI ONCOGENI PIÙ DIFFUSI IN QUESTO TUMORE; E III) CERCARE E RIDEFINIRE OBIETTIVI TERAPEUTICI SPECIFICI PER LA LEUCEMIA/LINFOMA IN CUI È COINVOLTA LA DEREGOLAMENTAZIONE EPIGENETICA. (Italian)
    point in time
    16 January 2022
    0 references
    ΤΟ ΈΡΓΟ ΑΥΤΌ ΜΕΛΕΤΆ ΤΗ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΉ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΉ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΓΌΝΤΩΝ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ MYC ΚΑΙ CTCF ΣΤΗΝ ΚΑΝΟΝΙΚΉ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ HEMATOPOYETICA ΚΑΙ ΣΤΑ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΆ ΝΕΟΠΛΆΣΜΑΤΑ. ΤΟ MYC ΕΊΝΑΙ ΈΝΑΣ ΑΠΟΡΥΘΜΙΖΌΜΕΝΟΣ ΟΓΚΟΓΌΝΟΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ ΣΕ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΟΥΣ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΜΙΣΟΎΣ ΑΝΘΡΏΠΙΝΟΥΣ ΌΓΚΟΥΣ ΚΑΙ ΕΊΝΑΙ ΔΙΑΔΕΔΟΜΈΝΟΣ ΣΤΑ ΛΈΜΦΩΜΑ, ΌΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΕΞΈΛΙΞΗ. ΟΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌΤΕΡΟΙ ONCOGENICAL ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΤΟΥ MYC ΕΊΝΑΙ ΤΟ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΤΙΚΌ ΕΡΈΘΙΣΜΑ ΚΑΙ Η ΠΑΡΕΜΠΌΔΙΣΗ ΤΗΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗΣ. ΜΈΧΡΙ ΣΤΙΓΜΉΣ ΔΕΝ ΥΠΆΡΧΕΙ ΦΑΡΜΑΚΌΣ ΠΟΥ ΣΤΡΈΦΕΤΑΙ ΑΠΕΥΘΕΊΑΣ ΚΑΤΆ ΤΟΥ MYC, ΑΛΛΆ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΈΣ ΔΟΚΙΜΈΣ ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΦΑΡΜΑΚΟΊ ΠΟΥ ΚΑΤΑΣΤΈΛΛΟΥΝ ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ MYC ΑΝΑΣΤΈΛΛΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΑΝΑΣΥΓΚΡΟΤΗΤΉ ΧΡΩΜΑΤΊΝΗΣ BRD4. ΑΝ ΚΑΙ ΣΕ ΟΡΙΣΜΈΝΑ ΛΈΜΦΩΜΑ MYC ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΈΣ ΜΕΤΑΤΟΠΊΣΕΙΣ, ΌΠΩΣ ΌΛΑ ΤΑ ΛΈΜΦΩΜΑ BURKITT ΚΑΙ ΑΡΚΕΤΆ ΔΙΆΧΥΤΑ ΛΈΜΦΩΜΑ ΜΕΓΆΛΩΝ Β ΚΥΤΤΆΡΩΝ (DLBCL), ΣΕ ΠΟΛΛΈΣ ΆΛΛΕΣ ΠΕΡΙΠΤΏΣΕΙΣ ΤΟ MYC ΕΜΦΑΝΊΖΕΤΑΙ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΆ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΈΝΟ ΑΠΌ ΆΓΝΩΣΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ. ΤΟ MYC ΡΥΘΜΊΖΕΙ ΤΗ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉ ΜΕ ΤΗ ΜΟΡΦΉ ΕΝΌΣ DIMER ΜΕ ΤΗΝ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗ MAX. ΆΛΛΕΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ MAX INTERACTOMA ΌΠΩΣ MXD1 ΚΑΙ MNT ΑΝΤΑΓΩΝΊΖΟΝΤΑΙ ΤΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑ ΤΟΥ MYC. ΠΑΡΆ ΤΗ ΣΗΜΑΣΊΑ ΤΟΥ, Ο ΑΝΤΊΚΤΥΠΟΣ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ MXD ΣΤΟ ΡΌΛΟ ΤΟΥ MYC ΣΤΟ LINFOMAGENESIS ΔΕΝ ΈΧΕΙ ΜΕΛΕΤΗΘΕΊ. ΤΟ CTCF ΕΊΝΑΙ ΜΙΑ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗ ΤΎΠΟΥ ΔΑΚΤΎΛΩΝ ΨΕΥΔΑΡΓΎΡΟΥ ΠΟΥ ΑΡΧΙΚΆ ΑΝΑΓΝΩΡΊΣΤΗΚΕ ΩΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΌΣ ΚΑΤΑΠΙΕΣΤΉΣ ΤΟΥ MYC. ΣΤΗ ΣΥΝΈΧΕΙΑ, ΑΠΟΔΕΙΚΝΎΕΤΑΙ ΌΤΙ ΕΊΝΑΙ ΈΝΑΣ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌΣ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΌΣ ΡΥΘΜΙΣΤΉΣ, ΕΝΕΡΓΏΝΤΑΣ ΩΣ ΜΟΝΩΤΉΣ ΧΡΩΜΑΤΊΝΗΣ ΚΑΙ ΩΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΉΣ/ΚΑΤΑΠΙΕΣΤΉΣ ΕΝΙΣΧΥΤΏΝ. ΠΡΌΣΦΑΤΑ ΈΧΕΙ ΑΠΟΔΕΙΧΘΕΊ ΌΤΙ ΤΟ CTCF ΑΠΑΙΤΕΊΤΑΙ ΓΙΑ ΤΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑ ΕΝΌΣ ΥΠΕΡ-ΕΝΙΣΧΥΤΉ ΠΟΥ ΧΑΡΤΟΓΡΑΦΕΊ -515 KB ΜΠΡΟΣΤΆ ΑΠΌ ΤΟΝ ΤΌΠΟ MYC ΚΑΙ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΕΊ ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΉ ΤΟΥ. ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΈΡΓΟ ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΟΝ ΠΡΏΤΟ ΣΤΌΧΟ, ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΗ, ΤΟ ΡΌΛΟ ΚΑΙ ΤΙΣ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΈΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ ΤΩΝ MYC ΚΑΙ CTCF ΣΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ HEMATOPOYETICA ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΤΗΣ ΑΝΘΡΏΠΙΝΗΣ ΛΕΥΧΑΙΜΊΑΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΑΝΘΡΏΠΙΝΩΝ HEMATOPOYETIC ΠΡΌΔΡΟΜΩΝ ΟΥΣΙΏΝ, ΕΣΤΙΆΖΟΝΤΑΣ ΣΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ ΕΡΥΘΡΟΕΙΔΟΎΣ. ΣΤΟ ΔΕΎΤΕΡΟ ΣΤΌΧΟ ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ CTCF-MYC ΣΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ HEMATOPOYETICA ΤΩΝ ΑΝΘΡΏΠΙΝΩΝ ΕΜΒΡΥΪΚΏΝ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΆΡΩΝ, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ MNT ΚΑΙ MXD1, ΤΩΝ ΟΠΟΊΩΝ Ο ΡΌΛΟΣ ΣΕ ΑΥΤΉ ΤΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΑ ΕΊΝΑΙ ΆΓΝΩΣΤΟΣ. ΣΤΟΝ ΤΡΊΤΟ ΣΤΌΧΟ ΘΑ ΔΙΕΡΕΥΝΉΣΟΥΜΕ ΤΟ ΚΎΚΛΩΜΑ ΡΎΘΜΙΣΗΣ CTCF-MYC ΣΤΟ ΑΝΘΡΏΠΙΝΟ ΛΈΜΦΩΜΑ. ΤΑ ΕΠΊΠΕΔΑ CTCF ΘΑ ΣΥΓΚΡΙΘΟΎΝ ΜΕ ΑΥΤΆ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ DIANA MYC ΚΑΙ BCL6 ΣΑΣ ΣΕ ΜΙΑ ΣΥΛΛΟΓΉ ΛΕΜΦΩΜΆΤΩΝ ΥΨΗΛΉΣ ΠΟΙΌΤΗΤΑΣ, ΕΙΔΙΚΆ ΣΕ DLBCL. ΜΕ ΤΑ ΠΡΩΤΟΓΕΝΉ ΚΎΤΤΑΡΑ ΛΕΜΦΏΜΑΤΟΣ ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΑΝ ΤΟ CTCF ΚΑΙ ΤΟ MYC ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΕΊΝΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΊ ΣΤΌΧΟΙ ΦΑΡΜΑΚΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉΣ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΉΣ, ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΤΟ PHARMACOS ΉΔΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΎΜΕΝΟ ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΈΣ Ή ΚΛΙΝΙΚΈΣ ΔΟΚΙΜΈΣ (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) ΚΑΙ ΣΥΓΚΡΊΝΟΝΤΑΣ ΤΟ ΑΝΤΙΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΤΙΚΌ ΔΥΝΑΜΙΚΌ ΤΟΥΣ ΜΕ ΤΙΣ ΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ ΤΟΥΣ ΣΤΟΥΣ ΣΤΌΧΟΥΣ ΤΟΥΣ (BRD4 ΚΑΙ HDACS, ΑΝΤΊΣΤΟΙΧΑ) ΚΑΙ ΣΤΑ ΕΠΊΠΕΔΑ MYC, BCL6 ΚΑΙ CTCF. ΤΈΛΟΣ, ΘΑ ΔΙΕΡΕΥΝΉΣΟΥΜΕ ΤΟΝ ΑΝΤΊΚΤΥΠΟ ΜΙΑΣ ΝΈΑΣ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΜΕΤΑΞΎ MNT ΚΑΙ REL, ΠΟΥ ΑΝΑΚΑΛΎΦΘΗΚΕ ΠΡΌΣΦΑΤΑ ΣΤΟ ΕΡΓΑΣΤΉΡΙΌ ΜΑΣ. ΤΟ REL (C-REL) ΕΊΝΑΙ ΈΝΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΌ ΤΟΥ ΣΥΝΤΕΛΕΣΤΉ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ NFB. ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ ΤΟ MNT ΕΊΝΑΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΉΣ ΤΟΥ MYC ΚΑΙ ΕΜΠΛΈΚΕΤΑΙ ΣΤΗ ΛΕΜΦΟΓΈΝΕΣΗ, ΑΥΤΉ Η ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΊΝΑΙ ΣΧΕΤΙΚΉ ΜΕ ΤΟ ΑΝΘΡΏΠΙΝΟ ΛΈΜΦΩΜΑ. ΕΝ ΟΛΊΓΟΙΣ, ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΣΧΕΔΊΟΥ ΘΑ ΕΠΙΤΡΈΨΟΥΝ: I) ΝΑ ΑΥΞΉΣΟΥΜΕ ΤΙΣ ΓΝΏΣΕΙΣ ΜΑΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΜΟΡΙΑΚΟΎΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΤΗΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗΣ HEMATOPOYETICA, ΤΩΝ ΟΠΟΊΩΝ Η ΑΠΌΦΡΑΞΗ ΑΠΟΤΕΛΕΊ ΚΑΘΟΛΙΚΉ ΙΔΙΌΤΗΤΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΊΝΟΥ. ΝΑ ΑΠΟΣΑΦΗΝΙΣΤΕΊ Ο ΡΌΛΟΣ ΤΟΥ CTCF ΣΤΟΝ ΚΑΝΟΝΙΣΜΌ ΤΟΥ MYC ΣΤΟ ΛΈΜΦΩΜΑ, ΈΝΑ ΑΠΌ ΤΑ ΠΙΟ ΔΙΑΔΕΔΟΜΈΝΑ ΟΓΚΟΓΟΝΊΔΙΑ ΣΕ ΑΥΤΌΝ ΤΟΝ ΌΓΚΟ· ΚΑΙ III) ΝΑ ΕΠΙΔΙΏΞΕΙ ΚΑΙ ΝΑ ΕΠΑΝΑΠΡΟΣΔΙΟΡΊΣΕΙ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΟΥΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΎΣ ΣΤΌΧΟΥΣ ΓΙΑ ΛΕΥΧΑΙΜΊΑ/ΛΎΜΦΩΜΑ ΌΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΕΤΑΙ ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΉ ΑΠΟΡΡΎΘΜΙΣΗ. (Greek)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    DETTE PROJEKT UNDERSØGER DEN LOVGIVNINGSMÆSSIGE OG FUNKTIONELLE INTERAKTION MELLEM MYC OG CTCF TRANSSKRIPTIONSFAKTORER I NORMAL HEMATOPOYETICA DIFFERENTIERING OG I HÆMATOLOGISKE NEOPLASMER. MYC ER EN DEREGULERET ONKOGENIC TRANSKRIPTIONSFAKTOR I MERE END HALVDELEN AF MENNESKELIGE TUMORER, OG ER UDBREDT I LYMFOMER, HVOR DET ER FORBUNDET MED PROGRESSION. DE VIGTIGSTE ONCOGENICAL MEKANISMER I MYC ER DEN PROLIFERATIVE STIMULUS OG BLOKERING AF DIFFERENTIERING. INDTIL VIDERE ER DER INGEN PHARMACOS DIREKTE RETTET MOD MYC, MEN I KLINISKE FORSØG ER DER PHARMACOS, DER UNDERTRYKKER MYCS UDTRYK VED AT HÆMME CHROMATINREMODELEREN BRD4. SELV I NOGLE MYC LYMFOMER DET AKTIVERES AF KROMOSOMAL TRANSLOKATIONER, SÅSOM ALLE BURKITT LYMFOMER OG NOK DIFFUSE STORE B-CELLELYMFOMER (DLBCL), I MANGE ANDRE TILFÆLDE MYC VISES TRANSKRIPTIVT AKTIVERET AF UKENDTE MEKANISMER. MYC REGULERER TRANSSKRIPTIONEN I FORM AF EN DIMER MED MAX PROTEINET. ANDRE MAX INTERACTOMA PROTEINER SÅSOM MXD1 OG MNT ANTAGONISERE AKTIVITETEN AF MYC. PÅ TRODS AF DENS BETYDNING ER VIRKNINGEN AF MXD-PROTEINER PÅ MYCS ROLLE I LINFOMAGENESIS IKKE BLEVET UNDERSØGT. CTCF ER ET PROTEIN AF TYPEN ZINK FINGRE OPRINDELIGT IDENTIFICERET SOM EN TRANSSKRIPTIONEL REPRESSOR AF MYC. DET ER DEREFTER VIST, AT DET ER EN VIGTIG EPIGENETISK REGULATOR, DER FUNGERER SOM EN ISOLATOR AF CHROMATIN OG SOM FORSTÆRKER AKTIVATOR/REPRESSOR. DET ER FOR NYLIG BLEVET PÅVIST, AT CTCF ER NØDVENDIG FOR AKTIVITETEN AF EN SUPER-FORSTÆRKER, DER KORTLÆGGER -515 KB FORAN MYC LOCUS, OG AKTIVERER DENS UDTRYK. I DETTE PROJEKT VIL VI I DET FØRSTE MÅL STUDERE MYCS OG CTCF'S UDTRYK, ROLLE OG REGULERINGSMÆSSIGE INTERAKTIONER I HEMATOPOYETICA-DIFFERENTIERING AF HUMANE LEUKÆMICELLER OG HUMANE HEMATOPOYETIC-PRÆKURSORER MED FOKUS PÅ ERYTHROID-DIFFERENTIERING. I DET ANDET MÅL VIL VI STUDERE SAMSPILLET CTCF-MYC I HEMATOPOYETICA DIFFERENTIERING AF MENNESKELIGE EMBRYONALE STAMCELLER, SAMT PROTEINERNE MNT OG MXD1, HVIS ROLLE I DENNE PROCES ER UKENDT. I DET TREDJE MÅL VIL VI UNDERSØGE CTCF-MYC REGULATION KREDSLØB I HUMAN LYMFOM. CTCF-NIVEAUERNE VIL BLIVE SAMMENLIGNET MED DINE DIANA MYC- OG BCL6-GENER I EN SAMLING AF HØJKVALITETS LYMFOMER, ISÆR I DLBCL. MED PRIMÆRE LYMFOMCELLER VIL VI UNDERSØGE, OM CTCF OG MYC KAN VÆRE TERAPEUTISKE MÅL FOR FARMAKOBASERET EPIGENETIK VED HJÆLP AF PHARMACOS, DER ALLEREDE ER I BRUG I KLINIKKER ELLER KLINISKE FORSØG (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) OG SAMMENLIGNER DERES ANTIPROLIFERATIVE POTENTIALE MED DERES VIRKNINGER PÅ DERES MÅL (HENHOLDSVIS BRD4 OG HDAC) OG MYC, BCL6 OG CTCF NIVEAUER. ENDELIG VIL VI UNDERSØGE VIRKNINGEN AF EN NY INTERAKTION MELLEM MNT OG REL, FOR NYLIG OPDAGET I VORES LABORATORIUM. REL (C-REL) ER EN DEL AF NFB TRANSSKRIPTIONSFAKTOREN. DA MNT ER EN ANTAGONIST AF MYC OG ER INVOLVERET I LYMFOMOGENESE, KAN DENNE INTERAKTION VÆRE RELEVANT I HUMAN LYMFOM. KORT SAGT VIL RESULTATERNE AF DETTE PROJEKT GIVE MULIGHED FOR: I) AT ØGE VORES VIDEN OM DE MOLEKYLÆRE MEKANISMER I HEMATOPOYETICA DIFFERENTIERING, HVIS BLOKERING ER EN UNIVERSEL EGENSKAB AF KRÆFT; AT PRÆCISERE CTCF'S ROLLE I REGULERINGEN AF MYC I LYMFOM, EN AF DE MEST UDBREDTE ONKOGENER I DENNE TUMOR; OG III) SØGE OG OMDEFINERE SPECIFIKKE TERAPEUTISKE MÅL FOR LEUKÆMI/LYMFOM, HVOR DER ER TALE OM EPIGENETISK DEREGULERING. (Danish)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    TÄSSÄ HANKKEESSA TUTKITAAN MYCIN JA CTCF:N TRANSKRIPTIOTEKIJÖIDEN NORMATIIVISTA JA TOIMINNALLISTA VUOROVAIKUTUSTA NORMAALISSA HEMATOPOYETICA-ERILAISTUMISESSA JA HEMATOLOGISISSA KASVAIMISSA. MYC ON SÄÄNTELEMÄTÖN ONKOGEENINEN TRANSKRIPTIOTEKIJÄ YLI PUOLESSA IHMISEN KASVAIMISTA, JA SE ON YLEISTÄ LYMFOOMASSA, JOSSA SE LIITTYY ETENEMISEEN. MYCIN TÄRKEIMMÄT ONCOGENICAL-MEKANISMIT OVAT PROLIFERATIIVISET ÄRSYKKEET JA ERIYTTÄMISEN ESTÄMINEN. TOISTAISEKSI EI OLE OLEMASSA LÄÄKEAINEITA, JOTKA ON SUUNNATTU SUORAAN MYCIA VASTAAN, MUTTA KLIINISISSÄ TUTKIMUKSISSA ON FARMAKOITA, JOTKA TUKAHDUTTAVAT MYCIN ILMENTYMÄN ESTÄMÄLLÄ KROMATIINIREMODELER BRD4: N. VAIKKA JOISSAKIN MYC LYMFOOMAS SE AKTIVOITUU KROMOSOMITRANSLOKAATIOT, KUTEN KAIKKI BURKITT LYMFOOMAT JA TARPEEKSI DIFFUUSI SUURI B-SOLULYMFOOMAT (DLBCL), MONISSA MUISSA TAPAUKSISSA MYC NÄYTTÄÄ TRANSKRIPTIOLLISESTI AKTIVOITU TUNTEMATTOMAT MEKANISMIT. MYC SÄÄTELEE TRANSKRIPTIOTA DIMEERIN MUODOSSA MAX-PROTEIINILLA. MUUT MAX INTERACTOMA -PROTEIINIT, KUTEN MXD1 JA MNT VASTUSTAVAT MYCIN TOIMINTAA. HUOLIMATTA SEN MERKITYKSESTÄ, MXD-PROTEIINIEN VAIKUTUSTA MYCIN ROOLIIN LINFOMAGENESISISSA EI OLE TUTKITTU. CTCF ON TYYPPISIÄ SINKKISORMIA SISÄLTÄVÄ PROTEIINI, JOKA ALUN PERIN TUNNISTETTIIN MYCIN TRANSKRIPTIONAALISEKSI REPRESSORIKSI. SITTEN ON OSOITETTU, ETTÄ SE ON TÄRKEÄ EPIGENEETTINEN SÄÄDIN, JOKA TOIMII KROMATIININ ERISTYKSENÄ JA TEHOSTAJANA AKTIVAATTORINA/REPRESSORINA. ÄSKETTÄIN ON OSOITETTU, ETTÄ CTCF ON TARPEEN TOIMINTAA SUPER-VAHVISTIN, JOKA KARTAT -515 KB EDESSÄ MYC LOCUS, JA AKTIVOI SEN ILMAISUN. TÄSSÄ HANKKEESSA TUTKIMME ENSIMMÄISTÄ TAVOITETTA, MYCIN JA CTCF:N ILMAISUA, ROOLIA JA SÄÄNTELYYN LIITTYVÄÄ VUOROVAIKUTUSTA HEMATOPOYETICA-ERILAISUUDESSA IHMISEN LEUKEMIASOLUISSA JA IHMISEN HEMATOPOYETIC-LÄHTÖAINEISSA KESKITTYEN ERYTROIDIN ERIYTTÄMISEEN. TOISESSA TAVOITTEESSA TUTKITAAN INTERAKTIOTA CTCF-MYC IHMISALKION KANTASOLUJEN HEMATOPOYETICA-ERILAISTUMISESSA SEKÄ PROTEIINIEN MNT JA MXD1, JOIDEN ROOLIA TÄSSÄ PROSESSISSA EI TUNNETA. KOLMANNESSA TAVOITTEESSA TUTKIMME CTCF-MYC REGULATION PIIRI IHMISEN LYMFOOMA. CTCF-TASOJA VERRATAAN DIANA MYC- JA BCL6-GEENIEN TASOIHIN KORKEAN LUOKAN LYMFOOMIEN KOKOELMASSA, ERITYISESTI DLBCL: SSÄ. PRIMAARISILLA LYMFOOMASOLUILLA TUTKIMME, VOIVATKO CTCF JA MYC OLLA FARMAKOKINEETTISTEN EPIGENEETTISTEN HOITOJEN TERAPEUTTISIA KOHTEITA, KÄYTTÄMÄLLÄ JO KLINIKOILLA TAI KLIINISISSÄ TUTKIMUKSISSA (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) JO KÄYTÖSSÄ OLEVIA PHARMACOSIA JA VERTAAMALLA NIIDEN ANTIPROLIFERATIIVISTA POTENTIAALIA NIIDEN TAVOITTEISIIN (BRD4 JA HDAC) JA MYC-, BCL6- JA CTCF-TASOIHIN. LOPUKSI TUTKIMME UUDEN VUOROVAIKUTUKSEN VAIKUTUSTA MNT JA REL, JOKA ON ÄSKETTÄIN LÖYDETTY LABORATORIOSSAMME. REL (C-REL) ON NFB:N TRANSKRIPTIOKERTOIMEN OSA. KOSKA MNT ON MYCIN ANTAGONISTI JA OSALLISTUU LYMFOOMAGENESIIN, TÄMÄ YHTEISVAIKUTUS VOI OLLA MERKITYKSELLINEN IHMISEN LYMFOOMAN HOIDOSSA. LYHYESTI SANOTTUNA TÄMÄN HANKKEEN TULOKSET MAHDOLLISTAISIVAT SEURAAVAT SEIKAT: I) LISÄTÄ TIETÄMYSTÄMME HEMATOPOYETICA-ERILAISTUMISEN MOLEKYYLIMEKANISMEISTA, JOIDEN TUKKEUTUMINEN ON YLEINEN SYÖVÄN OMINAISUUS; SELVENTÄÄ CTCF: N ROOLIA ASETUKSESSA MYC LYMFOOMA, YKSI YLEISIMMISTÄ ONCOGENES TÄSSÄ KASVAIMESSA; JA III) ETSITÄÄN JA MÄÄRITELLÄÄN UUDELLEEN LEUKEMIAN/LYMFOOMAN SPESIFISET TERAPEUTTISET KOHTEET, JOIHIN LIITTYY EPIGENEETTISTÄ SÄÄTELYN PURKAMISTA. (Finnish)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    DAN IL-PROĠETT JISTUDJA L-INTERAZZJONI REGOLATORJA U FUNZJONALI TAL-FATTURI TAT-TRASKRIZZJONI MYC U CTCF F’DIFFERENZJAZZJONI NORMALI TA’ HEMATOPOYETICA U F’NEOPLAŻMI EMATOLOĠIĊI. MYC HUWA FATTUR ONKOĠENIKU TA’ TRASKRIZZJONI DEREGOLAT F’AKTAR MINN NOFS IT-TUMURI UMANI, U HUWA PREVALENTI F’LIMFOMI, FEJN HUWA ASSOĊJAT MA’ PROGRESSJONI. L-AKTAR MEKKANIŻMI ONCOGENICAL IMPORTANTI TA’ MYC HUMA L-ISTIMOLU PROLIFERATTIV U L-IMBLUKKAR TAD-DIFFERENZJAZZJONI. S’ ISSA M’ HEMM L- EBDA PHARMACOS DIRETTA KONTRA MYC, IŻDA FI PROVI KLINIĊI HEMM PHARMACOS LI JRAŻŻNU L- ESPRESSJONI TA ' MYC BILLI JINIBIXXU L- KROMATIN REMODELER BRD4. GĦALKEMM F’XI LIMFOMI MYC HUWA ATTIVAT BI TRASLOKAZZJONIJIET KROMOSOMALI, BĦAL-LINFOMI BURKITT KOLLHA U LIMFOMI DIFFUŻI TAĊ-ĊELLULI B KBAR (DLBCL), F’ĦAFNA KAŻIJIET OĦRA MYC JIDHER LI HUWA ATTIVAT B’MOD TRASKRIZZJONALI B’MEKKANIŻMI MHUX MAGĦRUFA. MYC JIRREGOLA T-TRASKRIZZJONI FIL-FORMA TA’ DIMER BIL-PROTEINA MAX. PROTEINI OĦRA MAX INTERACTOMA BĦAL MXD1 U MNT ANTAGONIZZAW L-ATTIVITÀ TA’ MYC. MINKEJJA L-IMPORTANZA TIEGĦU, L-IMPATT TAL-PROTEINI MXD FUQ IR-RWOL TA’ MYC F’LINFOMAGENESIS MA ĠIEX STUDJAT. CTCF HIJA PROTEINA TAT-TIP TAS-SWABA’ TAŻ-ŻINGU ORIĠINARJAMENT IDENTIFIKATA BĦALA REPRESSUR TRASKRIZZJONALI TA’ MYC. IMBAGĦAD JINTWERA LI HUWA REGOLATUR EPIĠENETIKU IMPORTANTI, LI JAĠIXXI BĦALA IŻOLATUR TAL-KROMATIN U BĦALA ATTIVATUR/RIPRESSUR LI JSAĦĦAĦ. DAN L-AĦĦAR INTWERA LI CTCF HIJA MEĦTIEĠA GĦALL-ATTIVITÀ TA’ SUPER-ENHANCER LI MAPEP -515 KB QUDDIEM IL-LOCUS MYC, U JATTIVA L-ESPRESSJONI TIEGĦU. F’DAN IL-PROĠETT SE NISTUDJAW FL-EWWEL OBJETTIV, L-ESPRESSJONI, IR-RWOL U L-INTERAZZJONIJIET REGOLATORJI TA’ MYC U CTCF FID-DIFFERENZJAZZJONI HEMATOPOYETICA TAĊ-ĊELLOLI TAL-LEWKIMJA UMANA U L-PREKURSURI HEMATOPOYETIC UMANI, B’ENFASI FUQ ID-DIFFERENZJAZZJONI ERITROJDE. FIT-TIENI GĦAN SER NISTUDJAW L-INTERAZZJONI CTCF-MYC FID-DIFFERENZJAZZJONI HEMATOPOYETICA TA’ ĊELLOLI STAMINALI EMBRIJONIĊI TAL-BNIEDEM, KIF UKOLL IL-PROTEINI MNT U MXD1, LI R-RWOL TAGĦHOM F’DAN IL-PROĊESS MHUWIEX MAGĦRUF. FIT-TIELET GĦAN AĦNA SE TINVESTIGA Ċ-ĊIRKWIT CTCF-MYC REGOLAMENT FIL-LIMFOMA TAL-BNIEDEM. IL-LIVELLI TAS-CTCF SE JITQABBLU MA’ DAWK TAL-ĠENI DIANA MYC U BCL6 TIEGĦEK F’ĠABRA TA’ LIMFOMI TA’ GRAD GĦOLI, SPEĊJALMENT F’DLBCL. B’ĊELLULI TA’ LIMFOMA PRIMARJA SE NISTUDJAW JEKK CTCF U MYC JISTGĦUX IKUNU MIRI TERAPEWTIĊI TA’ EPIĠENETIĊI TA’ TERAPIJA BBAŻATA FUQ FARMAKOLOĠIJA, BL-UŻU TA’ PHARMACOS LI DIĠÀ QED JINTUŻAW FI KLINIĊI JEW FI PROVI KLINIĊI (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) U JQABBLU L-POTENZJAL ANTIPROLIFERATTIV TAGĦHOM MAL-EFFETTI TAGĦHOM FUQ IL-MIRI TAGĦHOM (BRD4 U HDACS, RISPETTIVAMENT) U L-LIVELLI TA’ MYC, BCL6 U CTCF. FL-AĦĦAR NETT AĦNA SE TESPLORA L-IMPATT TA ‘INTERAZZJONI ĠDIDA BEJN MNT U REL, REĊENTEMENT SKOPERTI FIL-LABORATORJU TAGĦNA. IR-REL (IR-REL-C) HUWA KOMPONENT TAL-FATTUR TAT-TRASKRIZZJONI TAL-NFB. PERESS LI MNT HUWA ANTAGONIST TA’ MYC U HUWA INVOLUT F’LIMFOMA, DIN L-INTERAZZJONI TISTA’ TKUN RILEVANTI F’LIMFOMA UMANA. FIL-QOSOR, IR-RIŻULTATI TA’ DAN IL-PROĠETT JIPPERMETTU: I) BIEX INŻIDU L-GĦARFIEN TAGĦNA DWAR IL-MEKKANIŻMI MOLEKULARI TAD-DIFFERENZJAZZJONI HEMATOPOYETICA, LI L-IMBLOKK TAGĦHOM HUWA PROPRJETÀ UNIVERSALI TAL-KANĊER; BIEX JIĠI ĊĊARAT IR-RWOL TAS-CTCF FIR-REGOLAMENT TA’ MYC FIL-LINFOMA, WIEĦED MILL-ONKOĠENI L-AKTAR PREVALENTI F’DAN IT-TUMUR; U III) TFITTEX U TIDDEFINIXXI MILL-ĠDID MIRI TERAPEWTIĊI SPEĊIFIĊI GĦAL-LEWKIMJA/LINFOMA FEJN HIJA INVOLUTA D-DEREGOLAMENTAZZJONI EPIĠENETIKA. (Maltese)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    ŠAJĀ PROJEKTĀ PĒTĪTA MYC UN CTCF TRANSKRIPCIJAS FAKTORU NORMATĪVĀ UN FUNKCIONĀLĀ MIJIEDARBĪBA NORMĀLĀ HEMATOPOYETICA DIFERENCIĀCIJĀ UN HEMATOLOĢISKAJOS AUDZĒJOS. MYC IR DEREGULĒTS ONKOGĒNS TRANSKRIPCIJAS FAKTORS VAIRĀK NEKĀ PUSEI NO CILVĒKA AUDZĒJIEM, UN IR IZPLATĪTA LIMFOMĀS, KUR TAS IR SAISTĪTS AR PROGRESĒŠANU. SVARĪGĀKIE MYC ONCOGENICAL MEHĀNISMI IR PROLIFERATĪVAIS STIMULS UN DIFERENCIĀCIJAS BLOĶĒŠANA. LĪDZ ŠIM NAV NEVIENA PHARMACOS, KAS TIEŠI VĒRSTA PRET MYC, BET KLĪNISKAJOS PĒTĪJUMOS IR FARMAKOĪDI, KAS NOMĀC MYC EKSPRESIJU, INHIBĒJOT HROMATĪNA REMODELERU BRD4. LAI GAN DAŽĀS MYC LIMFOMĀS TAS TIEK AKTIVĒTS HROMOSOMU TRANSLOKĀCIJĀS, PIEMĒRAM, VISĀS BURKITT LIMFOMĀS UN PIETIEKAMI DAUDZ DIFŪZO LIELO B ŠŪNU LIMFOMU (DLBCL), DAUDZOS CITOS GADĪJUMOS MYC PARĀDĀS TRANSKRIPCIJĀ AR NEZINĀMIEM MEHĀNISMIEM. MYC REGULĒ TRANSKRIPCIJU DIMĒRA FORMĀ AR MAX PROTEĪNU. CITI MAX INTERACTOMA PROTEĪNI, PIEMĒRAM, MXD1 UN MNT ANTAGONIZĒ MYC AKTIVITĀTI. NESKATOTIES UZ TO NOZĪMI, MXD PROTEĪNU IETEKME UZ MYC LOMU LINFOMAGENESIS NAV PĒTĪTA. CTCF IR CINKA PIRKSTU TIPA PROTEĪNS, KAS SĀKOTNĒJI IDENTIFICĒTS KĀ MYC TRANSKRIPCIJAS REPRESORS. TAD TIEK PARĀDĪTS, KA TAS IR SVARĪGS EPIĢENĒTISKAIS REGULATORS, KAS DARBOJAS KĀ HROMATĪNA IZOLATORS UN PASTIPRINĀTĀJU AKTIVATORS/REPRESORS. NESEN IR PIERĀDĪTS, KA CTCF IR NEPIECIEŠAMS, LAI DARBĪBA SUPER-ENHANCER KA KARTES -515 KB PRIEKŠĀ MYC LOCUS, UN AKTIVIZĒ TĀ IZTEIKSMI. ŠAJĀ PROJEKTĀ MĒS PĒTĪSIM PIRMO MĒRĶI — MYC UN CTCF IZPAUSMI, LOMU UN REGULATĪVO MIJIEDARBĪBU HEMATOPOYETICA DIFERENCIĀCIJĀ CILVĒKA LEIKĒMIJAS ŠŪNĀS UN CILVĒKA HEMATOPOYETIC PREKURSOROS, KONCENTRĒJOTIES UZ ERITROĪDU DIFERENCIĀCIJU. OTRAJĀ MĒRĶĪ MĒS PĒTĪSIM MIJIEDARBĪBU CTCF-MYC CILVĒKA EMBRIJU CILMES ŠŪNU HEMATOPOYETICA DIFERENCIĀCIJĀ, KĀ ARĪ PROTEĪNUS MNT UN MXD1, KURU LOMA ŠAJĀ PROCESĀ NAV ZINĀMA. TREŠAJĀ MĒRĶĪ MĒS IZMEKLĒSIM CTCF-MYC REGULĒŠANAS SHĒMU CILVĒKA LIMFOMĀ. CTCF LĪMENIS TIKS SALĪDZINĀTS AR JŪSU DIANA MYC UN BCL6 GĒNU LĪMENI AUGSTAS KVALITĀTES LIMFOMU KOLEKCIJĀ, ĪPAŠI DLBCL. AR PRIMĀRAJĀM LIMFOMAS ŠŪNĀM MĒS PĒTĪSIM, VAI CTCF UN MYC VAR BŪT FARMAKOLOĢISKĀS TERAPIJAS EPIĢENĒTIKAS TERAPEITISKAIS MĒRĶIS, IZMANTOJOT FARMAKOKOKU, KAS JAU TIEK LIETOTS KLĪNIKĀS VAI KLĪNISKAJOS PĒTĪJUMOS (JQ1, OTX015, VORINOSTATS, ROMIDEPSINE), UN SALĪDZINOT TO ANTIPROLIFERATĪVO POTENCIĀLU AR IETEKMI UZ TO MĒRĶIEM (ATTIECĪGI BRD4 UN HDACS) UN MYC, BCL6 UN CTCF LĪMENI. VISBEIDZOT, MĒS PĒTĪSIM IETEKMI, KO RADA JAUNA MIJIEDARBĪBA STARP MNT UN REL, KAS NESEN ATKLĀTA MŪSU LABORATORIJĀ. REL (C-REL) IR NFB TRANSKRIPCIJAS KOEFICIENTA SASTĀVDAĻA. TĀ KĀ MNT IR MYC ANTAGONISTS UN IR IESAISTĪTS LIMFOMAS ĢENĒZES PROCESĀ, ŠĪ MIJIEDARBĪBA VAR BŪT NOZĪMĪGA CILVĒKA LIMFOMAS GADĪJUMĀ. ĪSĀK SAKOT, ŠĀ PROJEKTA REZULTĀTI ĻAUTU: I) PALIELINĀT ZINĀŠANAS PAR HEMATOPOYETICA DIFERENCIĀCIJAS MOLEKULĀRAJIEM MEHĀNISMIEM, KURU BLOĶĒŠANA IR UNIVERSĀLS VĒŽA ĪPAŠUMS; LAI PRECIZĒTU CTCF LOMU MYC REGULĀ LIMFOMĀ, KAS IR VIENS NO IZPLATĪTĀKAJIEM ONKOGĒNIEM ŠAJĀ AUDZĒJĀ; UN III) MEKLĒT UN NO JAUNA DEFINĒT SPECIFISKUS TERAPEITISKOS MĒRĶUS LEIKĒMIJAI/LIMFOMAI, JA IR IESAISTĪTA EPIĢENĒTISKA DEREGULĀCIJA. (Latvian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    TENTO PROJEKT SKÚMA REGULAČNÚ A FUNKČNÚ INTERAKCIU TRANSKRIPČNÝCH FAKTOROV MYC A CTCF V NORMÁLNEJ DIFERENCIÁCII HEMATOPOYETICA A V HEMATOLOGICKÝCH NOVOTVAROCH. MYC JE DEREGULOVANÝ ONKOGÉNNY TRANSKRIPČNÝ FAKTOR VO VIAC AKO POLOVICI ĽUDSKÝCH NÁDOROV A JE PREVLÁDAJÚCI V LYMFÓMOCH, KDE JE SPOJENÝ S PROGRESIOU. NAJDÔLEŽITEJŠIE ONCOGENICAL MECHANIZMY MYC SÚ PROLIFERATÍVNY STIMUL A BLOKOVANIE DIFERENCIÁCIE. ZATIAĽ NEEXISTUJÚ ŽIADNE LIEKY PRIAMO NAMIERENÉ PROTI MYCOVI, ALE V KLINICKÝCH ŠTÚDIÁCH EXISTUJÚ FARMAKOS, KTORÉ POTLÁČAJÚ EXPRESIU MYCA TÝM, ŽE INHIBUJÚ CHROMATÍNOVÝ REMODELER BRD4. HOCI V NIEKTORÝCH MYC LYMFÓMOCH JE AKTIVOVANÝ CHROMOZÓMOVÝMI TRANSLOKÁCIAMI, AKO SÚ VŠETKY BURKITTOVÉ LYMFÓMY A DOSTATOK DIFÚZNYCH VEĽKÝCH B-BUNKOVÝCH LYMFÓMOV (DLBCL), V MNOHÝCH INÝCH PRÍPADOCH SA MYC JAVÍ TRANSKRIPČNE AKTIVOVANÝ NEZNÁMYMI MECHANIZMAMI. MYC REGULUJE PREPIS VO FORME DIMÉRU S MAX PROTEÍNOM. INÉ MAX INTERACTOMA PROTEÍNY AKO MXD1 A MNT ANTAGONIZUJÚ AKTIVITU MYCU. VPLYV MXD PROTEÍNOV NA ÚLOHU MYCA V LINFOMAGENESIS SA NAPRIEK JEHO DÔLEŽITOSTI NESKÚMAL. CTCF JE PROTEÍN TYPU ZINKOVÉ PRSTY PÔVODNE IDENTIFIKOVANÝ AKO TRANSKRIPČNÝ REPRESOR MYC. POTOM SA PREUKÁŽE, ŽE IDE O DÔLEŽITÝ EPIGENETICKÝ REGULÁTOR, KTORÝ PÔSOBÍ AKO IZOLÁTOR CHROMATÍNU A AKO AKTIVÁTOR/REPRESOR ZOSILŇOVAČA. NEDÁVNO BOLO PREUKÁZANÉ, ŽE CTCF JE POTREBNÝ PRE ČINNOSŤ SUPER-ENHANCER, KTORÝ MAPUJE -515 KB PRED MYC LOKUS, A AKTIVUJE JEHO VÝRAZ. V TOMTO PROJEKTE BUDEME ŠTUDOVAŤ V PRVOM CIELI, EXPRESIU, ÚLOHU A REGULAČNÉ INTERAKCIE MYC A CTCF V HEMATOPOYETICA DIFERENCIÁCII ĽUDSKÝCH LEUKEMICKÝCH BUNIEK A ĽUDSKÝCH HEMATOPOYETICKÝCH PREKURZOROV SO ZAMERANÍM NA ERYTROID DIFERENCIÁCIU. V DRUHOM CIELI BUDEME ŠTUDOVAŤ INTERAKCIU CTCF-MYC V HEMATOPOYETICA DIFERENCIÁCII ĽUDSKÝCH EMBRYONÁLNYCH KMEŇOVÝCH BUNIEK, AKO AJ PROTEÍNOV MNT A MXD1, KTORÝCH ÚLOHA V TOMTO PROCESE NIE JE ZNÁMA. V TREŤOM CIELI BUDEME SKÚMAŤ OKRUH REGULÁCIE CTCF-MYC V ĽUDSKOM LYMFÓME. HLADINY CTCF SA BUDÚ POROVNÁVAŤ S HLADINAMI VAŠICH GÉNOV DIANA MYC A BCL6 V KOLEKCII LYMFÓMOV VYSOKÉHO STUPŇA, NAJMÄ V DLBCL. S PRIMÁRNYMI LYMFÓMOVÝMI BUNKAMI BUDEME SKÚMAŤ, ČI CTCF A MYC MÔŽU BYŤ TERAPEUTICKÝMI CIEĽMI EPIGENETIKY NA BÁZE FARMAKOLOGICKEJ TERAPIE, S POUŽITÍM FARMACEUTÍK, KTORÉ SA UŽ POUŽÍVAJÚ NA KLINIKÁCH ALEBO KLINICKÝCH ŠTÚDIÁCH (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) A POROVNANÍM ICH ANTIPROLIFERATÍVNEHO POTENCIÁLU S ICH ÚČINKAMI NA ICH CIEĽOVÉ HODNOTY (BRD4 A HDAC, V UVEDENOM PORADÍ) A MYC, BCL6 A CTCF. NAKONIEC PRESKÚMAME VPLYV NOVEJ INTERAKCIE MEDZI MNT A REL, KTORÁ BOLA NEDÁVNO OBJAVENÁ V NAŠOM LABORATÓRIU. REL (C-REL) JE SÚČASŤOU TRANSKRIPČNÉHO FAKTORA NFB. KEĎŽE JE MNT ANTAGONISTOM MYC A PODIEĽA SA NA LYMFOMAGENÉZE, TÁTO INTERAKCIA MÔŽE BYŤ RELEVANTNÁ PRE ĽUDSKÝ LYMFÓM. STRUČNE POVEDANÉ, VÝSLEDKY TOHTO PROJEKTU BY UMOŽNILI: I) ZVÝŠIŤ NAŠE VEDOMOSTI O MOLEKULÁRNYCH MECHANIZMOCH DIFERENCIÁCIE HEMATOPOYETICA, KTORÝCH BLOKOVANIE JE UNIVERZÁLNOU VLASTNOSŤOU RAKOVINY; OBJASNIŤ ÚLOHU CTCF V NARIADENÍ MYC PRI LYMFÓME, JEDEN Z NAJROZŠÍRENEJŠÍCH ONKOGÉNOV V TOMTO NÁDORE; A III) VYHĽADAJTE A PREDEFINUJTE ŠPECIFICKÉ TERAPEUTICKÉ CIELE PRE LEUKÉMIU/LYMFÓM, KDE IDE O EPIGENETICKÚ DEREGULÁCIU. (Slovak)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    DÉANANN AN TIONSCADAL SEO STAIDÉAR AR IDIRGHNÍOMHÚ RIALÁLA AGUS FEIDHMIÚIL FACHTÓIRÍ TRAS-SCRÍOFA MYC AGUS CTCF I NGNÁTHDHEIGHILT HEMATOPOYETICA AGUS I NEOPLASMAÍ HAEMATOLOGIC. IS FACHTÓIR TRAS-SCRÍOFA ONCOGENIC DÍRIALÁILTE É MYC I NÍOS MÓ NÁ LEATH DE SIADAÍ DAONNA, AGUS TÁ SÉ FORLEATHAN I LYMPHOMAS, ÁIT A BHFUIL SÉ BAINTEACH LE DUL CHUN CINN. IS IAD NA MEICNÍOCHTAÍ ONCOGENICAL IS TÁBHACHTAÍ DE MYC AN SPREAGADH PROLIFERATIVE AGUS BLOCÁIL NA DIFREÁLA. GO DTÍ SEO NÍL AON PHARMACOS DÍRITHE GO DÍREACH AR MYC, ACH I DTRIALACHA CLINICIÚLA TÁ CÓGASOS ANN A CHUIREANN COSC AR LÉIRIÚ MYC TRÍ CHOSC A CHUR AR AN CHROMATIN REMODELER BRD4. CÉ GUR I ROINNT LYMPHOMAS MYC TÁ SÉ I NGNÍOMH AG TRASSHUÍMH CHROMOSOMAL, MAR SHAMPLA GACH LYMPHOMAS BURKITT AGUS GO LEOR LYMPHOMAS MÓRA CILLE B (DLBCL), I GO LEOR CÁSANNA EILE COSÚIL MYC I NGNÍOMH GO TRAS-SCRÍOFA AG MEICNÍOCHTAÍ ANAITHNID. RIALAÍONN MYC AN TRAS-SCRÍOBH I BHFOIRM DIMER LEIS AN PRÓITÉIN MAX. EILE MAX INTERACTOMA PRÓITÉINÍ COSÚIL LE MXD1 AGUS MNT ANTAGONIZE AN GHNÍOMHAÍOCHT DE MYC. IN AINNEOIN A THÁBHACHT, NÍ DHEARNADH STAIDÉAR AR THIONCHAR PRÓITÉINÍ MXD AR RÓL MYC I LINFOMAGENESIS. IS PRÓITÉIN É CTCF DEN CHINEÁL MÉARA SINCE A AITHNÍODH AR DTÚS MAR ATHBHRÚITEOIR TRAS-SCRÍOFA MYC. TAISPEÁNTAR ANSIN GO BHFUIL SÉ INA RIALTÓIR EPIGENETIC TÁBHACHTACH, AG GNÍOMHÚ MAR INSLITHEOIR DE CHROMATIN AGUS MAR ACTIVATOR FEABHSAITHEOIRÍ/REPRESSOR. TÁ SÉ LÉIRITHE LE DÉANAÍ GO BHFUIL CTCF AG TEASTÁIL LE HAGHAIDH GNÍOMHAÍOCHT SÁR-ENHANCER A LÉARSCÁILEANNA -515 KB OS COMHAIR AN MYC LOCUS, AGUS A GHNÍOMHACHTÚ A LÉIRIÚ. SA TIONSCADAL SEO DÉANFAIMID STAIDÉAR SA CHÉAD CHUSPÓIR, AN LÉIRIÚ, RÓL AGUS IDIRGHNÍOMHAÍOCHTAÍ RIALÁLA MYC AGUS CTCF SA DIFREÁIL HEMATOPOYETICA DE CHEALLA LEOICÉIME DAONNA AGUS RÉAMHTHEACHTAITHE HEMATOPOYETIC DAONNA, AG DÍRIÚ AR DIFREÁIL ERYTHROID. SA DARA CUSPÓIR DÉANFAIMID STAIDÉAR AR AN IDIRGHNÍOMHAÍOCHT CTCF-MYC SA DIFREÁIL HEMATOPOYETICA AR GHASCHEALLA SUTHACHA DAONNA, CHOMH MAITH LEIS NA PRÓITÉINÍ MNT AGUS MXD1, NACH EOL A RÓL SA PHRÓISEAS SEO. SA TRÍÚ CUSPÓIR DÉANFAIMID IMSCRÚDÚ AR CHIORCAD RIALACHÁN CTCF-MYC I LYMPHOMA DAONNA. CUIRFEAR LEIBHÉIL CTCF I GCOMPARÁID LEO SIÚD DE DO CHUID GÉINTE DIANA MYC AGUS BCL6 I MBAILIÚCHÁN DE LYMPHOMAS ARD-GHRÁD, GO HÁIRITHE I DLBCL. LE CEALLA LYMPHOMA BUNSCOILE DÉANFAIMID STAIDÉAR AR FÉIDIR CTCF AGUS MYC A BHEITH INA SPRIOCANNA TEIRIPEACHA EPIGENETICS TEIRIPE PHARMACO-BHUNAITHE, AG BAINT ÚSÁIDE AS PHARMACOS CHEANA FÉIN IN ÚSÁID I GCLINICÍ NÓ TRIALACHA CLINICIÚLA (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) AGUS I GCOMPARÁID A N-ACMHAINNEACHT ANTIPROLIFERATIVE LENA N-ÉIFEACHTAÍ AR A GCUID SPRIOCANNA (BRD4 AGUS HDACS, FAOI SEACH) AGUS MYC, BCL6 AGUS CTCF LEIBHÉIL. AR DEIREADH DÉANFAIMID INIÚCHADH AR AN TIONCHAR A BHEADH AG IDIRGHNÍOMHAÍOCHT NUA IDIR MNT AGUS REL, A AIMSÍODH LE DÉANAÍ INÁR SAOTHARLANN. IS COMHPHÁIRT É REL (C-REL) DEN FHACHTÓIR TRAS-SCRÍOFA NFB. ÓS RUD É GO BHFUIL MNT INA ANTAGONIST DE MYC AGUS GO BHFUIL BAINT AIGE LE LYMPHOMAGENESIS, D’FHÉADFADH AN T-IDIRGHNÍOMHÚ SEO A BHEITH ÁBHARTHA MAIDIR LE LYMPHOMA DAONNA. I MBEAGÁN FOCAL, CHEADÓDH TORTHAÍ AN TIONSCADAIL SEO: I) ÁR N-EOLAS AR MHEICNÍOCHTAÍ MÓILÍNEACHA DIFREÁIL HEMATOPOYETICA A MHÉADÚ, A BHFUIL A BHAC INA MHAOIN UILÍOCH AILSE; RÓL CTCF I RIALACHÁN MYC I LYMPHOMA A SHOILÉIRIÚ, CEANN DE NA HOINCIGINÍ IS FORLEITHNE SA MEALL SEO; AGUS III) SPRIOCANNA TEIRIPEACHA SONRACHA A LORG AGUS A ATHSHAINMHÍNIÚ LE HAGHAIDH LEOICÉIME/LÍMPHOMA I GCÁS DÍRIALÁLA EIPITIGÉITIGH. (Irish)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    TENTO PROJEKT ZKOUMÁ REGULAČNÍ A FUNKČNÍ INTERAKCI TRANSKRIPČNÍCH FAKTORŮ MYC A CTCF PŘI NORMÁLNÍ DIFERENCIACI HEMATOPOYETICA A V HEMATOLOGICKÝCH NOVOTVARECH. MYC JE DEREGULOVANÝ ONKOGENNÍ TRANSKRIPČNÍ FAKTOR U VÍCE NEŽ POLOVINY LIDSKÝCH NÁDORŮ A JE ROZŠÍŘENÝ U LYMFOMŮ, KDE JE SPOJOVÁN S PROGRESÍ. NEJDŮLEŽITĚJŠÍ ONCOGENICAL MECHANISMY MYC JSOU PROLIFERATIVNÍ STIMUL A BLOKOVÁNÍ DIFERENCIACE. ZATÍM NEEXISTUJE ŽÁDNÝ LÉKOPIS PŘÍMO NAMÍŘENÝ PROTI MYC, ALE V KLINICKÝCH STUDIÍCH JSOU FARMAKOS, KTERÉ POTLAČUJÍ EXPRESI MYC INHIBOVÁNÍM CHROMATIN REMODELÉRU BRD4. AČKOLI JE U NĚKTERÝCH LYMFOMŮ MYC AKTIVOVÁN CHROMOZOMÁLNÍMI TRANSLOKACEMI, JAKO JSOU VŠECHNY BURKITTOVY LYMFOMY A DOSTATEČNĚ DIFÚZNÍ VELKÉ B-BUNĚČNÉ LYMFOMY (DLBCL), V MNOHA JINÝCH PŘÍPADECH SE MYC ZDÁ BÝT TRANSKRIPČNĚ AKTIVOVÁN NEZNÁMÝMI MECHANISMY. MYC REGULUJE TRANSKRIPCI VE FORMĚ DIMERU S MAX PROTEINEM. DALŠÍ PROTEINY MAX INTERACTOMA JAKO MXD1 A MNT ANTAGONIZUJÍ AKTIVITU MYC. NAVZDORY JEHO VÝZNAMU NEBYL ZKOUMÁN VLIV PROTEINŮ MXD NA ROLI MYC V LINFOMAGENESIS. CTCF JE PROTEIN TYPU ZINKOVÝCH PRSTŮ PŮVODNĚ IDENTIFIKOVANÝ JAKO TRANSKRIPČNÍ REPRESOR MYC. POTÉ SE UKAZUJE, ŽE SE JEDNÁ O DŮLEŽITÝ EPIGENETICKÝ REGULÁTOR, KTERÝ PŮSOBÍ JAKO IZOLÁTOR CHROMATINU A JAKO AKTIVÁTOR/REPRESOR ZESILOVAČE. NEDÁVNO BYLO PROKÁZÁNO, ŽE CTCF JE VYŽADOVÁN PRO AKTIVITU SUPER-ENHANCER, KTERÝ MAPUJE -515 KB PŘED MYC LOKUS, A AKTIVUJE JEHO VÝRAZ. V TOMTO PROJEKTU BUDEME ZKOUMAT PRVNÍ CÍL, VYJÁDŘENÍ, ROLI A REGULAČNÍ INTERAKCE MYC A CTCF V DIFERENCIACI LIDSKÝCH LEUKEMICKÝCH BUNĚK A LIDSKÝCH PREKURZORŮ HEMATOPOYETICA SE ZAMĚŘENÍM NA DIFERENCIACI ERYTROIDŮ. VE DRUHÉM CÍLI SE BUDEME ZABÝVAT INTERAKCÍ CTCF-MYC V DIFERENCIACI LIDSKÝCH EMBRYONÁLNÍCH KMENOVÝCH BUNĚK HEMATOPOYETICA, STEJNĚ JAKO PROTEINY MNT A MXD1, JEJICHŽ ROLE V TOMTO PROCESU NENÍ ZNÁMA. VE TŘETÍM CÍLI BUDEME ZKOUMAT OKRUH REGULACE CTCF-MYC V LIDSKÉM LYMFOMU. HLADINY CTCF BUDOU POROVNÁNY S HLADINAMI VAŠICH GENŮ DIANA MYC A BCL6 VE SBÍRCE VYSOCE KVALITNÍCH LYMFOMŮ, ZEJMÉNA V DLBCL. S PRIMÁRNÍMI LYMFOMOVÝMI BUŇKAMI BUDEME ZKOUMAT, ZDA CTCF A MYC MOHOU BÝT TERAPEUTICKÝMI CÍLI EPIGENETIKY ZALOŽENÉ NA FARMAKOTERAPII, A TO ZA POUŽITÍ PŘÍPRAVKU PHARMACOS, KTERÝ SE JIŽ POUŽÍVÁ NA KLINIKÁCH NEBO KLINICKÝCH STUDIÍCH (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE), A POROVNÁME JEJICH ANTIPROLIFERATIVNÍ POTENCIÁL S JEJICH ÚČINKY NA JEJICH CÍLE (BRD4 A HDAC) A MYC, BCL6 A CTCF. NAKONEC PROZKOUMÁME DOPAD NOVÉ INTERAKCE MEZI MNT A REL, NEDÁVNO OBJEVENÉ V NAŠÍ LABORATOŘI. REL (C-REL) JE SOUČÁSTÍ TRANSKRIPČNÍHO FAKTORU NFB. VZHLEDEM K TOMU, ŽE MNT JE ANTAGONISTOU MYC A PODÍLÍ SE NA LYMFOMAGENEZI, MŮŽE BÝT TATO INTERAKCE RELEVANTNÍ U LIDSKÉHO LYMFOMU. STRUČNĚ ŘEČENO, VÝSLEDKY TOHOTO PROJEKTU BY UMOŽNILY: I) ZVÝŠIT NAŠE ZNALOSTI O MOLEKULÁRNÍCH MECHANISMECH DIFERENCIACE HEMATOPOYETICA, JEJÍŽ BLOKÁDA JE UNIVERZÁLNÍ VLASTNOSTÍ RAKOVINY; VYJASNIT ÚLOHU CTCF V REGULACI MYC U LYMFOMU, JEDNOHO Z NEJROZŠÍŘENĚJŠÍCH ONKOGENŮ V TOMTO NÁDORU; A III) HLEDAT A NOVĚ DEFINOVAT SPECIFICKÉ TERAPEUTICKÉ CÍLE PRO LEUKÉMIE/LYMFOM, POKUD JDE O EPIGENETICKOU DEREGULACI. (Czech)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    O PRESENTE PROJECTO ESTUDA A INTERACÇÃO REGULAMENTAR E FUNCIONAL DOS FATORES DE TRANSCRIÇÃO MYC E CTCF NA DIFERENCIAÇÃO HEMATOPOIÉTICA NORMAL E NOS NEOPLASMOS HAEMATOLÓGICOS. O MYC é um FATOR DE TRANSCRIÇÃO ONCOGÉNICO DEREGULADO EM MAIS DE MILHÕES DE TUMORES HUMANOS, E É PREVALENTE NOS LIMFOMAS, EM QUE ESTÁ ASSOCIADO À PROGRESSÃO. Os MECANISMOS ONCOGÉNICOS MAIS IMPORTANTES DO MEU CICLO SÃO O ESTIMULO PROLIFERATIVO E O BLOQUEAMENTO DA DIFERENCIAÇÃO. Portanto, não há farmacos direccionados directamente contra o meu ciclo, mas em ensaios clínicos há farmacos que aumentam a expressão do meu ciclo por inibição do modificador de cromatina BRD4. Embora em alguns linfomas de Myc seja activado por translocações cromossómicas, como todos os linfomas de Burkitt e o suficiente para diluir grandes linfomas de células B (DLBCL), em muitos outros casos o Myc aparece transcricionalmente activado por mecanismos desconhecidos. MYC REGULAMENTA A TRANSCRIÇÃO SOB A FORMA DE UM DIMER COM A PROTEÍNA MAX. OUTRAS PROTEÍNAS MÁXIMAS DE INTERACTOMA, COMO MXD1, ANTAGONIZAM A ATIVIDADE DE MYC. Apesar da sua importância, o impacto das proteínas MXD no papel do MYC na linfomagenética não foi demonstrado. O CTCF é uma proteína dos dedos ZINCO DO TIPO, inicialmente identificada como um repressor transcricional do MYC. Mostra-se, então, que se trata de um importante regulador epigenético, actuando como insolvente da cromatina e como estimulador/repressor. Recentemente, mostrou-se que o CTCF é necessário para a atividade de um super-encorajador que atinge -515 KB na frente do LOCUS MYC, e atua sua expressão. Neste projecto estudaremos, no primeiro objectivo, as interacções de expressão, papel e regulação do MIC e do CTCF na diferenciação hematopoiética das células da leucemia humana e dos precursores hematopoiéticos humanos, centrando-nos na diferenciação eritroide. No segundo objectivo, estudaremos o CTCF-MYC de interacção na diferenciação hematopoiética das células embrionárias humanas, bem como as proteínas MNT e MXD1, cujo papel neste processo é desconhecido. No terceiro objectivo vamos investigar o circuito regulador CTCF-MYC na linfoma humana. Os níveis CTCF serão comparados com os seus genes Diana Myc e BCL6 numa colecção de linfomas de alto grau, especialmente em DLBCL. Com as pilhas de linfoma primárias, estudaremos se o CTCF e o MYC podem ser alvos terapêuticos de epigenéticas à base de farmaco, utilizando fármacos já utilizados em ensaios clínicos ou clínicos (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) e comparando o seu potencial antiproliferativo com os seus efeitos nos seus objectivos (BRD4 e HDACs, respectivamente) e nos níveis de MYC, BCL6 e CTCF. Finalmente vamos explorar o impacto de uma nova interação entre a MNT e a REL, recentemente descoberta no nosso laboratório. O REL (C-REL) é um componente do FATOR de TRANSCRIÇÃO da NFB. Como MNT é um antagonista de MYC e está envolvido na linfomagenese, esta interação pode ser relevante na linfoma humana. Em breve, os resultados deste projecto permitirão: I) Aumentar o nosso conhecimento dos mecanismos moleculares da diferenciação hematopoiética, cujo bloqueio é uma propriedade universal do cancro; CLARIFICAR O PAPEL DO CTCF NA REGULAMENTAÇÃO DO MIC NO LIMFOMA, UM DOS ONCOGÉNEOS MAIS PREVALENTES NESTE TUMOR; E III) PROCURA E REDEFINE OS OBJETIVOS TERAPÊUTICOS ESPECÍFICOS PARA A LEUCÉMIA/LIMPHOMA EM QUE SE ENVOLVEU O DESREGULAMENTO EPIGENETICO. (Portuguese)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SELLES PROJEKTIS UURITAKSE MYC’I JA CTCF TRANSKRIPTSIOONITEGURITE REGULATIIVSET JA FUNKTSIONAALSET KOOSTOIMET HEMATOPOYETICA NORMAALSE DIFERENTSEERUMISE JA HEMATOLOOGILISTE KASVAJATE KORRAL. MYC ON DEREGULEERITUD ONKOGEENSE TRANSKRIPTSIOONI TEGUR ENAM KUI POOLTEL INIMESE KASVAJATEL JA ESINEB LÜMFOOMIDES, KUS SEDA SEOSTATAKSE PROGRESSEERUMISEGA. MYCI KÕIGE OLULISEMAD ONCOGENICAL-MEHHANISMID ON PROLIFERATIIVSED STIIMULID JA DIFERENTSEERIMISE BLOKEERIMINE. SENI EI OLE ÜHTEGI RAVIMIT OTSESELT MYCI VASTU SUUNATUD, KUID KLIINILISTES UURINGUTES ON OLEMAS PHARMACOSID, MIS PÄRSIVAD MYCI EKSPRESSIOONI, INHIBEERIDES KROMATIINREMODELERI BRD4. KUIGI MÕNEDES MYC LÜMFOOMIDES AKTIVEERITAKSE SEE KROMOSOOMIDE TRANSLOKATSIOONIDEGA, NAGU KÕIK BURKITTI LÜMFOOMID JA PIISAVALT DIFUUSSED SUURED B-RAKULISED LÜMFOOMID (DLBCL), AKTIVEERITAKSE MYC PALJUDEL MUUDEL JUHTUDEL TRANSKRIPTSIOONI TEEL TUNDMATUTE MEHHANISMIDEGA. MYC REGULEERIB TRANSKRIPTSIOONI KUJUL DIMEER MAX VALGUGA. MUUD MAX INTERACTOMA VALGUD NAGU MXD1 JA MNT ANTAGONISEERIVAD MYC’I AKTIIVSUST. VAATAMATA MXD-VALKUDE OLULISUSELE EI OLE UURITUD MYCI ROLLI LINFOMAGENESISES. CTCF ON TSINKSÕRME TÜÜPI VALK, MIS ALGSELT MÄÄRATLETI MYCI TRANSKRIPTSIONAALSE REPRESSEERIJANA. SEEJÄREL ON NÄIDATUD, ET SEE ON OLULINE EPIGENEETILINE REGULAATOR, MIS TOIMIB KROMATIINI ISOLAATORINA JA AKTIVAATORINA/REPRESSAATORINA. HILJUTI ON NÄIDATUD, ET CTCF ON VAJALIK SUPER-ENHANCER, MIS KAARDISTAB -515 KB EES MYC LOCUS, JA AKTIVEERIB SELLE VÄLJEND. SELLES PROJEKTIS UURIME MYCI JA CTCF-I VÄLJENDUST, ROLLI JA REGULATIIVSEID KOOSTOIMEID HEMATOPOYETICA INIMESE LEUKEEMIARAKKUDE JA INIMESE HEMATOPOYETIC EELLASTE ERISTAMISEL, KESKENDUDES ERÜTROIDIDE DIFERENTSEERIMISELE. TEISEL EESMÄRGIL UURIME CTCF-MYCI KOOSTOIMET INIMESE EMBRÜONAALSETE TÜVIRAKKUDE HEMATOPOYETICA DIFERENTSEERIMISEL, SAMUTI VALKUDE MNT JA MXD1, MILLE ROLL SELLES PROTSESSIS EI OLE TEADA. KOLMANDA EESMÄRGI RAAMES UURIME INIMESE LÜMFOOMI CTCF-MYC MÄÄRUSE AHELAT. CTCF-I TASET VÕRRELDAKSE TEIE DIANA MYC’I JA BCL6 GEENIDE OMADEGA KÕRGEKVALITEEDILISTE LÜMFOOMIDE KOGUMIS, ERITI DLBCL-IS. PRIMAARSETE LÜMFOOMIRAKKUDEGA UURIME, KAS CTCF JA MYC VÕIVAD OLLA FARMAKOLOOGILISE RAVI EPIGENEETIKA TERAPEUTILISED SIHTMÄRGID, KASUTADES JUBA KLIINIKUTES VÕI KLIINILISTES UURINGUTES KASUTATAVAID PHARMACOS’E (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) NING VÕRRELDES NENDE ANTIPROLIFERATIIVSET POTENTSIAALI NENDE TOIMETEGA SIHTMÄRKIDELE (VASTAVALT BRD4 JA HDACD) NING MYC, BCL6 JA CTCF TASEMETELE. LÕPUKS ME UURIME MÕJU UUE INTERAKTSIOONI VAHEL MNT JA REL, HILJUTI AVASTATI MEIE LABORIS. REL (C-REL) ON NFB TRANSKRIPTSIOONITEGURI KOMPONENT. KUNA MNT ON MYC’I ANTAGONIST JA OSALEB LÜMFOMAGENEESIS, VÕIB SEE KOOSTOIME OLLA OLULINE INIMESE LÜMFOOMI PUHUL. LÜHIDALT ÖELDES VÕIMALDAVAD SELLE PROJEKTI TULEMUSED: I) SUURENDADA MEIE TEADMISI HEMATOPOYETICA DIFERENTSEERIMISE MOLEKULAARSETEST MEHHANISMIDEST, MILLE UMMISTUS ON VÄHI UNIVERSAALNE OMADUS; SELGITADA CTCF ROLLI MÄÄRUSES MYC LÜMFOOM, ÜKS LEVINUMAID ONKOGEENID SELLES KASVAJAS; JA III) OTSIGE JA SÕNASTAGE UUESTI LEUKEEMIA/LÜMFOOMI KONKREETSED TERAPEUTILISED EESMÄRGID EPIGENEETILISE DEREGULATSIOONIGA SEOTUD JUHTUDEL. (Estonian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    EZ A PROJEKT A MYC ÉS A CTCF TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK SZABÁLYOZÁSI ÉS FUNKCIONÁLIS KÖLCSÖNHATÁSÁT VIZSGÁLJA A NORMÁL HEMATOPOYETICA DIFFERENCIÁLÓDÁSBAN ÉS HEMATOLÓGIAI DAGANATOKBAN. MYC EGY DEREGULÁLT ONKOGÉN TRANSZKRIPCIÓS FAKTOR TÖBB MINT FELE AZ EMBERI DAGANATOK, ÉS ELTERJEDT A LIMFÓMÁK, AHOL TÁRSUL A PROGRESSZIÓ. A MYC LEGFONTOSABB ONCOGENICAL MECHANIZMUSAI A PROLIFERATÍV INGEREK ÉS A DIFFERENCIÁLÓDÁS BLOKKOLÁSA. EDDIG NINCSENEK GYÓGYSZEREK KÖZVETLENÜL A MYC ELLEN, DE A KLINIKAI VIZSGÁLATOKBAN VANNAK OLYAN PHARMACOS, AMELYEK ELNYOMJÁK A MYC EXPRESSZIÓJÁT AZÁLTAL, HOGY GÁTOLJÁK A KROMATIN-REMODERN BRD4-ET. BÁR EGYES MYC LIMFÓMÁK AKTIVÁLJÁK KROMOSZÓMA TRANSZLOKÁCIÓK, MINT PÉLDÁUL AZ ÖSSZES BURKITT LIMFÓMA ÉS ELÉG DIFFÚZ NAGY B-SEJTES LIMFÓMA (DLBCL), SOK MÁS ESETBEN MYC JELENIK MEG TRANSZKRIPCIÓS AKTIVÁLT ISMERETLEN MECHANIZMUSOK. A MYC SZABÁLYOZZA AZ ÁTÍRÁST DIMER FORMÁJÁBAN A MAX FEHÉRJÉVEL. MÁS MAX INTERACTOMA FEHÉRJÉK, PÉLDÁUL MXD1 ÉS MNT ANTAGONIZÁLJÁK A MYC AKTIVITÁSÁT. JELENTŐSÉGE ELLENÉRE AZ MXD FEHÉRJÉKNEK A MYC LINFOMAGENESIS-BEN BETÖLTÖTT SZEREPÉRE GYAKOROLT HATÁSÁT NEM VIZSGÁLTÁK. A CTCF AZ EREDETILEG MYC TRANSZKRIPCIÓS REPRESSZORAKÉNT AZONOSÍTOTT CINKUJJ-TÍPUSÚ FEHÉRJE. EZUTÁN BEBIZONYOSODIK, HOGY EZ EGY FONTOS EPIGENETIKAI SZABÁLYOZÓ, AMELY A KROMATIN SZIGETELŐJEKÉNT ÉS FOKOZÓ AKTIVÁTORKÉNT/REPRESSZORKÉNT MŰKÖDIK. A KÖZELMÚLTBAN KIMUTATTÁK, HOGY A CTCF SZÜKSÉGES EGY SZUPERHÁNTOLÓ TEVÉKENYSÉGÉHEZ, AMELY -515 KB-T TÉRKÉPEZ FEL A MYC LOCUS ELŐTT, ÉS AKTIVÁLJA A KIFEJEZÉST. EBBEN A PROJEKTBEN TANULMÁNYOZZUK AZ ELSŐ CÉLKITŰZÉST, A MYC ÉS A CTCF KIFEJEZÉSÉT, SZEREPÉT ÉS SZABÁLYOZÁSI KÖLCSÖNHATÁSAIT A HUMÁN LEUKÉMIA SEJTEK ÉS A HUMÁN HEMATOPOYETIC PREKURZOROK HEMATOPOYETICA DIFFERENCIÁLÓDÁSÁBAN, AZ ERITHROID DIFFERENCIÁLÓDÁSRA ÖSSZPONTOSÍTVA. A MÁSODIK CÉLKITŰZÉSBEN AZ EMBERI EMBRIONÁLIS ŐSSEJTEK, VALAMINT AZ MNT ÉS AZ MXD1 FEHÉRJÉKNEK A HEMATOPOYETICA-DIFFERENCIÁLÁSÁBAN A CTCF-MYC KÖLCSÖNHATÁSÁT VIZSGÁLJUK, AMELYEK SZEREPE EBBEN A FOLYAMATBAN ISMERETLEN. A HARMADIK CÉL FOGJUK VIZSGÁLNI A CTCF-MYC RENDELET ÁRAMKÖR HUMÁN LIMFÓMA. A CTCF-SZINTEKET ÖSSZEHASONLÍTJÁK A DIANA MYC ÉS A BCL6 GÉNJEIVEL A KIVÁLÓ MINŐSÉGŰ LIMFÓMÁK GYŰJTEMÉNYÉBEN, KÜLÖNÖSEN A DLBCL-BEN. PRIMER LIMFÓMA SEJTEKKEL MEGVIZSGÁLJUK, HOGY A CTCF ÉS A MYC LEHET-E A FARMAKOKINETIKAI KEZELÉS TERÁPIÁS CÉLPONTJA, A KLINIKÁKON VAGY KLINIKAI VIZSGÁLATOKBAN (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) MÁR ALKALMAZOTT PHARMACOS ALKALMAZÁSÁVAL, ÉS ÖSSZEHASONLÍTJUK ANTIPROLIFERATÍV POTENCIÁLJUKAT A CÉLJUKRA (BRD4 ÉS HDACS) ÉS MYC, BCL6 ÉS CTCF SZINTEKRE GYAKOROLT HATÁSUKKAL. VÉGÜL MEGVIZSGÁLJUK A MNT ÉS A REL KÖZÖTTI ÚJ KÖLCSÖNHATÁS HATÁSÁT, AMELYET A KÖZELMÚLTBAN FEDEZTEK FEL A LABORATÓRIUMUNKBAN. A REL (C-REL) AZ NFB TRANSZKRIPCIÓS TÉNYEZŐ ÖSSZETEVŐJE. MIVEL A MNT A MYC ANTAGONISTÁJA, ÉS RÉSZT VESZ LYMPHOMAGENESISBEN, EZ AZ INTERAKCIÓ RELEVÁNS LEHET A HUMÁN LIMFÓMA ESETÉBEN. RÖVIDEN, A PROJEKT EREDMÉNYEI LEHETŐVÉ TENNÉK A KÖVETKEZŐKET: I) BŐVÍTSÜK TUDÁSUNKAT A HEMATOPOYETICA DIFFERENCIÁLÁS MOLEKULÁRIS MECHANIZMUSAIRÓL, AMELYEK ELZÁRÓDÁSA A RÁK EGYETEMES TULAJDONSÁGA; TISZTÁZZA A CTCF SZEREPÉT A MYC SZABÁLYOZÁSÁBAN A LYMPHOMÁBAN, AMELY AZ EGYIK LEGELTERJEDTEBB ONKOGÉN EBBEN A TUMORBAN; ÉS III) AZ EPIGENETIKAI DEREGULÁCIÓT ÉRINTŐ LEUKÉMIA/LIMFÓMA SPECIFIKUS TERÁPIÁS CÉLPONTJAINAK KERESÉSE ÉS ÚJRADEFINIÁLÁSA. (Hungarian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    ТОЗИ ПРОЕКТ ПРОУЧВА РЕГУЛАТОРНОТО И ФУНКЦИОНАЛНОТО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НА ТРАНСКРИПЦИОННИТЕ ФАКТОРИ НА MYC И CTCF В НОРМАЛНАТА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ НА HEMATOPOYETICA И ПРИ ХЕМАТОЛОГИЧНИТЕ НЕОПЛАЗМИ. MYC Е ДЕРЕГУЛИРАН ОНКОГЕНЕН ТРАНСКРИПЦИОНЕН ФАКТОР ПРИ ПОВЕЧЕ ОТ ПОЛОВИНАТА ЧОВЕШКИ ТУМОРИ И ПРЕОБЛАДАВА В ЛИМФОМИТЕ, КЪДЕТО СЕ СВЪРЗВА С ПРОГРЕСИЯ. НАЙ-ВАЖНИТЕ ONCOGENICAL МЕХАНИЗМИ НА MYC СА ПРОЛИФЕРАТИВНИТЕ СТИМУЛИ И БЛОКИРАНЕТО НА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА. ДО МОМЕНТА НЯМА ФАРМАКОСИ, НАСОЧЕНИ ДИРЕКТНО СРЕЩУ MYC, НО В КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ ИМА ФАРМАКОКИ, КОИТО ПОТИСКАТ ЕКСПРЕСИЯТА НА MYC ЧРЕЗ ИНХИБИРАНЕ НА ХРОМАТИН РЕМОДЕЛЕРА BRD4. ВЪПРЕКИ ЧЕ ПРИ НЯКОИ MYC ЛИМФОМИ ТОЙ СЕ АКТИВИРА ЧРЕЗ ХРОМОЗОМНИ ТРАНСЛОКАЦИИ, КАТО ВСИЧКИ BURKITT ЛИМФОМИ И ДОСТАТЪЧНО ДИФУЗНИ ГОЛЕМИ В-КЛЕТЪЧНИ ЛИМФОМИ (DLBCL), В МНОГО ДРУГИ СЛУЧАИ MYC ИЗГЛЕЖДА ТРАНСКРИПЦИОННО АКТИВИРАН ОТ НЕИЗВЕСТНИ МЕХАНИЗМИ. MYC РЕГУЛИРА ТРАНСКРИПЦИЯТА ПОД ФОРМАТА НА ДИМЕР С ПРОТЕИНА MAX. ДРУГИ ПРОТЕИНИ MAX INTERACTOMA КАТО MXD1 И MNT АНТАГОНИЗИРАТ АКТИВНОСТТА НА MYC. ВЪПРЕКИ ЗНАЧЕНИЕТО МУ, ВЪЗДЕЙСТВИЕТО НА MXD ПРОТЕИНИТЕ ВЪРХУ РОЛЯТА НА MYC В LINFOMAGENESIS НЕ Е ПРОУЧЕНО. CTCF Е ПРОТЕИН ОТ ТИПА ЦИНКОВИ ПРЪСТИ, ПЪРВОНАЧАЛНО ИДЕНТИФИЦИРАНИ КАТО ТРАНСКРИПЦИОНЕН РЕПРЕСОР НА MYC. СЛЕД ТОВА СЕ ПОКАЗВА, ЧЕ ТОЙ Е ВАЖЕН ЕПИГЕНЕТИЧЕН РЕГУЛАТОР, ДЕЙСТВАЩ КАТО ИЗОЛАТОР НА ХРОМАТИН И КАТО АКТИВАТОР/РЕПРЕСОР НА ПОДОБРИТЕЛИ. НАСКОРО БЕШЕ ПОКАЗАНО, ЧЕ CTCF СЕ ИЗИСКВА ЗА ДЕЙНОСТТА НА СУПЕР ПОДОБРИТЕЛ, КОЙТО КАРТОГРАФИРА -515 KB ПРЕД ЛОКУСА MYC И АКТИВИРА НЕГОВОТО ИЗРАЗЯВАНЕ. В ТОЗИ ПРОЕКТ ЩЕ ПРОУЧИМ ПЪРВАТА ЦЕЛ, ИЗРАЗА, РОЛЯТА И РЕГУЛАТОРНИТЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НА MYC И CTCF В ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА HEMATOPOYETICA НА ЧОВЕШКИТЕ ЛЕВКЕМИЯ КЛЕТКИ И ЧОВЕШКИТЕ HEMATOPOYETIC ПРЕКУРСОРИ, ФОКУСИРАЙКИ СЕ ВЪРХУ ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА НА ЕРИТРОИДИТЕ. ВЪВ ВТОРАТА ЦЕЛ ЩЕ ПРОУЧИМ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО CTCF-MYC В ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА HEMATOPOYETICA НА ЧОВЕШКИТЕ ЕМБРИОНАЛНИ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ, КАКТО И ПРОТЕИНИТЕ MNT И MXD1, ЧИЯТО РОЛЯ В ТОЗИ ПРОЦЕС Е НЕИЗВЕСТНА. В ТРЕТАТА ЦЕЛ ЩЕ ПРОУЧИМ CTCF-MYC REGULATION ВЕРИГА В ЧОВЕШКИЯ ЛИМФОМ. НИВАТА НА CTCF ЩЕ БЪДАТ СРАВНЕНИ С ТЕЗИ НА ВАШИТЕ ГЕНИ DIANA MYC И BCL6 В КОЛЕКЦИЯ ОТ ВИСОКОКАЧЕСТВЕНИ ЛИМФОМИ, ОСОБЕНО В DLBCL. С ПЪРВИЧНИ ЛИМФОМНИ КЛЕТКИ ЩЕ ПРОУЧИМ ДАЛИ CTCF И MYC МОГАТ ДА БЪДАТ ТЕРАПЕВТИЧНИ ЦЕЛИ НА ЕПИГЕНЕТИКАТА С ФАРМАКОЛОГИЧНА ТЕРАПИЯ, КАТО ИЗПОЛЗВАМЕ ФАРМАКОКИ, КОИТО ВЕЧЕ СЕ ИЗПОЛЗВАТ В КЛИНИКИ ИЛИ КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) И СРАВНЯВАМЕ АНТИПРОЛИФЕРАТИВНИЯ ИМ ПОТЕНЦИАЛ С ЕФЕКТИТЕ ИМ ВЪРХУ ТЕХНИТЕ ЦЕЛИ (СЪОТВЕТНО BRD4 И HDAC) И MYC, BCL6 И CTCF. НАКРАЯ ЩЕ ПРОУЧИМ ВЪЗДЕЙСТВИЕТО НА НОВОТО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕЖДУ MNT И REL, НАСКОРО ОТКРИТО В НАШАТА ЛАБОРАТОРИЯ. REL (C-REL) Е КОМПОНЕНТ ОТ КОЕФИЦИЕНТА НА ТРАНСКРИПЦИЯ НА NFB. ТЪЙ КАТО MNT Е АНТАГОНИСТ НА MYC И УЧАСТВА В ЛИМФОМАГЕНЕЗАТА, ТОВА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МОЖЕ ДА Е ОТ ЗНАЧЕНИЕ ПРИ ЧОВЕШКИЯ ЛИМФОМ. НАКРАТКО, РЕЗУЛТАТИТЕ ОТ ТОЗИ ПРОЕКТ ЩЕ ПОЗВОЛЯТ: I) ДА ПОВИШИМ ЗНАНИЯТА СИ ЗА МОЛЕКУЛЯРНИТЕ МЕХАНИЗМИ НА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА HEMATOPOYETICA, ЧИЕТО БЛОКИРАНЕ Е УНИВЕРСАЛНО СВОЙСТВО НА РАКА; ДА СЕ ИЗЯСНИ РОЛЯТА НА CTCF В РЕГУЛИРАНЕТО НА MYC ПРИ ЛИМФОМ, ЕДИН ОТ НАЙ-РАЗПРОСТРАНЕНИТЕ ОНКОГЕНИ В ТОЗИ ТУМОР; И III) ТЪРСЯТ И ПРЕДЕФИНИРАТ СПЕЦИФИЧНИ ТЕРАПЕВТИЧНИ ЦЕЛИ ЗА ЛЕВКЕМИЯ/ЛИМФОМА, КОГАТО СТАВА ВЪПРОС ЗА ЕПИГЕНЕТИЧНА ДЕРЕГУЛАЦИЯ. (Bulgarian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    ŠIO PROJEKTO METU TIRIAMA MYC IR CTCF TRANSKRIPCIJOS FAKTORIŲ REGULIUOJAMOJI IR FUNKCINĖ SĄVEIKA NORMALIOJE HEMATOPOYETICA DIFERENCIACIJOJE IR HEMATOLOGINIUOSE NAVIKUOSE. MYC YRA NEREGULIUOJAMAS ONKOGENINIS TRANSKRIPCIJOS FAKTORIUS DAUGIAU NEI PUSĖJE ŽMOGAUS NAVIKŲ, IR YRA PAPLITĘS LIMFOMOSE, KUR JIS YRA SUSIJĘS SU PROGRESAVIMU. SVARBIAUSI ONCOGENICAL MYC MECHANIZMAI YRA PROLIFERACINIS STIMULAS IR DIFERENCIACIJOS BLOKAVIMAS. IKI ŠIOL YRA NO PHARMACOS TIESIOGIAI NUKREIPTAS PRIEŠ MYC, TAČIAU KLINIKINIŲ TYRIMŲ METU YRA PHARMACOS, KURIE SLOPINA MYC EKSPRESIJĄ, SLOPINDAMI CHROMATINO REMODELERĮ BRD4. NORS KAI KURIOSE MYC LIMFOMOSE JIS AKTYVUOJAMAS CHROMOSOMŲ TRANSLOKACIJOSE, PVZ., VISOSE BURKITT LIMFOMOSE IR PAKANKAMAI DIFUZINĖSE DIDELIŲ B LĄSTELIŲ LIMFOMOSE (DLBCL), DAUGELIU KITŲ ATVEJŲ MYC TRANSKRIPCIŠKAI AKTYVINA NEŽINOMUS MECHANIZMUS. MYC REGULIUOJA TRANSKRIPCIJĄ DIMERO PAVIDALU SU MAX BALTYMU. KITI MAX INTERACTOMA BALTYMAI, TOKIE KAIP MXD1 IR MNT SLOPINA MYC AKTYVUMĄ. NEPAISANT MXD BALTYMŲ SVARBOS, JO POVEIKIS MYC VAIDMENIUI LINFOMAGENESIS NETIRTAS. CTCF YRA CINKO PIRŠTŲ BALTYMAS, IŠ PRADŽIŲ IDENTIFIKUOTAS KAIP MYC TRANSKRIPCINIS REPRESORIUS. TADA ĮRODYTA, KAD TAI YRA SVARBUS EPIGENETINIS REGULIATORIUS, VEIKIANTIS KAIP CHROMATINO IZOLIATORIUS IR KAIP STIPRIKLIŲ AKTYVATORIUS/REPRESORIUS. NESENIAI BUVO ĮRODYTA, KAD CTCF YRA REIKALINGAS SUPER-ENHANCER, KURIS ŽEMĖLAPIUS -515 KB PRIEŠAIS MYC LOCUS VEIKLĄ IR AKTYVUOJA JO IŠRAIŠKA. ŠIAME PROJEKTE MES STUDIJUOJAME Į PIRMĄJĮ TIKSLĄ, IŠRAIŠKA, VAIDMUO IR REGULIAVIMO SĄVEIKA MYC IR CTCF Į HEMATOPOYETICA DIFERENCIJAVIMAS ŽMOGAUS LEUKEMIJOS LĄSTELIŲ IR ŽMOGAUS HEMATOPOYETIC PIRMTAKŲ, SUTELKIANT DĖMESĮ Į ERITROIDINIŲ DIFERENCIACIJOS. ANTRUOJU TIKSLU MES TIRSIME CTCF-MYC SĄVEIKĄ ŽMOGAUS EMBRIONINIŲ KAMIENINIŲ LĄSTELIŲ DIFERENCIACIJOJE HEMATOPOYETICA, TAIP PAT BALTYMŲ MNT IR MXD1, KURIŲ VAIDMUO ŠIAME PROCESE NEŽINOMAS. TREČIUOJU TIKSLU MES TIRSIME CTCF-MYC REGULIAVIMO GRANDINĘ ŽMOGAUS LIMFOMA. CTCF KIEKIS BUS LYGINAMAS SU DIANA MYC IR BCL6 GENŲ KIEKIAIS AUKŠTOS KOKYBĖS LIMFOMOS KOLEKCIJOJE, YPAČ DLBCL. SU PIRMINĖMIS LIMFOMOS LĄSTELĖMIS MES TIRSIME, AR CTCF IR MYC GALI BŪTI FARMAKOKINETINĖS TERAPIJOS EPIGENETIKOS TAIKINIAI, NAUDOJANT KLINIKOSE AR KLINIKINIUOSE TYRIMUOSE JAU NAUDOTAS PHARMACOS (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) IR PALYGINTI JŲ ANTIPROLIFERACINĮ POTENCIALĄ SU JŲ POVEIKIU JŲ TAIKINIAMS (ATITINKAMAI BRD4 IR HDAC) IR MYC, BCL6 IR CTCF LYGIAMS. GALIAUSIAI MES IŠNAGRINĖSIME NAUJOS SĄVEIKOS TARP MNT IR REL, NESENIAI ATRASTOS MŪSŲ LABORATORIJOJE, POVEIKĮ. REL (C-REL) YRA NFB TRANSKRIPCIJOS KOEFICIENTO SUDEDAMOJI DALIS. KADANGI MNT YRA MYC ANTAGONISTAS IR DALYVAUJA LIMFOMAGENEZĖJE, ŠI SĄVEIKA GALI BŪTI SVARBI ŽMOGAUS LIMFOMAI GYDYTI. TRUMPAI TARIANT, ŠIO PROJEKTO REZULTATAI LEISTŲ: I) GILINTI ŽINIAS APIE HEMATOPOYETICA DIFERENCIACIJOS MOLEKULINIUS MECHANIZMUS, KURIŲ UŽSIKIMŠIMAS YRA VISUOTINĖ VĖŽIO SAVYBĖ; PAAIŠKINTI CTCF VAIDMENĮ MYC REGLAMENTE DĖL LIMFOMOS, VIENO IŠ LABIAUSIAI PAPLITUSIŲ ONKOGENŲ ŠIAME NAVIKE; IR III) SIEKTI IR IŠ NAUJO APIBRĖŽTI SPECIFINIUS LEUKEMIJOS/LIMFOMOS TERAPINIUS TIKSLUS, KAI TAI SUSIJĘ SU EPIGENETINE DEREGULIACIJA. (Lithuanian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    OVAJ PROJEKT PROUČAVA REGULATORNU I FUNKCIONALNU INTERAKCIJU MYC I CTCF TRANSKRIPCIJSKIH FAKTORA U NORMALNOJ DIFERENCIJACIJI HEMATOPOYETICA I HEMATOLOŠKIH NEOPLAZMI. MYC JE DEREGULIRANI ONKOGENI TRANSKRIPCIJSKI FAKTOR U VIŠE OD POLOVICE LJUDSKIH TUMORA, A PREVLADAVA U LIMFOMIMA, GDJE JE POVEZAN S PROGRESIJOM. NAJVAŽNIJI ONCOGENICALNI MEHANIZMI MYC SU PROLIFERATIVAN POTICAJ I BLOKIRANJE DIFERENCIJACIJE. DO SADA NEMA FARMAKOKINETIKA IZRAVNO USMJERENA PROTIV MYC, ALI U KLINIČKIM ISPITIVANJIMA POSTOJE FARMAKOKINETIKA KOJI POTISKUJU EKSPRESIJU MYC INHIBIRAJUĆI KROMATIN REMODELER BRD4. IAKO SE KOD NEKIH MYC LIMFOMA AKTIVIRA KROMOSOMSKIM TRANSLOKACIJAMA, KAO ŠTO SU SVI BURKITTOV LIMFOMI I DOVOLJNO DIFUZNI LIMFOMI VELIKIH B STANICA (DLBCL), U MNOGIM DRUGIM SLUČAJEVIMA MYC SE POJAVLJUJE TRANSKRIPCIJSKI AKTIVIRAN NEPOZNATIM MEHANIZMIMA. MYC REGULIRA TRANSKRIPCIJU U OBLIKU DIMERA S MAX PROTEINOM. OSTALI MAX INTERACTOMA PROTEINI KAO ŠTO SU MXD1 I MNT ANTAGONIZIRAJU DJELOVANJE MYC. UNATOČ NJEGOVOJ VAŽNOSTI, UTJECAJ MXD PROTEINA NA ULOGU MYC U LINFOMAGENESIS-U NIJE ISPITAN. CTCF JE PROTEIN TIPA CINKOVIH PRSTIJU IZVORNO IDENTIFICIRAN KAO TRANSKRIPCIJSKI REPRESOR MYC. TADA SE POKAZUJE DA JE VAŽAN EPIGENETSKI REGULATOR KOJI DJELUJE KAO IZOLATOR KROMATINA I KAO AKTIVATOR/REPRESOR POJAČIVAČA. NEDAVNO JE DOKAZANO DA JE CTCF POTREBAN ZA AKTIVNOST SUPER-POJAČATELJA KOJI MAPIRA -515 KB ISPRED MYC LOKUSA I AKTIVIRA SVOJ IZRAZ. U OVOM PROJEKTU ĆEMO PROUČAVATI U PRVOM CILJU, IZRAZ, ULOGU I REGULATORNE INTERAKCIJE MYC I CTCF U HEMATOPOYETICA DIFERENCIJACIJI LJUDSKIH LEUKEMIJE STANICA I LJUDSKIH HEMATOPOYETIC PREKURSORA, S NAGLASKOM NA DIFERENCIJACIJU ERITROIDA. U DRUGOM CILJU PROUČAVAT ĆEMO INTERAKCIJU CTCF-MYC U DIFERENCIJACIJI LJUDSKIH EMBRIONALNIH MATIČNIH STANICA HEMATOPOYETICA, KAO I PROTEINE MNT I MXD1, ČIJA ULOGA U TOM PROCESU NIJE POZNATA. U TREĆEM CILJU ISTRAŽIT ĆEMO KRUG CTCF-MYC REGULACIJE U LJUDSKOM LIMFOMU. RAZINE CTCF-A USPOREĐIVAT ĆE SE S RAZINAMA VAŠIH DIANA MYC I BCL6 GENA U ZBIRCI LIMFOMA VISOKOG STUPNJA, OSOBITO U DLBCL-U. S PRIMARNIM LIMFOMSKIM STANICAMA ISPITAT ĆEMO MOGU LI CTCF I MYC BITI TERAPIJSKE METE EPIGENETIKE FARMAKOTERAPIJE, KORISTEĆI FARMAKOKINETIKU KOJA SE VEĆ KORISTI U KLINIKAMA ILI KLINIČKIM ISPITIVANJIMA (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) I USPOREĐUJUĆI NJIHOV ANTIPROLIFERATIVNI POTENCIJAL S NJIHOVIM UČINCIMA NA NJIHOVE CILJNE VRIJEDNOSTI (BRD4 I HDAC) TE RAZINE MYC, BCL6 I CTCF. KONAČNO ĆEMO ISTRAŽITI UTJECAJ NOVE INTERAKCIJE IZMEĐU MNT I REL, NEDAVNO OTKRIVENE U NAŠEM LABORATORIJU. REL (C-REL) JE SASTAVNI DIO FAKTORA TRANSKRIPCIJE NFB-A. BUDUĆI DA JE MNT ANTAGONIST MYC I UKLJUČEN JE U LIMFOMAGENEZU, TA INTERAKCIJA MOŽE BITI ZNAČAJNA ZA LJUDSKI LIMFOM. UKRATKO, REZULTATI OVOG PROJEKTA OMOGUĆILI BI: I) POVEĆATI NAŠE ZNANJE O MOLEKULARNIM MEHANIZMIMA DIFERENCIJACIJE HEMATOPOYETICA, ČIJA JE BLOKADA UNIVERZALNO SVOJSTVO RAKA; POJASNITI ULOGU CTCF-A U REGULACIJI MYC U LIMFOMU, JEDNOM OD NAJČEŠĆIH ONKOGENA U OVOM TUMORU; I III) TRAŽITI I REDEFINIRATI SPECIFIČNE TERAPIJSKE CILJEVE ZA LEUKEMIJU/LIMFOM KADA JE UKLJUČENA EPIGENETSKA DEREGULACIJA. (Croatian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    DETTA PROJEKT STUDERAR REGULATORISK OCH FUNKTIONELL INTERAKTION MELLAN MYC OCH CTCF TRANSKRIPTIONSFAKTORER VID NORMAL HEMATOPOYETICA-DIFFERENTIERING OCH I HEMATOLOGISKA NEOPLASMER. MYC ÄR EN AVREGLERAD ONKOGEN TRANSKRIPTIONSFAKTOR I MER ÄN HÄLFTEN AV MÄNSKLIGA TUMÖRER, OCH ÄR UTBREDD I LYMFOM, DÄR DET ÄR ASSOCIERAT MED PROGRESSION. DE VIKTIGASTE ONCOGENICAL-MEKANISMERNA I MYC ÄR DEN PROLIFERATIVA STIMULANSEN OCH BLOCKERINGEN AV DIFFERENTIERINGEN. HITTILLS FINNS DET NO PHARMACOS DIREKT RIKTADE MOT MYC, MEN I KLINISKA PRÖVNINGAR FINNS DET FARMAKOPÉER SOM UNDERTRYCKER UTTRYCKET AV MYC GENOM ATT HÄMMA KROMATINREMODELERN BRD4. ÄVEN I VISSA MYC LYMFOM DET AKTIVERAS AV KROMOSOMALA TRANSLOKATIONER, SÅSOM ALLA BURKITT LYMFOM OCH TILLRÄCKLIGT DIFFUSA STORA B-CELLSLYMFOM (DLBCL), I MÅNGA ANDRA FALL MYC VERKAR TRANSKRIPTIONELLT AKTIVERAD AV OKÄNDA MEKANISMER. MYC REGLERAR TRANSKRIPTIONEN I FORM AV EN DIMER MED MAX-PROTEINET. ANDRA MAX INTERACTOMA PROTEINER SOM MXD1 OCH MNT MOTVERKAR AKTIVITETEN AV MYC. TROTS DESS BETYDELSE HAR EFFEKTEN AV MXD-PROTEINER PÅ MYCS ROLL I LINFOMAGENESIS INTE STUDERATS. CTCF ÄR ETT PROTEIN AV DEN TYP ZINKFINGER SOM URSPRUNGLIGEN IDENTIFIERADES SOM EN TRANSKRIPTIV REPRESSOR AV MYC. DET VISAS SEDAN ATT DET ÄR EN VIKTIG EPIGENETISK REGULATOR, SOM FUNGERAR SOM EN ISOLATOR AV KROMATIN OCH SOM FÖRSTÄRKARE AKTIVATOR/REPRESSOR. DET HAR NYLIGEN VISATS ATT CTCF KRÄVS FÖR AKTIVITETEN AV EN SUPER-FÖRSTÄRKARE SOM KARTLÄGGER -515 KB FRAMFÖR MYC LOCUS, OCH AKTIVERAR DESS UTTRYCK. I DETTA PROJEKT KOMMER VI ATT STUDERA I DET FÖRSTA MÅLET, UTTRYCK, ROLL OCH REGULATORISKA INTERAKTIONER AV MYC OCH CTCF I HEMATOPOYETICA DIFFERENTIERING AV MÄNSKLIGA LEUKEMICELLER OCH MÄNSKLIGA HEMATOPOYETIC PREKURSORER, MED FOKUS PÅ ERYTHROID DIFFERENTIERING. I DET ANDRA MÅLET KOMMER VI ATT STUDERA INTERAKTIONEN CTCF-MYC I HEMATOPOYETICA DIFFERENTIERING AV MÄNSKLIGA EMBRYONALA STAMCELLER, LIKSOM PROTEINERNA MNT OCH MXD1, VARS ROLL I DENNA PROCESS ÄR OKÄND. I DET TREDJE MÅLET KOMMER VI ATT UNDERSÖKA CTCF-MYC REGULATION KRETS I HUMANT LYMFOM. CTCF NIVÅER KOMMER ATT JÄMFÖRAS MED DE AV DINA DIANA MYC OCH BCL6-GENER I EN SAMLING AV HÖGGRADIGA LYMFOM, SÄRSKILT I DLBCL. MED PRIMÄRA LYMFOMCELLER KOMMER VI ATT STUDERA OM CTCF OCH MYC KAN VARA TERAPEUTISKA MÅL FÖR FARMAKOBASERAD TERAPIEPOGENETIK, MED FARMAKOPISKA LÄKEMEDEL SOM REDAN ANVÄNDS I KLINIKER ELLER KLINISKA PRÖVNINGAR (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) OCH JÄMFÖRA DERAS ANTIPROLIFERATIVA POTENTIAL MED DERAS EFFEKTER PÅ DERAS MÅL (BRD4 RESPEKTIVE HDAC) RESPEKTIVE MYC, BCL6 OCH CTCF NIVÅER. SLUTLIGEN KOMMER VI ATT UNDERSÖKA EFFEKTERNA AV EN NY INTERAKTION MELLAN MNT OCH REL, SOM NYLIGEN UPPTÄCKTES I VÅRT LABORATORIUM. REL (C-REL) ÄR EN KOMPONENT I TRANSKRIPTIONSFAKTORN NFB. EFTERSOM MNT ÄR EN ANTAGONIST TILL MYC OCH ÄR INVOLVERAD I LYMFOMAGENES, KAN DENNA INTERAKTION VARA RELEVANT VID HUMANT LYMFOM. SAMMANFATTNINGSVIS SKULLE RESULTATEN AV DETTA PROJEKT GÖRA DET MÖJLIGT ATT I) ATT ÖKA VÅR KUNSKAP OM DE MOLEKYLÄRA MEKANISMERNA FÖR HEMATOPOYETICA DIFFERENTIERING, VARS BLOCKERING ÄR EN UNIVERSELL EGENSKAP HOS CANCER. FÖR ATT KLARGÖRA CTCF:S ROLL I REGLERINGEN AV MYC I LYMFOM, EN AV DE VANLIGASTE ONKOGENERNA I DENNA TUMÖR; OCH III) SÖKA OCH OMDEFINIERA SPECIFIKA TERAPEUTISKA MÅL FÖR LEUKEMI/LYMFOM DÄR EPIGENETISK AVREGLERING ÄR INBLANDAD. (Swedish)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    ACEST PROIECT STUDIAZĂ INTERACȚIUNEA FUNCȚIONALĂ ȘI DE REGLEMENTARE A FACTORILOR DE TRANSCRIERE MYC ȘI CTCF ÎN DIFERENȚIEREA NORMALĂ HEMATOPOYETICA ȘI ÎN NEOPLASMELE HEMATOLOGICE. MYC ESTE UN FACTOR DE TRANSCRIPȚIE ONCOGENIC DEREGLAT ÎN MAI MULT DE JUMĂTATE DIN TUMORILE UMANE ȘI ESTE PREDOMINANT ÎN LIMFOAME, UNDE ESTE ASOCIAT CU PROGRESIA. CELE MAI IMPORTANTE MECANISME ONCOGENICALE ALE MYC SUNT STIMULUL PROLIFERATIV ȘI BLOCAREA DIFERENȚIERII. PÂNĂ ÎN PREZENT NU EXISTĂ FARMACOS DIRECT ÎMPOTRIVA MYC, DAR ÎN STUDIILE CLINICE EXISTĂ FARMACOS CARE SUPRIMĂ EXPRESIA MYC PRIN INHIBAREA REMODELORULUI DE CROMATINĂ BRD4. DEȘI ÎN UNELE LIMFOAME MYC ESTE ACTIVAT PRIN TRANSLOCAȚII CROMOZOMIALE, CUM AR FI TOATE LIMFOAMELE BURKITT ȘI LIMFOAMELE DIFUZE CU CELULE B MARI (DLBCL), ÎN MULTE ALTE CAZURI MYC APARE ACTIVAT TRANSCRIPȚIONAL DE MECANISME NECUNOSCUTE. MYC REGLEAZĂ TRANSCRIEREA SUB FORMĂ DE DIMER CU PROTEINA MAX. ALTE PROTEINE MAX INTERACTOMA, CUM AR FI MXD1 ȘI MNT ANTAGONIZEAZĂ ACTIVITATEA MYC. ÎN CIUDA IMPORTANȚEI SALE, IMPACTUL PROTEINELOR MXD ASUPRA ROLULUI MYC ÎN LINFOMAGENESIS NU A FOST STUDIAT. CTCF ESTE O PROTEINĂ DE TIPUL DEGETELOR DE ZINC IDENTIFICATE INIȚIAL CA REPRESOR TRANSCRIPȚIONAL AL MYC. SE DEMONSTREAZĂ APOI CĂ ESTE UN REGULATOR EPIGENETIC IMPORTANT, CARE ACȚIONEAZĂ CA UN IZOLATOR AL CROMATINEI ȘI CA UN ACTIVATOR/REPRESOR AMELIORATOR. RECENT S-A DEMONSTRAT CĂ CTCF ESTE NECESAR PENTRU ACTIVITATEA UNUI SUPER-AMPLIFICATOR CARE MAPEAZĂ -515 KB ÎN FAȚA LOCUSULUI MYC ȘI ÎȘI ACTIVEAZĂ EXPRESIA. ÎN ACEST PROIECT VOM STUDIA ÎN PRIMUL OBIECTIV, EXPRIMAREA, ROLUL ȘI INTERACȚIUNILE DE REGLEMENTARE ALE MYC ȘI CTCF ÎN DIFERENȚIEREA HEMATOPOYETICA A CELULELOR LEUCEMICE UMANE ȘI A PRECURSORILOR HEMATOPOYETIC UMAN, CONCENTRÂNDU-SE PE DIFERENȚIEREA ERITROIDELOR. ÎN CEL DE-AL DOILEA OBIECTIV VOM STUDIA INTERACȚIUNEA CTCF-MYC ÎN DIFERENȚIEREA HEMATOPOYETICA A CELULELOR STEM EMBRIONARE UMANE, PRECUM ȘI A PROTEINELOR MNT ȘI MXD1, AL CĂROR ROL ÎN ACEST PROCES ESTE NECUNOSCUT. ÎN AL TREILEA OBIECTIV VOM INVESTIGA CIRCUITUL CTCF-MYC REGULAMENT ÎN LIMFOM UMAN. NIVELURILE CTCF VOR FI COMPARATE CU CELE ALE GENELOR DIANA MYC ȘI BCL6 ÎNTR-O COLECȚIE DE LIMFOAME DE GRAD ÎNALT, ÎN SPECIAL ÎN DLBCL. ÎN CAZUL CELULELOR LIMFOM PRIMARE, VOM STUDIA DACĂ CTCF ȘI MYC POT FI ȚINTE TERAPEUTICE ALE EPIGENETICELOR TERAPEUTICE PE BAZĂ DE FARMACO, UTILIZÂND PHARMACOS DEJA ÎN UZ ÎN CLINICI SAU ÎN STUDII CLINICE (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) ȘI COMPARÂND POTENȚIALUL LOR ANTIPROLIFERATIV CU EFECTELE LOR ASUPRA ȚINTELOR LOR (BRD4 ȘI, RESPECTIV, HDAC) ȘI NIVELURILE MYC, BCL6 ȘI CTCF. ÎN CELE DIN URMĂ VOM EXPLORA IMPACTUL UNEI NOI INTERACȚIUNI ÎNTRE MNT ȘI REL, DESCOPERIT RECENT ÎN LABORATORUL NOSTRU. REL (C-REL) ESTE O COMPONENTĂ A FACTORULUI DE TRANSCRIERE NFB. DEOARECE MNT ESTE UN ANTAGONIST AL MYC ȘI ESTE IMPLICAT ÎN LIMFOMOMAGENEZĂ, ACEASTĂ INTERACȚIUNE POATE FI RELEVANTĂ ÎN LIMFOMUL UMAN. PE SCURT, REZULTATELE ACESTUI PROIECT AR PERMITE: I) SĂ NE SPOREASCĂ CUNOȘTINȚELE DESPRE MECANISMELE MOLECULARE ALE DIFERENȚIERII HEMATOPOYETICA, AL CĂREI BLOCAJ ESTE O PROPRIETATE UNIVERSALĂ A CANCERULUI; PENTRU A CLARIFICA ROLUL CTCF ÎN REGULAMENTUL MYC ÎN LIMFOM, UNA DINTRE CELE MAI RĂSPÂNDITE ONCOGENES ÎN ACEASTĂ TUMOARE; ȘI III) CAUTĂ ȘI REDEFINI OBIECTIVE TERAPEUTICE SPECIFICE PENTRU LEUCEMIE/LIMFOM ÎN CARE ESTE IMPLICATĂ DEREGLEMENTAREA EPIGENETICĂ. (Romanian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    TA PROJEKT PREUČUJE REGULATIVNO IN FUNKCIONALNO INTERAKCIJO MYC IN CTCF TRANSKRIPCIJSKIH FAKTORJEV PRI NORMALNI DIFERENCIACIJI HEMATOPOYETICA IN HEMATOLOŠKIH NOVOTVORBAH. MYC JE DEREGULIRANI ONKOGENI TRANSKRIPCIJSKI FAKTOR PRI VEČ KOT POLOVICI ČLOVEŠKIH TUMORJEV IN JE RAZŠIRJEN PRI LIMFOMIH, KJER JE POVEZAN Z NAPREDOVANJEM. NAJPOMEMBNEJŠI ONCOGENICAL MEHANIZMI MYC SO PROLIFERATIVNI DRAŽLJAJI IN BLOKIRANJE DIFERENCIACIJE. ZAENKRAT NI FARMAKOSOV, KI SO NEPOSREDNO USMERJENI PROTI MYCU, VENDAR V KLINIČNIH PRESKUŠANJIH OBSTAJAJO FARMAKOSI, KI ZAVIRAJO IZRAŽANJE MYC Z ZAVIRANJEM KROMATINA REMODELER BRD4. ČEPRAV SE PRI NEKATERIH MYC LIMFOMIH AKTIVIRA S KROMOSOMSKIMI TRANSLOKACIJAMI, KOT SO VSI BURKITT LIMFOMI IN DOVOLJ DIFUZNIH VELIKIH LIMFOMOV B (DLBCL), SE V MNOGIH DRUGIH PRIMERIH MYC POJAVI TRANSKRIPCIJSKO AKTIVIRAN Z NEZNANIMI MEHANIZMI. MYC UREJA TRANSKRIPCIJO V OBLIKI DIMERJA Z BELJAKOVINO MAX. DRUGI PROTEINI MAX INTERACTOMA, KOT STA MXD1 IN MNT, ANTAGONIZIRAJO AKTIVNOST ZDRAVILA MYC. KLJUB NJEGOVI POMEMBNOSTI VPLIV BELJAKOVIN MXD NA VLOGO ZDRAVILA MYC V ZDRAVILU LINFOMAGENESIS NI RAZISKAN. CTCF JE BELJAKOVINA TIPA CINKOVIH PRSTOV, KI JE BILA PRVOTNO IDENTIFICIRANA KOT TRANSKRIPCIJSKI REPRESIVNIK MYC. NATO SE POKAŽE, DA JE POMEMBEN EPIGENETSKI REGULATOR, KI DELUJE KOT IZOLATOR KROMATINA IN KOT OJAČEVALEC AKTIVATORJA/REPRESKUSTORJA. PRED KRATKIM JE BILO DOKAZANO, DA JE CTCF POTREBEN ZA DEJAVNOST SUPER-OJAČEVALCA, KI PRESLIKA -515 KB PRED MYC LOKUSOM IN AKTIVIRA NJEGOV IZRAZ. V TEM PROJEKTU BOMO PREUČILI PRVI CILJ, IZRAZ, VLOGO IN REGULATIVNE INTERAKCIJE MYC IN CTCF V HEMATOPOYETICA DIFERENCIACIJI ČLOVEŠKIH LEVKEMIJE CELIC IN ČLOVEŠKIH HEMATOPOYETIC PREDHODNIKOV, S POUDARKOM NA ERITROIDNI DIFERENCIACIJI. V DRUGEM CILJU BOMO PREUČILI INTERAKCIJO CTCF-MYC V HEMATOPOYETICA DIFERENCIACIJI ČLOVEŠKIH EMBRIONALNIH MATIČNIH CELIC, KOT TUDI BELJAKOVIN MNT IN MXD1, KATERIH VLOGA V TEM PROCESU NI ZNANA. V TRETJEM CILJU BOMO RAZISKALI VEZJE REGULACIJE CTCF-MYC V ČLOVEŠKEM LIMFOMU. RAVNI CTCF SE PRIMERJAJO Z VREDNOSTMI GENOV DIANA MYC IN BCL6 V ZBIRKI LIMFOMOV VISOKE STOPNJE, ZLASTI PRI DLBCL. S PRIMARNIMI LIMFOMSKIMI CELICAMI BOMO PREUČILI, ALI STA LAHKO CTCF IN MYC TERAPEVTSKA CILJA FARMAKOLOŠKE TERAPIJE Z UPORABO FARMAKOKINETIKE, KI SE ŽE UPORABLJA V KLINIKAH ALI KLINIČNIH PRESKUŠANJIH (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE), IN PRIMERJALI NJUN ANTIPROLIFERATIVNI POTENCIAL Z UČINKI NA NJIHOVE CILJNE VREDNOSTI (BRD4 OZIROMA HDAC) IN MYC, BCL6 IN CTCF. NA KONCU BOMO RAZISKALI VPLIV NOVE INTERAKCIJE MED MNT IN REL, KI SO JO NEDAVNO ODKRILI V NAŠEM LABORATORIJU. REL (C-REL) JE SESTAVNI DEL TRANSKRIPCIJSKEGA FAKTORJA NFB. KER JE MNT ANTAGONIST ZDRAVILA MYC IN SODELUJE PRI LIMFOMAGENEZI, JE TO MEDSEBOJNO DELOVANJE LAHKO POMEMBNO PRI ČLOVEŠKEM LIMFOMU. SKRATKA, REZULTATI TEGA PROJEKTA BI OMOGOČILI: I) IZBOLJŠATI ZNANJE O MOLEKULARNIH MEHANIZMIH DIFERENCIACIJE HEMATOPOYETICA, KATERE BLOKADA JE UNIVERZALNA LASTNOST RAKA; POJASNITI VLOGO CTCF PRI REGULACIJI MYC PRI LIMFOMU, KI JE EDEN NAJBOLJ RAZŠIRJENIH ONKOGENOV V TEM TUMORJU; IN III) POISKATI IN PONOVNO OPREDELITI SPECIFIČNE TERAPEVTSKE CILJE ZA LEVKEMIJO/LIMFOM, KJER GRE ZA EPIGENETIČNO DEREGULACIJO. (Slovenian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    W RAMACH TEGO PROJEKTU BADA SIĘ REGULACYJNE I FUNKCJONALNE INTERAKCJE CZYNNIKÓW TRANSKRYPCYJNYCH MYC I CTCF W NORMALNYM RÓŻNICOWANIU HEMATOPOYETICA ORAZ W NOWOTWORACH HEMATOLOGICZNYCH. MYC JEST ZDEREGULOWANYM ONKOGENNYM CZYNNIKIEM TRANSKRYPCJI W PONAD POŁOWIE LUDZKICH NOWOTWORÓW I WYSTĘPUJE U CHŁONIAKÓW, GDZIE WIĄŻE SIĘ Z PROGRESJĄ. NAJWAŻNIEJSZYMI MECHANIZMAMI ONCOGENICAL MYC SĄ BODZIEC PROLIFERACYJNY I BLOKOWANIE RÓŻNICOWANIA. DOTYCHCZAS NIE MA FARMAKOSÓW BEZPOŚREDNIO SKIEROWANYCH PRZECIWKO MYC, ALE W BADANIACH KLINICZNYCH ISTNIEJĄ FARMAKOSY, KTÓRE HAMUJĄ EKSPRESJĘ MYC POPRZEZ HAMOWANIE REMODELERA CHROMATYNY BRD4. CHOCIAŻ W NIEKTÓRYCH CHŁONIAKÓW MYC JEST AKTYWOWANY PRZEZ TRANSLOKACJE CHROMOSOMOWE, TAKIE JAK WSZYSTKIE CHŁONIAKI BURKITTA I WYSTARCZAJĄCO ROZPROSZONE DUŻE CHŁONIAKI Z KOMÓREK B (DLBCL), W WIELU INNYCH PRZYPADKACH MYC POJAWIA SIĘ TRANSKRYPCYJNIE AKTYWOWANY PRZEZ NIEZNANE MECHANIZMY. MYC REGULUJE TRANSKRYPCJĘ W POSTACI DIMERA Z BIAŁKIEM MAX. INNE BIAŁKA MAX INTERACTOMA TAKIE JAK MXD1 I MNT ANTAGONIZUJĄ AKTYWNOŚĆ MYC. POMIMO JEGO ZNACZENIA, NIE BADANO WPŁYWU BIAŁEK MXD NA ROLĘ MYC W LINFOMAGENESIS. CTCF JEST BIAŁKIEM TYPU PALCE CYNKOWE PIERWOTNIE ZIDENTYFIKOWANE JAKO TRANSKRYPCYJNY REPRESOR MYC. NASTĘPNIE WYKAZANO, ŻE JEST TO WAŻNY REGULATOR EPIGENETYCZNY, DZIAŁAJĄCY JAKO IZOLATOR CHROMATYNY I JAKO AKTYWATOR/REPRESOR WZMACNIAJĄCY. OSTATNIO WYKAZANO, ŻE CTCF JEST WYMAGANE DO DZIAŁANIA SUPER-ENHANCER, KTÓRY MAPUJE -515 KB PRZED LOCUS MYC I AKTYWUJE JEGO EKSPRESJĘ. W TYM PROJEKCIE BĘDZIEMY BADAĆ W PIERWSZYM CELU, WYRAŻENIE, ROLĘ I INTERAKCJE REGULACYJNE MYC I CTCF W HEMATOPOYETICA RÓŻNICOWANIA LUDZKICH KOMÓREK BIAŁACZKI I LUDZKICH PREKURSORÓW HEMATOPOYETIC, KONCENTRUJĄC SIĘ NA RÓŻNICOWANIU ERYTROID. W DRUGIM CELU ZBADAMY INTERAKCJĘ CTCF-MYC W RÓŻNICOWANIU HEMATOPOYETICA LUDZKICH EMBRIONALNYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH, A TAKŻE BIAŁEK MNT I MXD1, KTÓRYCH ROLA W TYM PROCESIE JEST NIEZNANA. W TRZECIM CELU ZBADAMY OBWÓD REGULACJI CTCF-MYC W LUDZKIM CHŁONIAKU. POZIOMY CTCF BĘDĄ PORÓWNYWANE Z POZIOMAMI GENÓW DIANA MYC I BCL6 W ZBIORZE CHŁONIAKÓW WYSOKIEJ JAKOŚCI, ZWŁASZCZA W DLBCL. W PRZYPADKU PIERWOTNYCH KOMÓREK CHŁONIAKA ZBADAMY, CZY CTCF I MYC MOGĄ BYĆ CELEM TERAPEUTYCZNYM EPIGENETYKI TERAPII FARMAKOLOGICZNEJ, STOSUJĄC PHARMACOS JUŻ STOSOWANE W KLINIKACH LUB BADANIACH KLINICZNYCH (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) I PORÓWNUJE ICH POTENCJAŁ ANTYPROLIFERACYJNY Z ICH WPŁYWEM NA ICH CELE (ODPOWIEDNIO BRD4 I HDAC) ORAZ MYC, BCL6 I CTCF. WRESZCIE ZBADAMY WPŁYW NOWEJ INTERAKCJI MIĘDZY MNT I REL, NIEDAWNO ODKRYTYCH W NASZYM LABORATORIUM. REL (C-REL) JEST SKŁADNIKIEM WSPÓŁCZYNNIKA TRANSKRYPCJI NFB. PONIEWAŻ MNT JEST ANTAGONISTĄ MYC I BIERZE UDZIAŁ W LIMFOMAGENEZIE, INTERAKCJA TA MOŻE BYĆ ISTOTNA W LUDZKIM CHŁONIAKU. PODSUMOWUJĄC, WYNIKI TEGO PROJEKTU UMOŻLIWIŁYBY: I) ZWIĘKSZENIE NASZEJ WIEDZY NA TEMAT MECHANIZMÓW MOLEKULARNYCH RÓŻNICOWANIA HEMATOPOYETICA, KTÓRYCH BLOKADA JEST POWSZECHNĄ WŁASNOŚCIĄ NOWOTWORU; WYJAŚNIENIE ROLI CTCF W REGULACJI MYC W CHŁONIAKU, JEDNEGO Z NAJBARDZIEJ ROZPOWSZECHNIONYCH ONKOGENÓW W TYM NOWOTWORZE; ORAZ III) POSZUKIWANIE I PONOWNE ZDEFINIOWANIE KONKRETNYCH CELÓW TERAPEUTYCZNYCH DLA BIAŁACZKI/LIMFOMY W PRZYPADKU DEREGULACJI EPIGENETYCZNEJ. (Polish)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    location (string)
    Santander
    0 references
    date of last update
    20 December 2023
    0 references

    Identifiers

    Spanish Kohesio ID
    SAF2014-53526-R
    0 references
     
    Retrieved from "https://linkedopendata.eu/w/index.php?title=Item:Q3136996&oldid=43086025"