INDUCTION OF AUTOPHAGIA THROUGH DOPAMINERGIC AGONISTS D3, DAT AND NEUROPROTECTION (Q3136965)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3136965 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | INDUCTION OF AUTOPHAGIA THROUGH DOPAMINERGIC AGONISTS D3, DAT AND NEUROPROTECTION |
Project Q3136965 in Spain |
Statements
289,508.47 Euro
0 references
359,370.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2014
0 references
31 December 2017
0 references
UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
0 references
38071
0 references
EN LOS ULTIMOS AÑOS, LA ALTERACION DE LA PROTEOSTASIS, Y EN PARTICULAR DE LA AUTOFAGIA, HA ADQUIRIDO UN PAPEL CENTRAL EN LA PATOGENIA DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, INCLUIDA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP). POR OTRO LADO, HALLAZGOS PREVIOS DE NUESTRO LABORATORIO EN CEREBROS HUMANOS Y EN MODELOS ANIMALES Y CELULARES DE EP INDICAN QUE: (A) EL TRANSPORTADOR DE DOPAMINA (DAT) ES FUERTEMENTE REGULADO A NIVEL POSTRANSDUCCIONAL, (B) LA ACTIVIDAD DAT ESTA DIRECTAMENTE RELACIONADA CON LA VULNERABILIDAD DE LAS NEURONAS DAERGICAS, Y (C) LAS NEURONAS DAERGICAS QUE REGULAN DAT EN RESPUESTA AL ESTRES OXIDATIVO SON RESISTENTES A LA DEGENERACION. EXPERIMENTOS ACTUALMENTE EN MARCHA MUESTRAN QUE UN AGONISTA DAERGICO PREFERENTE D3 (D3R), INDUCE INTERNALIZACION Y CAIDA DE LA EXPRESION DE DAT, JUNTO A AUMENTO DE LA EXPRESION DE MARCADORES DE AUTOFAGOSOMAS Y LISOSOMAS EN NEURONAS DOPAMINERGICAS. TENIENDO EN CUENTA QUE DAT, COMO OTRAS PROTEINAS DE MEMBRANA, ES MAYORITARIAMENTE DEGRADADO A TRAVES DE LA VIA AUTOFAGIA-LISOSOMA, ES POSIBLE QUE LOS AGONISTAS D3R INDUZCAN AUTOFAGIA. EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES INVESTIGAR (1) SI LA AUTOFAGIA PUEDE SER INDUCIDA DE FORMA SELECTIVA EN NEURONAS DOPAMINERGICAS (DAERGICAS) A TRAVES DE AGONISTAS Y/O OTROS LIGANDOS DAERGICOS QUE REGULAN EL TRANSPORTADOR DE DOPAMINA (DAT), Y (2) SI ESTE EFECTO PREVIENE LA FORMACION DE AGREGADOS PROTEICOS Y LA DEGENERACION NEURONAL. (Spanish)
0 references
OVER THE LAST FEW YEARS, THE ALTERATION OF PROTEOSTASIS, AND IN PARTICULAR AUTOPHAGIA, HAS TAKEN ON A CENTRAL ROLE IN THE PATHOGENESIS OF NEURODEGENERATIVE DISEASES, INCLUDING PARKINSON’S DISEASE (EP). ON THE OTHER HAND, PREVIOUS FINDINGS FROM OUR LABORATORY IN HUMAN BRAINS AND IN ANIMAL AND CELL MODELS OF PE INDICATE THAT: (A) THE DOPAMINE TRANSPORTER (DAT) IS STRONGLY REGULATED AT THE POSTTRANSDUCTIONAL LEVEL, (B) DAT ACTIVITY IS DIRECTLY RELATED TO THE VULNERABILITY OF DAERGICAS NEURONS, AND (C) DAERGICAS NEURONS THAT REGULATE DAT IN RESPONSE TO OXIDATIVE STRESS ARE RESISTANT TO DEGENERATION. EXPERIMENTS CURRENTLY UNDERWAY SHOW THAT A DAERGICO PREFERRED D3 (D3R) AGONIST INDUCES INTERNALISATION AND FALL OF DAT EXPRESSION, ALONG WITH INCREASED EXPRESSION OF AUTOPHAGOSOMA MARKERS AND LYSOSOMES IN DOPAMINERGICAL NEURONS. CONSIDERING THAT DAT, LIKE OTHER MEMBRANE PROTEINS, IS MOSTLY DEGRADED THROUGH THE AUTOPHAGIA-LYSOSOMAL VIA, IT IS POSSIBLE FOR D3R AGONISTS TO INDUCE AUTOPHAGIA. THE OBJECTIVE OF THIS PROJECT IS TO INVESTIGATE (1) WHETHER AUTOPHAGIA CAN BE SELECTIVELY INDUCED IN DOPAMINERGICAL NEURONS (DAERGICAS) THROUGH AGONISTS AND/OR OTHER DAERGICOS LIGANDS THAT REGULATE THE DOPAMINE TRANSPORTER (DAT), AND (2) WHETHER THIS EFFECT PREVENTS THE FORMATION OF PROTEIN AGGREGATES AND NEURONAL DEGENERATION. (English)
12 October 2021
0.067552120116647
0 references
AU COURS DES DERNIÈRES ANNÉES, L’ALTÉRATION DE LA PROTÉOSTASIE, ET EN PARTICULIER DE L’AUTOPHAGIE, A JOUÉ UN RÔLE CENTRAL DANS LA PATHOGENÈSE DES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES, Y COMPRIS LA MALADIE DE PARKINSON (EP). D’AUTRE PART, LES RÉSULTATS ANTÉRIEURS DE NOTRE LABORATOIRE DANS LE CERVEAU HUMAIN ET DANS LES MODÈLES ANIMAUX ET CELLULAIRES DE L’EP INDIQUENT QUE: (A) LE TRANSPORTEUR DE DOPAMINE (DAT) EST FORTEMENT RÉGULÉ AU NIVEAU POSTTRANSDUCTIONNEL, (B) L’ACTIVITÉ DAT EST DIRECTEMENT LIÉE À LA VULNÉRABILITÉ DES NEURONES DAERGICAS, ET (C) LES NEURONES DAERGICAS QUI RÉGULENT LA DAT EN RÉPONSE AU STRESS OXYDATIF SONT RÉSISTANTS À LA DÉGÉNÉRESCENCE. DES EXPÉRIENCES EN COURS MONTRENT QU’UN AGONISTE DAERGICO PRÉFÉRAIT D3 (D3R) INDUIT L’INTERNALISATION ET LA CHUTE DE L’EXPRESSION DAT, AINSI QUE L’EXPRESSION ACCRUE DES MARQUEURS AUTOPHAGOSOMA ET DES LYSOSOMES DANS LES NEURONES DOPAMINERGIQUES. ÉTANT DONNÉ QUE LA DAT, COMME D’AUTRES PROTÉINES MEMBRANAIRES, EST PRINCIPALEMENT DÉGRADÉE PAR L’AUTOPHAGIE-LYSOSOMIQUE VIA, IL EST POSSIBLE POUR LES AGONISTES D3R D’INDUIRE L’AUTOPHAGIE. L’OBJECTIF DE CE PROJET EST D’EXAMINER (1) SI L’AUTOPHAGIE PEUT ÊTRE SÉLECTIVEMENT INDUITE DANS LES NEURONES DOPAMINERGIQUES (DAERGICAS) PAR L’INTERMÉDIAIRE D’AGONISTES ET/OU D’AUTRES LIGANDS DAERGICOS QUI RÉGULENT LE TRANSPORTEUR DE LA DOPAMINE (DAT), ET (2) SI CET EFFET EMPÊCHE LA FORMATION D’AGRÉGATS PROTÉIQUES ET LA DÉGÉNÉRESCENCE NEURONALE. (French)
2 December 2021
0 references
IN DEN LETZTEN JAHREN HAT DIE VERÄNDERUNG DER PROTEOSTASE, INSBESONDERE DER AUTOPHAGIE, EINE ZENTRALE ROLLE BEI DER PATHOGENESE NEURODEGENERATIVER ERKRANKUNGEN, EINSCHLIESSLICH DER PARKINSON-KRANKHEIT (EP), ÜBERNOMMEN. AUF DER ANDEREN SEITE DEUTEN FRÜHERE ERKENNTNISSE AUS UNSEREM LABOR IN MENSCHLICHEN GEHIRNEN SOWIE IN TIER- UND ZELLMODELLEN VON PE DARAUF HIN, DASS: (A) DER DOPAMINTRANSPORTER (DAT) IST AUF DER POSTTRANSDUCTIONAL-EBENE STARK REGULIERT, (B) DIE DAT-AKTIVITÄT STEHT IN DIREKTEM ZUSAMMENHANG MIT DER ANFÄLLIGKEIT VON DAERGICAS-NEURONEN UND (C) DAERGICAS-NEURONEN, DIE DAT ALS REAKTION AUF OXIDATIVEN STRESS REGULIEREN, SIND GEGEN DEGENERATION RESISTENT. EXPERIMENTE ZEIGEN, DASS EIN DAERGICO BEVORZUGTER D3 (D3R)-AGONIST INTERNALISIERUNG UND FALL DES DAT-AUSDRUCKS INDUZIERT, ZUSAMMEN MIT VERSTÄRKTER EXPRESSION VON AUTOPHAGOSOMA MARKERN UND LYSOSOMEN IN DOPAMINERGICAL NEURONEN. DA DAT, WIE ANDERE MEMBRANPROTEINE, MEIST DURCH DIE AUTOPHAGIA-LYSOSOMALE VIA ABGEBAUT WIRD, IST ES MÖGLICH, DASS D3R-AGONISTEN AUTOPHAGIE INDUZIEREN. ZIEL DIESES PROJEKTS IST ES, (1) ZU UNTERSUCHEN, OB AUTOPHAGIE IN DOPAMINERGICAL NEURONEN (DAERGICAS) DURCH AGONISTEN UND/ODER ANDERE DAERGICOS-LIGANDS SELEKTIV INDUZIERT WERDEN KANN, DIE DEN DOPAMINTRANSPORTER (DAT) REGULIEREN, UND (2) OB DIESER EFFEKT DIE BILDUNG VON PROTEINAGGREGATEN UND NEURONALER DEGENERATION VERHINDERT. (German)
9 December 2021
0 references
IN DE AFGELOPEN JAREN HEEFT DE VERANDERING VAN PROTEOSTASE, EN MET NAME AUTOFAGIE, EEN CENTRALE ROL GEKREGEN IN DE PATHOGENESE VAN NEURODEGENERATIEVE ZIEKTEN, WAARONDER DE ZIEKTE VAN PARKINSON (EP). ANDERZIJDS BLIJKT UIT EERDERE BEVINDINGEN VAN ONS LABORATORIUM IN MENSELIJKE HERSENEN EN IN DIER- EN CELMODELLEN VAN PE DAT: (A) DE DOPAMINETRANSPORTER (DAT) IS STERK GEREGULEERD OP POSTTRANSDUCTIONAL NIVEAU, (B) DAT-ACTIVITEIT IS DIRECT GERELATEERD AAN DE KWETSBAARHEID VAN DAERGICAS-NEURONEN, EN (C) DAERGICAS-NEURONEN DIE DAT REGULEREN ALS REACTIE OP OXIDATIEVE STRESS, ZIJN BESTAND TEGEN DEGENERATIE. EXPERIMENTEN DIE MOMENTEEL LOPEN TONEN AAN DAT EEN DAERGICO VOORKEUR D3 (D3R) AGONIST INTERNALISATIE EN DALING VAN DAT EXPRESSIE INDUCEERT, SAMEN MET VERHOOGDE EXPRESSIE VAN AUTOPHAGOSOMA MARKERS EN LYSOSOMES IN DOPAMINERGICAL NEURONEN. GEZIEN HET FEIT DAT DAT, NET ALS ANDERE MEMBRAANEIWITTEN, MEESTAL WORDT GEDEGRADEERD DOOR DE AUTOPHAGIA-LYSOSOMALE VIA, IS HET MOGELIJK VOOR D3R-AGONISTEN OM AUTOFAGIE TE INDUCEREN. HET DOEL VAN DIT PROJECT IS (1) TE ONDERZOEKEN OF AUTOFAGIE SELECTIEF KAN WORDEN GEÏNDUCEERD IN DOPAMINERGICAL NEURONEN (DAERGICAS) VIA AGONISTEN EN/OF ANDERE DAERGICOS LIGANDS DIE DE DOPAMINETRANSPORTER (DAT) REGULEREN, EN (2) OF DIT EFFECT DE VORMING VAN EIWITAGGREGATEN EN NEURONALE DEGENERATIE VOORKOMT. (Dutch)
17 December 2021
0 references
NEGLI ULTIMI ANNI, L'ALTERAZIONE DELLA PROTEOSTASI, E IN PARTICOLARE L'AUTOFAGIA, HA ASSUNTO UN RUOLO CENTRALE NELLA PATOGENESI DELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE, TRA CUI IL MORBO DI PARKINSON (EP). D'ALTRA PARTE, I RISULTATI PRECEDENTI DEL NOSTRO LABORATORIO NEL CERVELLO UMANO E NEI MODELLI ANIMALI E CELLULARI DI PE INDICANO CHE: A) IL TRASPORTATORE DELLA DOPAMINA (DAT) È FORTEMENTE REGOLAMENTATO A LIVELLO POSTTRANSDUCZIONALE, (B) L'ATTIVITÀ DAT È DIRETTAMENTE CORRELATA ALLA VULNERABILITÀ DEI NEURONI DAERGICAS E (C) I NEURONI DAERGICAS CHE REGOLANO LA DAT IN RISPOSTA ALLO STRESS OSSIDATIVO SONO RESISTENTI ALLA DEGENERAZIONE. GLI ESPERIMENTI ATTUALMENTE IN CORSO DIMOSTRANO CHE UN AGONISTA PREFERITO DA DAERGICO D3 (D3R) INDUCE L'INTERNALIZZAZIONE E LA CADUTA DELL'ESPRESSIONE DAT, INSIEME AD UNA MAGGIORE ESPRESSIONE DEI MARCATORI AUTOPHAGOSOMA E DEI LISOSOMI NEI NEURONI DOPAMINERGICAL. CONSIDERANDO CHE IL DAT, COME ALTRE PROTEINE DELLA MEMBRANA, È PER LO PIÙ DEGRADATO ATTRAVERSO L'AUTOFAGIA-LYSOSOMAL VIA, È POSSIBILE PER GLI AGONISTI D3R INDURRE L'AUTOFAGIA. L'OBIETTIVO DI QUESTO PROGETTO È QUELLO DI STUDIARE (1) SE L'AUTOFAGIA PUÒ ESSERE INDOTTA SELETTIVAMENTE NEI NEURONI DOPAMINERGICAL (DAERGICAS) ATTRAVERSO AGONISTI E/O ALTRI LEGANTI DAERGICOS CHE REGOLANO IL TRASPORTATORE DELLA DOPAMINA (DAT) E (2) SE QUESTO EFFETTO IMPEDISCE LA FORMAZIONE DI AGGREGATI PROTEICI E DEGENERAZIONE NEURONALE. (Italian)
16 January 2022
0 references
ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΊΑ ΧΡΌΝΙΑ, Η ΑΛΛΟΊΩΣΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΌΣΤΑΣΗΣ, ΚΑΙ ΙΔΊΩΣ ΤΗΣ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑΣ, ΈΧΕΙ ΑΝΑΛΆΒΕΙ ΚΕΝΤΡΙΚΌ ΡΌΛΟ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΈΝΕΣΗ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΏΝ ΑΣΘΕΝΕΙΏΝ, ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΈΝΗΣ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ ΤΟΥ PARKINSON (EP). ΑΠΌ ΤΗΝ ΆΛΛΗ ΠΛΕΥΡΆ, ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΑ ΕΥΡΉΜΑΤΑ ΑΠΌ ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΉΡΙΌ ΜΑΣ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΏΠΙΝΟ ΕΓΚΈΦΑΛΟ ΚΑΙ ΣΕ ΖΩΙΚΆ ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ PE ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΌΤΙ: Α) Ο ΜΕΤΑΦΟΡΈΑΣ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ (DAT) ΡΥΘΜΊΖΕΤΑΙ ΑΥΣΤΗΡΆ ΣΕ ΕΠΊΠΕΔΟ POSTTRANSDUCTIONAL, (B) Η ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑ DAT ΣΥΝΔΈΕΤΑΙ ΆΜΕΣΑ ΜΕ ΤΗΝ ΕΥΠΆΘΕΙΑ ΤΩΝ ΝΕΥΡΏΝΩΝ DAERGICAS ΚΑΙ (Γ) ΟΙ ΝΕΥΡΏΝΕΣ DAERGICAS ΠΟΥ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΗΝ DAT ΩΣ ΑΠΌΚΡΙΣΗ ΣΤΟ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΌ ΣΤΡΕΣ ΕΊΝΑΙ ΑΝΘΕΚΤΙΚΟΊ ΣΤΟΝ ΕΚΦΥΛΙΣΜΌ. ΠΕΙΡΆΜΑΤΑ ΠΟΥ ΒΡΊΣΚΟΝΤΑΙ ΣΕ ΕΞΈΛΙΞΗ ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΌΤΙ ΈΝΑΣ ΑΓΩΝΙΣΤΉΣ D3 (D3R) ΠΡΟΤΙΜΆ ΤΟΝ ΑΓΩΝΙΣΤΉ D3 (D3R) ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΕΣΩΤΕΡΊΚΕΥΣΗ ΚΑΙ ΠΤΏΣΗ ΤΗΣ ΈΚΦΡΑΣΗΣ DAT, ΜΑΖΊ ΜΕ ΤΗΝ ΑΥΞΗΜΈΝΗ ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ ΔΕΙΚΤΏΝ AUTOPHAGOSOMA ΚΑΙ ΤΩΝ ΛΥΣΟΣΩΜΆΤΩΝ ΣΤΟΥΣ DOPAMINERGICAL ΝΕΥΡΏΝΕΣ. ΛΑΜΒΆΝΟΝΤΑΣ ΥΠΌΨΗ ΌΤΙ Η DAT, ΌΠΩΣ ΚΑΙ ΆΛΛΕΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΜΕΜΒΡΆΝΗΣ, ΥΠΟΒΑΘΜΊΖΕΤΑΙ ΩΣ ΕΠΊ ΤΟ ΠΛΕΊΣΤΟΝ ΜΈΣΩ ΤΗΣ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑΣ-ΛΥΣΟΣΩΜΑΤΙΚΉΣ ΜΈΣΩ, ΕΊΝΑΙ ΔΥΝΑΤΌΝ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΓΩΝΙΣΤΈΣ D3R ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΈΣΟΥΝ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑ. ΣΤΌΧΟΣ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΕΊΝΑΙ ΝΑ ΔΙΕΡΕΥΝΗΘΕΊ (1) ΚΑΤΆ ΠΌΣΟΝ Η ΑΥΤΟΦΑΓΊΑ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΠΡΟΚΛΗΘΕΊ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΆ ΣΕ DOPAMINERGICAL ΝΕΥΡΏΝΕΣ (DAERGICAS) ΜΈΣΩ ΑΓΩΝΙΣΤΏΝ Ή/ΚΑΙ ΆΛΛΩΝ ΔΕΣΜΏΝ DAERGICOS ΠΟΥ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΟ ΜΕΤΑΦΟΡΈΑ ΝΤΟΠΑΜΊΝΗΣ (DAT), ΚΑΙ (2) ΚΑΤΆ ΠΌΣΟΝ Η ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΑΥΤΉ ΕΜΠΟΔΊΖΕΙ ΤΟ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌ ΑΔΡΑΝΏΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΚΑΙ ΝΕΥΡΩΝΙΚΉΣ ΕΚΦΎΛΙΣΗΣ. (Greek)
17 August 2022
0 references
I LØBET AF DE SENESTE ÅR HAR ÆNDRINGEN AF PROTEOSTASE, OG NAVNLIG AUTOFAGI, INDTAGET EN CENTRAL ROLLE I PATOGENESEN AF NEURODEGENERATIVE SYGDOMME, HERUNDER PARKINSONS SYGDOM (EP). PÅ DEN ANDEN SIDE VISER TIDLIGERE RESULTATER FRA VORES LABORATORIUM I MENNESKELIGE HJERNER OG I DYRE- OG CELLEMODELLER AF PE, AT: DOPAMINTRANSPORTØREN (DAT) ER STÆRKT REGULERET PÅ POSTTRANSDUCTIONAL-NIVEAU, (B) DAT-AKTIVITETEN ER DIREKTE RELATERET TIL DAERGICAS-NEURONERNES SÅRBARHED, OG (C) DAERGICAS-NEURONER, DER REGULERER DAT SOM REAKTION PÅ OXIDATIV STRESS, ER RESISTENTE OVER FOR DEGENERATION. IGANGVÆRENDE EKSPERIMENTER VISER, AT EN DAERGICO FORETRUKKET D3 (D3R)-AGONIST INDUCERER INTERNALISERING OG FALD I DAT-EKSPRESSION SAMMEN MED ØGET EKSPRESSION AF AUTOPHAGOSOMA MARKØRER OG LYSOSOMER I DOPAMINERGICAL NEURONER. I BETRAGTNING AF AT DAT, LIGESOM ANDRE MEMBRANPROTEINER, FOR DET MESTE NEDBRYDES GENNEM AUTOFAGI-LYSOSOMAL VIA, ER DET MULIGT FOR D3R-AGONISTER AT INDUCERE AUTOFAGI. FORMÅLET MED DETTE PROJEKT ER AT UNDERSØGE 1) OM AUTOFAGI KAN INDUCERES SELEKTIVT I DOPAMINERGICAL NEURONER (DAERGICAS) GENNEM AGONISTER OG/ELLER ANDRE DAERGICOS LIGANDER, DER REGULERER DOPAMINTRANSPORTØREN (DAT), OG 2) OM DENNE VIRKNING FORHINDRER DANNELSEN AF PROTEINAGGREGATER OG NEURONAL DEGENERATION. (Danish)
17 August 2022
0 references
VIIME VUOSINA PROTEOSTAASIN JA ERITYISESTI AUTOFAGIAN MUUTTUMINEN ON OLLUT KESKEISESSÄ ASEMASSA HERMOSTON RAPPEUTUMISSAIRAUKSIEN, KUTEN PARKINSONIN TAUDIN (EP), PATOGENEESISSÄ. TOISAALTA AIEMMAT LÖYDÖKSET LABORATORIOSTAMME IHMISAIVOISSA JA PE:N ELÄIN- JA SOLUMALLEISSA OSOITTAVAT, ETTÄ: (A) DOPAMIININ KULJETTAJAA (DAT) SÄÄNNELLÄÄN VOIMAKKAASTI POSTTRANSDUCTIONAL-TASOLLA, (B) DAT-AKTIIVISUUS LIITTYY SUORAAN DAERGICAS-HERMOJEN HAAVOITTUVUUTEEN JA (C) DAERGICAS-NEURONIT, JOTKA SÄÄTELEVÄT DAT:TA HAPETTUMISSTRESSIN SEURAUKSENA, OVAT VASTUSTUSKYKYISIÄ RAPPEUTUMISELLE. PARHAILLAAN KÄYNNISSÄ OLEVAT KOKEET OSOITTAVAT, ETTÄ DAERGICON SUOSIMA D3 (D3R) -AGONISTI INDUSOI DAT-ILMAISUN SISÄISTÄMISTÄ JA PUTOAMISTA SEKÄ AUTOPHAGOSOMA-MARKKERIEN JA LYSOSOMIEN LISÄÄNTYNYTTÄ ILMENTYMISTÄ DOPAMINERGICAL- NEURONEISSA. KUN OTETAAN HUOMIOON, ETTÄ DAT, KUTEN MUUTKIN KALVOPROTEIINIT, HAJOAA USEIMMITEN AUTOFAGIA-LYSOSOMAALIN KAUTTA, D3R-AGONISTIT VOIVAT AIHEUTTAA AUTOFAGIAA. TÄMÄN HANKKEEN TAVOITTEENA ON SELVITTÄÄ (1), VOIDAANKO AUTOFAGIAA SELEKTIIVISESTI INDUSOIDA DOPAMINERGICAL NEURONIEN (DAERGICAS) KAUTTA AGONISTIEN JA/TAI MUIDEN DAERGICOS-LIGANDIEN KAUTTA, JOTKA SÄÄTELEVÄT DOPAMIININ KULJETTAJAA (DAT), JA 2) ESTÄÄKÖ TÄMÄ VAIKUTUS PROTEIINIAGGREGAATTIEN MUODOSTUMISTA JA HERMOSTON RAPPEUTUMISTA. (Finnish)
17 August 2022
0 references
MATUL L-AĦĦAR FTIT SNIN, L-ALTERAZZJONI TAL-PROTEOSTAŻI, U B’MOD PARTIKOLARI L-AWTOFAĠJA, ĦADET RWOL ĊENTRALI FIL-PATOĠENESI TA’ MARD NEWRODEĠENERATTIV, INKLUŻA L-MARDA TA’ PARKINSON (EP). MIN-NAĦA L-OĦRA, SEJBIET PREĊEDENTI MIL-LABORATORJU TAGĦNA FL-IMĦUĦ UMANI U FIL-MUDELLI TAL-ANNIMALI U Ċ-ĊELLOLI TAL-PE JINDIKAW LI: (A) IT-TRASPORTATUR TAD-DOPAMINA (DAT) HUWA RREGOLAT B’MOD QAWWI FIL-LIVELL POSTTRANSDUCTIONAL, (B) L-ATTIVITÀ DAT HIJA DIRETTAMENT RELATATA MAL-VULNERABBILTÀ TAN-NEWRONI DAERGICAS, U (C) IN-NEWRONI DAERGICAS LI JIRREGOLAW ID-DAT B’REAZZJONI GĦALL-ISTRESS OSSIDATTIV HUMA REŻISTENTI GĦAD-DEĠENERAZZJONI. ESPERIMENTI LI GĦADDEJJIN BĦALISSA JURU LI AGONIST PREFERUT D3 (D3R) DAERGICO JINDUĊI L-INTERNALIZZAZZJONI U L-WAQGĦA TA ‘L-ESPRESSJONI DAT, FLIMKIEN MA’ ŻIEDA FL-ESPRESSJONI TA ‘MARKATURI AUTOPHAGOSOMA U LISOŻOMI F’NEWRONI DOPAMINERGICAL. META WIEĦED IQIS LI D-DAT, BĦAL PROTEINI OĦRA TAL-MEMBRANA, HIJA FIL-BIĊĊA L-KBIRA DEGRADATA PERMEZZ TAL-AWTOFAĠJA-LIŻOMALI, HUWA POSSIBBLI GĦALL-AGONISTI D3R LI JINDUĊU L-AWTOFAĠJA. L-GĦAN TA’ DAN IL-PROĠETT HUWA LI JINVESTIGA (1) JEKK L-AWTOFAĠJA TISTAX TIĠI INDOTTA B’MOD SELETTIV F’NEWRONI DOPAMINERGICAL (DAERGICAS) PERMEZZ TA’ AGONISTI U/JEW LIGANDI DAERGICOS OĦRAJN LI JIRREGOLAW IT-TRASPORTATUR TAD-DOPAMINA (DAT), U (2) JEKK DAN L-EFFETT JIPPREVJENIX IL-FORMAZZJONI TA’ AGGREGATI TA’ PROTEINI U DEĠENERAZZJONI NEWRONALI. (Maltese)
17 August 2022
0 references
DAŽU PĒDĒJO GADU LAIKĀ PROTEOSTĀZES IZMAIŅAS UN JO ĪPAŠI AUTOFĀGIJA IR UZŅĒMUSIES GALVENO LOMU NEIRODEĢENERATĪVO SLIMĪBU, TOSTARP PARKINSONA SLIMĪBAS (EP), PATOĢENĒZĒ. NO OTRAS PUSES, MŪSU LABORATORIJAS IEPRIEKŠĒJIE KONSTATĒJUMI CILVĒKA SMADZENĒS UN PE DZĪVNIEKU UN ŠŪNU MODEĻOS LIECINA, KA: A) DOPAMĪNA TRANSPORTIERI (DAT) STINGRI REGULĒ POSTTRANSDUCTIONAL LĪMENĪ, B) DAT AKTIVITĀTE IR TIEŠI SAISTĪTA AR DAERGICAS NEIRONU NEAIZSARGĀTĪBU UN (C) DAERGICAS NEIRONI, KAS REGULĒ DAT, REAĢĒJOT UZ OKSIDATĪVO STRESU, IR IZTURĪGI PRET DEĢENERĀCIJU. PAŠLAIK NOTIEKOŠIE EKSPERIMENTI LIECINA, KA DAERGICO VĒLAMAIS D3 (D3R) AGONISTS IZRAISA DAT IZTEIKSMES INTERNALIZĀCIJU UN KRIŠANU, KĀ ARĪ PALIELINĀTU AUTOPHAGOSOMA MARĶIERU UN LIZOSOMU EKSPRESIJU DOPAMINERGICAL NEIRONOS. ŅEMOT VĒRĀ TO, KA DAT, TĀPAT KĀ CITI MEMBRĀNAS PROTEĪNI, GALVENOKĀRT NOĀRDĀS CAUR AUTOFĀGIJU LIZOSOMU, D3R AGONISTI VAR INDUCĒT AUTOFĀGIJU. ŠĀ PROJEKTA MĒRĶIS IR IZPĒTĪT, 1) VAI AUTOFĀGIJU VAR SELEKTĪVI INDUCĒT DOPAMINERGICAL NEIRONOS (DAERGICAS) AR AGONISTU UN/VAI CITU DAERGICOS LIGANDU STARPNIECĪBU, KAS REGULĒ DOPAMĪNA TRANSPORTĒTĀJU (DAT), UN 2) VAI ŠĪ IETEKME NOVĒRŠ OLBALTUMVIELU AGREGĀTU VEIDOŠANOS UN NEIRONU DEĢENERĀCIJU. (Latvian)
17 August 2022
0 references
V POSLEDNÝCH ROKOCH ZOHRÁVALA ÚSTREDNÚ ÚLOHU PRI PATOGENÉZE NEURODEGENERATÍVNYCH OCHORENÍ VRÁTANE PARKINSONOVEJ CHOROBY (EP) ZMENA PROTEOSTÁZY, A NAJMÄ AUTOFÁGIA. NA DRUHEJ STRANE PREDCHÁDZAJÚCE ZISTENIA Z NÁŠHO LABORATÓRIA V ĽUDSKOM MOZGU A V ZVIERACÍCH A BUNKOVÝCH MODELOCH PE NAZNAČUJÚ, ŽE: A) TRANSPORTÉR DOPAMÍNU (DAT) JE SILNE REGULOVANÝ NA ÚROVNI POSTTRANSDUCTIONAL, (B) AKTIVITA DAT PRIAMO SÚVISÍ SO ZRANITEĽNOSŤOU NEURÓNOV DAERGICAS A (C) NEURÓNY DAERGICAS, KTORÉ REGULUJÚ DAT V REAKCII NA OXIDAČNÝ STRES, SÚ ODOLNÉ VOČI DEGENERÁCII. EXPERIMENTY, KTORÉ V SÚČASNOSTI PREBIEHAJÚ, UKAZUJÚ, ŽE AGONISTA DAERGICO PREFEROVANÉHO D3 (D3R) INDUKUJE INTERNALIZÁCIU A POKLES EXPRESIE DAT SPOLU SO ZVÝŠENOU EXPRESIOU MARKEROV AUTOPHAGOSOMA A LYZOZÓMOV V DOPAMINERGICKÝCH NEURÓNOCH. VZHĽADOM NA TO, ŽE DAT, PODOBNE AKO INÉ MEMBRÁNOVÉ PROTEÍNY, JE VÄČŠINOU DEGRADOVANÝ CEZ AUTOFÁGIU-LYZOZOMÁL, JE MOŽNÉ, ŽE AGONISTI D3R INDUKUJÚ AUTOFÁGIU. CIEĽOM TOHTO PROJEKTU JE PRESKÚMAŤ (1), ČI AUTOFÁGIA MÔŽE BYŤ SELEKTÍVNE INDUKOVANÁ V DOPAMINERGICAL NEURÓNOCH (DAERGICAS) PROSTREDNÍCTVOM AGONISTOV A/ALEBO INÝCH DAERGICOS LIGANDOV, KTORÉ REGULUJÚ TRANSPORTÉR DOPAMÍNU (DAT), A 2. ČI TENTO ÚČINOK BRÁNI TVORBE PROTEÍNOVÝCH AGREGÁTOV A NEURONÁLNEJ DEGENERÁCII. (Slovak)
17 August 2022
0 references
LE BLIANTA BEAGA ANUAS, TÁ RÓL LÁRNACH AG AN ATHRÚ AR PROTEOSTASIS, AGUS GO HÁIRITHE AUTOPHAGIA, I BPATAIGINESIS GALAIR NEURODEGENERATIVE, LENA N-ÁIRÍTEAR GALAR PARKINSON (EP). AR AN LÁIMH EILE, LÉIRÍONN TORTHAÍ ROIMHE SEO ÓNÁR SAOTHARLANN IN INCHINN AN DUINE AGUS I MÚNLAÍ AINMHITHE AGUS CILLE PE: (A) TÁ AN T-IOMPRÓIR DOPAMINE (DAT) RIALAITHE GO LÁIDIR AR LEIBHÉAL POSTTRANSDUCTIONAL, (B) BAINEANN GNÍOMHAÍOCHT DAT GO DÍREACH LE LEOCHAILEACHT NÉARÓIN DAERGICAS, AGUS (C) TÁ NÉARÓIN DAERGICAS A RIALAÍONN DAT MAR FHREAGAIRT AR STRUS OCSAÍDIÚCHÁIN FRITHSHEASMHACH IN AGHAIDH DÍGHINIÚNA. LÉIRÍONN TURGNAIMH ATÁ AR SIÚL FAOI LÁTHAIR GO SPREAGANN AN ROGHA DAERGICO D3 (D3R) AGONIST INMHEÁNÚ AGUS TITIM LÉIRIÚ DAT, CHOMH MAITH LE LÉIRIÚ MÉADAITHE MARCÓIRÍ AUTOPHAGOSOMA AGUS LYSOSOMES I NÉARÓIN DOPAMINERGICAL. ÓS RUD É GO BHFUIL DAT, COSÚIL LE PRÓITÉINÍ MEMBRANE EILE, DÍGHRÁDAITHE DEN CHUID IS MÓ TRÍD AN AUTOPHAGIA-LYSOSOMAL VIA, IS FÉIDIR LE AGONISTS D3R AUTOPHAGIA A SPREAGADH. IS É CUSPÓIR AN TIONSCADAIL SEO IMSCRÚDÚ A DHÉANAMH (1) AN FÉIDIR AUTOPHAGIA A SPREAGADH GO ROGHNACH I NÉARÓIN DOPAMINERGICAL (DAERGICAS) TRÍ AGONISTS AGUS/NÓ LIGANDS DAERGICOS EILE A RIALAÍONN AN T-IOMPRÓIR DOPAMINE (DAT), AGUS (2) CIBÉ AN GCUIREANN AN ÉIFEACHT SEO COSC AR FHOIRMIÚ COMHIOMLÁIN PRÓITÉINE AGUS DÍGHINIÚINT NÉARÓNACH. (Irish)
17 August 2022
0 references
V POSLEDNÍCH NĚKOLIKA LETECH SE ZMĚNA PROTEOSTÁZY, A ZEJMÉNA AUTOFAGIE, UJALA ÚSTŘEDNÍ ROLI V PATOGENEZI NEURODEGENERATIVNÍCH ONEMOCNĚNÍ, VČETNĚ PARKINSONOVY CHOROBY (EP). NA DRUHÉ STRANĚ PŘEDCHOZÍ ZJIŠTĚNÍ Z NAŠÍ LABORATOŘE V LIDSKÝCH MOZCÍCH A VE ZVÍŘECÍCH A BUNĚČNÝCH MODELECH PE NAZNAČUJÍ, ŽE: A) TRANSPORTÉR DOPAMINU (DAT) JE SILNĚ REGULOVÁN NA ÚROVNI POSTTRANSDUCTIONAL, (B) AKTIVITA DAT PŘÍMO SOUVISÍ SE ZRANITELNOSTÍ NEURONŮ DAERGICAS A (C) NEURONY DAERGICAS, KTERÉ REGULUJÍ DAT V REAKCI NA OXIDAČNÍ STRES, JSOU REZISTENTNÍ NA DEGENERACI. EXPERIMENTY V SOUČASNÉ DOBĚ UKAZUJÍ, ŽE DAERGICO PREFEROVAL D3 (D3R) AGONISTA INDUKUJE INTERNALIZACI A PÁD DAT EXPRESE, SPOLU SE ZVÝŠENOU EXPRESÍ AUTOPHAGOSOMA MARKERŮ A LYSOSOMES V DOPAMINERGICAL NEURONŮ. VZHLEDEM K TOMU, ŽE DAT, STEJNĚ JAKO JINÉ MEMBRÁNOVÉ PROTEINY, JE VĚTŠINOU DEGRADOVÁN AUTOFAGIÍ-LYSOZOMÁLNÍM PROSTŘEDNICTVÍM, JE MOŽNÉ, ŽE AGONISTÉ D3R INDUKUJÍ AUTOFAGII. CÍLEM TOHOTO PROJEKTU JE ZJISTIT, ZDA LZE AUTOFAGII SELEKTIVNĚ INDUKOVAT U DOPAMINERGICAL NEURONŮ (DAERGICAS) PROSTŘEDNICTVÍM AGONISTŮ A/NEBO JINÝCH LIGANDŮ DAERGICOS, KTERÉ REGULUJÍ TRANSPORTÉR DOPAMINU (DAT), A 2) ZDA TENTO ÚČINEK ZABRAŇUJE TVORBĚ PROTEINOVÝCH AGREGÁTŮ A NEURONÁLNÍ DEGENERACE. (Czech)
17 August 2022
0 references
A ALTERAÇÃO DA PROTEOSTASE, E EM ESPECIAL A AUTOFÁGIA, TEM TOMADO UM PAPEL CENTRAL NA PATHOGENESE DAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS, INCLUINDO A DOENÇA DE PARKINSON (PE), NOS ÚLTIMOS ANOS. Por outro lado, as conclusões anteriores do nosso laboratório em animais de raça humana e em modelos animais e celulares de PE indicam que: a) O TRANSPORTADOR DE DOPAMINAS (DAT) ESTÁ FORTEMENTE REGULAMENTADO A NÍVEL POSTTRANSDUCIONAL, b) A ATIVIDADE DE DAT ESTÁ DIRETAMENTE RELACIONADA COM A VULNERABILIDADE DOS NEURON DAERGICAS, e c) NEURON DAERGICAS QUE O DAT REGULADO EM RESPOSTA A ESTRESSE OXIDATIVA RESISTE À DEGENERAÇÃO. As experiências actualmente em curso mostram que um agonista D3 (D3R) precedido por um daergíaco induz a internacionalização e a queda da expressão de datas, ao mesmo tempo que aumenta a expressão dos marcadores e lisossomas do autófago nos neurões dopaminérgicos. Considerando que o DAT, tal como as outras proteínas de membrana, está maioritariamente degradado através da via autofágica lisossómica, é possível que os agonistas D3R induzam autófagia. O OBJETIVO DO PRESENTE PROJECTO É INVESTIGAR (1) SE A AUTOFÁGIA PODE SELECCIONALMENTE SER INDUZIDA EM NEURONS DOPAMINERGICAIS (DAERGICAS) ATRAVÉS DE AGONISTAS E/OU DE OUTROS LIGANTES DAERGICOS QUE REGULAM O TRANSPORTADOR DE DOPAMININA (DAT) E (2) SE ESTE EFEITO PREVENE A FORMAÇÃO DE AGREGADOS DE PROTEÍNAS E A DEGENERAÇÃO NEURONAL. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
VIIMASTEL AASTATEL ON PROTEOSTAASI, ERITI AUTOFAAGIA MUUTUMINE OMANDANUD KESKSE ROLLI NEURODEGENERATIIVSETE HAIGUSTE, SEALHULGAS PARKINSONI TÕVE PATOGENEESIS. TEISEST KÜLJEST NÄITAVAD MEIE LABORI VARASEMAD LEIUD INIMESE AJUDES NING LOOMSETE JA RAKUMUDELITE PUHUL, ET: A) DOPAMIINI TRANSPORTER (DAT) ON TUGEVALT REGULEERITUD POSTTRANSDUCTIONAL TASEMEL, (B) DAT AKTIIVSUS ON OTSESELT SEOTUD DAERGICASI NEURONITE HAAVATAVUSEGA JA (C) DAERGICASI NEURONID, MIS REGULEERIVAD DAT-I VASTUSEKS OKSÜDATIIVSELE STRESSILE, ON DEGENERATSIOONILE VASTUPIDAVAD. KÄIMASOLEVAD KATSED NÄITAVAD, ET DAERGICO EELISTAB D3 (D3R) AGONISTI INDUTSEERIB DAT EKSPRESSIOONI INTERNALISATSIOONI JA LANGEMIST KOOS AUTOPHAGOSOMA MARKERITE JA LÜSOSOOMIDE SUURENENUD EKSPRESSIOONIGA DOPAMINERGICAL NEURONITES. ARVESTADES, ET DAT, NAGU KA TEISED MEMBRAANVALGUD, LAGUNEB PEAMISELT AUTOFAAGIA-LÜSOSOMAALSE KAUDU, ON D3R AGONISTIDEL VÕIMALIK AUTOFAAGIAT ESILE KUTSUDA. PROJEKTI EESMÄRK ON UURIDA, KAS DOPAMINERGICAL NEURONITES (DAERGICAS) SAAB AUTOFAAGIAT VALIKULISELT ESILE KUTSUDA AGONISTIDE JA/VÕI MUUDE DAERGICOS LIGANDITE KAUDU, MIS REGULEERIVAD DOPAMIINI TRANSPORTERIT (DAT), JA 2) KAS SEE EFEKT TAKISTAB VALGU AGREGAATE JA NEURONAALSETE DEGENERATSIOONI TEKET. (Estonian)
17 August 2022
0 references
AZ ELMÚLT NÉHÁNY ÉVBEN A PROTEOSTASIS ÉS KÜLÖNÖSEN AZ AUTOPHAGIA MEGVÁLTOZÁSA KÖZPONTI SZEREPET JÁTSZOTT A NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEK, KÖZTÜK A PARKINSON-KÓR (EP) PATOGENEZISÉBEN. MÁSRÉSZT LABORATÓRIUMUNK KORÁBBI EREDMÉNYEI AZ EMBERI AGYBAN, VALAMINT A PE ÁLLAT- ÉS SEJTMODELLJEIBEN AZT MUTATJÁK, HOGY: A) A DOPAMIN TRANSZPORTER (DAT) ERŐSEN SZABÁLYOZOTT A POSTTRANSDUCTIONAL SZINTEN, (B) A DAT AKTIVITÁS KÖZVETLENÜL KAPCSOLÓDIK A DAERGICAS NEURONOK SEBEZHETŐSÉGÉHEZ, ÉS C) A DAT-OT SZABÁLYOZÓ DAERGICAS NEURONOK OXIDATÍV STRESSZ HATÁSÁRA REZISZTENSEK A DEGENERÁCIÓVAL SZEMBEN. A JELENLEG FOLYAMATBAN LÉVŐ KÍSÉRLETEK AZT MUTATJÁK, HOGY A DAERGICO ELŐNYBEN RÉSZESÍTETT D3 (D3R) AGONISTA INDUKÁLJA A DAT EXPRESSZIÓ INTERNALIZÁLÁSÁT ÉS BUKÁSÁT, VALAMINT AZ AUTOPHAGOSOMA MARKEREK ÉS LIZOSZÓMÁK FOKOZOTT KIFEJEZŐDÉSÉT A DOPAMINERGICAL NEURONOKBAN. FIGYELEMBE VÉVE, HOGY A DAT, MINT MÁS MEMBRÁNFEHÉRJÉK, TÖBBNYIRE AZ AUTOPHAGIA-LIZOSZOMÁLIS KERESZTÜL BOMLIK LE, LEHETSÉGES, HOGY A D3R AGONISTÁK AUTOFÁGIÁT IDÉZNEK ELŐ. A PROJEKT CÉLJA ANNAK VIZSGÁLATA, HOGY (1) AZ AUTOFÁGIA SZELEKTÍVEN INDUKÁLHATÓ-E A DOPAMINERGICAL NEURONOKBAN (DAERGICAS) AGONISTÁKON ÉS/VAGY A DOPAMINTRANSZPORTERT (DAT) SZABÁLYOZÓ EGYÉB DAERGICOS-LIGANDOKON KERESZTÜL, ÉS (2) HOGY EZ A HATÁS MEGAKADÁLYOZZA-E A FEHÉRJEAGGREGÁTUMOK KIALAKULÁSÁT ÉS A NEURONÁLIS DEGENERÁCIÓT. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
ПРЕЗ ПОСЛЕДНИТЕ НЯКОЛКО ГОДИНИ ПРОМЯНАТА НА ПРОТЕОСТАЗАТА, И ПО-СПЕЦИАЛНО НА АВТОФАГИЯТА, ЗАЕМА ЦЕНТРАЛНА РОЛЯ В ПАТОГЕНЕЗАТА НА НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ, ВКЛЮЧИТЕЛНО БОЛЕСТТА НА ПАРКИНСОН (EP). ОТ ДРУГА СТРАНА, ПРЕДИШНИ КОНСТАТАЦИИ ОТ НАШАТА ЛАБОРАТОРИЯ В ЧОВЕШКИ МОЗЪЦИ И ПРИ ЖИВОТИНСКИ И КЛЕТЪЧНИ МОДЕЛИ НА PE ПОКАЗВАТ, ЧЕ: А) ДОПАМИНОВ ТРАНСПОРТЕР (DAT) Е СИЛНО РЕГУЛИРАН НА НИВО POSTTRANSDUCTIONAL, (B) АКТИВНОСТТА НА DAT Е ПРЯКО СВЪРЗАНА С УЯЗВИМОСТТА НА DAERGICAS НЕВРОНИТЕ, И (C) DAERGICAS НЕВРОНИТЕ, КОИТО РЕГУЛИРАТ DAT В ОТГОВОР НА ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, СА УСТОЙЧИВИ НА ДЕГЕНЕРАЦИЯ. ЕКСПЕРИМЕНТИТЕ В МОМЕНТА ПОКАЗВАТ, ЧЕ DAERGICO ПРЕДПОЧИТА АГОНИСТ D3 (D3R) ИНДУЦИРА ИНТЕРНАЛИЗАЦИЯ И ПАДАНЕ НА DAT ЕКСПРЕСИЯТА, ЗАЕДНО С ПОВИШЕНА ЕКСПРЕСИЯ НА AUTOPHAGOSOMA МАРКЕРИ И ЛИЗОЗОМИ В DOPAMINERGICAL НЕВРОНИ. КАТО СЕ ИМА ПРЕДВИД, ЧЕ DAT, ПОДОБНО НА ДРУГИ МЕМБРАННИ ПРОТЕИНИ, СЕ РАЗГРАЖДА ПРЕДИМНО ЧРЕЗ АВТОФАГИЯ-ЛИЗОЗОМАЛНА ЧРЕЗ, Е ВЪЗМОЖНО АГОНИСТИТЕ НА D3R ДА ИНДУЦИРАТ АВТОФАГИЯ. ЦЕЛТА НА ТОЗИ ПРОЕКТ Е ДА СЕ ПРОУЧИ (1) ДАЛИ АВТОФАГИЯТА МОЖЕ ДА БЪДЕ СЕЛЕКТИВНО ИНДУЦИРАНА В DOPAMINERGICAL НЕВРОНИ (DAERGICAS) ЧРЕЗ АГОНИСТИ И/ИЛИ ДРУГИ ЛИГАНДИ DAERGICOS, КОИТО РЕГУЛИРАТ ДОПАМИНОВИЯ ТРАНСПОРТЕР (DAT), И 2) ДАЛИ ТОЗИ ЕФЕКТ ПРЕДОТВРАТЯВА ОБРАЗУВАНЕТО НА ПРОТЕИНОВИ АГРЕГАТИ И НЕВРОНАЛНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
PER PASTARUOSIUS KELERIUS METUS PROTEOSTAZĖS, YPAČ AUTOFAGIJOS, POKYČIAI ĮGIJO PAGRINDINĮ VAIDMENĮ NEURODEGENERACINIŲ LIGŲ, ĮSKAITANT PARKINSONO LIGĄ (EP), PATOGENEZĖS SRITYJE. KITA VERTUS, ANKSTESNI MŪSŲ LABORATORIJOS DUOMENYS ŽMOGAUS SMEGENYSE IR GYVŪNŲ BEI LĄSTELIŲ PE MODELIUOSE RODO, KAD: A) DOPAMINO TRANSPORTERIS (DAT) YRA GRIEŽTAI REGULIUOJAMAS POSTTRANSDUCTIONAL LYGIU, B) DAT VEIKLA YRA TIESIOGIAI SUSIJUSI SU DAERGICAS NEURONŲ PAŽEIDŽIAMUMU IR (C) DAERGICAS NEURONAI, KURIE REGULIUOJA DAT REAGUOJANT Į OKSIDACINĮ STRESĄ, YRA ATSPARŪS DEGENERACIJAI. ŠIUO METU ATLIEKAMI EKSPERIMENTAI RODO, KAD DAERGICO PAGEIDAUJAMAS D3 (D3R) AGONISTAS SUKELIA DAT RAIŠKOS INTERNALIZAVIMĄ IR KRITIMĄ, KARTU SU PADIDĖJUSIA AUTOPHAGOSOMA ŽYMENŲ IR LIZOSOMŲ EKSPRESIJA DOPAMINERGICAL NEURONUOSE. ATSIŽVELGIANT Į TAI, KAD DAT, KAIP IR KITI MEMBRANINIAI BALTYMAI, DAŽNIAUSIAI SUYRA PER AUTOFAGIJĄ-LIZOSOMINĮ, D3R AGONISTAI GALI SUKELTI AUTOFAGIJĄ. ŠIO PROJEKTO TIKSLAS – IŠTIRTI, 1) AR AUTOFAGIJA GALI BŪTI SELEKTYVIAI SUKELTA DOPAMINERGICAL NEURONUOSE (DAERGICAS) PER AGONISTUS IR (ARBA) KITUS DAERGICOS LIGANDUS, REGULIUOJANČIUS DOPAMINO NEŠIKLĮ (DAT), IR 2) AR ŠIS POVEIKIS NELEIDŽIA SUSIDARYTI BALTYMŲ AGREGATAMS IR NEURONŲ DEGENERACIJAI. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
TIJEKOM POSLJEDNJIH NEKOLIKO GODINA PROMJENA PROTEOSTAZE, A POSEBNO AUTOFAGIJE, PREUZELA JE SREDIŠNJU ULOGU U PATOGENEZI NEURODEGENERATIVNIH BOLESTI, UKLJUČUJUĆI PARKINSONOVU BOLEST (EP). S DRUGE STRANE, PRETHODNI NALAZI NAŠEG LABORATORIJA U LJUDSKOM MOZGU TE U ŽIVOTINJSKIM I STANIČNIM MODELIMA PE-A POKAZUJU DA: (A) PRIJENOSNIK DOPAMINA (DAT) STROGO JE REGULIRAN NA RAZINI POSTTRANSDUCTIONAL, (B) DAT AKTIVNOST JE IZRAVNO POVEZANA S RANJIVOŠĆU DAERGICAS NEURONA, A (C) DAERGICAS NEURONI KOJI REGULIRAJU DAT KAO ODGOVOR NA OKSIDATIVNI STRES OTPORNI SU NA DEGENERACIJU. EKSPERIMENTI KOJI SU TRENUTNO U TIJEKU POKAZUJU DA DAERGICO PREFERIRANI D3 (D3R) AGONIST IZAZIVA INTERNALIZACIJU I PAD DAT EKSPRESIJE, ZAJEDNO S POVEĆANIM IZRAŽAVANJEM AUTOPHAGOSOMA MARKERA I LIZOSOMA U DOPAMINERGICAL NEURONIMA. S OBZIROM DA JE DAT, KAO I DRUGI MEMBRANSKI PROTEINI, UGLAVNOM DEGRADIRAN KROZ AUTOFAGIJU-LYSOSOMAL PUTEM, MOGUĆE JE DA D3R AGONISTI INDUCIRAJU AUTOFAGIJU. CILJ OVOG PROJEKTA JE ISTRAŽITI (1) MOŽE LI SE AUTOFAGIJA SELEKTIVNO INDUCIRATI U DOPAMINERGICAL NEURONIMA (DAERGICAS) KROZ AGONISTE I/ILI DRUGE DAERGICOS LIGANDE KOJI REGULIRAJU PRIJENOSNIK DOPAMINA (DAT), I (2) SPRJEČAVA LI TAJ UČINAK STVARANJE PROTEINSKIH AGREGATA I NEURONSKE DEGENERACIJE. (Croatian)
17 August 2022
0 references
UNDER DE SENASTE ÅREN HAR FÖRÄNDRINGEN AV PROTEOSTAS, SÄRSKILT AUTOFAGI, TAGIT PÅ SIG EN CENTRAL ROLL I PATOGENESEN HOS NEURODEGENERATIVA SJUKDOMAR, INKLUSIVE PARKINSONS SJUKDOM (EP). Å ANDRA SIDAN VISAR TIDIGARE RESULTAT FRÅN VÅRT LABORATORIUM I MÄNSKLIGA HJÄRNOR OCH I DJUR- OCH CELLMODELLER AV PE ATT: (A) DOPAMINTRANSPORTÖREN (DAT) ÄR STARKT REGLERAD PÅ POSTTRANSDUCTIONAL NIVÅ, (B) DAT AKTIVITET ÄR DIREKT RELATERAD TILL SÅRBARHETEN HOS DAERGICAS NEURONER, OCH (C) DAERGICAS NEURONER SOM REGLERAR DAT SOM SVAR PÅ OXIDATIV STRESS ÄR RESISTENTA MOT DEGENERATION. EXPERIMENT SOM FÖR NÄRVARANDE PÅGÅR VISAR ATT EN DAERGICO-AGONIST FÖREDROG D3 (D3R)-AGONIST INDUCERAR INTERNALISERING OCH FALL AV DAT-UTTRYCK, TILLSAMMANS MED ÖKAT UTTRYCK AV AUTOPHAGOSOMA-MARKÖRER OCH LYSOSOMER I DOPAMINERGICAL NEURONER. MED TANKE PÅ ATT DAT, LIKSOM ANDRA MEMBRANPROTEINER, MESTADELS BRYTS NED GENOM AUTOFAGILYSOSOMAL VIA, ÄR DET MÖJLIGT FÖR D3R-AGONISTER ATT INDUCERA AUTOFAGI. SYFTET MED DETTA PROJEKT ÄR ATT UNDERSÖKA (1) OM AUTOFAGI KAN INDUCERAS SELEKTIVT I DOPAMINERGICAL NEURONER (DAERGICAS) GENOM AGONISTER OCH/ELLER ANDRA DAERGICOS-LIGANDER SOM REGLERAR DOPAMINTRANSPORTÖREN (DAT), OCH (2) OM DENNA EFFEKT FÖRHINDRAR BILDANDET AV PROTEINAGGREGAT OCH NEURONAL DEGENERATION. (Swedish)
17 August 2022
0 references
ÎN ULTIMII ANI, MODIFICAREA PROTEOSTAZEI, ÎN SPECIAL AUTOFAGIA, ȘI-A ASUMAT UN ROL CENTRAL ÎN PATOGENEZA BOLILOR NEURODEGENERATIVE, INCLUSIV BOALA PARKINSON (EP). PE DE ALTĂ PARTE, CONSTATĂRILE ANTERIOARE ALE LABORATORULUI NOSTRU PRIVIND CREIERUL UMAN ȘI MODELELE DE EP ANIMALE ȘI CELULARE INDICĂ FAPTUL CĂ: (A) TRANSPORTORUL DOPAMINEI (DAT) ESTE PUTERNIC REGLEMENTAT LA NIVEL POSTTRANSDUCTIONAL, (B) ACTIVITATEA DAT ESTE DIRECT LEGATĂ DE VULNERABILITATEA NEURONILOR DAERGICAS, IAR (C) NEURONII DAERGICAS CARE REGLEAZĂ DAT CA RĂSPUNS LA STRESUL OXIDATIV SUNT REZISTENȚI LA DEGENERARE. EXPERIMENTELE ÎN CURS DE DESFĂȘURARE ARATĂ CĂ UN AGONIST DAERGICO PREFERAT D3 (D3R) INDUCE INTERNALIZAREA ȘI CĂDEREA EXPRESIEI DAT, ÎMPREUNĂ CU EXPRESIA CRESCUTĂ A MARKERILOR AUTOPHAGOSOMA ȘI A LIZOZOMILOR ÎN NEURONII DOPAMINERGICAL. AVÂND ÎN VEDERE CĂ DAT, CA ȘI ALTE PROTEINE DIN MEMBRANĂ, ESTE ÎN MARE PARTE DEGRADAT PRIN AUTOFAGIA-LIZOZOMALĂ PRIN INTERMEDIUL, ESTE POSIBIL CA AGONIȘTII D3R SĂ INDUCĂ AUTOFAGIA. OBIECTIVUL ACESTUI PROIECT ESTE DE A INVESTIGA (1) DACĂ AUTOFAGIA POATE FI INDUSĂ SELECTIV ÎN NEURONII DOPAMINERGICAL (DAERGICAS) PRIN INTERMEDIUL AGONIȘTILOR ȘI/SAU AL ALTOR LIGANZI DAERGICOS CARE REGLEAZĂ TRANSPORTORUL DE DOPAMINĂ (DAT) ȘI (2) DACĂ ACEST EFECT ÎMPIEDICĂ FORMAREA AGREGATELOR PROTEICE ȘI DEGENERAREA NEURONALĂ. (Romanian)
17 August 2022
0 references
V ZADNJIH NEKAJ LETIH JE SPREMEMBA PROTEOSTAZE, ZLASTI AVTOFAGIJE, PREVZELA OSREDNJO VLOGO PRI PATOGENEZI NEVRODEGENERATIVNIH BOLEZNI, VKLJUČNO S PARKINSONOVO BOLEZNIJO (EP). PO DRUGI STRANI PA PREJŠNJE UGOTOVITVE NAŠEGA LABORATORIJA V ČLOVEŠKIH MOŽGANIH TER ŽIVALSKIH IN CELIČNIH MODELIH PE KAŽEJO, DA: (A) DOPAMINSKI PRENAŠALEC (DAT) JE MOČNO REGULIRAN NA RAVNI POSTTRANSDUCTIONAL, (B) AKTIVNOST DAT JE NEPOSREDNO POVEZANA Z RANLJIVOSTJO NEVRONOV DAERGICAS IN (C) NEVRONI DAERGICAS, KI URAVNAVAJO DAT KOT ODZIV NA OKSIDATIVNI STRES, SO ODPORNI NA DEGENERACIJO. POSKUSI, KI SE TRENUTNO IZVAJAJO, KAŽEJO, DA DAERGICO RAJE AGONIST D3 (D3R) INDUCIRA INTERNALIZACIJO IN PADEC IZRAŽANJA DAT, SKUPAJ S POVEČANIM IZRAŽANJEM AUTOPHAGOSOMA OZNAČEVALCEV IN LIZOSOMOV V DOPAMINERGICALNIH NEVRONIH. GLEDE NA TO, DA SE DAT, TAKO KOT DRUGE MEMBRANSKE BELJAKOVINE, VEČINOMA RAZGRADI SKOZI AVTOFAGIJO, LAHKO AGONISTI D3R SPROŽIJO AVTOFAGIJO. CILJ TEGA PROJEKTA JE RAZISKATI (1) ALI JE AVTOFAGIJO MOGOČE SELEKTIVNO INDUCIRATI V DOPAMINERGICALNIH NEVRONIH (DAERGICAS) PREK AGONISTOV IN/ALI DRUGIH LIGANDOV DAERGICOS, KI URAVNAVAJO DOPAMINSKI PRENAŠALEC (DAT), IN (2) ALI TA UČINEK PREPREČUJE NASTAJANJE AGREGATOV BELJAKOVIN IN NEVRONSKO DEGENERACIJO. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
W CIĄGU OSTATNICH KILKU LAT ZMIANA PROTEOSTAZY, A W SZCZEGÓLNOŚCI AUTOFAGIA, ODEGRAŁA CENTRALNĄ ROLĘ W PATOGENEZIE CHORÓB NEURODEGENERACYJNYCH, W TYM CHOROBY PARKINSONA (EP). Z DRUGIEJ STRONY, WCZEŚNIEJSZE USTALENIA Z NASZEGO LABORATORIUM W LUDZKIM MÓZGU ORAZ W MODELACH ZWIERZĘCYCH I KOMÓRKOWYCH PE WSKAZUJĄ, ŻE: (A) TRANSPORTER DOPAMINY (DAT) JEST SILNIE REGULOWANY NA POZIOMIE POSTTRANSDUCTIONAL, (B) AKTYWNOŚĆ DAT JEST BEZPOŚREDNIO ZWIĄZANA Z PODATNOŚCIĄ NEURONÓW DAERGICAS, A (C) NEURONY DAERGICAS, KTÓRE REGULUJĄ DAT W ODPOWIEDZI NA STRES OKSYDACYJNY, SĄ ODPORNE NA DEGENERACJĘ. OBECNIE PROWADZONE EKSPERYMENTY POKAZUJĄ, ŻE PREFEROWANY PRZEZ DAERGICO AGONISTA D3 (D3R) INDUKUJE INTERNALIZACJĘ I UPADEK EKSPRESJI DAT, WRAZ ZE ZWIĘKSZONĄ EKSPRESJĄ MARKERÓW AUTOPHAGOSOMA I LIZOSOMÓW W NEURONACH DOPAMINERGICAL. BIORĄC POD UWAGĘ, ŻE DAT, PODOBNIE JAK INNE BIAŁKA MEMBRANOWE, JEST W WIĘKSZOŚCI ROZKŁADANY PRZEZ AUTOFAGIA-LIZOSOMAL PRZEZ, MOŻLIWE JEST, ŻE AGONIŚCI D3R WYWOŁAĆ AUTOFAGIĘ. CELEM TEGO PROJEKTU JEST ZBADANIE (1), CZY AUTOFAGIA MOŻE BYĆ WYWOŁYWANA WYBIÓRCZO W NEURONACH DOPAMINERGICAL (DAERGICAS) POPRZEZ AGONISTÓW I/LUB INNE LIGANDY DAERGICOS, KTÓRE REGULUJĄ TRANSPORTER DOPAMINY (DAT), ORAZ 2) CZY EFEKT TEN ZAPOBIEGA POWSTAWANIU KRUSZYWA BIAŁEK I DEGENERACJI NEURONALNEJ. (Polish)
17 August 2022
0 references
San Cristóbal de La Laguna
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
BFU2013-47242-R
0 references