APPROACH USING OMIC TECHNIQUES OF THE MODULATION OF HOST CELLS BY LEISHMANIA: ITS IMPLICATION IN THE SENSITIVITY TO PHARMACOS. (Q3136829)

From EU Knowledge Graph
Jump to navigation Jump to search
Project Q3136829 in Spain
Language Label Description Also known as
English
APPROACH USING OMIC TECHNIQUES OF THE MODULATION OF HOST CELLS BY LEISHMANIA: ITS IMPLICATION IN THE SENSITIVITY TO PHARMACOS.
Project Q3136829 in Spain

    Statements

    country
    Spain
    0 references
    EU contribution
    146,216.39 Euro
    0 references
    budget
    181,500.0 Euro
    0 references
    co-financing rate
    80.56 percent
    0 references
    start time
    1 January 2019
    0 references
    end time
    30 June 2022
    0 references
    beneficiary name (string)
    AGENCIA CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
    0 references
    beneficiary
    Q3132561
    0 references
    coordinate location

    37°8'40.67"N, 3°37'9.59"W
    inferred from
    postal code
    0 references
    postal code
    18100
    0 references
    summary
    LA LEISHMANIASIS ES UN COMPLEJO DE ENFERMEDADES CAUSADAS POR EL PARASITO LEISHMANIA, SIENDO LA SEGUNDA ENFERMEDAD PARASITARIA MAS IMPORTANTE. LA QUIMIOTERAPIA ES POR EL MOMENTO LA UNICA HERRAMIENTA DE LUCHA EFICAZ FRENTE A ESTA ENFERMEDAD. EL ARSENAL TERAPEUTICO ES ESCASO, LOS FARMACOS SON TOXICOS, CAROS Y LA RESISTENCIA A FARMACOS/FALLO TERAPEUTICO ES CADA VEZ MAS FRECUENTE. LEISHMANIA ES UN PARASITO INTRACELULAR QUE SE LOCALIZA DENTRO DE LAS CELULAS HOSPEDADORAS; POR CONSIGUIENTE, LOS FARMACOS DEBEN DE ATRAVESAR LA MEMBRANA PLASMATICA DE LAS CELULAS PARA SER ACCESIBLES A LOS PARASITOS. SE HA DESCRITO LA CAPACIDAD DE LEISHMANIA PARA MODULAR LA RESPUESTA DE LA CELULA HOSPEDADORA INDUCIENDO CAMBIOS EN LA EXPRESION DE GENES RELACIONADOS CON ESTRES OXIDATIVO Y LA RESPUESTA INMUNOLOGICA E INFLAMATORIA, ENTRE OTROS. SIN EMBARGO, SE DESCONOCE LA CAPACIDAD DE LOS AISLADOS CLINICOS DE LEISHMANIA DE PACIENTES CON FALLO TERAPEUTICO PARA MODULAR A LA CELULA HOSPEDADORA, INFLUYENDO EN EL FALLO TERAPEUTICO. EL PROYECTO PRESENTADO ES UNA CONTINUACION DEL PROYECTO ANTERIOR (SAF2015-68042-R) EN EL QUE SE ESTUDIO EN AISLADOS CLINICOS DE LEISHMANIA INFANTUM PROCEDENTES DE PACIENTES IMMUNODEPRIMIDOS HIV Y NO-HIV CON FALLO TERAPEUTICO, LOS FACTORES DEL PARASITO QUE PODRIAN DETERMINAR EL FALLO TERAPEUTICO MEDIANTE SECUENCIACION MASIVA DEL GENOMA Y MICROARRAYS. UNA DE LAS CONCLUSIONES FUE QUE SOLO UN 20% DE LOS AISLADOS CLINICOS PRESENTABAN RESISTENCIA A LOS FARMACOS EN USO, POR LO QUE DEBEN DE EXISTIR OTROS MECANISMOS QUE CONTRIBUYAN AL FALLO TERAPEUTICO. EN EL PRESENTE PROYECTO, NUESTRA HIPOTESIS CONSISTE EN LA POSIBILIDAD DE QUE LOS AISLADOS CLINICOS DE L. INFANTUM DE PACIENTES CON FALLO TERAPEUTICO PODRIAN MODULAR A LAS CELULAS HOSPEDADORAS INDUCIENDO CAMBIOS EN LA EXPRESION GENICA QUE INFLUIRIA, ENTRE OTROS, EN LA COMPOSICION DE LAS MEMBRANAS PLASMATICAS, MODIFICANDO SU FLUIDEZ, LOS MICRODOMINIOS LIPIDICOS Y A LOS TRANSPORTADORES DE FARMACOS; TODO LO CUAL ALTERARIA LA ENTRADA DE LOS FARMACOS. IGUALMENTE, ESTUDIAREMOS LA INMUNOMODULACION DE LAS CELULAS HOSPEDADORAS POR ESTAS LINEAS DE L. INFANTUM, COMO UN FACTOR QUE PODRIA CONTRIBUIR A LA SUPERVIVENCIA DE LOS PARASITOS. POR CONSIGUIENTE, EN ESTE PROYECTO BUSCAMOS FACTORES DE LA CELULA HOSPEDADORA QUE PODRIAN ESTAR MODULADOS TRAS LA INFECCION POR LINEAS DE L. INFANTUM RESISTENTES/FALLO TERAPEUTICO LO QUE CONTRIBUIRIA AL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA/FALLO TERAPEUTICO EN LEISHMANIA Y AL ESTABLECIMIENTO DE ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS EN LOS PACIENTES DE LEISHMANIASIS CON FALLO TERAPEUTICO._x000D_ PLANTEAMOS: (I) ANALIZAR EL TRANSCRIPTOMA Y EL PROTEOMA DE LAS CELULAS INFECTADAS CON AISLADOS CLINICOS DE L. INFANTUM RESISTENTES/FALLO TERAPEUTICO MEDIANTE DUAL RNA-SEQ Y PROTEOMICA; (II) VALIDAR FUNCIONALMENTE LOS GENES MAS RELEVANTES QUE ESTAN MODIFICADOS TANTO EN LAS CELULAS COMO EN LOS PARASITOS, USANDO MUTANTES NULOS MEDIANTE SILENCIAMIENTO GENICO Y CRISPR/CAS9: (III) ESTUDIAR LA FLUIDEZ DE LAS MEMBRANAS, LOS MICRODOMINIOS LIPIDICOS Y LOS CAMBIOS EN LA COMPOSICION DE LAS MEMBRANAS PLASMATICAS; (IV) ESTUDIAR LA INMUNOMODULACION DE LAS CELULAS INFECTADAS DETERMINANDO LA ACTIVACION CELULAR, LA PRODUCCION DE INTERLEUKINAS Y LA RESPUESTA DE LAS CELULAS A MITOGENOS. _x000D_ EL PROYECTO CONTRIBUIRA A LA BUSQUEDA DE NUEVOS MARCADORES DE RESISTENCIA A FARMACOS/FALLO TERAPEUTICO Y SERA DE UTILIDAD PARA EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD, DADO QUE CONTRIBUIRA A MEJORAR LA SALUD DE ESTOS PACIENTES CON FALLO TERAPEUTICO. (Spanish)
    0 references
    LEISHMANIASIS IS A COMPLEX OF DISEASES PRODUCED BY THE PROTOZOAN INTRACELLULAR PARASITE LEISHMANIA, BEING CONSIDERED AS THE SECOND MOST IMPORTANT PARASITIC DISEASE. CHEMOTHERAPY IS, AT PRESENT, THE ONLY EFFECTIVE TOOL AGAINST LEISHMANIASIS. HOWEVER, THE THERAPEUTIC ARSENAL FOR THIS DISEASE IS SCARCE, TOXIC, EXPENSIVE AND DRUG RESISTANCE/THERAPEUTIC FAILURE IS INCREASING. LEISHMANIA IS AN OBLIGATE INTRACELLULAR PARASITE THAT RESIDES INSIDE HOST CELLS, SO USUAL ANTILEISHMANIAL DRUGS MUST CROSS PLASMA MEMBRANE OF HOST CELLS TO BE ACCESIBLE FOR PARASITES. IT HAS BEEN DESCRIBED THE ABILITY OF LEISHMANIA TO MODULATE THE HOST CELLULAR RESPONSE INDUCING CHANGES THAT COULD MODULATE GENES ASSOCIATED WITH OXIDATIVE STRESS, IMMUNOLOGICAL AND INFLAMMATORY RESPONSE, AMONG OTHERS. HOWEVER, THE ABILITY OF CLINICAL ISOLATES OF LEISHMANIA FROM PATIENTS WITH THERAPEUTIC FAILURE (ASSOCIATED OR NOT TO DRUG-RESISTANT) TO MODULATE HOST CELLS AND THEIR INFLUENCE IN THERAPEUTIC FAILURE REMAINS UNKNOWN. THIS PROJECT IS A CONTINUATION OF OUR PREVIOUS PROJECT (SAF2015-68042-R), THAT WAS FOCUSED ON THE ANALYSIS OF CLINICAL LEISHMANIA INFANTUM ISOLATES FROM HIV AND NON-HIV IMMUNOCOMPROMISED PATIENTS WITH THERAPEUTIC FAILURE. USING NEXT GENERATION SEQUENCING AND MICROARRAYS WE ANALYZE PARASITE FACTORS THAT COULD DETERMINE THE THERAPEUTIC FAILURE. ONE RELEVANT CONCLUSION OBTAINED WAS THAT ONLY 20% OF THESE LEISHMANIA LINES PRESENT DRUG RESISTANCE TO ANTILEISHMANIAL DRUGS. THEREFORE, OTHERS MECHANISMS MUST BE RESPONSIBLE OF THE THERAPEUTIC FAILURE IN THESE PATIENTS. IN THE PRESENT PROJECT, OUR HYPOTHESIS CONCERNS ON THE POSSIBILITY THAT CLINICAL ISOLATES OF LEISHMANIA FROM PATIENTS WITH THERAPEUTIC FAILURE (ASSOCIATED OR NOT TO DRUG-RESISTANT) COULD MODULATE INFECTED HOST CELLS. THEY COULD INDUCE CHANGES IN THE EXPRESSION OF GENES INVOLVED IN PLASMA MEMBRANE COMPOSITION, MODIFYING MEMBRANE FLUIDITY, LIPID RAFTS AND DRUG TRANSPORTERS THAT COULD INFLUENCE DRUG ENTRY INTO HOST CELLS. ADDITIONALLY, IN THIS PROJECT, WE WILL STUDY THE IMMUNOMODULATION IN INFECTED HOST CELLS BY L. INFANTUM LINES FROM PATIENTS WITH THERAPEUTIC FAILURE THAT COULD CONTRIBUTE TO THE SURVIVAL OF PARASITES INSIDE HOST CELLS. CONSEQUENTLY, IT IS NECESSARY TO SEARCH FOR HOST CELLS FACTORS THAT COULD BE MODULATED AFTER INFECTION WITH L. INFANTUM LINES FROM PATIENTS WITH THERAPEUTIC FAILURE, IN ORDER TO DISCLOSE NEW DRUG RESISTANCE MECHANISMS. TO ACHIEVE THE ABOVE DESCRIBED AIMS, WE PLAN TO: (I) ANALYZE TRANSCRIPTOME AND PROTEOME OF INFECTED HOST CELLS WITH CLINICAL THERAPEUTIC FAILURE ISOLATES (ASSOCIATED OR NOT TO DRUG-RESISTANT) USING DUAL RNA-SEQ AND PROTEOMIC ANALYSIS; (II) VALIDATE THE MOST RELEVANT CHANGES OBSERVED USING CELLS AND NULL MUTANTS PARASITES GENERATED BY GENE SILENCING AND CRISPR/CAS9; (III) STUDY PLASMA MEMBRANE FLUIDITY, LIPID RAFTS AND PLASMA MEMBRANE COMPOSITION IN ORDER TO KNOW MODIFICATIONS INDUCED IN INFECTED HOST CELLS; (IV) STUDY IMMUNOMODULATION IN HOST CELLS INFECTED WITH L. INFANTUM LINES FROM PATIENTS WITH THERAPEUTIC FAILURE (ASSOCIATED OR NOT TO DRUG-RESISTANT), DETERMINING THE CELL ACTIVATION STATUS, INTERLEUKINES PRODUCTION AND MITOGEN RESPONSE._x000D_ THESE STUDIES WILL CONTRIBUTE TO A BETTER UNDERSTANDING OF FACTORS CAUSING THE THERAPEUTIC FAILURE AND TO IDENTIFY NEW THERAPEUTIC FAILURE MARKERS. THE INFORMATION OBTAINED IN THIS PROJECT WILL BE RELEVANT FOR THE NATIONAL HEALTH SYSTEM, CONSIDERING THAT WILL HELP TO FIND DRUG RESISTANT/THERAPEUTIC FAILURE MARKERS. (English)
    readability score
    0.8906460550347624
    0 references
    LA LEISHMANIOSE EST UN COMPLEXE DE MALADIES CAUSÉES PAR LE PARASITE LEISHMANIA, ÉTANT LA DEUXIÈME MALADIE PARASITAIRE LA PLUS IMPORTANTE. LA CHIMIOTHÉRAPIE EST POUR L’INSTANT LE SEUL OUTIL EFFICACE POUR LUTTER CONTRE CETTE MALADIE. L’ARSENAL THÉRAPEUTIQUE EST RARE, LES PHARMACIES SONT TOXIQUES, COÛTEUSES ET LA RÉSISTANCE AUX MÉDICAMENTS ET L’ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE DEVIENNENT DE PLUS EN PLUS FRÉQUENTS. LEISHMANIA EST UN PARASITE INTRACELLULAIRE SITUÉ À L’INTÉRIEUR DES CELLULES HÔTES; PAR CONSÉQUENT, LES PHARMACOS DOIVENT PASSER À TRAVERS LA MEMBRANE PLASMATIQUE DES CELLULES POUR ÊTRE ACCESSIBLES AUX PARASITES. LA CAPACITÉ DE LEISHMANIA À MODULER LA RÉPONSE DES CELLULES HÔTES A ÉTÉ DÉCRITE, ENTRAÎNANT DES CHANGEMENTS DANS L’EXPRESSION DES GÈNES LIÉS AU STRESS OXYDATIF ET DE LA RÉPONSE IMMUNOLOGIQUE ET INFLAMMATOIRE, ENTRE AUTRES. CEPENDANT, LA CAPACITÉ DES ISOLATS DE LA CLINIQUE LEISHMANIA DE PATIENTS ATTEINTS D’INSUFFISANCE THÉRAPEUTIQUE À MODULER LA CELLULE HÔTE EST INCONNUE, CE QUI INFLUE SUR L’ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE. LE PROJET PRÉSENTÉ S’INSCRIT DANS LE PROLONGEMENT DU PROJET PRÉCÉDENT (SAF2015-68042-R) DANS LEQUEL ONT ÉTÉ ÉTUDIÉS DES ISOLATS CLINIQUES DE LEISHMANIA INFANTUM PROVENANT DE PATIENTS IMMUNODÉPRIMÉS ET NON ATTEINTS DU VIH ATTEINTS D’INSUFFISANCE THÉRAPEUTIQUE, DES FACTEURS PARASITES QUI POURRAIENT DÉTERMINER L’ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE PAR SÉQUENÇAGE DU GÉNOME DE MASSE ET MICRORÉSEAUX. L’UNE DES CONCLUSIONS ÉTAIT QUE SEULEMENT 20 % DES ISOLATS CLINIQUES PRÉSENTAIENT UNE RÉSISTANCE AUX PHARMACOS EN USAGE, DE SORTE QU’IL DEVRAIT Y AVOIR D’AUTRES MÉCANISMES QUI CONTRIBUENT À L’ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE. DANS CE PROJET, NOTRE HYPOTHÈSE CONSISTE EN LA POSSIBILITÉ QUE DES ISOLATS CLINIQUES DE L. INFANTUM DE PATIENTS ATTEINTS D’ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE PUISSENT MODULER LES CELLULES HÔTES EN INDUISANT DES CHANGEMENTS DANS L’EXPRESSION GÉNIQUE QUI INFLUENCERAIENT, ENTRE AUTRES, LA COMPOSITION DES MEMBRANES PLASMATIQUES, MODIFIANT LEUR FLUIDITÉ, LES MICRODOMAINES LIPIDIQUES ET LES TRANSPORTEURS DE MÉDICAMENTS; TOUT CELA MODIFIERAIT L’ENTRÉE DES PHARMACOS. DE MÊME, NOUS ÉTUDIERONS L’INMUNOMODUATION DES CELLULES HÔTES PAR CES LIGNÉES DE L. INFANTUM, EN TANT QUE FACTEUR QUI POURRAIT CONTRIBUER À LA SURVIE DES PARASITES. Par CONSIGUIENT, DANS CE PROJET, nous sommes parvenus à des FACTORS DE LA CELULA hôte qui peuvent être modulés après L. infantum RESISTENTS/THERAPEUTICO LINE INFECTIONS/THERAPEUTICO FALLATIONS DE STABILITÉ STRATÉGIQUE qui contribueraient à la CONNAISSANCE MÉCANISME DE RESISTANCE/THERAPEUTIC FALLO._x000D_PLANTEAMOS: (I) ANALYSER LE TRANSCRIPTOME ET LE PROTÉOME DES CELLULES INFECTÉES PAR DES ISOLATS RÉSISTANTS DE CLINIQUE DE L. INFANTUM/ÉCHEC THÉRAPEUTIQUE À L’AIDE D’UN DOUBLE ARN-SEQ ET D’UNE PROTÉOMIQUE; VALIDER FONCTIONNELLEMENT LES GÈNES LES PLUS PERTINENTS QUI SONT MODIFIÉS À LA FOIS DANS LES CELLULES ET LES PARASITES, EN UTILISANT DES MUTANTS NULS PAR SILENCIEUX GÉNIQUE ET CRISPR/CAS9: III) ÉTUDIER LA FLUIDITÉ DES MEMBRANES, LES MICRODOMAINES LIPIDIQUES ET LES MODIFICATIONS DE LA COMPOSITION DES MEMBRANES PLASMATIQUES; (IV) ÉTUDIER L’INMUNOMODUATION DES CELLULES INFECTÉES EN DÉTERMINANT L’ACTIVATION CELLULAIRE, LA PRODUCTION D’INTERLEUKINE ET LA RÉPONSE DES CELLULES AUX MITOGÈNES. _x000D_ le PROJECT contribuera à la recherche de nouveaux marqueurs de RESISTANCE/d’une renommée thérapeutique et sera utile pour le SYSTÈME DE SANTÉ NATIONALE, étant donné qu’il contribuera à l’amélioration de la santé de ces pacients AVEC FALL Térapeutique. (French)
    point in time
    2 December 2021
    0 references
    LEISHMANIASIS IST EIN KOMPLEX VON KRANKHEITEN, DIE DURCH DEN PARASITEN LEISHMANIA VERURSACHT WERDEN, IST DIE ZWEITWICHTIGSTE PARASITÄRE ERKRANKUNG. CHEMOTHERAPIE IST DERZEIT DAS EINZIGE WIRKSAME INSTRUMENT, UM GEGEN DIESE KRANKHEIT ZU KÄMPFEN. DAS THERAPEUTISCHE ARSENAL IST KNAPP, PHARMACOS SIND GIFTIG, TEUER, UND DROGENRESISTENZ/THERAPEUTISCHES VERSAGEN WIRD IMMER HÄUFIGER. LEISHMANIA IST EIN INTRAZELLULÄRER PARASIT INNERHALB DER WIRTSZELLEN; DAHER MUSS DER PHARMACOS DIE PLASMAMEMBRAN DER ZELLEN DURCHLAUFEN, UM FÜR DIE PARASITEN ZUGÄNGLICH ZU SEIN. LEISHMANIAS FÄHIGKEIT ZUR MODULATION DER WIRTSZELLREAKTION WURDE BESCHRIEBEN, WAS U. A. ZU VERÄNDERUNGEN IN DER EXPRESSION OXIDATIVER STRESSBEZOGENER GENE UND IMMUNOLOGISCHER UND ENTZÜNDLICHER REAKTION FÜHRT. DIE FÄHIGKEIT DER LEISHMANIA KLINIK ISOLATE VON PATIENTEN MIT THERAPEUTISCHEM VERSAGEN, DIE WIRTSZELLE ZU MODULIEREN, IST JEDOCH UNBEKANNT, WAS DAS THERAPEUTISCHE VERSAGEN BEEINFLUSST. DAS VORGESTELLTE PROJEKT IST EINE FORTSETZUNG DES FRÜHEREN PROJEKTS (SAF2015-68042-R), BEI DEM KLINISCHE ISOLATE VON LEISHMANIA INFANTUM VON IMMUNDED HIV UND NICHT-HIV-PATIENTEN MIT THERAPEUTISCHEM VERSAGEN UNTERSUCHT WURDEN, PARASITENFAKTOREN, DIE THERAPEUTISCHES VERSAGEN DURCH MASSENGENOMSEQUENZIERUNG UND MIKROARRAYS BESTIMMEN KONNTEN. EINE DER SCHLUSSFOLGERUNGEN WAR, DASS NUR 20 % DER KLINISCHEN ISOLATE EINE RESISTENZ GEGENÜBER DEN VERWENDETEN ARZNEIMITTELN DARSTELLTEN, SO DASS ES ANDERE MECHANISMEN GEBEN SOLLTE, DIE ZUM THERAPEUTISCHEN VERSAGEN BEITRAGEN. IN DIESEM PROJEKT BESTEHT UNSERE HYPOTHESE IN DER MÖGLICHKEIT, DASS KLINISCHE ISOLATE VON L. INFANTUM VON PATIENTEN MIT THERAPEUTISCHEM VERSAGEN WIRTSZELLEN MODULIEREN KÖNNTEN, INDEM VERÄNDERUNGEN DER GENETISCHEN EXPRESSION INDUZIERT WERDEN, DIE U. A. DIE ZUSAMMENSETZUNG VON PLASMAMEMBRANEN BEEINFLUSSEN, IHRE FLUIDITÄT, LIPID-MIKRODOMAINS UND ARZNEIMITTELTRANSPORTER VERÄNDERN WÜRDEN; ALLE VON DENEN WÜRDE DEN EINGANG DER PHARMACOS ÄNDERN. EBENSO WERDEN WIR DIE INMUNOMODUATION VON WIRTSZELLEN DURCH DIESE L. INFANTUM-LINIEN ALS FAKTOR UNTERSUCHEN, DER ZUM ÜBERLEBEN VON PARASITEN BEITRAGEN KÖNNTE. Von CONSIGUIENT, IN DIES PROJEKTIONEN, die nach L. infantum RESISTENTS/THERAPEUTICO LINE INFECTIONS/THERAPEUTICO LINE INFECTIONEN/THERAPEUTICO LINE INFECTIONEN/THERAPEUTICO LINE INFECTIONEN/THERAPEUTICO LINE INFECTIONEN/THERAPEUTICO LINE INFECTIONS/THERAPEUTICO LINE INFECTIONEN/THERAPEUTIC FALLO moduliert werden können, die dazu beitragen würden, in den PATIENTEN der leishmaniasis WITHapeutico FALLO._x000D_x000D PLEAANT: I) ANALYSE DES TRANSKRIPTOMS UND DES PROTEOMS VON ZELLEN, DIE MIT RESISTENTEN L. INFANTUM-KLINIK-ISOLATEN/THERAPEUTISCHEN VERSAGEN INFIZIERT SIND, UNTER VERWENDUNG VON ZWEI RNA-SEQ UND PROTEOM; FUNKTIONELL VALIDIEREN SIE DIE RELEVANTESTEN GENE, DIE SOWOHL IN ZELLEN ALS AUCH IN PARASITEN MODIFIZIERT WERDEN, UNTER VERWENDUNG VON NULLMUTANTEN DURCH GENIC SILENCING UND CRISPR/CAS9: (III) UNTERSUCHUNG DER FLUIDITÄT VON MEMBRANEN, LIPID-MIKRODOMAINS UND VERÄNDERUNGEN DER PLASMAMEMBRANZUSAMMENSETZUNG; (IV) UNTERSUCHUNG DER INMUNOMODUATION VON INFIZIERTEN ZELLEN DURCH BESTIMMUNG DER ZELLAKTIVIERUNG, DER INTERLEUKIN-PRODUKTION UND DES ANSPRECHENS VON ZELLEN AUF MITOGENE. _x000D_ das PROJECT wird zur Suche nach neuen Farmacy RESISTANCE Markern/therapeutischem Ruhm beitragen und für das NATIONAL HEALTH SYSTEM nützlich sein, da es zur Verbesserung der Gesundheit dieser Patienten mit terapeutischen FALL beitragen wird. (German)
    point in time
    9 December 2021
    0 references
    LEISHMANIASIS IS EEN COMPLEX VAN ZIEKTEN VEROORZAAKT DOOR DE PARASIET LEISHMANIA, DE TWEEDE BELANGRIJKSTE PARASITAIRE ZIEKTE. CHEMOTHERAPIE IS OP DIT MOMENT HET ENIGE EFFECTIEVE INSTRUMENT OM DEZE ZIEKTE TE BESTRIJDEN. HET THERAPEUTISCHE ARSENAAL IS SCHAARS, PHARMACOS ZIJN GIFTIG, DUUR, EN GENEESMIDDELRESISTENTIE/THERAPEUTISCH FALEN KOMT STEEDS VAKER VOOR. LEISHMANIA IS EEN INTRACELLULAIRE PARASIET IN DE GASTHEERCELLEN; DAAROM MOETEN DE PHARMACOS DOOR HET PLASMAMEMBRAAN VAN DE CELLEN GAAN OM TOEGANKELIJK TE ZIJN VOOR DE PARASIETEN. LEISHMANIA’S VERMOGEN OM GASTHEERCELRESPONS TE MODULEREN IS BESCHREVEN, WAT ONDER MEER LEIDT TOT VERANDERINGEN IN DE EXPRESSIE VAN OXIDATIEVE STRESSGERELATEERDE GENEN EN IMMUNOLOGISCHE EN ONTSTEKINGSREACTIES. HET VERMOGEN VAN DE LEISHMANIA-KLINIEKISOLATEN VAN PATIËNTEN MET THERAPEUTISCH FALEN OM DE GASTHEERCEL TE MODULEREN, IS ECHTER ONBEKEND, WAARDOOR THERAPEUTISCH FALEN WORDT BEÏNVLOED. HET GEPRESENTEERDE PROJECT IS EEN VOORTZETTING VAN HET VORIGE PROJECT (SAF2015-68042-R) WAARIN KLINISCHE ISOLATEN VAN LEISHMANIA INFANTUM VAN IMMUNODEPRESSIEVE HIV EN NIET-HIV-PATIËNTEN MET THERAPEUTISCH FALEN WERDEN ONDERZOCHT, PARASIETFACTOREN DIE THERAPEUTISCH FALEN KONDEN BEPALEN DOOR MASSAGENOOMSEQUENCING EN MICROARRAYS. EEN VAN DE CONCLUSIES WAS DAT SLECHTS 20 % VAN DE KLINISCHE ISOLATEN RESISTENTIE BOOD TEGEN DE PHARMACOS IN GEBRUIK, DUS ER ZOUDEN ANDERE MECHANISMEN MOETEN ZIJN DIE BIJDRAGEN AAN HET THERAPEUTISCH FALEN. IN DIT PROJECT BESTAAT ONZE HYPOTHESE UIT DE MOGELIJKHEID DAT KLINISCHE ISOLATEN VAN L. INFANTUM VAN PATIËNTEN MET THERAPEUTISCH FALEN GASTHEERCELLEN KUNNEN MODULEREN DOOR VERANDERINGEN IN DE GENIC EXPRESSIE TE INDUCEREN DIE ONDER MEER DE SAMENSTELLING VAN PLASMAMEMBRANEN ZOUDEN BEÏNVLOEDEN, HUN VLOEIBAARHEID, LIPIDE MICRODOMEINEN EN DRUGTRANSPORTERS ZOUDEN WIJZIGEN; WAT ALLEMAAL DE INGANG VAN DE PHARMACOS ZOU VERANDEREN. EVENZO ZULLEN WE DE INMUNOMODUATION VAN GASTHEERCELLEN DOOR DEZE L. INFANTUMLIJNEN BESTUDEREN, ALS EEN FACTOR DIE ZOU KUNNEN BIJDRAGEN AAN HET OVERLEVEN VAN PARASIETEN. Door CONSIGUIENT, IN DEZE PROJECT we buste FACTORS van de gastheer celula die kunnen worden gemoduleerd na L. infantum RESISTENTS/THERAPEUTICO LINE INFECTIONS/THERAPEUTIC FALLATIONS die zouden bijdragen aan het WETEN VAN RESISTANCE MECHANISM/THERAPEUTIC FALLING IN LEISHMANIA EN STRATEGISCHE STABILITEITEN IN DE PATIENTEN VAN DE PATIENTEN leishmaniasis met Terapeutico FALLO._x000D_ PLANTEAMOS: (I) ANALYSEER HET TRANSCRIPTOOM EN HET PROTEOOM VAN CELLEN DIE GEÏNFECTEERD ZIJN MET RESISTENTE L. INFANTUM CLINIC ISOLATEN/THERAPEUTISCH FALEN MET BEHULP VAN DUAL RNA-SEQ EN PROTEOMIC; VALIDEER FUNCTIONEEL DE MEEST RELEVANTE GENEN DIE ZOWEL IN CELLEN ALS IN PARASIETEN WORDEN GEMODIFICEERD, WAARBIJ NULL-MUTANTEN WORDEN GEBRUIKT DOOR MIDDEL VAN GENIC GELUIDDEMPING EN CRISPR/CAS9: III) ONDERZOEK NAAR DE VLOEIBAARHEID VAN MEMBRANEN, LIPIDEMICRODOMEINEN EN VERANDERINGEN IN DE SAMENSTELLING VAN HET PLASMAMEMBRAAN; (IV) ONDERZOEK DE INMUNOMODUATION VAN GEÏNFECTEERDE CELLEN DOOR CELACTIVERING, INTERLEUKINEPRODUCTIE EN DE RESPONS VAN CELLEN OP MITOGENEN TE BEPALEN. _x000D_ het PROJECT zal bijdragen aan het zoeken naar nieuwe landbouwbedrijf RESISTANCE markers/therapeutische faam en zijn van nut voor het NATIONAL HEALTH SYSTEM, aangezien het zal bijdragen aan de verbetering van de gezondheid van deze pacienten MET terapeutische FALL. (Dutch)
    point in time
    17 December 2021
    0 references
    LA LEISHMANIASI È UN COMPLESSO DI MALATTIE CAUSATE DAL PARASSITA LEISHMANIA, ESSENDO LA SECONDA MALATTIA PARASSITARIA PIÙ IMPORTANTE. LA CHEMIOTERAPIA È PER IL MOMENTO L'UNICO STRUMENTO EFFICACE PER COMBATTERE QUESTA MALATTIA. L'ARSENALE TERAPEUTICO È SCARSO, LE FARMACOS SONO TOSSICHE, COSTOSE, E LA RESISTENZA AL FARMACO/INSUFFICIENZA TERAPEUTICA STA DIVENTANDO PIÙ FREQUENTE. LEISHMANIA È UN PARASSITA INTRACELLULARE SITUATO ALL'INTERNO DELLE CELLULE OSPITI; PERTANTO, LA FARMACOS DEVE PASSARE ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA DELLE CELLULE PER ESSERE ACCESSIBILE AI PARASSITI. LA CAPACITÀ DI LEISHMANIA DI MODULARE LA RISPOSTA CELLULARE OSPITE È STATA DESCRITTA, PORTANDO A CAMBIAMENTI NELL'ESPRESSIONE DEI GENI OSSIDATIVI CORRELATI ALLO STRESS E DELLA RISPOSTA IMMUNOLOGICA E INFIAMMATORIA, TRA GLI ALTRI. TUTTAVIA, LA CAPACITÀ DELLA CLINICA DI LEISHMANIA ISOLATI DA PAZIENTI CON INSUFFICIENZA TERAPEUTICA DI MODULARE LA CELLULA OSPITE È SCONOSCIUTA, INFLUENZANDO L'INSUFFICIENZA TERAPEUTICA. IL PROGETTO PRESENTATO È UNA CONTINUAZIONE DEL PROGETTO PRECEDENTE (SAF2015-68042-R) IN CUI SONO STATI STUDIATI ISOLATI CLINICI DI LEISHMANIA INFANTUM DA PAZIENTI IMMUNODEPRESSI HIV E NON AFFETTI DA HIV CON INSUFFICIENZA TERAPEUTICA, FATTORI PARASSITARI CHE POTREBBERO DETERMINARE L'INSUFFICIENZA TERAPEUTICA MEDIANTE SEQUENZIAMENTO DEL GENOMA DI MASSA E MICROARRAY. UNA DELLE CONCLUSIONI È STATA CHE SOLO IL 20 % DEGLI ISOLATI CLINICI PRESENTAVA RESISTENZA ALLA FARMACOS IN USO, QUINDI CI DOVREBBERO ESSERE ALTRI MECCANISMI CHE CONTRIBUISCONO ALL'INSUFFICIENZA TERAPEUTICA. IN QUESTO PROGETTO, LA NOSTRA IPOTESI CONSISTE NELLA POSSIBILITÀ CHE ISOLATI CLINICI DI L. INFANTUM DA PAZIENTI CON INSUFFICIENZA TERAPEUTICA POSSANO MODULARE LE CELLULE OSPITI INDUCENDO CAMBIAMENTI NELL'ESPRESSIONE GENICA CHE INFLUENZEREBBERO, TRA L'ALTRO, LA COMPOSIZIONE DELLE MEMBRANE PLASMATICHE, MODIFICANDONE LA FLUIDITÀ, I MICRODOMINI LIPIDICI E I TRASPORTATORI DI DROGA; TUTTO CIÒ MODIFICHEREBBE L'INGRESSO DELLA FARMACOS. ALLO STESSO MODO, STUDIEREMO L'INMUNOMODUAZIONE DELLE CELLULE OSPITI DA QUESTE LINEE DI L. INFANTUM, COME UN FATTORE CHE POTREBBE CONTRIBUIRE ALLA SOPRAVVIVENZA DEI PARASSITI. Con CONSIGUENTE, IN QUESTO PROGETTO ci occupiamo di FACTORS DEL celula ospite che possono essere modulati dopo L. infantum RESISTENTS/THERAPEUTICO LINE INFECTIONS/ALLAZIONI THERAPEUTICE che contribuirebbero alla CONOSCENZA DI RESISTENZA MECHANISM/TERRAPICO FALLO._x000D_ PLANTEAMOS: (I) ANALIZZARE IL TRASCRITTOMA E IL PROTEOMA DELLE CELLULE INFETTE DA ISOLATI RESISTENTI DELLA CLINICA DI L. INFANTUM/INSUFFICIENZA TERAPEUTICA CON DOPPIO RNA-SEQ E PROTEOMICO; CONVALIDARE FUNZIONALMENTE I GENI PIÙ RILEVANTI MODIFICATI SIA NELLE CELLULE CHE NEI PARASSITI, UTILIZZANDO MUTANTI NULLI MEDIANTE SILENZIAMENTO GENETICO E CRISPR/CAS9: (III) STUDIARE LA FLUIDITÀ DELLE MEMBRANE, DEI MICRODOMINI LIPIDICI E DEI CAMBIAMENTI NELLA COMPOSIZIONE DELLE MEMBRANE PLASMATICHE; (IV) STUDIARE L'INMUNOMODUAZIONE DELLE CELLULE INFETTE DETERMINANDO L'ATTIVAZIONE CELLULARE, LA PRODUZIONE DI INTERLEUCHINA E LA RISPOSTA DELLE CELLULE AI MITOGENI. _x000D_ il PROGETTO contribuirà alla ricerca di nuovi marcatori di RESISTENZA di farmacia/la fama terapeutica e sarà di utilità per il SISTEMA NAZIONALE DELLA SALUTE, dato che contribuirà a migliorare la salute di questi pacients CON IL FALL Terapeutico. (Italian)
    point in time
    16 January 2022
    0 references
    LEISHMANIAAS ON ALGLOOMADE INTRATSELLULAARSE PARASIIDI LEISHMANIA POOLT TEKITATUD HAIGUSTE KOMPLEKS, MIDA PEETAKSE TEISEKS KÕIGE TÄHTSAMAKS PARASIITHAIGUSEKS. KEEMIARAVI ON PRAEGU AINUS TÕHUS VAHEND LEISHMANIAASI VASTU. KUID SELLE HAIGUSE TERAPEUTILINE ARSENAL ON NAPP, TOKSILINE, KALLIS JA RAVIMIRESISTENTSUS/RAVIPUUDULIKKUS SUURENEB. LEISHMANIA ON KOHUSTUSLIK INTRATSELLULAARNE PARASIIT, MIS ELAB PEREMEESRAKKUDE SEES, NII ET TAVALISED ANTILEISHMANIAALSED RAVIMID PEAVAD LÄBIMA PEREMEESRAKKUDE PLASMAMEMBRAANI, ET OLLA PARASIITIDELE VASTUVÕTLIKUD. ON KIRJELDATUD LEISHMANIA VÕIMET MODULEERIDA PEREMEESRAKULIST VASTUST, MIS PÕHJUSTAB MUUTUSI, MIS VÕIVAD MUU HULGAS MODULEERIDA OKSÜDATIIVSE STRESSI, IMMUNOLOOGILISE JA PÕLETIKULISE REAKTSIOONIGA SEOTUD GEENE. SIISKI EI OLE TEADA LEISHMANIA KLIINILISTE ISOLAATIDE VÕIME RAVIPUUDULIKKUSEGA (RAVIMIRESISTENTSETE VÕI MITTERESISTENTSETE) PATSIENTIDE PUHUL PEREMEESRAKKUDE MODULEERIMINE JA NENDE MÕJU TERAPEUTILISELE EBAÕNNESTUMISELE. SEE PROJEKT ON JÄTKUKS MEIE EELMISELE PROJEKTILE (SAF2015–68042-R), MIS KESKENDUS KLIINILISTE LEISHMANIA INFANTUM’I ISOLAATIDE ANALÜÜSILE HIV-NAKKUSEGA JA MITTE-HIV IMMUUNPUUDULIKKUSEGA PATSIENTIDEL. JÄRGMISE PÕLVKONNA JÄRJESTUSE JA MIKROAARIDE ABIL ANALÜÜSIME PARASIITIDE TEGUREID, MIS VÕIVAD MÄÄRATA TERAPEUTILISE EBAÕNNESTUMISE. ÜKS OLULINE JÄRELDUS OLI, ET AINULT 20 % NEIST LEISHMANIA LIINIDEST ON RAVIMRESISTENTSUS ANTILEISHMANIAL RAVIMID. SEETÕTTU PEAVAD NENDEL PATSIENTIDEL RAVI EBAÕNNESTUMISE EEST VASTUTAMA TEISED MEHHANISMID. KÄESOLEVAS PROJEKTIS ON MEIE HÜPOTEES MURES VÕIMALUSE ÜLE, ET LEISHMANIA KLIINILISED ISOLAADID RAVIPUUDULIKKUSEGA (RAVIMIRESISTENTSETE VÕI MITTERESISTENTSETE) PATSIENTIDEL VÕIVAD MODULEERIDA NAKATUNUD PEREMEESRAKKE. NEED VÕIVAD ESILE KUTSUDA MUUTUSI PLASMAMEMBRAANI KOOSTISES OSALEVATE GEENIDE EKSPRESSIOONIS, MUUTES MEMBRAANI VOOLAVUST, LIPIIDIPARVESID JA RAVIMI TRANSPORTEREID, MIS VÕIVAD MÕJUTADA RAVIMITE SISENEMIST PEREMEESRAKKUDESSE. LISAKS UURIME SELLES PROJEKTIS IMMUUNMODULATSIOONI NAKATUNUD PEREMEESRAKKUDES L. INFANTUM’I LIINIDE POOLT PATSIENTIDELT, KELLEL ON RAVIPUUDULIKKUS, MIS VÕIB AIDATA KAASA PARASIITIDE ELLUJÄÄMISELE PEREMEESRAKKUDES. SEETÕTTU ON VAJA OTSIDA PEREMEESRAKKUDE FAKTOREID, MIDA SAAKS PÄRAST L. INFANTUM’I LIINIDEGA NAKATUMIST RAVI EBAÕNNESTUNUD PATSIENTIDE PUHUL KOHANDADA, ET PALJASTADA UUED RAVIMIRESISTENTSUSE MEHHANISMID. EESPOOL KIRJELDATUD EESMÄRKIDE SAAVUTAMISEKS ON MEIL KAVAS: I) ANALÜÜSIDA NAKATATUD PEREMEESRAKKUDE TRANSKRIPTOOMI JA PROTEOOMI KLIINILISE TERAPEUTILISE EBAÕNNESTUMISE ISOLAATIDEGA (MIS ON SEOTUD RAVIMIRESISTENTSETE VÕI MITTERESISTENTSETE) RNA-SEQI JA PROTEOOMIANALÜÜSIGA; II) VALIDEERIDA KÕIGE OLULISEMAD MUUTUSED, MIS ON TÄHELDATUD RAKKUDE JA NULLMUTANTIDE PARASIITIDE KASUTAMISEL GEENIDE SUMMEERIMISEL JA CRISPR/CAS9 KASUTAMISEL; III) UURING PLASMAMEMBRAANI VOOLAVUSE, LIPIIDIPARVEDE JA PLASMAMEMBRAANI KOOSTISE KOHTA, ET TEADA NAKATUNUD PEREMEESRAKKUDES INDUTSEERITUD MUUTUSI; IV) STUDY immunomodulatsioon HOSTIKLIKES TEADMISEKS L. infantum’i L. infantum’i LINDIDID, mis on TEADLIKUD TEADMISEKS VÕI KASUTAMISE TEGEVUSED, interleukiinide PRODUCTION JA mitogen RESPONSE._x000D_ THESE STUDIES WILL CONTRIBUTE RAPEUTIC FAILURE JA TEADMISEKS ÜHENDUSTE TEADMISEKS ÜHENDUSTE TEADMISEKS TÄHELEPANU. SELLE PROJEKTI RAAMES SAADUD TEAVE ON RIIKLIKU TERVISHOIUSÜSTEEMI JAOKS ASJAKOHANE, ARVESTADES, ET SEE AITAB LEIDA RAVIMIRESISTENTSEID/TERAPEUTILISE EBAÕNNESTUMISE MARKEREID. (Estonian)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEIŠMANIOZĖ YRA LIGŲ, KURIAS SUKELIA PIRMUONIŲ INTRALĄSTELINIS PARAZITAS LEISHMANIA, KOMPLEKSAS, LAIKOMAS ANTRA PAGAL SVARBĄ PARAZITINE LIGA. ŠIUO METU CHEMOTERAPIJA YRA VIENINTELĖ VEIKSMINGA PRIEMONĖ NUO LEIŠMANIOZĖS. TAČIAU TERAPINIS ŠIOS LIGOS ARSENALAS YRA RIBOTAS, TOKSIŠKAS, BRANGUS IR DIDĖJA ATSPARUMAS VAISTAMS/TERAPINIS NEPAKANKAMUMAS. LEISHMANIA YRA PRIVALOMAS INTRALĄSTELINIS PARAZITAS, KURIS GYVENA PRIIMANČIOSIOSE LĄSTELĖSE, TODĖL ĮPRASTI ANTILEIŠMANINIAI VAISTAI TURI KIRSTI ŠEIMININKO LĄSTELIŲ PLAZMOS MEMBRANĄ, KAD BŪTŲ GALIMA PASIEKTI PARAZITUS. JIS BUVO APRAŠYTAS LEISHMANIA GEBĖJIMAS MODULIUOTI ŠEIMININKO LĄSTELIŲ ATSAKĄ, SUKELIANČIUS POKYČIUS, KURIE GALI MODULIUOTI GENUS, SUSIJUSIUS SU OKSIDACINIU STRESU, IMUNOLOGINIU IR UŽDEGIMINIU ATSAKU, BE KITA KO. TAČIAU KLINIKINIAI LEIŠMANIJOS IZOLIATAI, GAUTI IŠ PACIENTŲ, SERGANČIŲ TERAPINIU NEPAKANKAMUMU (SUSIJĘS ARBA NEGYDOMAS VAISTAMS), MODULIUOJA ŠEIMININKO LĄSTELES IR JŲ ĮTAKA TERAPINIAM NEPAKANKAMUMUI DAR NEŽINOMA. ŠIS PROJEKTAS YRA MŪSŲ ANKSTESNIO PROJEKTO (SAF2015–68042-R) TĘSINYS, KURIS BUVO SUTELKTAS Į KLINIKINIŲ LEISHMANIA INFANTUM IZOLIATŲ IŠ ŽIV IR ŽIV NETURINČIŲ PACIENTŲ, KURIŲ IMUNINĖ SISTEMA YRA NEVEIKSMINGA, ANALIZĘ. NAUDOJANT NAUJOS KARTOS SEKOS IR MIKROMATRICŲ MES ANALIZUOJAME PARAZITŲ VEIKSNIUS, KURIE GALĖTŲ NUSTATYTI TERAPINĘ NESĖKMĘ. VIENA SVARBI IŠVADA BUVO TA, KAD TIK 20 % ŠIŲ LEIŠMANIJOS LINIJŲ YRA ATSPARIOS VAISTAMS NUO LEIŠMANINIŲ VAISTŲ. TODĖL UŽ ŠIŲ PACIENTŲ TERAPINĮ NEPAKANKAMUMĄ TURI BŪTI ATSAKINGI KITI MECHANIZMAI. ŠIAME PROJEKTE MŪSŲ HIPOTEZĖ KELIA SUSIRŪPINIMĄ DĖL GALIMYBĖS, KAD KLINIKINIAI LEIŠMANIJOS IZOLIATAI IŠ PACIENTŲ, SERGANČIŲ TERAPINIU NEPAKANKAMUMU (SUSIJUSIŲ ARBA NE SU VAISTAIS ATSPARIAIS) GALI MODULIUOTI UŽKRĖSTAS ŠEIMININKO LĄSTELES. JIE GALI SUKELTI GENŲ, DALYVAUJANČIŲ PLAZMOS MEMBRANOS SUDĖTYJE, EKSPRESIJOS POKYČIUS, MODIFIKUOJANT MEMBRANOS SKYSTUMĄ, LIPIDŲ PLAUSTUS IR VAISTŲ TRANSPORTERIUS, KURIE GALI TURĖTI ĮTAKOS NARKOTIKŲ PATEKIMUI Į PRIIMANČIĄSIAS LĄSTELES. BE TO, ŠIAME PROJEKTE MES TIRSIME L. INFANTUM LINIJŲ IMUNOMODULIACIJĄ INFEKUOTOSE PRIIMANČIOSIOSE LĄSTELĖSE IŠ PACIENTŲ, SERGANČIŲ TERAPINIU NEPAKANKAMUMU, KURIS GALĖTŲ PRISIDĖTI PRIE PARAZITŲ IŠGYVENIMO PRIIMANČIOSIOSE LĄSTELĖSE. TODĖL BŪTINA IEŠKOTI ŠEIMININKO LĄSTELIŲ VEIKSNIŲ, KURIUOS BŪTŲ GALIMA MODULIUOTI PO L. INFANTUM LINIJŲ INFEKCIJOS IŠ PACIENTŲ, SERGANČIŲ TERAPINIU NEPAKANKAMUMU, KAD BŪTŲ ATSKLEISTI NAUJI ATSPARUMO VAISTAMS MECHANIZMAI. NORĖDAMI PASIEKTI PIRMIAU APRAŠYTUS TIKSLUS, PLANUOJAME: I) ANALIZUOTI UŽKRĖSTŲ ŠEIMININKO LĄSTELIŲ TRANSKRIPTOMĄ IR PROTEOMĄ SU KLINIKINIO TERAPINIO NEPAKANKAMUMO IZOLIATAIS (SUSIJĘ SU VAISTAMS ATSPARIAIS ARBA NE) NAUDOJANT DVIGUBĄ RNR SEKĄ IR PROTEOMINĘ ANALIZĘ; II) PATVIRTINTI SVARBIAUSIUS POKYČIUS, PASTEBĖTUS NAUDOJANT GENŲ TRIUKŠMO SLOPINIMO BŪDU SUKURTUS LĄSTELIŲ IR NULINĖS MUTACIJOS PARAZITUS IR CRISPR/CAS9; III) TIRTI PLAZMOS MEMBRANOS SKYSTUMĄ, LIPIDŲ PLAUSTUS IR PLAZMOS MEMBRANOS SUDĖTĮ, KAD BŪTŲ GALIMA ŽINOTI UŽKRĖSTŲ LĄSTELIŲ ŠEIMININKO POKYČIUS; IV) NUSTATYTI imunomoduliaciją L. infantum LINES su terapeutine FAILURE (ASSOCIATED arba ne DRUG-RESISTANT), CELL ACTIVATION STATUS, interleukines PRODUKTiką ir mitogeną RESPONSE._x000D_ THESE STUDIES SU GYVŪNINIO AKTIVACIJOS NARUS, interleukinų PRODUKTAI ATSIŽVELGDAMA FACTORS, KURIUOS TYRIMĄ TARYBĄ IR NAUJŲ THERAPEUTINIŲ FAILŪRŲ KONTROLĖ. ŠIAME PROJEKTE GAUTA INFORMACIJA BUS AKTUALI NACIONALINEI SVEIKATOS SISTEMAI, NES TAI PADĖS RASTI VAISTAMS ATSPARIŲ IR (ARBA) TERAPINIŲ NESĖKMIŲ ŽYMENŲ. (Lithuanian)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEISHMANIASIS JE KOMPLEKS BOLESTI KOJE PROIZVODI PROTOZOANSKI INTRASTANIČNI PARAZIT LEISHMANIA, KOJI SE SMATRA DRUGOM NAJZNAČAJNIJOM PARAZITSKOM BOLEŠĆU. KEMOTERAPIJA JE, U OVOM TRENUTKU, JEDINI UČINKOVIT ALAT PROTIV LEISHMANIASIS. MEĐUTIM, TERAPEUTSKI ARSENAL ZA OVU BOLEST JE OSKUDAN, OTROVAN, SKUP I POVEĆAVA SE OTPORNOST NA LIJEKOVE/TERAPIJSKI NEUSPJEH. LEISHMANIA JE OBAVEZNI UNUTARSTANIČNI PARAZIT KOJI SE NALAZI UNUTAR STANICA DOMAĆINA, TAKO DA UOBIČAJENI ANTILEISHMANIJALNI LIJEKOVI MORAJU PRIJEĆI PLAZMATSKU MEMBRANU STANICA DOMAĆINA KAKO BI BILI DOSTUPNI PARAZITIMA. OPISANA JE SPOSOBNOST LEISHMANIJE DA MODULIRA ODGOVOR STANICA DOMAĆINA KOJI UZROKUJE PROMJENE KOJE MOGU MODULIRATI GENE POVEZANE S OKSIDATIVNIM STRESOM, IMUNOLOŠKIM I UPALNIM ODGOVOROM, MEĐU OSTALIMA. MEĐUTIM, SPOSOBNOST KLINIČKIH IZOLATA LEISHMANIJE IZ BOLESNIKA S TERAPIJSKIM NEUSPJEHOM (POVEZANIM ILI NE REZISTENTNIM NA LIJEKOVE) DA MODULIRAJU STANICE DOMAĆINA I NJIHOV UTJECAJ NA TERAPIJSKI NEUSPJEH I DALJE JE NEPOZNATA. OVAJ PROJEKT JE NASTAVAK NAŠEG PRETHODNOG PROJEKTA (SAF2015 – 68042-R), KOJI JE BIO USMJEREN NA ANALIZU KLINIČKIH IZOLATA LEISHMANIA INFANTUM IZ HIV-A I NE-HIV IMUNOKOMPROMITIRANIH BOLESNIKA S TERAPIJSKIM NEUSPJEHOM. KORISTEĆI SEKVENCIRANJE SLJEDEĆE GENERACIJE I MIKROARRAYS ANALIZIRAMO FAKTORE PARAZITA KOJI MOGU ODREDITI TERAPIJSKI NEUSPJEH. JEDAN OD RELEVANTNIH ZAKLJUČAKA BIO JE DA SAMO 20 % OVIH LINIJA LEISHMANIA PREDSTAVLJA OTPORNOST NA LIJEKOVE NA ANTILEISHMANIJALNE LIJEKOVE. STOGA DRUGI MEHANIZMI MORAJU BITI ODGOVORNI ZA TERAPIJSKI NEUSPJEH U OVIH BOLESNIKA. U OVOM PROJEKTU NAŠA HIPOTEZA ODNOSI SE NA MOGUĆNOST DA KLINIČKI IZOLATI LEISHMANIJE OD BOLESNIKA S TERAPIJSKIM NEUSPJEHOM (POVEZANIM ILI NE REZISTENTNIM NA LIJEKOVE) MOGU MODULIRATI ZARAŽENE STANICE DOMAĆINA. ONI BI MOGLI IZAZVATI PROMJENE U EKSPRESIJI GENA UKLJUČENIH U SASTAV PLAZME MEMBRANE, MODIFICIRAJUĆI MEMBRANSKU FLUIDNOST, LIPIDNE SPLAVI I TRANSPORTERE LIJEKOVA KOJI BI MOGLI UTJECATI NA ULAZAK LIJEKOVA U STANICE DOMAĆINA. OSIM TOGA, U OVOM ĆEMO PROJEKTU PROUČAVATI IMUNOMODULACIJU U ZARAŽENIM STANICAMA DOMAĆINA L. INFANTUM LINIJA OD PACIJENATA S TERAPIJSKIM NEUSPJEHOM KOJI BI MOGAO DOPRINIJETI PREŽIVLJAVANJU PARAZITA UNUTAR STANICA DOMAĆINA. STOGA JE POTREBNO TRAŽITI ČIMBENIKE STANICA DOMAĆINA KOJI BI SE MOGLI MODULIRATI NAKON INFEKCIJE L. INFANTUM LINIJAMA PACIJENATA S TERAPIJSKIM NEUSPJEHOM, KAKO BI SE OTKRILI NOVI MEHANIZMI REZISTENCIJE NA LIJEKOVE. KAKO BISMO POSTIGLI PRETHODNO OPISANE CILJEVE, PLANIRAMO: (I) ANALIZIRATI TRANSKRIPTOM I PROTEOM ZARAŽENIH STANICA DOMAĆINA S KLINIČKIM IZOLATIMA ZATAJENJA LIJEČENJA (POVEZANIMA ILI NE OTPORNIMA NA LIJEKOVE) PRIMJENOM DVOSTRUKE RNK-SEQ I PROTEOMSKE ANALIZE; II. POTVRDITI NAJRELEVANTNIJE PROMJENE PRIMIJEĆENE UPORABOM STANICA I PARAZITA BEZ MUTANATA NASTALIH PRIGUŠIVANJEM GENA I CRISPR/CAS9; (III) ISPITIVANJE FLUIDNOSTI MEMBRANE PLAZME, LIPIDNIH SPLAVI I SASTAVA MEMBRANE PLAZME KAKO BI SE ZNALE PROMJENE INDUCIRANE U ZARAŽENIM STANICAMA DOMAĆINA; (IV) STUDY Imunomodulacija U HOSTU PROIZVODNJA S L. infantum LINES OD PATIENTA S THERAPEUTIC FAILURE (ASSOCIATED ILI NE DRUG-RESISTANT), Određujući CELL ACTIVATION STATUS, interleukine PROIZVODI I RESPONSE za mitogen._x000D_ OVDJE će se održati na BETTER UNDERSTANDING od FACTORS kazuje TheRAPEUTIC FAILURE I za IDENTIFY NEW THERAPEUTIC FAILURE MARKERS. INFORMACIJE DOBIVENE U OKVIRU OVOG PROJEKTA BIT ĆE RELEVANTNE ZA NACIONALNI ZDRAVSTVENI SUSTAV, S OBZIROM NA TO DA ĆE TO POMOĆI U PRONALAŽENJU MARKERA OTPORNIH NA LIJEKOVE/TERAPIJSKOG NEUSPJEHA. (Croatian)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    Η ΛΕΙΣΜΑΝΊΩΣΗ ΕΊΝΑΙ ΈΝΑ ΣΎΜΠΛΕΓΜΑ ΑΣΘΕΝΕΙΏΝ ΠΟΥ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΙ ΑΠΌ ΤΟ ΠΡΩΤΟΖΩΙΚΌ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΌ ΠΑΡΆΣΙΤΟ LEISHMANIA, ΠΟΥ ΘΕΩΡΕΊΤΑΙ ΩΣ Η ΔΕΎΤΕΡΗ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌΤΕΡΗ ΠΑΡΑΣΙΤΙΚΉ ΝΌΣΟΣ. Η ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΊΑ ΕΊΝΑΙ, ΕΠΊ ΤΟΥ ΠΑΡΌΝΤΟΣ, ΤΟ ΜΌΝΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌ ΕΡΓΑΛΕΊΟ ΚΑΤΆ ΤΗΣ ΛΕΙΣΜΑΝΊΑΣΗΣ. ΩΣΤΌΣΟ, ΤΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΌ ΟΠΛΟΣΤΆΣΙΟ ΓΙΑ ΑΥΤΉ ΤΗΝ ΑΣΘΈΝΕΙΑ ΕΊΝΑΙ ΣΠΆΝΙΟ, ΤΟΞΙΚΌ, ΑΚΡΙΒΌ ΚΑΙ Η ΑΝΤΟΧΉ ΣΤΑ ΦΆΡΜΑΚΑ/ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ ΑΥΞΆΝΕΤΑΙ. ΤΟ LEISHMANIA ΕΊΝΑΙ ΈΝΑ ΥΠΟΧΡΕΩΤΙΚΌ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΌ ΠΑΡΆΣΙΤΟ ΠΟΥ ΚΑΤΟΙΚΕΊ ΜΈΣΑ ΣΤΑ ΚΎΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΞΕΝΙΣΤΉ, ΈΤΣΙ ΤΑ ΣΥΝΗΘΙΣΜΈΝΑ ΑΝΤΙΚΕΡΑΪΚΆ ΦΆΡΜΑΚΑ ΠΡΈΠΕΙ ΝΑ ΔΙΑΣΤΑΥΡΏΝΟΥΝ ΤΗ ΜΕΜΒΡΆΝΗ ΠΛΆΣΜΑΤΟΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ-ΞΕΝΙΣΤΏΝ ΓΙΑ ΝΑ ΕΊΝΑΙ ΠΡΟΣΠΕΛΆΣΙΜΑ ΓΙΑ ΠΑΡΆΣΙΤΑ. ΈΧΕΙ ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΊ Η ΙΚΑΝΌΤΗΤΑ ΤΗΣ LEISHMANIA ΝΑ ΔΙΑΜΟΡΦΏΣΕΙ ΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΑΠΌΚΡΙΣΗ ΤΟΥ ΞΕΝΙΣΤΉ ΠΡΟΚΑΛΏΝΤΑΣ ΑΛΛΑΓΈΣ ΠΟΥ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΔΙΑΜΟΡΦΏΣΟΥΝ ΓΟΝΊΔΙΑ ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΌ ΣΤΡΕΣ, ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΉ ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗ ΑΠΌΚΡΙΣΗ, ΜΕΤΑΞΎ ΆΛΛΩΝ. ΩΣΤΌΣΟ, Η ΙΚΑΝΌΤΗΤΑ ΤΩΝ ΚΛΙΝΙΚΏΝ ΑΠΟΜΟΝΩΘΈΝΤΩΝ ΣΤΕΛΕΧΏΝ ΤΟΥ LEISHMANIA ΑΠΌ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ (ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ Ή ΌΧΙ ΜΕ ΑΝΘΕΚΤΙΚΆ ΣΤΑ ΦΆΡΜΑΚΑ) ΝΑ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΑ ΚΎΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΞΕΝΙΣΤΉ ΚΑΙ Η ΕΠΊΔΡΑΣΉ ΤΟΥΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΑΠΟΤΥΧΊΑ ΠΑΡΑΜΈΝΕΙ ΆΓΝΩΣΤΗ. ΤΟ ΈΡΓΟ ΑΥΤΌ ΑΠΟΤΕΛΕΊ ΣΥΝΈΧΕΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΟΥ ΈΡΓΟΥ ΜΑΣ (SAF2015-68042-R), ΤΟ ΟΠΟΊΟ ΕΠΙΚΕΝΤΡΏΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΑΝΆΛΥΣΗ ΚΛΙΝΙΚΏΝ ΑΠΟΜΟΝΩΘΈΝΤΩΝ ΣΤΕΛΕΧΏΝ LEISHMANIA INFANTUM ΑΠΌ HIV ΚΑΙ ΜΗ ΑΝΟΣΟΚΑΤΕΣΤΑΛΜΈΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ. ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΑΛΛΗΛΟΥΧΊΑ ΕΠΌΜΕΝΗΣ ΓΕΝΙΆΣ ΚΑΙ ΜΙΚΡΟΣΥΣΤΟΙΧΊΕΣ ΑΝΑΛΎΟΥΜΕ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΠΑΡΑΣΊΤΩΝ ΠΟΥ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΚΑΘΟΡΊΣΟΥΝ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΑΠΟΤΥΧΊΑ. ΈΝΑ ΣΧΕΤΙΚΌ ΣΥΜΠΈΡΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΡΟΈΚΥΨΕ ΉΤΑΝ ΌΤΙ ΜΌΝΟ ΤΟ 20 % ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΓΡΑΜΜΏΝ LEISHMANIA ΠΑΡΟΥΣΙΆΖΟΥΝ ΑΝΤΟΧΉ ΣΤΑ ΦΆΡΜΑΚΑ ΣΤΑ ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΙΚΆ ΦΆΡΜΑΚΑ. ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΆΛΛΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΠΡΈΠΕΙ ΝΑ ΕΊΝΑΙ ΥΠΕΎΘΥΝΟΙ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΑΠΟΤΥΧΊΑ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΏΝ. ΣΤΟ ΠΑΡΌΝ ΈΡΓΟ, Η ΥΠΌΘΕΣΗ ΜΑΣ ΑΝΗΣΥΧΕΊ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΙΘΑΝΌΤΗΤΑ ΤΑ ΚΛΙΝΙΚΆ ΑΠΟΜΟΝΩΘΈΝΤΑ ΣΤΕΛΈΧΗ ΤΗΣ LEISHMANIA ΑΠΌ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ (ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ Ή ΌΧΙ ΜΕ ΤΑ ΦΆΡΜΑΚΑ) ΝΑ ΔΙΑΜΟΡΦΏΣΟΥΝ ΜΟΛΥΣΜΈΝΑ ΚΎΤΤΑΡΑ ΞΕΝΙΣΤΉ. ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΈΣΟΥΝ ΑΛΛΑΓΈΣ ΣΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΤΗ ΣΎΝΘΕΣΗ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΆΝΗΣ ΠΛΆΣΜΑΤΟΣ, ΤΡΟΠΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΤΗ ΡΕΥΣΤΌΤΗΤΑ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΆΝΗΣ, ΤΙΣ ΣΧΕΔΊΕΣ ΛΙΠΙΔΊΩΝ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΜΕΤΑΦΟΡΕΊΣ ΝΑΡΚΩΤΙΚΏΝ ΠΟΥ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΕΠΗΡΕΆΣΟΥΝ ΤΗΝ ΕΊΣΟΔΟ ΦΑΡΜΆΚΩΝ ΣΤΑ ΚΎΤΤΑΡΑ ΞΕΝΙΣΤΏΝ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΈΡΓΟ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΝΟΣΟΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗ ΣΤΑ ΜΟΛΥΣΜΈΝΑ ΚΎΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΞΕΝΙΣΤΉ ΑΠΌ ΤΙΣ ΓΡΑΜΜΈΣ L. INFANTUM ΑΠΌ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ ΠΟΥ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΕ ΝΑ ΣΥΜΒΆΛΕΙ ΣΤΗΝ ΕΠΙΒΊΩΣΗ ΤΩΝ ΠΑΡΑΣΊΤΩΝ ΕΝΤΌΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΤΟΥ ΞΕΝΙΣΤΉ. ΚΑΤΆ ΣΥΝΈΠΕΙΑ, ΕΊΝΑΙ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΟ ΝΑ ΑΝΑΖΗΤΉΣΕΤΕ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΞΕΝΙΣΤΉ ΠΟΥ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΔΙΑΜΟΡΦΩΘΟΎΝ ΜΕΤΆ ΤΗ ΛΟΊΜΩΞΗ ΑΠΌ ΤΙΣ ΓΡΑΜΜΈΣ L. INFANTUM ΑΠΌ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑ, ΠΡΟΚΕΙΜΈΝΟΥ ΝΑ ΑΠΟΚΑΛΥΦΘΟΎΝ ΝΈΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΑΝΤΊΣΤΑΣΗΣ ΣΤΑ ΦΆΡΜΑΚΑ. ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΠΊΤΕΥΞΗ ΤΩΝ ΠΡΟΑΝΑΦΕΡΘΈΝΤΩΝ ΣΤΌΧΩΝ, ΣΧΕΔΙΆΖΟΥΜΕ: I) ΝΑ ΑΝΑΛΎΕΙ ΜΕΤΑΓΡΑΦΈΣ ΚΑΙ ΠΡΩΤΕΏΜΑ ΤΩΝ ΜΟΛΥΣΜΈΝΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΞΕΝΙΣΤΉ ΜΕ ΑΠΟΜΟΝΩΘΈΝΤΑ ΣΤΕΛΈΧΗ ΚΛΙΝΙΚΉΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉΣ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑΣ (ΠΟΥ ΣΥΝΔΈΟΝΤΑΙ Ή ΌΧΙ ΜΕ ΑΝΘΕΚΤΙΚΆ ΣΤΑ ΦΆΡΜΑΚΑ) ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΔΙΠΛΉ ΑΝΆΛΥΣΗ RNA-SEQ ΚΑΙ ΠΡΩΤΕΩΜΙΚΉ ΑΝΆΛΥΣΗ· ΝΑ ΕΠΙΚΥΡΏΣΕΙ ΤΙΣ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌΤΕΡΕΣ ΑΛΛΑΓΈΣ ΠΟΥ ΠΑΡΑΤΗΡΉΘΗΚΑΝ ΜΕ ΤΗ ΧΡΉΣΗ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΚΑΙ ΜΗΔΕΝΙΚΏΝ ΠΑΡΑΣΊΤΩΝ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗ ΣΙΓΑΣΤΉΡΑ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΚΑΙ CRISPR/CAS9· III) ΝΑ ΜΕΛΕΤΗΘΕΊ Η ΡΕΥΣΤΌΤΗΤΑ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΆΝΗΣ ΠΛΆΣΜΑΤΟΣ, ΟΙ ΣΧΕΔΊΕΣ ΛΙΠΙΔΊΩΝ ΚΑΙ Η ΣΎΝΘΕΣΗ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΆΝΗΣ ΠΛΆΣΜΑΤΟΣ ΠΡΟΚΕΙΜΈΝΟΥ ΝΑ ΓΊΝΟΥΝ ΓΝΩΣΤΈΣ ΟΙ ΕΠΑΓΌΜΕΝΕΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΉΣΕΙΣ ΣΤΑ ΜΟΛΥΣΜΈΝΑ ΚΎΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΞΕΝΙΣΤΉ· IV) ΜΕΛΕΤΗ ΑΝΟΣΟΔΙΑΜΟΡΦΩΣΗΣ ΣΤΙΣ ΚΑΛΥΨΕΙΣ ΠΟΥ ΑΝΑΦΕΡΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ L. infantum LINES ΑΠΟ ΤΑ ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΑ ΜΕ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟ ΑΙΘΕΙΟ (ΑΥΤΟΚΙΝΗΤΟ Ή ΜΗΤΑΝΙΚΟ), καθιερώνοντας τη ΣΤΑΘΕΡΟ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΩΝ, την ΠΑΡΑΓΩΓΗ Ιντερλευκινών και τη Μιτογόνο RESPONSE._x000D_ ΤΑ ΜΕΛΕΤΕΣ ΘΑ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΗΣΤΕ σε ΚΑΛΥΤΕΡΑ ΥΠΟΔΕΙΓΜΑ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΩΝ ΠΟΥ ΛΑΜΒΑΝΟΝΤΑΙ ΤΟ ΘΕΡΑΠΕΤΙΚΟ ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΟ ΚΑΙ ΝΑ ΑΝΑΓΝΩΡΙΖΟΝΤΑΙ ΝΕΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΑ ΑΓΟΡΑΣ. ΟΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΊΕΣ ΠΟΥ ΘΑ ΛΗΦΘΟΎΝ ΣΤΟ ΠΛΑΊΣΙΟ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΣΧΕΔΊΟΥ ΘΑ ΕΊΝΑΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΈΣ ΓΙΑ ΤΟ ΕΘΝΙΚΌ ΣΎΣΤΗΜΑ ΥΓΕΊΑΣ, ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ ΘΑ ΒΟΗΘΉΣΟΥΝ ΣΤΗΝ ΕΞΕΎΡΕΣΗ ΔΕΙΚΤΏΝ ΑΝΘΕΚΤΙΚΏΝ ΣΤΑ ΦΆΡΜΑΚΑ/ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉΣ ΑΝΕΠΆΡΚΕΙΑΣ. (Greek)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEISHMANIÓZA JE KOMPLEX CHORÔB PRODUKOVANÝCH PROTOZOAN INTRACELULÁRNY PARAZIT LEISHMANIA, JE POVAŽOVANÝ ZA DRUHÉ NAJDÔLEŽITEJŠIE PARAZITNÉ OCHORENIE. CHEMOTERAPIA JE V SÚČASNOSTI JEDINÝM ÚČINNÝM NÁSTROJOM PROTI LEISHMANIÓZE. AVŠAK TERAPEUTICKÝ ARZENÁL PRE TÚTO CHOROBU JE VZÁCNY, TOXICKÝ, DRAHÝ A DROGOVÁ REZISTENCIA/TERAPEUTICKÉ ZLYHANIE SA ZVYŠUJE. LEISHMANIA JE POVINNÝ VNÚTROBUNKOVÝ PARAZIT, KTORÝ SA NACHÁDZA VO VNÚTRI HOSTITEĽSKÝCH BUNIEK, TAKŽE BEŽNÉ ANTILEISHMANIÁLNE LIEKY MUSIA PRECHÁDZAŤ PLAZMOVOU MEMBRÁNOU HOSTITEĽSKÝCH BUNIEK, ABY BOLI PRE PARAZITY PRIJATEĽNÉ. TO BOLO POPÍSANÉ SCHOPNOSŤ LEISHMANIA MODULOVAŤ HOSTITEĽSKÚ BUNKOVÚ ODPOVEĎ INDUKOVAŤ ZMENY, KTORÉ BY MOHLI MODULOVAŤ GÉNY SPOJENÉ S OXIDAČNÝM STRESOM, IMUNOLOGICKÉ A ZÁPALOVÉ REAKCIE, OKREM INÉHO. AVŠAK SCHOPNOSŤ KLINICKÝCH IZOLÁTOV LEISHMANIA OD PACIENTOV S TERAPEUTICKÝM ZLYHANÍM (SÚVISIACIM S REZISTENCIOU NA LIEK) MODULOVAŤ HOSTITEĽSKÉ BUNKY A ICH VPLYV NA TERAPEUTICKÉ ZLYHANIE ZOSTÁVA NEZNÁMA. TENTO PROJEKT JE POKRAČOVANÍM NÁŠHO PREDCHÁDZAJÚCEHO PROJEKTU (SAF2015 – 68042-R), KTORÝ BOL ZAMERANÝ NA ANALÝZU KLINICKÝCH IZOLÁTOV LEISHMANIA INFANTUM OD HIV A NE-HIV IMUNOKOMPROMITOVANÝCH PACIENTOV S TERAPEUTICKÝM ZLYHANÍM. POMOCOU SEKVENOVANIA NOVEJ GENERÁCIE A MIKROARÁŽÍ ANALYZUJEME PARAZITNÉ FAKTORY, KTORÉ BY MOHLI URČIŤ TERAPEUTICKÉ ZLYHANIE. JEDNÝM RELEVANTNÝM ZÁVEROM BOLO, ŽE LEN 20 % TÝCHTO LÍNIÍ LEISHMANIA PREDSTAVUJE REZISTENCIU NA ANTILEISHMANIÁLNE LIEKY. PRETO MUSIA BYŤ INÉ MECHANIZMY ZODPOVEDNÉ ZA TERAPEUTICKÉ ZLYHANIE U TÝCHTO PACIENTOV. V TOMTO PROJEKTE NAŠA HYPOTÉZA ZNEPOKOJUJE MOŽNOSŤ, ŽE KLINICKÉ IZOLÁTY LEISHMÁNIE OD PACIENTOV S TERAPEUTICKÝM ZLYHANÍM (SÚVISIACE S REZISTENCIOU NA LIEK) BY MOHLI MODULOVAŤ INFIKOVANÉ HOSTITEĽSKÉ BUNKY. MOHLI BY VYVOLAŤ ZMENY V EXPRESII GÉNOV PODIEĽAJÚCICH SA NA ZLOŽENÍ PLAZMATICKEJ MEMBRÁNY, MODIFIKOVAŤ TEKUTOSŤ MEMBRÁNY, LIPIDOVÉ PLTE A TRANSPORTÉRY LIEKOV, KTORÉ BY MOHLI OVPLYVNIŤ VSTUP LIEKU DO HOSTITEĽSKÝCH BUNIEK. OKREM TOHO V TOMTO PROJEKTE BUDEME ŠTUDOVAŤ IMUNOMODULÁCIU V INFIKOVANÝCH HOSTITEĽSKÝCH BUNKÁCH POMOCOU L. INFANTUM LÍNIÍ OD PACIENTOV S TERAPEUTICKÝM ZLYHANÍM, KTORÉ BY MOHLO PRISPIEŤ K PREŽITIU PARAZITOV VO VNÚTRI HOSTITEĽSKÝCH BUNIEK. V DÔSLEDKU TOHO JE POTREBNÉ HĽADAŤ FAKTORY HOSTITEĽSKÝCH BUNIEK, KTORÉ BY MOHLI BYŤ MODULOVANÉ PO INFEKCII L. INFANTUM LÍNIAMI OD PACIENTOV S TERAPEUTICKÝM ZLYHANÍM, ABY SA ODHALILI NOVÉ MECHANIZMY REZISTENCIE NA LIEKY. NA DOSIAHNUTIE VYŠŠIE OPÍSANÝCH CIEĽOV PLÁNUJEME: I) ANALYZOVAŤ TRANSKRIPTÓM A PROTEÓM INFIKOVANÝCH HOSTITEĽSKÝCH BUNIEK POMOCOU IZOLÁTOV Z KLINICKÉHO TERAPEUTICKÉHO ZLYHANIA (SÚVISIACICH S REZISTENCIOU NA LIEK ALEBO NIE) POMOCOU DVOJITEJ RNA-SEQ A PROTEOMICKEJ ANALÝZY; II) VALIDOVAŤ NAJRELEVANTNEJŠIE ZMENY POZOROVANÉ POMOCOU BUNIEK A NUL MUTANTOV PARAZITOV VYTVORENÝCH TLMENÍM GÉNOV A CRISPR/CAS9; III) ŠTUDOVAŤ TEKUTOSŤ PLAZMATICKEJ MEMBRÁNY, LIPIDOVÉ PLTE A ZLOŽENIE PLAZMATICKEJ MEMBRÁNY S CIEĽOM POZNAŤ ZMENY INDUKOVANÉ V INFIKOVANÝCH HOSTITEĽSKÝCH BUNKÁCH; IV) ŠTUDY imunomodulácia v HOST KELLY INFECTOVANÝ S L. infantum LINES Z PATIENTS S THERAPEUTICKÝM FAILURE (ASSOCIATED ALEBO NIE DRUG-RESISTANT), ODHODLIVANIE VÝROBKU CELL ACTIVATION, PRODUKCIE medzileukínmi a mitogénovou RESPONSE._x000D_ TÝCHODNÉ STUDIES by sa mali dodržiavať na BETTER UNDERSTANDING ZARIADENIA ZÁLEŽITOSTI TERAPEUTICKÝCH ZÁLEŽITOSTI A NAJDÔŽITÝCH NOVÝCH THERAPEUTICKÝCH ROZPOČTOVÝCH MARKEROV. INFORMÁCIE ZÍSKANÉ V RÁMCI TOHTO PROJEKTU BUDÚ RELEVANTNÉ PRE VNÚTROŠTÁTNY SYSTÉM ZDRAVOTNÍCTVA VZHĽADOM NA TO, ŽE POMÔŽU NÁJSŤ MARKERY REZISTENTNÝCH/TERAPEUTICKÝCH PORÚCH. (Slovak)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEISHMANIAASI ON MONIMUTKAISIA SAIRAUKSIA, JOITA SYNTYY ALKUELÄIMENSISÄISEN SOLUNSISÄISEN LOISEN LEISHMANIA, JOTA PIDETÄÄN TOISEKSI TÄRKEIN LOISSAIRAUS. KEMOTERAPIA ON TÄLLÄ HETKELLÄ AINOA TEHOKAS TYÖKALU LEISHMANIAASI VASTAAN. TÄMÄN TAUDIN TERAPEUTTINEN ARSENAALI ON KUITENKIN NIUKKA, MYRKYLLINEN, KALLIS JA LÄÄKERESISTENSSI/TERAPEUTTINEN EPÄONNISTUMINEN KASVAA. LEISHMANIA ON PAKOLLINEN SOLUNSISÄINEN LOINEN, JOKA ASUU ISÄNTÄSOLUJEN SISÄLLÄ, JOTEN TAVALLISET ANTILEISHMANIAL-LÄÄKKEET ON YLITETTÄVÄ ISÄNTÄSOLUJEN PLASMAKALVO, JOTTA NE OLISIVAT MAHDOLLISIA LOISILLE. ON KUVATTU LEISHMANIAN KYKYÄ MODULOIDA ISÄNTÄSOLUVASTE, JOKA AIHEUTTAA MUUTOKSIA, JOTKA VOIVAT MODULOIDA MUUN MUASSA OKSIDATIIVISEEN STRESSIIN, IMMUNOLOGISEEN JA TULEHDUKSELLISEEN VASTEESEEN LIITTYVIÄ GEENEJÄ. LEISHMANIAN KLIINISTEN ISOLAATTIEN KYKYÄ TERAPEUTTISESTI EPÄONNISTUNEISTA POTILAISTA (JOTKA LIITTYVÄT TAI EIVÄT OLE LÄÄKERESISTENTTEJÄ) MODULOIDA ISÄNTÄSOLUJA JA NIIDEN VAIKUTUSTA TERAPEUTTISEEN EPÄONNISTUMISEEN EI KUITENKAAN TUNNETA. TÄMÄ HANKE ON JATKOA AIEMMALLE PROJEKTILLEMME (SAF2015–68042-R), JOSSA KESKITYTTIIN HI-VIRUKSEN JA EI-HIV:N IMMUUNIPUUTTEISTEN POTILAIDEN KLIINISTEN LEISHMANIA INFANTUM -ISOLAATTIEN ANALYSOINTIIN. SEURAAVAN SUKUPOLVEN SEKVENSOINNILLA JA MIKRORYTEILLÄ ANALYSOIMME LOISIA, JOTKA VOIVAT MÄÄRITTÄÄ TERAPEUTTISEN EPÄONNISTUMISEN. YKSI MERKITYKSELLINEN PÄÄTELMÄ OLI, ETTÄ VAIN 20 PROSENTTIA NÄISTÄ LEISHMANIAN LINJOISTA ON LÄÄKERESISTENSSIÄ ANTILEISHMANIALÄÄKKEILLE. SIKSI MUIDEN MEKANISMIEN ON OLTAVA VASTUUSSA NÄIDEN POTILAIDEN TERAPEUTTISESTA EPÄONNISTUMISESTA. TÄSSÄ HANKKEESSA OLETAMME, ETTÄ LEISHMANIAN KLIINISET ISOLAATIT, JOTKA OVAT PERÄISIN POTILAISTA, JOILLA ON TERAPEUTTINEN EPÄONNISTUMINEN (JOTKA LIITTYVÄT TAI EIVÄT OLE LÄÄKERESISTENTTEJÄ), VOIVAT MODULOIDA INFEKTOITUNEITA ISÄNTÄSOLUJA. NE VOIVAT AIHEUTTAA MUUTOKSIA PLASMAN KALVOKOOSTUMUKSEEN LIITTYVIEN GEENIEN ILMENTYMISEEN, MIKÄ MUUTTAA KALVOJEN JUOKSEVUUTTA, LIPIDILAUTTOJA JA LÄÄKEKULJETTIMIA, JOTKA VOIVAT VAIKUTTAA LÄÄKKEIDEN PÄÄSYYN ISÄNTÄSOLUIHIN. LISÄKSI TÄSSÄ HANKKEESSA TUTKIMME IMMUNOMODULAATIOTA INFEKTOITUNEISSA ISÄNTÄSOLUISSA L. INFANTUM -LINJOILLA POTILAILTA, JOILLA ON TERAPEUTTINEN EPÄONNISTUMINEN, JOKA VOISI EDISTÄÄ LOISTEN ELOONJÄÄMISTÄ ISÄNTÄSOLUJEN SISÄLLÄ. TÄMÄN VUOKSI ON TARPEEN ETSIÄ ISÄNTÄSOLUTEKIJÖITÄ, JOITA VOITAISIIN MODULOIDA L. INFANTUM -TARTUNNAN JÄLKEEN POTILAILTA, JOILLA ON TERAPEUTTINEN EPÄONNISTUMINEN, UUSIEN LÄÄKERESISTENSSIMEKANISMIEN PALJASTAMISEKSI. EDELLÄ KUVATTUJEN TAVOITTEIDEN SAAVUTTAMISEKSI AIOMME: I) ANALYSOIDA INFEKTOITUNEIDEN ISÄNTÄSOLUJEN TRANSKRIMOMIA JA PROTEOMIA KLIINISEN TERAPEUTTISEN EPÄONNISTUMISEN ISOLAATTIEN KANSSA (JOTKA LIITTYVÄT TAI EIVÄT OLE LÄÄKERESISTENTTEJÄ) KÄYTTÄEN KAHTA RNA-SEQ-ARVOA JA PROTEOMISTA ANALYYSIA; II) VALIDOIDA MERKITTÄVIMMÄT MUUTOKSET, JOTKA ON HAVAITTU KÄYTTÄMÄLLÄ GEENIÄÄNENVAIMENNUS- JA CRISPR/CAS9-GEENIEN TUOTTAMIA SOLU- JA NULL MUTANTTEJA LOISIA; III) TUTKIA PLASMAN MEMBRAANIKALVOJEN JUOKSEVUUTTA, LIPIDILAUTTOJA JA PLASMAN KALVOKOOSTUMUSTA, JOTTA VOIDAAN TIETÄÄ INFEKTOITUNEISSA ISÄNTÄSOLUISSA SYNTYNEET MUUTOKSET; (IV) STUDY immunomodulaatio HOST CELLS TIEDOT L. infantum LINES TUOTTEIDEN TUOTTEIDEN JA mitogeenin RESPONSE (ASSOCIATED TAI EI DRUG-RESISTANT), KÄYTTÄMINEN CELL ACTIVATION STATUS, interleukines PRODUCTION ja mitogeenin RESPONSE._x000D_ STUDIES WILL CONTRIBUTE to A A RAPEUTIC FAILURE MARKERS RAPEUTIC FAILURE MARKERS TEOLLISUUDEN KÄYTTÖJÄRJESTELMÄN KÄYTTÖJÄRJESTELMÄ. TÄSSÄ HANKKEESSA SAADUT TIEDOT OVAT MERKITYKSELLISIÄ KANSALLISEN TERVEYDENHUOLTOJÄRJESTELMÄN KANNALTA, SILLÄ NE AUTTAVAT LÖYTÄMÄÄN LÄÄKERESISTENTTIEN/TERAPEUTTISTEN VIKOJEN MERKKIAINEITA. (Finnish)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEISHMANIASIS JEST KOMPLEKSEM CHORÓB WYTWARZANYCH PRZEZ PIERWOTNIAKA WEWNĄTRZKOMÓRKOWEGO PASOŻYTA LEISHMANIA, UWAŻANY ZA DRUGĄ NAJWAŻNIEJSZĄ CHOROBĘ PASOŻYTNICZĄ. CHEMIOTERAPIA JEST OBECNIE JEDYNYM SKUTECZNYM NARZĘDZIEM PRZECIWKO LEISZMANIOZIE. JEDNAK ARSENAŁ TERAPEUTYCZNY DLA TEJ CHOROBY JEST RZADKI, ZWIĘKSZA SIĘ TOKSYCZNA, KOSZTOWNA I OPORNOŚĆ NA LEKI/NIEWYDOLNOŚĆ TERAPEUTYCZNA. LEISHMANIA JEST OBOWIĄZKOWYM PASOŻYTEM WEWNĄTRZKOMÓRKOWYM, KTÓRY ZNAJDUJE SIĘ W KOMÓRKACH ŻYWICIELA, WIĘC ZWYKŁE LEKI PRZECIWLEJOWE MUSZĄ PRZECINAĆ BŁONĘ PLAZMOWĄ KOMÓREK GOSPODARZA, ABY BYŁY DOSTĘPNE DLA PASOŻYTÓW. OPISANO ZDOLNOŚĆ LEISHMANII DO MODULOWANIA ODPOWIEDZI KOMÓRKOWEJ GOSPODARZA WYWOŁUJĄCYCH ZMIANY, KTÓRE MOGŁYBY MODULOWAĆ GENY ZWIĄZANE MIĘDZY INNYMI ZE STRESEM OKSYDACYJNYM, ODPOWIEDZIĄ IMMUNOLOGICZNĄ I ZAPALNĄ. JEDNAKŻE ZDOLNOŚĆ IZOLATÓW KLINICZNYCH LEISHMANII OD PACJENTÓW Z NIEWYDOLNOŚCIĄ TERAPEUTYCZNĄ (ZWIĄZANĄ LUB NIEOPORNĄ NA LEKI) DO MODULOWANIA KOMÓREK GOSPODARZA I ICH WPŁYW NA NIEPOWODZENIE TERAPEUTYCZNE POZOSTAJE NIEZNANE. PROJEKT TEN JEST KONTYNUACJĄ NASZEGO POPRZEDNIEGO PROJEKTU (SAF2015-68042-R), KTÓRY KONCENTROWAŁ SIĘ NA ANALIZIE KLINICZNYCH IZOLATÓW LEISHMANIA INFANTUM OD HIV I PACJENTÓW Z UPOŚLEDZENIEM ODPORNOŚCIOWYM BEZ HIV Z NIEPOWODZENIEM TERAPEUTYCZNYM. WYKORZYSTUJĄC SEKWENCJONOWANIE NASTĘPNEJ GENERACJI I MIKROAPARATY ANALIZUJEMY CZYNNIKI PASOŻYTNICZE, KTÓRE MOGĄ OKREŚLIĆ PORAŻKĘ TERAPEUTYCZNĄ. JEDNYM Z ISTOTNYCH WNIOSKÓW BYŁO TO, ŻE TYLKO 20 % TYCH LINII LEISHMANIA WYKAZUJE OPORNOŚĆ NA LEKI ANTYLEISHMANIAL. DLATEGO TEŻ INNE MECHANIZMY MUSZĄ BYĆ ODPOWIEDZIALNE ZA NIEPOWODZENIE TERAPEUTYCZNE U TYCH PACJENTÓW. W OBECNYM PROJEKCIE NASZA HIPOTEZA DOTYCZY MOŻLIWOŚCI, ŻE IZOLATY KLINICZNE LEISHMANII OD PACJENTÓW Z NIEWYDOLNOŚCIĄ TERAPEUTYCZNĄ (POWIĄZANĄ LUB NIE Z LEKOOPORNĄ) MOGĄ MODULOWAĆ ZAKAŻONE KOMÓRKI ŻYWICIELSKIE. MOGĄ ONE WYWOŁYWAĆ ZMIANY W EKSPRESJI GENÓW ZAANGAŻOWANYCH W SKŁAD BŁONY PLAZMOWEJ, MODYFIKUJĄC PŁYNNOŚĆ BŁONY BŁONOWEJ, TRATWY LIPIDOWE I TRANSPORTERY LEKÓW, KTÓRE MOGĄ WPŁYWAĆ NA WPROWADZANIE LEKU DO KOMÓREK GOSPODARZA. DODATKOWO, W TYM PROJEKCIE, BĘDZIEMY BADAĆ IMMUNOMODULACJĘ W ZAKAŻONYCH KOMÓRKACH GOSPODARZY LINII L. INFANTUM PACJENTÓW Z NIEWYDOLNOŚCIĄ TERAPEUTYCZNĄ, KTÓRA MOŻE PRZYCZYNIĆ SIĘ DO PRZETRWANIA PASOŻYTÓW W KOMÓRKACH ŻYWICIELA. W ZWIĄZKU Z TYM KONIECZNE JEST POSZUKIWANIE CZYNNIKÓW KOMÓREK GOSPODARZY, KTÓRE MOGĄ BYĆ MODULOWANE PO ZAKAŻENIU LINIAMI L. INFANTUM OD PACJENTÓW Z NIEPOWODZENIEM TERAPEUTYCZNYM, W CELU UJAWNIENIA NOWYCH MECHANIZMÓW OPORNOŚCI NA LEKI. ABY OSIĄGNĄĆ OPISANE POWYŻEJ CELE, PLANUJEMY: I) ANALIZOWAĆ TRANSKRYPTOM I PROTEOM ZAKAŻONYCH KOMÓREK ŻYWICIELA Z KLINICZNĄ NIEPOWODZENIEM TERAPEUTYCZNYM (POWIĄZANĄ LUB NIEOPORNĄ NA LEK) PRZY UŻYCIU PODWÓJNEJ ANALIZY RNA-SEQ I PROTEOMICZNEJ; ZATWIERDZAJĄ NAJISTOTNIEJSZE ZMIANY ZAOBSERWOWANE PRZY UŻYCIU PASOŻYTÓW KOMÓREK I ZEROWYCH MUTANTÓW GENEROWANYCH PRZEZ WYCISZANIE GENÓW I CRISPR/CAS9; (III) BADANIE PŁYNNOŚCI BŁONY OSOCZA, TRATWY LIPIDOWE I SKŁAD BŁONY OSOCZA W CELU POZNANIA ZMIAN WYWOŁANYCH W ZAKAŻONYCH KOMÓRKACH ŻYWICIELSKICH; (IV) TUDY immunomodulacja W HOST CELLS INFECTED Z L. infantum LINES z PATIENTS Z UDJĘTNIEM (ASSOCIATED LUB NIE DO DRUG-RESISTANT), DETERMINING CELL ACTIVATION STATUS, Interleukines PRODUKCJA I MITogen RESPONSE._x000D_ THESE STUDIES W BETTER UNDERSTANDING FACTORS CAUSING THERAPEUTIC FAILURE AND to IDENTIFY NEW THERAPEUTIC FAILURE MARKERS. INFORMACJE UZYSKANE W RAMACH TEGO PROJEKTU BĘDĄ ISTOTNE DLA KRAJOWEGO SYSTEMU OPIEKI ZDROWOTNEJ, BIORĄC POD UWAGĘ, ŻE POMOŻE TO W ZNALEZIENIU MARKERÓW OPORNYCH NA LEKI/PORAŻEK TERAPEUTYCZNYCH. (Polish)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    A LEISHMANIASIS A LEISHMANIA PROTOZOAN INTRACELLULÁRIS PARAZITA ÁLTAL TERMELT BETEGSÉGEK KOMPLEXE, AMELYET A MÁSODIK LEGFONTOSABB PARAZITA BETEGSÉGNEK TEKINTENEK. A KEMOTERÁPIA JELENLEG AZ EGYETLEN HATÉKONY ESZKÖZ A LEISHMANIASIS ELLEN. ENNEK A BETEGSÉGNEK A TERÁPIÁS ARZENÁLJA AZONBAN SZŰKÖS, MÉRGEZŐ, DRÁGA ÉS A GYÓGYSZERREZISZTENCIA/TERÁPIÁS KUDARC NÖVEKSZIK. A LEISHMANIA EGY KÖTELEZŐ INTRACELLULÁRIS PARAZITA, AMELY A GAZDASEJTEKBEN TALÁLHATÓ, EZÉRT A SZOKÁSOS ANTILEISHMANIÁLIS GYÓGYSZEREKNEK ÁT KELL HALADNIUK A GAZDASEJTEK PLAZMAMEMBRÁNJÁN, HOGY A PARAZITÁKHOZ HOZZÁJUSSANAK. LEÍRTÁK A LEISHMANIA AZON KÉPESSÉGÉT, HOGY MODULÁLJA A GAZDASEJTES VÁLASZT, AMI OLYAN VÁLTOZÁSOKAT IDÉZ ELŐ, AMELYEK TÖBBEK KÖZÖTT OXIDATÍV STRESSZHEZ, IMMUNOLÓGIAI ÉS GYULLADÁSOS VÁLASZHOZ TÁRSULÓ GÉNEKET MODULÁLHATNAK. AZONBAN A LEISHMANIA KLINIKAI IZOLÁTUMAINAK A TERÁPIÁS (GYÓGYSZERREZISZTENSHEZ TÁRSULÓ VAGY NEM REZISZTENS) BETEGEKTŐL SZÁRMAZÓ AZON KÉPESSÉGE, HOGY MODULÁLJÁK A GAZDASEJTEKET, ÉS TERÁPIÁS ELÉGTELENSÉGRE GYAKOROLT HATÁSUK TOVÁBBRA SEM ISMERT. EZ A PROJEKT A KORÁBBI PROJEKTÜNK (SAF2015–68042-R) FOLYTATÁSA, AMELY A HIV-BŐL SZÁRMAZÓ LEISHMANIA INFANTUM IZOLÁTUMOK ÉS A TERÁPIÁS ELÉGTELENSÉGBEN SZENVEDŐ, HIV-VEL NEM RENDELKEZŐ, NEM HIV-IMMUNIZÁLT BETEGEK ELEMZÉSÉRE ÖSSZPONTOSÍTOTT. A KÖVETKEZŐ GENERÁCIÓS SZEKVENÁLÁS ÉS MIKROSOROK SEGÍTSÉGÉVEL ELEMEZZÜK A PARAZITA TÉNYEZŐKET, AMELYEK MEGHATÁROZHATJÁK A TERÁPIÁS KUDARCOT. AZ EGYIK RELEVÁNS KÖVETKEZTETÉS AZ VOLT, HOGY EZEKNEK A LEISHMANIA VONALAKNAK CSAK 20% -A JELENT GYÓGYSZERREZISZTENCIÁT AZ ANTILEISHMANIÁLIS GYÓGYSZEREKKEL SZEMBEN. EZÉRT MÁS MECHANIZMUSOKNAK KELL FELELŐSNEK LENNIÜK A TERÁPIÁS KUDARCÉRT EZEKBEN A BETEGEKNÉL. EBBEN A PROJEKTBEN HIPOTÉZISÜNK AZZAL KAPCSOLATOS, HOGY A LEISHMANIA KLINIKAI IZOLÁTUMAI TERÁPIÁS ELÉGTELENSÉGBEN SZENVEDŐ BETEGEKTŐL (GYÓGYSZERREZISZTENS VAGY NEM REZISZTENS) MODULÁLHATJÁK A FERTŐZÖTT GAZDASEJTEKET. VÁLTOZÁSOKAT IDÉZHETNEK ELŐ A PLAZMAMEMBRÁN-ÖSSZETÉTELBEN SZEREPET JÁTSZÓ GÉNEK EXPRESSZIÓJÁBAN, MÓDOSÍTHATJÁK A MEMBRÁN FOLYÉKONYSÁGÁT, A LIPID TUTAJOKAT ÉS A KÁBÍTÓSZER-TRANSZPORTEREKET, AMELYEK BEFOLYÁSOLHATJÁK A GYÓGYSZER BEHATOLÁSÁT A GAZDASEJTEKBE. EMELLETT EBBEN A PROJEKTBEN TANULMÁNYOZNI FOGJUK AZ IMMUNMODULÁCIÓT A FERTŐZÖTT GAZDASEJTEKBEN A L. INFANTUM VONALAK ÁLTAL OLYAN TERÁPIÁS ELÉGTELENSÉGBEN SZENVEDŐ BETEGEK ESETÉBEN, AMELYEK HOZZÁJÁRULHATNAK A PARAZITÁK TÚLÉLÉSÉHEZ A GAZDASEJTEKBEN. KÖVETKEZÉSKÉPPEN MEG KELL KERESNI AZOKAT A GAZDASEJT-TÉNYEZŐKET, AMELYEK TERÁPIÁS ELÉGTELENSÉGBEN SZENVEDŐ BETEGEK L. INFANTUM VONALAKKAL VALÓ MEGFERTŐZŐDÉSE UTÁN MODULÁLHATÓK AZ ÚJ GYÓGYSZERREZISZTENCIA-MECHANIZMUSOK NYILVÁNOSSÁGRA HOZATALA ÉRDEKÉBEN. A FENTI CÉLOK ELÉRÉSE ÉRDEKÉBEN TERVEZZÜK, HOGY: I. KETTŐS RNS-SEQ ÉS PROTEOMIKUS ELEMZÉS ALKALMAZÁSÁVAL ELEMEZZE A KLINIKAI TERÁPIÁS EREDMÉNYTELEN IZOLÁTUMOKKAL RENDELKEZŐ FERTŐZÖTT GAZDASEJTEK TRANSZKRIPTÓMÁJÁT ÉS PROTEOMÁJÁT (GYÓGYSZERREZISZTENS VAGY NEM KAPCSOLÓDÓ IZOLÁTUMOK); A GÉNHANGOSÍTÁS ÉS A CRISPR/CAS9 ÁLTAL GENERÁLT SEJTEK ÉS MUTÁNSOK ÉLŐSKÖDŐINEK HASZNÁLATÁVAL MEGFIGYELT LEGRELEVÁNSABB VÁLTOZÁSOK VALIDÁLÁSA; A PLAZMAMEMBRÁN FLUIDITÁSÁNAK, A LIPID TUTAJOKNAK ÉS A PLAZMAMEMBRÁN ÖSSZETÉTELÉNEK VIZSGÁLATA A FERTŐZÖTT GAZDASEJTEKBEN ELŐIDÉZETT MÓDOSÍTÁSOK MEGISMERÉSE ÉRDEKÉBEN; (IV) TÁMOGATÁSI immunmoduláció az L. infantum LINE-ban, amely a termálfürdőben (vagy nem a DRUG-RESISTANT-ban) található, a CELL ACTIVATION STATUS, interleukines TERMÉKEK és mitogén RESPONSE-val._x000D_A TERMÉKEK SZERZŐDÉSÉNEK SZERINTI EGYÜTTMŰKÖDÉSE a TERÜLETÉNEK ÉS AZ ÚJ TERÜLETI TÁMOGATÁSOK FACTORSZÁGJA. AZ EBBEN A PROJEKTBEN SZERZETT INFORMÁCIÓK RELEVÁNSAK LESZNEK A NEMZETI EGÉSZSÉGÜGYI RENDSZER SZEMPONTJÁBÓL, FIGYELEMBE VÉVE, HOGY EZ ELŐSEGÍTI A GYÓGYSZERREZISZTENS/TERÁPIÁS KUDARCJELZŐK MEGTALÁLÁSÁT. (Hungarian)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEISHMANIÁZA JE KOMPLEX NEMOCÍ PRODUKOVANÝCH PRVOKY INTRACELULÁRNÍ PARAZIT LEISHMANIA, KTERÝ JE POVAŽOVÁN ZA DRUHÉ NEJDŮLEŽITĚJŠÍ PARAZITA. CHEMOTERAPIE JE V SOUČASNÉ DOBĚ JEDINÝM ÚČINNÝM NÁSTROJEM PROTI LEISHMANIÓZE. NICMÉNĚ TERAPEUTICKÝ ARZENÁL PRO TOTO ONEMOCNĚNÍ JE VZÁCNÝ, TOXICKÝ, NÁKLADNÝ A DROGOVÁ REZISTENCE/TERAPEUTICKÉ SELHÁNÍ SE ZVYŠUJE. LEISHMANIA JE POVINNÝ INTRACELULÁRNÍ PARAZIT, KTERÝ SÍDLÍ V HOSTITELSKÝCH BUŇKÁCH, TAKŽE OBVYKLÉ ANTILEISHMANIÁLNÍ LÉKY MUSÍ PROCHÁZET PLAZMATICKOU MEMBRÁNOU HOSTITELSKÝCH BUNĚK, ABY BYLY DOSTUPNÉ PRO PARAZITY. BYLA POPSÁNA SCHOPNOST LEISHMANIE MODULOVAT HOSTITELSKOU BUNĚČNOU ODPOVĚĎ VYVOLÁVAJÍCÍ ZMĚNY, KTERÉ BY MOHLY MODULOVAT GENY SPOJENÉ S OXIDAČNÍM STRESEM, IMUNOLOGICKOU A ZÁNĚTLIVOU ODEZVOU, MIMO JINÉ. NICMÉNĚ SCHOPNOST KLINICKÝCH IZOLÁTŮ LEISHMANIE OD PACIENTŮ S TERAPEUTICKÝM SELHÁNÍM (PŘIDRUŽENÝM NEBO NEREZISTENTNÍM K LÉČIVU) MODULOVAT HOSTITELSKÉ BUŇKY A JEJICH VLIV NA TERAPEUTICKÉ SELHÁNÍ ZŮSTÁVÁ NEZNÁMÉ. TENTO PROJEKT JE POKRAČOVÁNÍM NAŠEHO PŘEDCHOZÍHO PROJEKTU (SAF2015–68042-R), KTERÝ BYL ZAMĚŘEN NA ANALÝZU KLINICKÝCH IZOLÁTŮ LEISHMANIA INFANTUM OD HIV A PACIENTŮ BEZ HIV IMUNOKOMPROMITOVANÝCH PACIENTŮ S LÉČEBNÝM SELHÁNÍM. POMOCÍ SEKVENOVÁNÍ NOVÉ GENERACE A MIKRORÁMŮ ANALYZUJEME PARAZITICKÉ FAKTORY, KTERÉ BY MOHLY URČIT TERAPEUTICKÉ SELHÁNÍ. JEDNÍM Z RELEVANTNÍCH ZÁVĚRŮ BYLO, ŽE POUZE 20 % TĚCHTO LINIÍ LEISHMANIA PŘEDSTAVUJE REZISTENCI VŮČI ANTILEISHMANIÁLNÍM LÉKŮM. PROTO MUSÍ BÝT ZA TERAPEUTICKÉ SELHÁNÍ TĚCHTO PACIENTŮ ZODPOVĚDNÉ JINÉ MECHANISMY. V TOMTO PROJEKTU SE NAŠE HYPOTÉZA TÝKÁ MOŽNOSTI, ŽE KLINICKÉ IZOLÁTY LEISHMANIE OD PACIENTŮ S TERAPEUTICKÝM SELHÁNÍM (PŘIDRUŽENÝM NEBO NEREZISTENTNÍM K LÉČIVŮM) BY MOHLY MODULOVAT INFIKOVANÉ HOSTITELSKÉ BUŇKY. MOHLY BY VYVOLAT ZMĚNY V EXPRESI GENŮ, KTERÉ SE PODÍLEJÍ NA SLOŽENÍ PLAZMATICKÉ MEMBRÁNY, MODIFIKOVAT MEMBRÁNOVOU FLUIDITU, LIPIDOVÉ RAFTY A PŘENAŠEČE LÉČIV, KTERÉ BY MOHLY OVLIVNIT VSTUP LÉČIV DO HOSTITELSKÝCH BUNĚK. NAVÍC V TOMTO PROJEKTU BUDEME STUDOVAT IMUNOMODULACI V INFIKOVANÝCH HOSTITELSKÝCH BUŇKÁCH L. INFANTUM LINIEMI OD PACIENTŮ S TERAPEUTICKÝM SELHÁNÍM, KTERÉ BY MOHLY PŘISPĚT K PŘEŽITÍ PARAZITŮ V HOSTITELSKÝCH BUŇKÁCH. V DŮSLEDKU TOHO JE NUTNÉ HLEDAT FAKTORY HOSTITELSKÝCH BUNĚK, KTERÉ BY MOHLY BÝT MODULOVÁNY PO INFEKCI LINIEMI L. INFANTUM OD PACIENTŮ S TERAPEUTICKÝM SELHÁNÍM, ABY SE ODHALILY NOVÉ MECHANISMY REZISTENCE VŮČI LÉKŮM. K DOSAŽENÍ VÝŠE UVEDENÝCH CÍLŮ PLÁNUJEME: I) ANALYZOVAT TRANSKRIPTOMU A PROTEOMU INFIKOVANÝCH HOSTITELSKÝCH BUNĚK S KLINICKÝMI IZOLÁTY TERAPEUTICKÉHO SELHÁNÍ (PŘIDRUŽENÝMI NEBO NEREZISTENTNÍMI NA LÉČIVA) ZA POUŽITÍ DUÁLNÍHO RNA-SEQ A PROTEOMICKÉ ANALÝZY; II) VALIDOVAT NEJDŮLEŽITĚJŠÍ ZMĚNY POZOROVANÉ POMOCÍ BUNĚK A NULL MUTANTS PARAZITŮ GENEROVANÝCH UMLČOVÁNÍM GENŮ A CRISPR/CAS9; III) STUDIE FLUIDITY PLAZMATICKÉ MEMBRÁNY, LIPIDOVÝCH RAFTŮ A SLOŽENÍ PLAZMATICKÉ MEMBRÁNY ZA ÚČELEM ZJIŠTĚNÍ MODIFIKACÍ INFIKOVANÝCH HOSTITELSKÝCH BUNĚK; (IV) STUDY imunomodulace V HOST CELLY INFECTED S L. infantum LINES OF OF THERAPEUTICKÉ FAILURE (ASSOCIATED NEBO DRUG-RESISTANT), DETERMINING CELL ACTIVATION STATUS, interleukines PRODUCTION and mitogen RESPONSE._x000D_ TheSE STUDIES will CONTRIBUTE to BETTER UNDERSTANDING z FACTORů, kteří tvoří TheRAPEUTICKÉ FAILURE A IDENTIFY NEW THERAPEUTIC FAILURE MARKERS. INFORMACE ZÍSKANÉ V RÁMCI TOHOTO PROJEKTU BUDOU RELEVANTNÍ PRO VNITROSTÁTNÍ ZDRAVOTNÍ SYSTÉM, NEBOŤ TO POMŮŽE NALÉZT INDIKÁTORY REZISTENTNÍ/TERAPEUTICKÉ PORUCHY. (Czech)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEISHMANIASIS IR SLIMĪBU KOMPLEKSS, KO RAŽO VIENŠŪŅU INTRACELULĀRAIS PARAZĪTS LEISHMANIA, KO UZSKATA PAR OTRO SVARĪGĀKO PARAZĪTU SLIMĪBU. ĶĪMIJTERAPIJA PAŠLAIK IR VIENĪGAIS EFEKTĪVAIS LĪDZEKLIS PRET LEIŠMANIĀZI. TOMĒR TERAPEITISKAIS ARSENĀLS ŠAI SLIMĪBAI IR IEROBEŽOTS, TOKSISKS, DĀRGS UN ZĀĻU REZISTENCE/TERAPEITISKA NEVEIKSME PALIELINĀS. LEISHMANIA IR OBLIGĀTS INTRACELULĀRS PARAZĪTS, KAS DZĪVO SAIMNIEKORGANISMA ŠŪNĀS, TĀPĒC PARASTIEM ANTILEISHMANIAL MEDIKAMENTIEM IR JĀŠĶĒRSO SAIMNIEKŠŪNU PLAZMAS MEMBRĀNA, LAI TĀ BŪTU PIEŅEMAMA PARAZĪTIEM. IR APRAKSTĪTA LEISHMANIA SPĒJA MODULĒT SAIMNIEKORGANISMA ŠŪNU ATBILDES REAKCIJU, KAS CITA STARPĀ VARĒTU MODULĒT GĒNUS, KAS SAISTĪTI AR OKSIDATĪVO STRESU, IMUNOLOĢISKO UN IEKAISUMA REAKCIJU. TOMĒR JOPROJĀM NAV ZINĀMA LEISHMANIA KLĪNISKO IZOLĀTU SPĒJA NO PACIENTIEM AR TERAPEITISKU NEVEIKSMI (SAISTĪTA AR REZISTENTU ZĀĻU REZISTENTU) MODIFICĒT SAIMNIEKŠŪNAS UN TO IETEKME UZ TERAPEITISKO NEVEIKSMI. ŠIS PROJEKTS IR TURPINĀJUMS MŪSU IEPRIEKŠĒJAM PROJEKTAM (SAF2015–68042-R), KAS BIJA VĒRSTS UZ KLĪNISKO LEISHMANIA INFANTUM IZOLĀTU ANALĪZI NO HIV UN PACIENTIEM BEZ HIV IMŪNKOMPROMITĀCIJAS AR TERAPEITISKĀM NEVEIKSMĒM. IZMANTOJOT NĀKAMĀS PAAUDZES SEKVENCĒŠANU UN MIKROBLOKUS, MĒS ANALIZĒJAM PARAZĪTU FAKTORUS, KAS VARĒTU NOTEIKT TERAPEITISKO NEVEIKSMI. VIENS BŪTISKS SECINĀJUMS BIJA TĀDS, KA TIKAI 20 % NO ŠĪM LEISHMANIA LĪNIJĀM RADA ZĀĻU REZISTENCI PRET ANTILĀMU SATUROŠĀM ZĀLĒM. TĀPĒC CITIEM MEHĀNISMIEM IR JĀBŪT ATBILDĪGIEM PAR TERAPEITISKO NEVEIKSMI ŠIEM PACIENTIEM. ŠAJĀ PROJEKTĀ MŪSU HIPOTĒZE PAUŽ BAŽAS PAR IESPĒJU, KA LEISHMANIA KLĪNISKIE IZOLĀTI NO PACIENTIEM AR TERAPEITISKU NEVEIKSMI (SAISTĪTI AR REZISTENTU ZĀĻU REZISTENTU) VARĒTU MODULĒT INFICĒTĀS SAIMNIEKŠŪNAS. TIE VAR IZRAISĪT IZMAIŅAS GĒNU EKSPRESIJĀ, KAS SAISTĪTI AR PLAZMAS MEMBRĀNAS SASTĀVU, MAINOT MEMBRĀNAS ŠĶIDRUMU, LIPĪDU PLOSTUS UN ZĀĻU TRANSPORTIERUS, KAS VARĒTU IETEKMĒT ZĀĻU IEKĻŪŠANU SAIMNIEKŠŪNĀS. TURKLĀT ŠAJĀ PROJEKTĀ MĒS PĒTĪSIM IMŪNMODULĀCIJU INFICĒTAJĀS SAIMNIEKŠŪNĀS AR L. INFANTUM LĪNIJĀM NO PACIENTIEM AR TERAPEITISKU NEVEIKSMI, KAS VARĒTU VEICINĀT PARAZĪTU IZDZĪVOŠANU SAIMNIEKŠŪNĀS. LĪDZ AR TO IR JĀMEKLĒ SAIMNIEKŠŪNU FAKTORI, KURUS PĒC INFICĒŠANĀS AR L. INFANTUM LĪNIJĀM VARĒTU MODULĒT NO PACIENTIEM AR TERAPEITISKU NEVEIKSMI, LAI ATKLĀTU JAUNUS ZĀĻU REZISTENCES MEHĀNISMUS. LAI SASNIEGTU IEPRIEKŠ APRAKSTĪTOS MĒRĶUS, MĒS PLĀNOJAM: I) ANALIZĒ TRANSKRIPTOMI UN PROTEOMU INFICĒTĀS SAIMNIEKŠŠŪNĀS AR KLĪNISKI TERAPEITISKI NEVEIKSMĪGIEM IZOLĀTIEM (SAISTĪTI VAI NAV REZISTENTI PRET ZĀLĒM), IZMANTOJOT DIVKĀRŠU RNS-SEQ ANALĪZI UN PROTEOMIKU; II) VALIDĒT VISBŪTISKĀKĀS IZMAIŅAS, KAS NOVĒROTAS, IZMANTOJOT ŠŪNAS UN NULLES MUTANTUS, KO RADA GĒNU KLUSINĀŠANA UN CRISPR/CAS9; III) PĒTĪT PLAZMAS MEMBRĀNAS PLŪSTAMĪBU, LIPĪDU PLOSTUS UN PLAZMAS MEMBRĀNU SASTĀVU, LAI ZINĀTU INFICĒTAJĀS SAIMNIEKŠŪNĀS IZRAISĪTĀS MODIFIKĀCIJAS; IV) STUDY imūnmodulācija HOST CELLS INFECTED AR L. infantum LINES no PATIENTS ar toRAPEUTIC FAILURE (ASSOCIATED OR NOT DRUG-RESISTANT), DETERMINING CELL ACTIVATION STATUS, interleukines PRODUKCTION un mitogēnu RESPONSE._x000D_ TAS STUDIES WILL CONTRIBUTE TO AETTER to FACTORU SAISTĪBĀŠANA, kuri ir saistīti ar terāpeitisko mārketingu un identifikatoru JAUTĀJIEM FAILŪRAS MARKERIEM. ŠAJĀ PROJEKTĀ IEGŪTĀ INFORMĀCIJA BŪS SVARĪGA VALSTS VESELĪBAS APRŪPES SISTĒMAI, ŅEMOT VĒRĀ, KA TĀ PALĪDZĒS ATRAST ZĀĻU REZISTENTAS/TERAPEITISKĀS NEVEIKSMES MARĶIERUS. (Latvian)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    IS CASTA GALAIR É LEHMANIASIS A THÁIRGEANN AN PARASITE INTRACELLULAR PROTOZOAN LEISHMANIA, AGUS MEASTAR GURB É AN DARA GALAR SEADÁNACH IS TÁBHACHTAÍ É. IS É CEIMITEIRIPE, FAOI LÁTHAIR, AN T-AON UIRLIS ÉIFEACHTACH I GCOINNE LEISHMANIASIS. MAR SIN FÉIN, TÁ AN ARSENAL TEIRIPEACH DON GHALAR SEO GANN, TOCSAINEACH, COSTASACH AGUS FRIOTAÍOCHT DRUGAÍ/TÁ TEIP THEIRIPEACH AG MÉADÚ. IS SEADÁN INTRACELLULAR OIBLEAGÁID É LEISHMANIA A CHÓNAÍONN TAOBH ISTIGH DE CHEALLA ÓSTACHA, AGUS MAR SIN NÍ MÓR DO DHRUGAÍ ANTILEISHMANIAL GNÁTH MEMBRANE PLASMA DE CHEALLA ÓSTACHA A BHEITH INGHLACTHA LE HAGHAIDH PARAISÍTÍ. RINNEADH CUR SÍOS AR CHUMAS LEISHMANIA AN FREAGRA CEALLACH ÓSTACH A MHODHNÚ ATHRUITHE A D’FHÉADFADH A MHODHNÚ GÉINTE A BHAINEANN LE STRUS OCSAÍDIÚCHÁIN, FREAGRA IMDHÍONEOLAÍOCH AGUS ATHLASTACH, I MEASC DAOINE EILE. MAR SIN FÉIN, NÍ FIOS AN CUMAS ATÁ AG AONRAITHE CLINICIÚLA LEISHMANIA Ó OTHAIR A BHFUIL TEIP THEIRIPEACH ORTHU (A BHAINEANN LE DRUGAÍ ATÁ FRITHSHEASMHACH IN AGHAIDH DRUGAÍ) CEALLA ÓSTACHA A MHODHNÚ AGUS A DTIONCHAR I GCLISEADH TEIRIPEACH. TÁ AN TIONSCADAL SEO AG LEANÚINT AR AGHAIDH LENÁR DTIONSCADAL ROIMHE SEO (SAF2015-68042-R), A BHÍ DÍRITHE AR ANAILÍS A DHÉANAMH AR AONRAITHE CLINICIÚLA LEISHMANIA INFANTUM Ó VEID AGUS OTHAIR IMDHÍONACHTA NEAMH-HIV A BHFUIL TEIP THEIRIPEACH ORTHU. AG BAINT ÚSÁIDE AS SEICHEAMHÚ CHÉAD GHLÚINE AGUS MICROARRAYS DÉANAIMID ANAILÍS AR FHACHTÓIRÍ SEADÁN A D’FHÉADFADH AN TEIP THEIRIPEACH A CHINNEADH. CONCLÚID ÁBHARTHA AMHÁIN A FUARTHAS NÁ NACH BHFUIL ACH 20 % DE NA LÍNTE LEISHMANIA SEO I LÁTHAIR FRIOTAÍOCHT DRUGAÍ IN AGHAIDH DRUGAÍ ANTILEISHMANIAL. DÁ BHRÍ SIN, NÍ MÓR DO MHEICNÍOCHTAÍ EILE A BHEITH FREAGRACH AS AN TEIP THEIRIPEACH SNA HOTHAIR SEO. SA TIONSCADAL REATHA, TÁ IMNÍ AR ÁR HIPITÉIS MAIDIR LEIS AN BHFÉIDEARTHACHT GO BHFÉADFADH AONRAITHE CLINICIÚLA DE LEISHMANIA Ó OTHAIR A BHFUIL TEIP THEIRIPEACH ORTHU (A BHAINEANN LE DRUGAÍ-RESISTANT NÓ NACH BHFUIL) CEALLA ÓSTACH IONFHABHTAITHE A MHODHNÚ. D’FHÉADFADH SIAD ATHRUITHE A SPREAGADH I LÉIRIÚ GÉINTE A BHFUIL BAINT ACU LE COMHDHÉANAMH MEMBRANE PLASMA, A MHODHNÚ FLUIDITY MEMBRANE, RAFTAÍ LIPID AGUS IOMPRÓIRÍ DRUGAÍ A D’FHÉADFADH TIONCHAR A IMIRT AR IONTRÁIL DRUGAÍ I GCEALLA ÓSTACHA. INA THEANNTA SIN, SA TIONSCADAL SEO, DÉANFAIMID STAIDÉAR AR AN IMDHÍON-MHODHNÚ I GCEALLA ÓSTACHA IONFHABHTAITHE AG LÍNTE L. INFANTUM Ó OTHAIR A BHFUIL TEIP THEIRIPEACH ORTHU A D’FHÉADFADH CUR LE MAIREACHTÁIL PARAISÍTÍ TAOBH ISTIGH DE CHEALLA ÓSTACHA. DÁ BHRÍ SIN, IS GÁ CUARDACH A DHÉANAMH AR FHACHTÓIRÍ CEALLA ÓSTACHA A D’FHÉADFAÍ A MHODHNÚ TAR ÉIS IONFHABHTÚ L. LÍNTE INFANTUM Ó OTHAIR A BHFUIL TEIP THEIRIPEACH ORTHU, CHUN MEICNÍOCHTAÍ FRIOTAÍOCHTA DRUGAÍ NUA A NOCHTADH. CHUN NA HAIDHMEANNA THUASLUAITE A BHAINT AMACH, TÁ SÉ BEARTAITHE AGAINN: (I) ANAILÍS A DHÉANAMH AR THRAS-SCRÍBHINN AGUS PRÓITÉAMÓM DE CHEALLA ÓSTACHA IONFHABHTAITHE LE HAONRAÍOCHA TEIPTHE THEIRIPIGH CHLINICIÚLA (A BHAINEANN NÓ NACH MBAINEANN LE DRUGAÍ-RESISTANT) AG BAINT ÚSÁIDE AS DÉ-RNA-SEQ AGUS ANAILÍS PHRÓITÉAMAÍOCH; (II) BAILÍOCHTÚ A DHÉANAMH AR NA HATHRUITHE IS ÁBHARTHA A BREATHNAÍODH TRÍ ÚSÁID A BHAINT AS CEALLA AGUS SEADÁIN NEAMHNITHE A GHINTEAR LE TOSTA GÉINE AGUS CRISPR/CAS9; (III) STAIDÉAR A DHÉANAMH AR SHREABHACHT SCANNÁIN PHLASMA, RAFTAÍ LIPIDÍ AGUS COMHDHÉANAMH SCANNÁIN PHLASMA D’FHONN A BHEITH AR AN EOLAS FAOI MHODHNUITHE A SPREAGTAR I GCEALLA ÓSTACHA IONFHABHTAITHE; (IV) Imdhíonmhódú STUD I mBialanna HOST atá neamhbhríoch le Línte Naíonán L. ó Phasanna le haghaidh TÁIRGE (NÍOSTAITHE nó NACH A DHÉANAMH A DHÉANAMH), á chinneadh cad iad na STÁIT a bhaineann le STÁIT, TÁIRGÍ idirleacáin agus RESPanna mitogen._x000D_ na STUDIES a bhí ag luí le hEagraíocht D’Achtanna a dhéanann dochar don tubaiste agus do mhaircíní neamhthrócaireacha nua. BEIDH AN T-EOLAS A FHAIGHTEAR SA TIONSCADAL SEO ÁBHARTHA DON CHÓRAS SLÁINTE NÁISIÚNTA, ÓS RUD É GO GCUIDEOIDH SÉ SIN LE MARCÓIRÍ TEIPTHE ATÁ FRITHSHEASMHACH IN AGHAIDH DRUGAÍ/TEIRIPEACH A AIMSIÚ. (Irish)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEISHMANIASIS JE KOMPLEKS BOLEZNI, KI JIH PROIZVAJA PROTOZOJSKI ZNOTRAJCELIČNI PARAZIT LEISHMANIA, KI VELJA ZA DRUGO NAJBOLJ POMEMBNO PARAZITSKO BOLEZEN. KEMOTERAPIJA JE TRENUTNO EDINO UČINKOVITO ORODJE PROTI LEISHMANIJI. VENDAR PA JE TERAPEVTSKI ARZENAL ZA TO BOLEZEN REDEK, STRUPEN, DRAG IN ODPORNOST NA ZDRAVILA/TERAPEVTSKA ODPOVED SE POVEČUJE. LEISHMANIA JE OBLIGACIJSKI ZNOTRAJCELIČNI PARAZIT, KI PREBIVA V GOSTITELJSKIH CELICAH, ZATO MORAJO OBIČAJNA ANTILEISHMANIJSKA ZDRAVILA PREČKATI PLAZEMSKO MEMBRANO GOSTITELJSKIH CELIC, DA BI BILA DOSEGLJIVA ZA PARAZITE. OPISANA JE BILA SPOSOBNOST LEISHMANIJE, DA MODULIRA CELIČNI ODZIV GOSTITELJA IN POVZROČI SPREMEMBE, KI BI LAHKO MED DRUGIM MODULIRALE GENE, POVEZANE Z OKSIDATIVNIM STRESOM, IMUNOLOŠKIM IN VNETNIM ODZIVOM. VENDAR PA SPOSOBNOST KLINIČNIH IZOLATOV ZDRAVILA LEISHMANIA PRI BOLNIKIH S TERAPEVTSKIM NEUSPEHOM (POVEZANIM ALI NEODPORNIM NA ZDRAVILO) ZA MODULACIJO GOSTITELJSKIH CELIC IN NJIHOV VPLIV NA ODPOVED ZDRAVLJENJA OSTAJA NEZNANA. TA PROJEKT JE NADALJEVANJE NAŠEGA PREJŠNJEGA PROJEKTA (SAF2015–68042-R), KI JE BIL OSREDOTOČEN NA ANALIZO KLINIČNIH IZOLATOV LEISHMANIA INFANTUM IZ HIV IN IMUNOKOMPROMITIRANIH BOLNIKOV BREZ HIV S TERAPEVTSKIM NEUSPEHOM. Z UPORABO SEKVENCIRANJA NASLEDNJE GENERACIJE IN MIKROARRAYJEV ANALIZIRAMO PARAZITSKE DEJAVNIKE, KI LAHKO UGOTOVIJO TERAPEVTSKO ODPOVED. EDEN OD POMEMBNIH UGOTOVITEV JE BIL, DA LE 20 % TEH LINIJ LEISHMANIA PREDSTAVLJA ODPORNOST PROTI ANTILEISHMANIJSKIM ZDRAVILOM. ZATO MORAJO BITI ZA ODPOVED ZDRAVLJENJA PRI TEH BOLNIKIH ODGOVORNI TUDI DRUGI MEHANIZMI. V TEM PROJEKTU SE NAŠA HIPOTEZA NANAŠA NA MOŽNOST, DA BI KLINIČNI IZOLATI LEISHMANIJE PRI BOLNIKIH Z ODPOVEDJO ZDRAVLJENJA (POVEZANI ALI NEODPORNI NA ZDRAVILA) LAHKO MODULIRALI OKUŽENE GOSTITELJSKE CELICE. LAHKO POVZROČIJO SPREMEMBE V IZRAŽANJU GENOV, VKLJUČENIH V SESTAVO PLAZEMSKE MEMBRANE, KI SPREMINJAJO MEMBRANSKO FLUIDNOST, LIPIDNE SPLAVE IN PRENAŠALCE ZDRAVIL, KI BI LAHKO VPLIVALI NA VSTOP ZDRAVIL V GOSTITELJSKE CELICE. POLEG TEGA BOMO V TEM PROJEKTU PREUČILI IMUNOMODULACIJO V OKUŽENIH GOSTITELJSKIH CELICAH Z LINIJAMI L. INFANTUM PRI BOLNIKIH S TERAPEVTSKIM NEUSPEHOM, KI BI LAHKO PRISPEVALI K PREŽIVETJU PARAZITOV V GOSTITELJSKIH CELICAH. ZATO JE TREBA ISKATI DEJAVNIKE GOSTITELJSKIH CELIC, KI JIH JE MOGOČE MODULIRATI PO OKUŽBI Z L. INFANTUM LINIJAMI BOLNIKOV S TERAPEVTSKIM NEUSPEHOM, DA BI RAZKRILI NOVE MEHANIZME ODPORNOSTI NA ZDRAVILA. DA BI DOSEGLI ZGORAJ OPISANE CILJE, NAMERAVAMO: (I) ANALIZIRA TRANSKRIPTOM IN PROTEOM OKUŽENIH GOSTITELJSKIH CELIC S KLINIČNO TERAPEVTSKO ODPOVEDJO IZOLATOV (KI SO POVEZANI ALI NISO ODPORNI NA ZDRAVILO) Z DVOJNO ANALIZO RNK IN PROTEOMSKO ANALIZO; (II) POTRDI NAJPOMEMBNEJŠE SPREMEMBE, OPAŽENE Z UPORABO CELIC IN ZAJEDAVCEV NULL MUTANTS, KI NASTANEJO Z GENSKIM DUŠENJEM IN CRISPR/CAS9; (III) PREUČUJEJO TEKOČOST PLAZEMSKE MEMBRANE, LIPIDNE SPLAVE IN SESTAVO PLAZEMSKE MEMBRANE, DA BI UGOTOVILI SPREMEMBE, POVZROČENE V OKUŽENIH GOSTITELJSKIH CELICAH; (IV) Imunomodulacija STUDY V HOST CELLS INFECTED WITH H. infantum LINES IZ PATIENTOV S THERAPEUTIC FAILURE (ASSOCIATED ALI NE DRUG-RESISTANT), IZDELEK Aktivacije STATUS, interleukine PROIZVOD IN mitogen RESPONSE._x000D_SE STUDIES z VELIKIMI PODJETJIH FACTORSKIH KAKOVOSTI, KI SE ZAVEDAJO TERAPEVNOSTIH IZKLJUČNIH NIH NEW THERAPEUTIC FAILURE MARKERS. INFORMACIJE, PRIDOBLJENE V TEM PROJEKTU, BODO POMEMBNE ZA NACIONALNI ZDRAVSTVENI SISTEM, SAJ BODO PRIPOMOGLE K ISKANJU OZNAČEVALCEV, ODPORNIH NA ZDRAVILA/TERAPEVTSKE NAPAKE. (Slovenian)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    ЛАЙШМАНИАЗАТА Е КОМПЛЕКС ОТ ЗАБОЛЯВАНИЯ, ПРОИЗВЕЖДАНИ ОТ ПРОТОЗОЙНИЯ ВЪТРЕКЛЕТЪЧЕН ПАРАЗИТ LEISHMANIA, КОЙТО СЕ СЧИТА ЗА ВТОРОТО НАЙ-ВАЖНО ПАРАЗИТНО ЗАБОЛЯВАНЕ. ХИМИОТЕРАПИЯТА В МОМЕНТА Е ЕДИНСТВЕНИЯТ ЕФЕКТИВЕН ИНСТРУМЕНТ СРЕЩУ ЛАЙШМАНИАЗАТА. ВЪПРЕКИ ТОВА, ТЕРАПЕВТИЧНИЯТ АРСЕНАЛ ЗА ТОВА ЗАБОЛЯВАНЕ Е ОСКЪДЕН, ТОКСИЧЕН, СКЪП И ЛЕКАРСТВЕНА РЕЗИСТЕНТНОСТ/ТЕРАПЕВТИЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ СЕ УВЕЛИЧАВА. LEISHMANIA Е ЗАДЪЛЖИТЕЛЕН ВЪТРЕКЛЕТЪЧЕН ПАРАЗИТ, КОЙТО СЕ НАМИРА В КЛЕТКИТЕ НА ГОСТОПРИЕМНИКА, ТАКА ЧЕ ОБИЧАЙНИТЕ АНТИЛИШМАНАЛНИ ЛЕКАРСТВА ТРЯБВА ДА ПРЕСИЧАТ ПЛАЗМЕНАТА МЕМБРАНА НА КЛЕТКИТЕ ГОСТОПРИЕМНИЦИ, ЗА ДА БЪДАТ ДОСТЪПНИ ЗА ПАРАЗИТИ. ОПИСАНО Е СПОСОБНОСТТА НА ЛАЙШМАНИЯ ДА МОДУЛИРА КЛЕТЪЧЕН ОТГОВОР ГОСТОПРИЕМНИК, ПРЕДИЗВИКВАЩ ПРОМЕНИ, КОИТО МОГАТ ДА МОДУЛИРАТ ГЕНИТЕ, СВЪРЗАНИ С ОКСИДАТИВЕН СТРЕС, ИМУНОЛОГИЧЕН И ВЪЗПАЛИТЕЛЕН ОТГОВОР, НАРЕД С ДРУГИ. ВЪПРЕКИ ТОВА, СПОСОБНОСТТА НА КЛИНИЧНИТЕ ИЗОЛАТИ НА LEISHMANIA ОТ ПАЦИЕНТИ С ТЕРАПЕВТИЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ (СВЪРЗАНИ ИЛИ НЕ С РЕЗИСТЕНТНИ КЪМ ЛЕКАРСТВА) ДА МОДУЛИРАТ КЛЕТКИТЕ ГОСТОПРИЕМНИЦИ И ТЯХНОТО ВЛИЯНИЕ ВЪРХУ ТЕРАПЕВТИЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ОСТАВА НЕИЗВЕСТНА. ТОЗИ ПРОЕКТ Е ПРОДЪЛЖЕНИЕ НА ПРЕДИШНИЯ НИ ПРОЕКТ (SAF2015—68042-R), КОЙТО Е ФОКУСИРАН ВЪРХУ АНАЛИЗА НА КЛИНИЧНИ ИЗОЛАТИ НА LEISHMANIA INFANTUM ОТ HIV И НЕ-HIV ИМУНОКОМПРОМЕТИРАНИ ПАЦИЕНТИ С ТЕРАПЕВТИЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ. ИЗПОЛЗВАЙКИ СЕКВЕНИРАНЕ ОТ СЛЕДВАЩО ПОКОЛЕНИЕ И МИКРОСКОПИ, АНАЛИЗИРАМЕ ПАРАЗИТНИТЕ ФАКТОРИ, КОИТО МОГАТ ДА ОПРЕДЕЛЯТ ТЕРАПЕВТИЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ. ЕДНО ОТ ПОЛУЧЕНИТЕ ИЗВОДИ Е, ЧЕ САМО 20 % ОТ ТЕЗИ ЛИНИИ В LEISHMANIA ИМАТ ЛЕКАРСТВЕНА РЕЗИСТЕНТНОСТ КЪМ АНТИЛИШМАНАЛНИ ЛЕКАРСТВА. СЛЕДОВАТЕЛНО ДРУГИ МЕХАНИЗМИ ТРЯБВА ДА БЪДАТ ОТГОВОРНИ ЗА ТЕРАПЕВТИЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ ПРИ ТЕЗИ ПАЦИЕНТИ. В НАСТОЯЩИЯ ПРОЕКТ НАШАТА ХИПОТЕЗА СЕ ОТНАСЯ ДО ВЪЗМОЖНОСТТА КЛИНИЧНИТЕ ИЗОЛАТИ НА LEISHMANIA ОТ ПАЦИЕНТИ С ТЕРАПЕВТИЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ (СВЪРЗАНИ ИЛИ НЕ С РЕЗИСТЕНТНИ КЪМ ЛЕКАРСТВА) ДА МОДУЛИРАТ ИНФЕКТИРАНИТЕ ГОСТОПРИЕМНИЦИ. ТЕ МОГАТ ДА ПРЕДИЗВИКАТ ПРОМЕНИ В ЕКСПРЕСИЯТА НА ГЕНИТЕ, УЧАСТВАЩИ В СЪСТАВА НА ПЛАЗМЕНАТА МЕМБРАНА, МОДИФИЦИРАНЕ НА МЕМБРАННАТА ТЕЧНОСТ, ЛИПИДНИ САЛОВЕ И ЛЕКАРСТВЕНИ ТРАНСПОРТЕРИ, КОИТО БИХА МОГЛИ ДА ПОВЛИЯЯТ НА НАВЛИЗАНЕТО НА НАРКОТИЦИ В КЛЕТКИТЕ НА ГОСТОПРИЕМНИКА. ОСВЕН ТОВА В ТОЗИ ПРОЕКТ ЩЕ ПРОУЧИМ ИМУНОМОДУЛАЦИЯТА В ЗАРАЗЕНИТЕ ГОСТОПРИЕМНИ КЛЕТКИ ОТ L. INFANTUM ЛИНИИ ОТ ПАЦИЕНТИ С ТЕРАПЕВТИЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ, КОЯТО МОЖЕ ДА ДОПРИНЕСЕ ЗА ОЦЕЛЯВАНЕТО НА ПАРАЗИТИТЕ В КЛЕТКИТЕ НА ГОСТОПРИЕМНИКА. СЛЕДОВАТЕЛНО Е НЕОБХОДИМО ДА СЕ ТЪРСЯТ ФАКТОРИ НА КЛЕТКИТЕ ГОСТОПРИЕМНИК, КОИТО МОГАТ ДА БЪДАТ МОДУЛИРАНИ СЛЕД ИНФЕКЦИЯ С L. INFANTUM ЛИНИИ ОТ ПАЦИЕНТИ С ТЕРАПЕВТИЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ, ЗА ДА СЕ РАЗКРИЯТ НОВИ МЕХАНИЗМИ ЗА ЛЕКАРСТВЕНА РЕЗИСТЕНТНОСТ. ЗА ДА ПОСТИГНЕМ ПОСОЧЕНИТЕ ПО-ГОРЕ ЦЕЛИ, ПЛАНИРАМЕ: I) АНАЛИЗИРА ТРАНСКРИПТОМ И ПРОТЕОМ НА ИНФЕКТИРАНИ КЛЕТКИ ГОСТОПРИЕМНИЦИ С ИЗОЛАТИ НА КЛИНИЧНА ТЕРАПЕВТИЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ (СВЪРЗАНИ ИЛИ НЕ С РЕЗИСТЕНТНИ КЪМ ЛЕКАРСТВА), КАТО ИЗПОЛЗВА ДВОЕН РНК-СЕКВ И ПРОТЕОМИЧЕН АНАЛИЗ; II) ПОТВЪРДЕТЕ НАЙ-ВАЖНИТЕ ПРОМЕНИ, НАБЛЮДАВАНИ ПРИ ИЗПОЛЗВАНЕ НА КЛЕТКИ И НУЛ МУТАНТИ ПАРАЗИТИ, ГЕНЕРИРАНИ ОТ ГЕННО ШУМОЗАГЛУШАВАНЕ И CRISPR/CAS9; III) ПРОУЧВАНЕ НА ТЕЧЛИВОСТТА НА ПЛАЗМЕНАТА МЕМБРАНА, ЛИПИДНИТЕ САЛОВЕ И СЪСТАВА НА ПЛАЗМЕНАТА МЕМБРАНА, ЗА ДА СЕ УСТАНОВЯТ ПРОМЕНИТЕ, ИНДУЦИРАНИ В ЗАРАЗЕНИТЕ КЛЕТКИ ГОСТОПРИЕМНИЦИ; (IV) STUDY имуномодулация в HOST CELLS INFECTED с L. infantum LINES от PATIENTS с терапевтична FAILURE (Асоциативен или НЕ НА DRUG-RESISTANT), определяне на CELL ACTIVATION STATUS, interleukines PRODUCTION И mitogen RESPONSE._x000D_Тези STUDIES ще се снабдят с A по-добро ИЗБОРСТВО НА ФАКТОРИТЕ, изграждащи терапевтичната фаилтура и с цел идентифициране на нови терапевтични производители. ИНФОРМАЦИЯТА, ПОЛУЧЕНА В РАМКИТЕ НА ТОЗИ ПРОЕКТ, ЩЕ БЪДЕ ОТ ЗНАЧЕНИЕ ЗА НАЦИОНАЛНАТА ЗДРАВНА СИСТЕМА, КАТО СЕ ИМА ПРЕДВИД, ЧЕ ТОВА ЩЕ ПОМОГНЕ ДА СЕ НАМЕРЯТ МАРКЕРИ ЗА ЛЕКАРСТВЕНА РЕЗИСТЕНТНОСТ/ТЕРАПЕВТИЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ. (Bulgarian)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEISHMANIASIS HUWA KUMPLESS TA’ MARD PRODOTT MILL-PARASSITA INTRAĊELLULARI PROTOŻOANA LEISHMANIA, LI HIJA KKUNSIDRATA BĦALA T-TIENI L-AKTAR MARDA PARASITIKA IMPORTANTI. IL-KIMOTERAPIJA HIJA, FIL-PREŻENT, L-UNIKA GĦODDA EFFETTIVA KONTRA L-LEISHMANIASIS. MADANKOLLU, L-ARMAMENT TERAPEWTIKU GĦAL DIN IL-MARDA HUWA SKARS, TOSSIKU, GĦALI U R-REŻISTENZA GĦALL-MEDIĊINA/FALLIMENT TERAPEWTIKU QED JIŻDIED. LEISHMANIA HIJA PARASSITA INTRAĊELLULARI OBBLIGATORJA LI TIRRISJEDI FIĊ-ĊELLOLI OSPITANTI, GĦALHEKK IL-MEDIĊINI ANTILEISHMANIALI TAS-SOLTU GĦANDHOM JAQSMU L-MEMBRANA TAL-PLAŻMA TAĊ-ĊELLOLI OSPITANTI BIEX IKUNU ACCESIBBLI GĦALL-PARASSITI. ĠIE DESKRITT IL-ĦILA TA’ LEISHMANIA LI TIMMODULA R-RISPONS ĊELLULARI OSPITANTI LI JINDUĊI BIDLIET LI JISTGĦU JIMMODULAW ĠENI ASSOĊJATI MA’ STRESS OSSIDATTIV, RISPONS IMMUNOLOĠIKU U INFJAMMATORJU, FOST L-OĦRAJN. MADANKOLLU, L-ABBILTÀ TA’ IŻOLATI KLINIĊI TA’ LEISHMANIA MINN PAZJENTI B’FALLIMENT TERAPEWTIKU (ASSOĊJAT JEW MHUX REŻISTENTI GĦALL-MEDIĊINA) LI JIMMODULAW IĊ-ĊELLULI OSPITANTI U L-INFLUWENZA TAGĦHOM F’FALLIMENT TERAPEWTIKU TIBQA’ MHUX MAGĦRUFA. DAN IL-PROĠETT HUWA KONTINWAZZJONI TAL-PROĠETT PREĊEDENTI TAGĦNA (SAF2015–68042-R), LI KIEN IFFUKAT FUQ L-ANALIŻI TA’ IŻOLATI KLINIĊI TA’ LEISHMANIA INFANTUM MINN PAZJENTI IMMUNOKOMPROMESSI BL-HIV U MHUX BL-HIV B’FALLIMENT TERAPEWTIKU. BL-UŻU TA’ SEKWENZJAR TAL-ĠENERAZZJONI LI JMISS U MIKROARRAYS AĦNA NANALIZZAW FATTURI TAL-PARASSITA LI JISTGĦU JIDDETERMINAW IL-FALLIMENT TERAPEWTIKU. KONKLUŻJONI RILEVANTI MIKSUBA KIENET LI 20 % BISS TA’ DAWN IL-LINJI TA’ LEISHMANIA JIPPREŻENTAW REŻISTENZA GĦALL-MEDIĊINA GĦAL MEDIĊINI KONTRA L-ISHMANI. GĦALHEKK, MEKKANIŻMI OĦRAJN GĦANDHOM IKUNU RESPONSABBLI GĦALL-FALLIMENT TERAPEWTIKU F’DAWN IL-PAZJENTI. F’DAN IL-PROĠETT, L-IPOTEŻI TAGĦNA TIKKONĊERNA L-POSSIBBILTÀ LI IŻOLATI KLINIĊI TA’ LEISHMANIA MINN PAZJENTI B’FALLIMENT TERAPEWTIKU (ASSOĊJATI JEW LE MA’ REŻISTENTI GĦALL-MEDIĊINA) JISTGĦU JIMMODULAW ĊELLOLI OSPITANTI INFETTATI. DAWN JISTGĦU JINDUĊU BIDLIET FL-ESPRESSJONI TAL-ĠENI INVOLUTI FIL-KOMPOŻIZZJONI TAL-MEMBRANA TAL-PLAŻMA, JIMMODIFIKAW IL-FLUWIDITÀ TAL-MEMBRANA, ĊATTRI TAL-LIPIDI U TRASPORTATURI TAL-MEDIĊINA LI JISTGĦU JINFLUWENZAW ID-DĦUL TAL-MEDIĊINA FIĊ-ĊELLOLI OSPITANTI. BARRA MINN HEKK, F’DAN IL-PROĠETT, AĦNA SE NISTUDJAW L-IMMUNOMODULAZZJONI FIĊ-ĊELLOLI OSPITANTI INFETTATI MINN LINJI L. INFANTUM MINN PAZJENTI B’FALLIMENT TERAPEWTIKU LI JISTA’ JIKKONTRIBWIXXI GĦAS-SOPRAVIVENZA TAL-PARASSITI FIĊ-ĊELLOLI OSPITANTI. KONSEGWENTEMENT, HUWA MEĦTIEĠ LI TFITTEX ĊELLULI OSPITANTI FATTURI LI JISTGĦU JIĠU MODULATI WARA INFEZZJONI B’LINJI L. INFANTUM MINN PAZJENTI B’FALLIMENT TERAPEWTIKU, SABIEX JIĠU ŻVELATI MEKKANIŻMI ĠODDA TA’ REŻISTENZA GĦALL-MEDIĊINA. BIEX NIKSBU L-GĦANIJIET DESKRITTI HAWN FUQ, QED NIPPJANAW LI: (I) JANALIZZA T-TRASKRITOMA U L-PROTEOMA TA’ ĊELLULI OSPITANTI INFETTATI B’IŻOLATI TA’ FALLIMENT TERAPEWTIKU KLINIKU (ASSOĊJATI JEW MHUX REŻISTENTI GĦALL-MEDIĊINA) BL-UŻU TA’ ANALIŻI DOUBLE RNA-SEQ U PROTEOMIKA; (II) JIVVALIDAW L-AKTAR BIDLIET RILEVANTI OSSERVATI BL-UŻU TA’ ĊELLOLI U PARASSITI MUTANTI NULLI ĠĠENERATI MIS-SAJLENSER TAL-ĠENI U CRISPR/CAS9; (III) STUDJU TAL-FLUWIDITÀ TAL-MEMBRANA TAL-PLAŻMA, ĊATTRI TAL-LIPIDI U L-KOMPOŻIZZJONI TAL-MEMBRANA TAL-PLAŻMA SABIEX IKUNU JAFU MODIFIKI INDOTTI F’ĊELLULI OSPITANTI INFETTATI; (IV) immunomodulazzjoni STUDY FIL-FAILURA TAS-SAJD (ASSOCIATED MILL-ISTATURI TA’ THERAPEUTIC MILL-PATIENTI MILL-PATIENTI (ASSOCIATED JEW MHUX GĦAR-RIŻISTANTI DRUG), DWAR L-ISTATUS TA’ L-ATTIVAZZJONI ELL, il-PRODOTÀ ta’ l-interlewn u r-RESPONSE._x000D_ IL-KONTRIKOLU MILL-KONTRIBBLI GĦALL-BETTER UNDNDING TA ‘FACTORs li qed jagħtu l-FAILURA TAR-RAPEUTIC U LILL-FAILURA TA’ L-IDENTIFY NEW FAILURA TAR-RAPEUTIC. L-INFORMAZZJONI MIKSUBA F’DAN IL-PROĠETT SE TKUN RILEVANTI GĦAS-SISTEMA TAS-SAĦĦA NAZZJONALI, META WIEĦED IQIS LI SE JGĦIN BIEX JINSTABU MARKATURI TA’ FALLIMENTI REŻISTENTI GĦALL-MEDIĊINI/TERAPEWTIĊI. (Maltese)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    A LISMANIA É UM COMPLEXO DE DOENÇAS PRODUZIDAS PELA LISMANIA PARASITÁRIA INTRACELLULAR PROTOZONA, CONSIDERADAS COMO A SEGUNDA DOENÇA PARASÍTICA MAIS IMPORTANTE. A quimioterápica é, atualmente, a única ferramenta eficaz contra a lixiviação. No entanto, a resistência terapêutica para esta doença é grave, tóxica, desgastante e à droga / falha terapêutica está a aumentar. A LISMANIA É UM PARASITO INTRACELLULAR OBRIGATÓRIO QUE RESIDENTE NO INTERIOR DAS CÉLULAS DE Acolhimento, POR ISSO, AS DROGAS ANTILEISHMANIAIS UTILIZADAS DEVEM CRUZAR A PLASMA MEMBRANA DE CÉLULAS DE Acolhimento PARA SER ACESSÍVEIS AOS PARASITOS. Foi descrita a capacidade da Lismania para modificar a resposta celular do hospedeiro, independentemente das alterações que possam modificar os géneros associados ao stress oxidativo, imunológico e inflamativo, entre outros. No entanto, continua a não ser conhecida a aptidão dos isolatos clínicos da Lishemânia provenientes de doentes com deficiência terapêutica (associada ou não a resistentes à droga) para modificar as células hospedeiras e a sua influência na deficiência terapêutica. ESTE PROJETO É UMA CONTINUAÇÃO DO NOSSO PROJETO ANTERIORMENTE (SAF2015-68042-R), QUE FOI CONCENTRADO NA ANÁLISE DE ISÓLATOS CLÍNICOS DE INFANTO DE LISMANIA DO VIH E DE PATENTES NÃO-VIH IMMUNOCOMPROMISADOS COM FALHA THERAPEUTICA. Utilizando a próxima sequência de gerações e microarreios, analisamos factores parasitas que podem determinar a falha terapêutica. Uma conclusão relevante obtida foi a de que apenas 20% destas linhas de lixivia apresentam resistência à droga contra as drogas anti-estadunidenses. Por conseguinte, os outros mecanismos devem ser responsáveis pela falha terapêutica destes pacientes. NO PRESENTE PROJECTO, A NOSSA HIPOTÉSIA PREOCUPA-SE COM A POSSIBILIDADE DE OS ISOLATOS CLÍNICOS DA LISMANIA PROVENIENTES DE DOENTES COM FALHA TERAPÊUTICA (ASSOCIADOS OU NÃO A RESISTENTES À DROGA) PODEREM MODULAR CÉLULAS DE Acolhimento INFECTADAS. Poderiam induzir alterações na expressão dos genes envolvidos na composição de membranas de plasma, modificando a fluidez das membranas, rasgos lipídicos e transportadores de drogas que pudessem influir na entrada de drogas em células hospedeiras. Além disso, neste projecto, estudaremos a imunodulação em células hospitalares infectadas por L. INFANTUM LINES de pacientes com falha terapêutica que pode contribuir para a sobrevivência de parasitas dentro de células hospitalares. Consequentemente, é necessário procurar dispositivos de células hospedeiras que possam ser modulados após a infecção com L. Linhas de Infância de doentes com falha terapêutica, a fim de divulgar novos mecanismos de resistência à droga. Para atingir os objectivos acima descritos, planeamos: I) ANÁLISE DA TRANSCRIPTOMA E PROTEOMA DE CÉLULAS HOST INFECTADAS COM ISÓLATOS DE FALHA TERAPÊUTICA CLÍNICA (ASSOCIADOS OU NÃO A RESISTENTES À DROGA) POR ANÁLISE DUPLA DE RNA-SEQ E PROTEÓMICA; II) VALIDAR AS ALTERAÇÕES MAIS RELEVANTES OBSERVADAS COM A UTILIZAÇÃO DE CÉLULAS E PARÁSITOS NULOS MUTANTES GERADOS POR SILENCIAGEM GENEA E CRISPR/CAS9; III) Estudar a fluorescência das membranas de plasma, as fitas lipídicas e a composição das membranas de plasma, a fim de conhecer as modificações induzidas nas células hospedeiras infectadas; IV) ESTUDAR A IMMUNOMODULAÇÃO EM CÉLULAS DE Acolhimento INFECTADAS POR L. LINHAS DE INFANTO DE PATIENTES COM FALHA TERAPÊUTICA (ASSOCIADAS OU NÃO A DROGARESISTENTES), DETERMINANDO O ESTATUTO DE ATIVAÇÃO CELULAR, A PRODUÇÃO DE INTERLEUcinaS E A RESPOSTA AO MITOGÉNIO._x000D_ ESTUDOS CONTRIBUIRÃO PARA UM MELHOR COMPREENDIMENTO DOS FATORES QUE PRODUZEM A FALHA TERAPÊUTICA E IDENTIFICAR NOVOS MERCADORES DE FALHA TERAPÊUTICA. As informações obtidas no âmbito do presente projecto serão relevantes para o sistema nacional de saúde, tendo em conta que ajudarão a encontrar marcadores de produtos resistentes à droga/falhas terapêuticas. (Portuguese)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEISHMANIASIS ER ET KOMPLEKS AF SYGDOMME PRODUCERET AF PROTOZOEN INTRACELLULÆR PARASIT LEISHMANIA, BETRAGTES SOM DEN NÆSTVIGTIGSTE PARASITÆRE SYGDOM. KEMOTERAPI ER I ØJEBLIKKET DET ENESTE EFFEKTIVE VÆRKTØJ MOD LEISHMANIASIS. DET TERAPEUTISKE ARSENAL FOR DENNE SYGDOM ER IMIDLERTID KNAPT, GIFTIGT, DYRT OG LÆGEMIDDELRESISTENS/TERAPEUTISK SVIGT ER STIGENDE. LEISHMANIA ER EN FORPLIGTET INTRACELLULÆR PARASIT, DER BOR INDE I VÆRTSCELLER, SÅ SÆDVANLIGE ANTILEISHMANIALE LÆGEMIDLER SKAL KRYDSE PLASMAMEMBRANEN AF VÆRTSCELLER FOR AT VÆRE TILGÆNGELIG FOR PARASITTER. DET ER BLEVET BESKREVET LEISHMANIAS EVNE TIL AT MODULERE VÆRTENS CELLULÆRE RESPONS INDUCERE ÆNDRINGER, DER KAN MODULERE GENER FORBUNDET MED OXIDATIV STRESS, IMMUNOLOGISK OG INFLAMMATORISK RESPONS, BLANDT ANDRE. MULIGHEDEN FOR KLINISKE ISOLATER AF LEISHMANIA FRA PATIENTER MED TERAPEUTISK SVIGT (ASSOCIERET ELLER IKKE TIL LÆGEMIDDELRESISTENTE) TIL AT MODULERE VÆRTSCELLER OG DERES INDFLYDELSE PÅ TERAPEUTISK SVIGT ER IMIDLERTID FORTSAT UKENDT. DETTE PROJEKT ER EN FORTSÆTTELSE AF VORES TIDLIGERE PROJEKT (SAF2015-68042-R), DER FOKUSEREDE PÅ ANALYSEN AF KLINISKE LEISHMANIA INFANTUM ISOLATER FRA HIV OG IKKE-HIV IMMUNKOMPROMITTEREDE PATIENTER MED TERAPEUTISK SVIGT. VED HJÆLP AF NÆSTE GENERATIONS SEKVENTERING OG MIKROARRAYS ANALYSERER VI PARASITFAKTORER, DER KAN BESTEMME DEN TERAPEUTISKE FIASKO. EN RELEVANT KONKLUSION VAR, AT KUN 20 % AF DISSE LEISHMANIA LINJER HAR LÆGEMIDDELRESISTENS OVER FOR ANTILEISHMANIALE LÆGEMIDLER. DERFOR SKAL ANDRE MEKANISMER VÆRE ANSVARLIGE FOR DEN TERAPEUTISKE SVIGT HOS DISSE PATIENTER. I DETTE PROJEKT ER VORES HYPOTESE BEKYMRET OVER MULIGHEDEN FOR, AT KLINISKE ISOLATER AF LEISHMANIA FRA PATIENTER MED TERAPEUTISK SVIGT (MED ELLER UDEN LÆGEMIDDELRESISTENT) KAN MODULERE INFICEREDE VÆRTSCELLER. DE KAN FREMKALDE ÆNDRINGER I EKSPRESSIONEN AF GENER, DER ER INVOLVERET I PLASMAMEMBRANSAMMENSÆTNINGEN, MODIFICERE MEMBRANVÆSKEN, LIPIDFLÅDER OG LÆGEMIDDELTRANSPORTØRER, DER KAN PÅVIRKE LÆGEMIDDELINDTRÆNGEN I VÆRTSCELLERNE. DERUDOVER, I DETTE PROJEKT, VIL VI STUDERE IMMUNMODULERING I INFICEREDE VÆRTSCELLER AF L. INFANTUM LINJER FRA PATIENTER MED TERAPEUTISK SVIGT, DER KAN BIDRAGE TIL OVERLEVELSE AF PARASITTER INDE I VÆRTSCELLER. DET ER DERFOR NØDVENDIGT AT SØGE EFTER VÆRTSCELLER FAKTORER, DER KAN MODULERES EFTER INFEKTION MED L. INFANTUM LINJER FRA PATIENTER MED TERAPEUTISK SVIGT, FOR AT AFSLØRE NYE LÆGEMIDDELRESISTENSMEKANISMER. FOR AT NÅ OVENNÆVNTE MÅL PLANLÆGGER VI AT: ANALYSERE TRANSSKRIPTOMER OG PROTEOMER AF INFICEREDE VÆRTSCELLER MED ISOLATER AF KLINISK TERAPEUTISK SVIGT (OGSÅ FORBUNDET MED LÆGEMIDDELRESISTENTE) VED HJÆLP AF DOBBELT RNA-SEQ- OG PROTEOMISK ANALYSE VALIDERE DE MEST RELEVANTE ÆNDRINGER, DER ER OBSERVERET VED HJÆLP AF CELLER OG NULLMUTANTER, DER GENERERES AF GENHÆMNING OG CRISPR/CAS9 UNDERSØGE PLASMAMEMBRANENS FLUIDITET, LIPIDFLÅDER OG PLASMAMEMBRANSAMMENSÆTNING FOR AT KENDE MODIFIKATIONER, DER INDUCERES I INFICEREDE VÆRTSCELLER (IV) STUDY immunmodulering I HOST CELLS INFECTED MED L. infantum LINES FRA PATIENTER MED THERAPEUTIC FAILURE (ASSOCIATED eller IKKE at DRUG-RESISTANT), UDEN OPLYSNINGER STATUS, interleukiner PRODUCTION og mitogen RESPONSE._x000D_SE STUDIER VIL KONTERNE TIL AETTER UNDERSTANDING AF FACTORER som TAGER DEN THERAPEUTISKE FAILURE OG AT IDENTIFY NY THERAPEUTIC FAILURE MARKERS. DE OPLYSNINGER, DER INDHENTES I DETTE PROJEKT, VIL VÆRE RELEVANTE FOR DET NATIONALE SUNDHEDSSYSTEM, DA DET VIL BIDRAGE TIL AT FINDE MARKØRER FOR LÆGEMIDDELRESISTENTE/TERAPEUTISKE SVIGT. (Danish)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEISHMANIASIS ESTE UN COMPLEX DE BOLI PRODUSE DE PARAZITUL INTRACELULAR PROTOZOARE LEISHMANIA, FIIND CONSIDERATĂ A DOUA CEA MAI IMPORTANTĂ BOALĂ PARAZITARĂ. CHIMIOTERAPIA ESTE, ÎN PREZENT, SINGURUL INSTRUMENT EFICIENT ÎMPOTRIVA LEISHMANIASIS. CU TOATE ACESTEA, ARSENALUL TERAPEUTIC PENTRU ACEASTĂ BOALĂ ESTE LIMITAT, TOXIC, COSTISITOR ȘI REZISTENT LA MEDICAMENTE/INSUFICIENȚA TERAPEUTICĂ ESTE ÎN CREȘTERE. LEISHMANIA ESTE UN PARAZIT INTRACELULAR OBLIGATORIU CARE SE AFLĂ ÎN INTERIORUL CELULELOR GAZDĂ, ASTFEL ÎNCÂT MEDICAMENTELE ANTILEISHMANIALE OBIȘNUITE TREBUIE SĂ TRAVERSEZE MEMBRANA PLASMATICĂ A CELULELOR GAZDĂ PENTRU A FI ACCESIBILE PENTRU PARAZIȚI. A FOST DESCRISĂ CAPACITATEA LEISHMANIA DE A MODULA RĂSPUNSUL CELULAR GAZDĂ INDUCÂND MODIFICĂRI CARE AR PUTEA MODULA GENELE ASOCIATE CU STRESUL OXIDATIV, RĂSPUNSUL IMUNOLOGIC ȘI INFLAMATOR, PRINTRE ALTELE. CU TOATE ACESTEA, CAPACITATEA IZOLATELOR CLINICE DE LEISHMANIA DE LA PACIENȚI CU EȘEC TERAPEUTIC (ASOCIAT SAU NU CU REZISTENȚĂ LA MEDICAMENTE) DE A MODULA CELULELE GAZDĂ ȘI INFLUENȚA ACESTORA ASUPRA EȘECULUI TERAPEUTIC RĂMÂNE NECUNOSCUTĂ. ACEST PROIECT ESTE O CONTINUARE A PROIECTULUI NOSTRU ANTERIOR (SAF2015-68042-R), CARE S-A AXAT PE ANALIZA IZOLATELOR CLINICE DE LEISHMANIA INFANTUM DIN HIV SI PACIENTII IMUNOCOMPROMISI NON-HIV CU INSUFICIENTA TERAPEUTICA. FOLOSIND SECVENȚIEREA ȘI MICROARRAY-URILE DE GENERAȚIE URMĂTOARE, ANALIZĂM FACTORII PARAZIȚI CARE AR PUTEA DETERMINA EȘECUL TERAPEUTIC. O CONCLUZIE RELEVANTĂ A FOST CĂ DOAR 20 % DIN ACESTE LINII LEISHMANIA PREZINTĂ REZISTENȚĂ LA MEDICAMENTE ANTILEISHMANIALE. PRIN URMARE, ALTE MECANISME TREBUIE SĂ FIE RESPONSABILE DE EȘECUL TERAPEUTIC LA ACEȘTI PACIENȚI. ÎN PREZENTUL PROIECT, IPOTEZA NOASTRĂ SE REFERĂ LA POSIBILITATEA CA IZOLATELE CLINICE DE LEISHMANIA DE LA PACIENȚII CU INSUFICIENȚĂ TERAPEUTICĂ (ASOCIATĂ SAU NU LA MEDICAMENTE) SĂ POATĂ MODULA CELULELE GAZDĂ INFECTATE. ACESTEA AR PUTEA INDUCE MODIFICĂRI ÎN EXPRIMAREA GENELOR IMPLICATE ÎN COMPOZIȚIA MEMBRANEI PLASMATICE, MODIFICÂND FLUIDITATEA MEMBRANEI, PLUTELE LIPIDICE ȘI TRANSPORTORII DE MEDICAMENTE CARE AR PUTEA INFLUENȚA PĂTRUNDEREA MEDICAMENTELOR ÎN CELULELE GAZDĂ. ÎN PLUS, ÎN ACEST PROIECT, VOM STUDIA IMUNOMODULAREA ÎN CELULELE GAZDĂ INFECTATE DE L. INFANTUM LINII DE LA PACIENȚI CU EȘEC TERAPEUTIC CARE AR PUTEA CONTRIBUI LA SUPRAVIEȚUIREA PARAZIȚILOR ÎN INTERIORUL CELULELOR GAZDĂ. ÎN CONSECINȚĂ, ESTE NECESAR SĂ SE CAUTE FACTORI DE CELULE GAZDĂ CARE AR PUTEA FI MODULAȚI DUPĂ INFECȚIA CU LINIILE DE INFANTERIE L. DE LA PACIENȚII CU INSUFICIENȚĂ TERAPEUTICĂ, PENTRU A DEZVĂLUI NOI MECANISME DE REZISTENȚĂ LA MEDICAMENTE. PENTRU A ATINGE OBIECTIVELE DESCRISE MAI SUS, INTENȚIONĂM: (I) SĂ ANALIZEZE TRANSCRIPTOMUL ȘI PROTEOMUL CELULELOR GAZDĂ INFECTATE CU IZOLATE DE INSUFICIENȚĂ TERAPEUTICĂ CLINICĂ (ASOCIATE SAU NU CU REZISTENȚĂ LA MEDICAMENTE) UTILIZÂND ANALIZA DUBLĂ A ARN-SEQ ȘI PROTEOMUL; (II) SĂ VALIDEZE CELE MAI RELEVANTE MODIFICĂRI OBSERVATE UTILIZÂND CELULE ȘI PARAZIȚI MUTANȚI NULI GENERAȚI DE AMORTIZORUL DE ZGOMOT AL GENELOR ȘI DE CRISPR/CAS9; (III) SĂ STUDIEZE FLUIDITATEA MEMBRANEI PLASMATICE, PLUTELE LIPIDICE ȘI COMPOZIȚIA MEMBRANEI PLASMATICE PENTRU A CUNOAȘTE MODIFICĂRILE INDUSE ÎN CELULELE GAZDĂ INFECTATE; (IV) Imunomodularea STUDY în cele mai recente CELLS INFECTATE CU L. infantum LINES DIN PATIENTS CU FAILURĂ TEAPEUtică (ASSOCIATE SAU NU DRUG-RESISTANTE), DETERMINARE STATUS DE ACTIVARE CELL, PRODUCȚIE de interleukine ȘI RESPONSE Mitogen._x000D_aceste STUDIES va CONTRIBUTE la o mai bună dezvoltare de FACTORI CARE FAILURA TEAPEUtică ȘI IDENTIFICA NOU MARKERS FAILURE TEAPEUTICE. INFORMAȚIILE OBȚINUTE ÎN CADRUL ACESTUI PROIECT VOR FI RELEVANTE PENTRU SISTEMUL NAȚIONAL DE SĂNĂTATE, AVÂND ÎN VEDERE CĂ ACESTEA VOR CONTRIBUI LA IDENTIFICAREA MARKERILOR REZISTENȚI LA MEDICAMENTE/DEFICIENȚE TERAPEUTICE. (Romanian)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    LEISHMANIASIS ÄR ETT KOMPLEX AV SJUKDOMAR SOM PRODUCERAS AV DEN PROTOZOISKA INTRACELLULÄRA PARASITEN LEISHMANIA, SOM ANSES VARA DEN NÄST VIKTIGASTE PARASITSJUKDOMEN. KEMOTERAPI ÄR FÖR NÄRVARANDE DET ENDA EFFEKTIVA VERKTYGET MOT LEISHMANIASIS. DEN TERAPEUTISKA ARSENALEN FÖR DENNA SJUKDOM ÄR DOCK KNAPP, GIFTIG, DYR OCH LÄKEMEDELSRESISTENS/TERAPEUTISK SVIKT ÖKAR. LEISHMANIA ÄR EN OBLIGATE INTRACELLULÄR PARASIT SOM BOR INUTI VÄRDCELLER, SÅ VANLIGA ANTILEISHMANIAL LÄKEMEDEL MÅSTE KORSA PLASMAMEMBRAN AV VÄRDCELLER FÖR ATT VARA TILLGÄNGLIGA FÖR PARASITER. DET HAR BESKRIVITS LEISHMANIAS FÖRMÅGA ATT MODULERA VÄRDCELLSRESPONSEN SOM INDUCERAR FÖRÄNDRINGAR SOM KAN MODULERA GENER FÖRKNIPPADE MED OXIDATIV STRESS, IMMUNOLOGISKT OCH INFLAMMATORISKT SVAR, BLAND ANNAT. FÖRMÅGAN HOS KLINISKA ISOLAT AV LEISHMANIA FRÅN PATIENTER MED TERAPEUTISK SVIKT (ASSOCIERAD ELLER INTE TILL LÄKEMEDELSRESISTENT) ATT MODULERA VÄRDCELLER OCH DERAS INVERKAN PÅ TERAPEUTISK SVIKT ÄR DOCK FORTFARANDE OKÄND. DETTA PROJEKT ÄR EN FORTSÄTTNING PÅ VÅRT TIDIGARE PROJEKT (SAF2015–68042-R), SOM VAR INRIKTAT PÅ ANALYS AV KLINISKA LEISHMANIA INFANTUM ISOLAT FRÅN HIV OCH ICKE-HIV IMMUNKOMPROROMISERADE PATIENTER MED TERAPEUTISK SVIKT. MED HJÄLP AV NÄSTA GENERATIONS SEKVENSERING OCH MIKROARRAYER ANALYSERAR VI PARASITFAKTORER SOM KAN BESTÄMMA DET TERAPEUTISKA MISSLYCKANDET. EN RELEVANT SLUTSATS SOM ERHÖLLS VAR ATT ENDAST 20 % AV DESSA LEISHMANIALINJER UPPVISAR LÄKEMEDELSRESISTENS MOT ANTILEISHMANIALA DROGER. DÄRFÖR MÅSTE ANDRA MEKANISMER VARA ANSVARIGA FÖR DEN TERAPEUTISKA SVIKTEN HOS DESSA PATIENTER. I DETTA PROJEKT OROAR VI OSS FÖR MÖJLIGHETEN ATT KLINISKA ISOLAT AV LEISHMANIA FRÅN PATIENTER MED TERAPEUTISK SVIKT (ASSOCIERAD ELLER INTE MED LÄKEMEDELSRESISTENT) KAN MODULERA INFEKTERADE VÄRDCELLER. DE KAN FRAMKALLA FÖRÄNDRINGAR I UTTRYCKET AV GENER SOM ÄR INVOLVERADE I PLASMAMEMBRANETS SAMMANSÄTTNING, MODIFIERA MEMBRANVÄTSKOR, LIPIDFLOTTAR OCH LÄKEMEDELSTRANSPORTÖRER SOM KAN PÅVERKA LÄKEMEDELSINTRÄDET I VÄRDCELLERNA. DESSUTOM, I DETTA PROJEKT, KOMMER VI ATT STUDERA IMMUNMODULERING I INFEKTERADE VÄRDCELLER AV L. INFANTUM LINJER FRÅN PATIENTER MED TERAPEUTISK SVIKT SOM KAN BIDRA TILL ÖVERLEVNADEN AV PARASITER INUTI VÄRDCELLER. DÄRFÖR ÄR DET NÖDVÄNDIGT ATT SÖKA EFTER VÄRDCELLER FAKTORER SOM KAN MODULERAS EFTER INFEKTION MED L. INFANTUM LINJER FRÅN PATIENTER MED TERAPEUTISK SVIKT, FÖR ATT AVSLÖJA NYA MEKANISMER FÖR LÄKEMEDELSRESISTENS. FÖR ATT UPPNÅ DE OVAN BESKRIVNA MÅLEN PLANERAR VI ATT: I) ANALYSERA TRANSKRIPTOM OCH PROTEOM AV INFEKTERADE VÄRDCELLER MED ISOLAT AV KLINISKT TERAPEUTISKT SVIKT (ASSOCIERAT ELLER INTE MED LÄKEMEDELSRESISTENT) MED HJÄLP AV DUBBEL RNA-SEQ OCH PROTEOMISK ANALYS. II) VALIDERA DE MEST RELEVANTA FÖRÄNDRINGAR SOM OBSERVERATS MED HJÄLP AV PARASITER FRÅN CELLER OCH NOLLMUTANTER SOM GENERERAS AV GENDÄMPNING OCH CRISPR/CAS9. III) STUDIE AV PLASMAMEMBRANETS FLUIDITET, LIPIDFLOTTAR OCH PLASMAMEMBRANSAMMANSÄTTNING FÖR ATT KÄNNA TILL FÖRÄNDRINGAR SOM INDUCERATS I INFEKTERADE VÄRDCELLER. (IV) STUDY immunomodulering I HOST CELLS INFECTED MED L. infantum LINES FRÅN PATIENTS MED THERAPEUTIC FAILURE (ASSOCIATAT ELLER INTE DRUG-RESISTANT), DETERMINING THE CELL ACTIVATION STATUS, interleukines PRODUKTION and mitogen RESPONSE._x000D_ THESE STUDIES WILL CONTRIBUTE TILL BETTER UNDERSTANDING av FACTORER som KONSTATERAR THERAPEUTIC FAILURE OCH IDENTIFIER NEW THERAPEUTIC FAILURE MARKER. DEN INFORMATION SOM ERHÅLLS I DETTA PROJEKT KOMMER ATT VARA RELEVANT FÖR DET NATIONELLA HÄLSO- OCH SJUKVÅRDSSYSTEMET, EFTERSOM DEN KOMMER ATT BIDRA TILL ATT HITTA LÄKEMEDELSRESISTENTA/TERAPEUTISKA FELMARKÖRER. (Swedish)
    point in time
    4 August 2022
    0 references
    location (string)
    Armilla
    0 references
    date of last update
    20 December 2023
    0 references

    Identifiers

    Spanish Kohesio ID
    RTI2018-097210-B-I00
    0 references
     
    Retrieved from "https://linkedopendata.eu/w/index.php?title=Item:Q3136829&oldid=43303115"