DEVELOPMENT OF NEW PHARMACOS FOR THE TREATMENT OF MULTI-RESISTANT BACTERIAL INFECTIONS: APPROXIMATIONS AFFECTING VIABILITY, RESISTANCE AND VIRULENCE (Q3136782)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3136782 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | DEVELOPMENT OF NEW PHARMACOS FOR THE TREATMENT OF MULTI-RESISTANT BACTERIAL INFECTIONS: APPROXIMATIONS AFFECTING VIABILITY, RESISTANCE AND VIRULENCE |
Project Q3136782 in Spain |
Statements
131,769.0 Euro
0 references
242,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
30 December 2016
0 references
31 December 2020
0 references
UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA
0 references
15872
0 references
HOY EN DIA, LAS INFECCIONES CAUSADAS POR BACTERIAS RESISTENTES SON MUY COMUNES Y ALGUNOS PATOGENOS SE HAN INCLUSO VUELTO RESISTENTES A MULTIPLES TIPOS DE ANTIBIOTICOS. LA FALTA DE ANTIBIOTICOS EFICACES SOCAVARA NUESTRA CAPACIDAD PARA LUCHAR CONTRA LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y DE GESTIONAR LAS INFECCIONES COMUNES EN PACIENTES VULNERABLES QUE RECIBEN QUIMIOTERAPIA PARA EL CANCER, DIALISIS POR INSUFICIENCIA RENAL Y CIRUGIA, ESPECIALMENTE EL TRASPLANTE DE ORGANOS, PARA LO CUAL LA CAPACIDAD PARA TRATAR LAS INFECCIONES SECUNDARIAS ES CRUCIAL. LA RESISTENCIA A LOS FARMACOS ANTIBACTERIANOS TAMBIEN TIENE UN ENORME IMPACTO ECONOMICO EN LA POBLACION, ASI COMO EN LOS SISTEMAS DE SALUD Y LA SOCIEDAD. SE ESTIMAN UNOS COSTES DE MAS DE 1,5 MILLONES DE EUROS EN GASTOS ADICIONALES Y PERDIDAS DE PRODUCTIVIDAD. A PESAR DE ESTA TENDENCIA ALARMANTE, LA INVERSION EN EL DESCUBRIMIENTO DE ANTIBIOTICOS POR LAS PRINCIPALES COMPAÑIAS FARMACEUTICAS HA DISMINUIDO DRASTICAMENTE EN LOS ULTIMOS 40 AÑOS. COMO CONSECUENCIA DE ELLO, NO HAY ANTIBIOTICOS EN FASE CLINICA, FRENTE A LOS MAS DE 500 FARMACOS FRENTE A ENFERMEDADES CRONICAS PARA LA QUE LA RESISTENCIA NO ES UN PROBLEMA. POR LO TANTO, URGE LA BUSQUEDA DE NUEVOS FARMACOS Y NUEVAS APROXIMACIONES PARA AFRONTAR EL DESAFIO DE LA RESISTENCIA A MULTIPLES FARMACOS._x000D_ EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES HACER FRENTE A LOS PATOGENOS CAUSANTES DE LAS PRINCIPALES PROBLEMAS DE RESISTENCIA A LOS FARMACOS A TRAVES DE UNA APROXIMACION MULTIDISCIPLINAR QUE PERMITA LLEVAR LA INVESTIGACION BASICA A LA CLINICA. NOS CENTRAREMOS EN LAS INFECCIONES HOSPITALARIAS GRAM-NEGATIVAS, QUE SON CAUSADAS PRINCIPALMENTE POR LOS PATOGENOS ESKAPE, ASI COMO LAS DE DIFICIL TRATAMIENTO COMO LAS CAUSADAS POR M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI Y S. TYPHI. SE EXPLORARA EL POTENCIAL DE VARIAS DIANAS QUE TIENEN UN PAPEL CLAVE EN LAS BACTERIAS. SE ABORDARAN TRES ENFOQUES QUE IMPLICAN LA DESACTIVACION DE ENZIMAS CLAVE O PROTEINAS IMPLICADAS EN (1) VIABILIDAD BACTERIANA, (2) RESISTENCIA BACTERIANA, Y (3) VIRULENCIA BACTERIANA. SOBRE LA BASE DE UN CONOCIMIENTO DETALLADO DE LOS REQUISITOS DE UNION DE SUSTRATOS/LIGANDOS, DE LA CONFORMACION DE LA PROTEINA NECESARIA PARA LA UNION O LA CATALISIS Y EL MECANISMO DE ACCION, SE ABORDARA EL DISEÑO Y DESARROLLO DE INHIBIDORES O ANTAGONISTAS EFICIENTES FRENTE A LAS DIANAS SELECCIONADAS. EL PRIMER OBJETIVO CONSISTIRA EN EL BLOQUEO DE DOS ENZIMAS ESENCIALES DE LA BIOSINTESIS DE AMINOACIDOS AROMATICOS: (A) LA SIQUIMATO QUINASA, A TRAVES DE PEQUEÑOS COMPUESTOS Y/O PEPTIDOS CAPACES DE ESTABILIZAR LA CONFORMACION ABIERTA INACTIVA O LA FORMA CERRADA ACTIVA DEL CENTRO ACTIVO; Y (B) EPSPS, MEDIANTE DERIVADOS NO ORGANOFOSFORADOS QUE EVITEN EL CIERRE DE LA UNA DE SUS DOMINIOS Y SE UNAN AL CENTRO ACTIVO DEL SIQUIMATO-3-FOSFATO. EL SEGUNDO SERA EL DESARROLLO DE INHIBIDORES MAS EFICACES DE LAS CARBAPENEMASAS, QUE REPRESENTA LA CAUSA MAS FRECUENTE DE RESISTENCIA A LOS ANTIBIOTICOS EN BACTERIAS GRAM-NEGATIVAS. SE ABORDARAN MODIFICACIONES DE UNO DE LOS INHIBIDORES MAS PROMETEDORES FRENTE A TODAS LOS CARBAPENEMASAS DE TIPO OXA, UNA SULFONA DEL ACIDO PENACILANICO MODIFICADA CON UN GRUPO (2-PIRIDIL)METILENO EN C6, MEDIANTE EL AUMENTO DE LA ESTABILIDAD DEL COMPLEJO ACIL-ENZIMA FRENTE A LA HIDROLISIS. POR ULTIMO, SE ABORDARA EL DESARROLLO DE NUEVOS AGENTES ANTI-VIRULENCIA MEDIANTE LA DESACTIVACION DE LASR, UN ACTIVADOR TRANSCRIPCIONAL DE QS EN P. AERUGINOSA, Y LA INHIBICION IRREVERSIBLE DE LA DESHIDROQUINASA TIPO I, UN FACTOR DE VIRULENCIA IN VIVO. (Spanish)
0 references
TODAY, INFECTIONS CAUSED BY RESISTANT BACTERIA ARE VERY COMMON AND SOME PATHOGENS HAVE EVEN BECOME RESISTANT TO MULTIPLE TYPES OF ANTIBIOTICS. THE LACK OF EFFECTIVE ANTIBIOTICS WILL UNDERMINE OUR ABILITY TO FIGHT INFECTIOUS DISEASES AND MANAGE COMMON INFECTIONS IN VULNERABLE PATIENTS RECEIVING CHEMOTHERAPY FOR CANCER, RENAL FAILURE DIALYSIS AND SURGERY, ESPECIALLY ORGAN TRANSPLANTATION, FOR WHICH THE ABILITY TO TREAT SECONDARY INFECTIONS IS CRUCIAL. RESISTANCE TO ANTIBACTERIAL DRUGS ALSO HAS A HUGE ECONOMIC IMPACT ON THE POPULATION, AS WELL AS ON HEALTH SYSTEMS AND SOCIETY. COSTS OF MORE THAN EUR 1.5 MILLION IN ADDITIONAL COSTS AND LOSSES IN PRODUCTIVITY ARE ESTIMATED. DESPITE THIS ALARMING TREND, INVESTMENT IN THE DISCOVERY OF ANTIBIOTICS BY MAJOR PHARMACEUTICAL COMPANIES HAS DECLINED DRAMATICALLY OVER THE LAST 40 YEARS. AS A RESULT, THERE ARE NO ANTIBIOTICS IN THE CLINICAL PHASE, COMPARED TO MORE THAN 500 PHARMACOS VERSUS CHRONIC DISEASES FOR WHICH RESISTANCE IS NOT A PROBLEM. Therefore, the search of new pharmacies and new approaches to affront the desaffiance of the response to pharmacous multipliers._x000D_ The OBJECTIVE OF THIS PROJECT IS FROM THE CAUSING PATOGENS OF THE PRINCIPAL PROBLEMS OF RESISTANCE IN TRAVES from a MULTIDISCIPLINAR approach that permits BASIC RESEARCH to CLINICAL. WE WILL FOCUS ON GRAM-NEGATIVE HOSPITAL INFECTIONS, WHICH ARE MAINLY CAUSED BY ESKAPE PATHOGENS, AS WELL AS THOSE OF DIFFICULT TREATMENT SUCH AS THOSE CAUSED BY M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI AND S. TYPHI. THE POTENTIAL OF SEVERAL TARGETS THAT PLAY A KEY ROLE IN BACTERIA WILL BE EXPLORED. THREE APPROACHES WILL BE ADDRESSED THAT INVOLVE THE DEACTIVATION OF KEY ENZYMES OR PROTEINS INVOLVED IN (1) BACTERIAL VIABILITY, (2) BACTERIAL RESISTANCE, AND (3) BACTERIAL VIRULENCE. BASED ON A DETAILED KNOWLEDGE OF THE REQUIREMENTS OF UNION OF SUBSTRATES/LIGANDS, OF THE PROTEIN FORMATION REQUIRED FOR THE UNION OR CATALYSIS AND THE MECHANISM OF ACTION, THE DESIGN AND DEVELOPMENT OF EFFICIENT INHIBITORS OR ANTAGONISTS AGAINST THE SELECTED TARGETS WILL BE ADDRESSED. THE FIRST OBJECTIVE WILL BE THE BLOCKING OF TWO ESSENTIAL ENZYMES OF AROMATIC AMINO ACID BIOSYNTHESIS: (A) SICHYMATE KINASE, THROUGH SMALL COMPOUNDS AND/OR PEPTIDES CAPABLE OF STABILISING INACTIVE OPEN FORMATION OR ACTIVE CLOSED FORM OF THE ACTIVE CENTRE; AND (B) EPSPS, BY MEANS OF NON-ORGANOPHOSPHATE DERIVATIVES PREVENTING THE CLOSURE OF ONE OF THEIR DOMAINS AND JOINING THE ACTIVE CENTRE OF THE SICHYMATE-3-PHOSPHATE. THE SECOND WILL BE THE DEVELOPMENT OF MORE EFFECTIVE CARBAPENEMASE INHIBITORS, WHICH REPRESENTS THE MOST FREQUENT CAUSE OF ANTIBIOTIC RESISTANCE IN GRAM-NEGATIVE BACTERIA. MODIFICATIONS OF ONE OF THE MOST PROMISING INHIBITORS AGAINST ALL OX-TYPE CARBAPENEMASES, A PENACILANIC ACID SULFONE MODIFIED WITH A GROUP (2-PYRIDYL)METHYLENE IN C6, WILL BE ADDRESSED BY INCREASING THE STABILITY OF THE ACYL-ENZYME COMPLEX VERSUS HYDROLYSIS. FINALLY, THE DEVELOPMENT OF NEW ANTI-VIRULENCE AGENTS WILL BE ADDRESSED THROUGH LASR DEACTIVATION, A TRANSCRIPTIONAL QS ACTIVATOR IN P. AERUGINOSA, AND IRREVERSIBLE INHIBITION OF DESHIDROQUINASE TYPE I, A VIRULENCE FACTOR IN VIVO. (English)
12 October 2021
0.9339961932607976
0 references
AUJOURD’HUI, LES INFECTIONS CAUSÉES PAR DES BACTÉRIES RÉSISTANTES SONT TRÈS FRÉQUENTES ET CERTAINS AGENTS PATHOGÈNES SONT MÊME DEVENUS RÉSISTANTS À DE MULTIPLES TYPES D’ANTIBIOTIQUES. L’ABSENCE D’ANTIBIOTIQUES EFFICACES AFFAIBLIRA NOTRE CAPACITÉ À LUTTER CONTRE LES MALADIES INFECTIEUSES ET À GÉRER LES INFECTIONS COURANTES CHEZ LES PATIENTS VULNÉRABLES RECEVANT UNE CHIMIOTHÉRAPIE POUR LE CANCER, LA DIALYSE RÉNALE ET LA CHIRURGIE, EN PARTICULIER LA TRANSPLANTATION D’ORGANES, POUR LESQUELLES LA CAPACITÉ DE TRAITER LES INFECTIONS SECONDAIRES EST CRUCIALE. LA RÉSISTANCE AUX MÉDICAMENTS ANTIBACTÉRIENS A ÉGALEMENT UN IMPACT ÉCONOMIQUE ÉNORME SUR LA POPULATION, AINSI QUE SUR LES SYSTÈMES DE SANTÉ ET LA SOCIÉTÉ. LES COÛTS DE PLUS DE 1,5 MILLION D’EUROS EN COÛTS SUPPLÉMENTAIRES ET PERTES DE PRODUCTIVITÉ SONT ESTIMÉS. MALGRÉ CETTE TENDANCE ALARMANTE, LES INVESTISSEMENTS DANS LA DÉCOUVERTE D’ANTIBIOTIQUES PAR LES GRANDES SOCIÉTÉS PHARMACEUTIQUES ONT CONSIDÉRABLEMENT DIMINUÉ AU COURS DES 40 DERNIÈRES ANNÉES. EN CONSÉQUENCE, IL N’Y A PAS D’ANTIBIOTIQUES DANS LA PHASE CLINIQUE, COMPARATIVEMENT À PLUS DE 500 PHARMACOS PAR RAPPORT AUX MALADIES CHRONIQUES POUR LESQUELLES LA RÉSISTANCE N’EST PAS UN PROBLÈME. Par conséquent, la recherche de nouvelles pharmacies et de nouvelles approches pour contrer la désaffiance de la réponse aux multiplicateurs pharmacologiques._x000D_ L’OBJECTIVE DE CE PROJET DE PROJET D’ÉTABLISSEMENT DES PAtogènes PRINCIPAUX DES PROBLÈMES PRINCIPAUX DE RESISTANCE EN TRAVES à partir d’une approche multidisciplinaire qui permet à CLINICAL de RECHERCHE BASIQUE. NOUS NOUS CONCENTRERONS SUR LES INFECTIONS GRAM-NÉGATIVES DES HÔPITAUX, QUI SONT PRINCIPALEMENT CAUSÉES PAR DES AGENTS PATHOGÈNES D’ESKAPE, AINSI QUE SUR LES INFECTIONS DIFFICILES TELLES QUE CELLES CAUSÉES PAR M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI ET S. TYPHI. LE POTENTIEL DE PLUSIEURS CIBLES QUI JOUENT UN RÔLE CLÉ DANS LES BACTÉRIES SERA EXPLORÉ. TROIS APPROCHES SERONT ABORDÉES QUI IMPLIQUENT LA DÉSACTIVATION D’ENZYMES OU DE PROTÉINES CLÉS IMPLIQUÉES DANS (1) LA VIABILITÉ BACTÉRIENNE, (2) LA RÉSISTANCE BACTÉRIENNE ET (3) LA VIRULENCE BACTÉRIENNE. SUR LA BASE D’UNE CONNAISSANCE DÉTAILLÉE DES EXIGENCES DE L’UNION DE SUBSTRATS/LIGANDS, DE LA FORMATION DE PROTÉINES REQUISES POUR L’UNION OU DE LA CATALYSE ET DU MÉCANISME D’ACTION, LA CONCEPTION ET LE DÉVELOPPEMENT D’INHIBITEURS OU D’ANTAGONISTES EFFICACES PAR RAPPORT AUX OBJECTIFS SÉLECTIONNÉS SERONT ABORDÉS. LE PREMIER OBJECTIF SERA LE BLOCAGE DE DEUX ENZYMES ESSENTIELLES DE BIOSYNTHÈSE DES ACIDES AMINÉS AROMATIQUES: (A) SICHYMATE KINASE, À TRAVERS DE PETITS COMPOSÉS ET/OU PEPTIDES CAPABLES DE STABILISER LA FORMATION OUVERTE INACTIVE OU LA FORME FERMÉE ACTIVE DU CENTRE ACTIF; ET (B) EPSPS, AU MOYEN DE DÉRIVÉS NON ORGANOPHOSPHATES EMPÊCHANT LA FERMETURE D’UN DE LEURS DOMAINES ET REJOIGNANT LE CENTRE ACTIF DU SICHYMATE-3-PHOSPHATE. LE SECOND SERA LE DÉVELOPPEMENT D’INHIBITEURS DE LA CARBAPÉNASE PLUS EFFICACES, CE QUI REPRÉSENTE LA CAUSE LA PLUS FRÉQUENTE DE RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES CHEZ LES BACTÉRIES GRAM-NÉGATIVES. LES MODIFICATIONS DE L’UN DES INHIBITEURS LES PLUS PROMETTEURS CONTRE TOUTES LES CARBAPÉNÉMATÈSES DE TYPE OX, UNE SULFONE ACIDE PENACILANIC MODIFIÉE AVEC UN GROUPE (2-PYRIDYL)MÉTHYLÈNE EN C6, SERONT TRAITÉES EN AUGMENTANT LA STABILITÉ DU COMPLEXE ACYL-ENZYME PAR RAPPORT À L’HYDROLYSE. ENFIN, LE DÉVELOPPEMENT DE NOUVEAUX AGENTS ANTIVIRULENCES SERA ABORDÉ PAR LA DÉSACTIVATION LASR, UN ACTIVATEUR DE QS TRANSCRIPTIONNEL CHEZ P. AERUGINOSA, ET L’INHIBITION IRRÉVERSIBLE DE DESHIDROQUINASE DE TYPE I, UN FACTEUR DE VIRULENCE IN VIVO. (French)
2 December 2021
0 references
HEUTE SIND INFEKTIONEN, DIE DURCH RESISTENTE BAKTERIEN VERURSACHT WERDEN, SEHR HÄUFIG UND EINIGE KRANKHEITSERREGER SIND SOGAR RESISTENT GEGEN VERSCHIEDENE ARTEN VON ANTIBIOTIKA. DER MANGEL AN WIRKSAMEN ANTIBIOTIKA WIRD UNSERE FÄHIGKEIT UNTERGRABEN, INFEKTIONSKRANKHEITEN ZU BEKÄMPFEN UND HÄUFIGE INFEKTIONEN BEI GEFÄHRDETEN PATIENTEN ZU BEWÄLTIGEN, DIE EINE CHEMOTHERAPIE FÜR KREBS, NIERENINSUFFIZIENZDIALYSE UND CHIRURGIE ERHALTEN, INSBESONDERE BEI ORGANTRANSPLANTATIONEN, FÜR DIE DIE FÄHIGKEIT ZUR BEHANDLUNG VON SEKUNDÄRINFEKTIONEN VON ENTSCHEIDENDER BEDEUTUNG IST. DIE RESISTENZ GEGEN ANTIBAKTERIELLE MEDIKAMENTE HAT AUCH ENORME WIRTSCHAFTLICHE AUSWIRKUNGEN AUF DIE BEVÖLKERUNG SOWIE AUF DIE GESUNDHEITSSYSTEME UND DIE GESELLSCHAFT. KOSTEN VON MEHR ALS 1,5 MIO. EUR AN MEHRKOSTEN UND PRODUKTIVITÄTSVERLUSTEN WERDEN GESCHÄTZT. TROTZ DIESER ALARMIERENDEN ENTWICKLUNG SIND DIE INVESTITIONEN IN DIE ENTDECKUNG VON ANTIBIOTIKA DURCH GROSSE PHARMAUNTERNEHMEN IN DEN LETZTEN 40 JAHREN DRASTISCH ZURÜCKGEGANGEN. INFOLGEDESSEN GIBT ES KEINE ANTIBIOTIKA IN DER KLINISCHEN PHASE, IM VERGLEICH ZU MEHR ALS 500 PHARMACOS GEGEN CHRONISCHE KRANKHEITEN, BEI DENEN DIE RESISTENZ KEIN PROBLEM IST. Daher ist die Suche nach neuen Apotheken und neuen Ansätzen, um die Unzulänglichkeit der Antwort auf Pharmacous Multiplikatoren zu affrontieren._x000D_ Das OBJECTIVE OF THIS PROJEKT ist von den CAUSING Patogenen der PRINCIPAL PROBLEMS OF RESISTANCE IN TRAVES aus einem multidisziplinären Ansatz, der BASIC RESEARCH erlaubt, CLINICAL. WIR WERDEN UNS AUF GRAMNEGATIVE KRANKENHAUSINFEKTIONEN KONZENTRIEREN, DIE HAUPTSÄCHLICH DURCH ESKAPE-ERREGER VERURSACHT WERDEN, SOWIE AUF SCHWIERIGE BEHANDLUNGEN WIE M. TUBERKULOSE, H. PYLORI UND S. TYPHI. DAS POTENZIAL MEHRERER ZIELE, DIE BEI BAKTERIEN EINE SCHLÜSSELROLLE SPIELEN, WIRD ERKUNDET. ES WERDEN DREI ANSÄTZE ANGEGANGEN, DIE DIE DEAKTIVIERUNG WICHTIGER ENZYME ODER PROTEINE BEINHALTEN, DIE AN (1) BAKTERIELLER LEBENSFÄHIGKEIT, (2) BAKTERIELLER RESISTENZ UND (3) BAKTERIELLER VIRULENZ BETEILIGT SIND. AUF DER GRUNDLAGE EINER DETAILLIERTEN KENNTNIS DER ANFORDERUNGEN DER UNION FÜR SUBSTRATE/LIGANDS, DER FÜR DIE UNION ERFORDERLICHEN PROTEINBILDUNG ODER DER KATALYSE UND DES WIRKMECHANISMUS WERDEN DIE KONZEPTION UND ENTWICKLUNG EFFIZIENTER INHIBITOREN ODER ANTAGONISTEN GEGEN DIE AUSGEWÄHLTEN ZIELE BERÜCKSICHTIGT. DAS ERSTE ZIEL WIRD DIE BLOCKIERUNG ZWEIER ESSENTIELLER ENZYME DER AROMATISCHEN AMINOSÄUREBIOSYNTHESE SEIN: A) SICHYMATE-KINASE DURCH KLEINE VERBINDUNGEN UND/ODER PEPTIDE, DIE INAKTIVE OFFENE BILDUNG ODER AKTIVE GESCHLOSSENE FORM DES AKTIVEN ZENTRUMS STABILISIEREN KÖNNEN; UND (B) EPSPS DURCH NICHTORGANOPHOSPHATDERIVATE, DIE DIE SCHLIESSUNG EINES IHRER DOMÄNEN VERHINDERN UND DAS AKTIVE ZENTRUM DES SICHYMATE-3-PHOSPHATS VERBINDEN. DIE ZWEITE WIRD DIE ENTWICKLUNG WIRKSAMERER CARBAPENEMASE-INHIBITOREN SEIN, DIE DIE HÄUFIGSTE URSACHE DER ANTIBIOTIKARESISTENZ IN GRAMNEGATIVEN BAKTERIEN DARSTELLT. MODIFIKATIONEN EINES DER VIELVERSPRECHENDSTEN INHIBITOREN GEGEN ALLE OX-CARBAPENEMASEN, EIN PENACILANIC SÄURESULFON, DAS MIT EINER GRUPPE (2-PYRIDYL)METHYLEN IN C6 MODIFIZIERT WURDE, WERDEN DURCH DIE ERHÖHUNG DER STABILITÄT DES ACYL-ENZYM-KOMPLEXES GEGEN HYDROLYSE ANGEGANGEN. SCHLIESSLICH WIRD DIE ENTWICKLUNG NEUER ANTIVIRULENZMITTEL DURCH LASR-DEAKTIVIERUNG, EINEN TRANSSKRIPTIVEN QS-AKTIVATOR IN P. AERUGINOSA UND EINE IRREVERSIBLE HEMMUNG VON DESHIDROQUINASE TYP I, EINEM VIRULENZFAKTOR IN VIVO, ANGEGANGEN. (German)
9 December 2021
0 references
VANDAAG DE DAG ZIJN INFECTIES VEROORZAAKT DOOR RESISTENTE BACTERIËN ZEER VAAK EN SOMMIGE ZIEKTEVERWEKKERS ZIJN ZELFS RESISTENT GEWORDEN TEGEN MEERDERE SOORTEN ANTIBIOTICA. HET GEBREK AAN EFFECTIEVE ANTIBIOTICA ZAL ONS VERMOGEN ONDERMIJNEN OM INFECTIEZIEKTEN TE BESTRIJDEN EN GEMEENSCHAPPELIJKE INFECTIES TE BEHEREN BIJ KWETSBARE PATIËNTEN DIE CHEMOTHERAPIE KRIJGEN VOOR KANKER, NIERFALENDIALYSE EN CHIRURGIE, MET NAME ORGAANTRANSPLANTATIE, WAARVOOR HET VERMOGEN OM SECUNDAIRE INFECTIES TE BEHANDELEN CRUCIAAL IS. RESISTENTIE TEGEN ANTIBACTERIËLE GENEESMIDDELEN HEEFT OOK EEN ENORME ECONOMISCHE IMPACT OP DE BEVOLKING, DE GEZONDHEIDSZORGSTELSELS EN DE SAMENLEVING. DE KOSTEN VAN MEER DAN 1,5 MILJOEN EURO AAN EXTRA KOSTEN EN PRODUCTIVITEITSVERLIEZEN WORDEN GERAAMD. ONDANKS DEZE ALARMERENDE TREND IS DE INVESTERING IN DE ONTDEKKING VAN ANTIBIOTICA DOOR GROTE FARMACEUTISCHE BEDRIJVEN DE AFGELOPEN 40 JAAR DRASTISCH GEDAALD. ALS GEVOLG DAARVAN ZIJN ER GEEN ANTIBIOTICA IN DE KLINISCHE FASE, VERGELEKEN MET MEER DAN 500 PHARMACOS VERSUS CHRONISCHE ZIEKTEN WAARVOOR RESISTENTIE GEEN PROBLEEM IS. Daarom is het zoeken naar nieuwe apotheken en nieuwe benaderingen om de desaffiance van de respons op farmacopees multipliers te beledigen._x000D_ De OBJECTIVE VAN DIT PROJECT IS VAN DE CAUSING patogenen van de priNCIpeale PROBLEMS VAN RESISTANCE IN TRAVES van een multidisciplinaire benadering die BASIC RESEARCH aan CLINICAL toestaat. WE ZULLEN ONS RICHTEN OP GRAM-NEGATIEVE ZIEKENHUISINFECTIES, DIE VOORNAMELIJK WORDEN VEROORZAAKT DOOR ESKAPE PATHOGENEN, EVENALS DIE VAN MOEILIJKE BEHANDELING ZOALS DIE VEROORZAAKT DOOR M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI EN S. TYPHI. HET POTENTIEEL VAN VERSCHILLENDE DOELEN DIE EEN SLEUTELROL SPELEN IN BACTERIËN ZAL WORDEN ONDERZOCHT. ER ZULLEN DRIE BENADERINGEN WORDEN AANGEPAKT DIE BETREKKING HEBBEN OP DE DEACTIVERING VAN BELANGRIJKE ENZYMEN OF EIWITTEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ (1) BACTERIËLE LEVENSVATBAARHEID, (2) BACTERIËLE RESISTENTIE EN (3) BACTERIËLE VIRULENTIE. OP BASIS VAN EEN GEDETAILLEERDE KENNIS VAN DE EISEN VAN DE UNIE VOOR SUBSTRATEN/LIGANDEN, VAN DE VOOR DE UNIE VEREISTE EIWITVORMING OF KATALYSE EN VAN HET WERKINGSMECHANISME, ZAL AANDACHT WORDEN BESTEED AAN HET ONTWERP EN DE ONTWIKKELING VAN EFFICIËNTE REMMERS OF ANTAGONISTEN TEGEN DE GESELECTEERDE DOELEN. DE EERSTE DOELSTELLING IS HET BLOKKEREN VAN TWEE ESSENTIËLE ENZYMEN VAN AROMATISCHE AMINOZUURBIOSYNTHESE: A) SICHYMATE KINASE, DOOR MIDDEL VAN KLEINE VERBINDINGEN EN/OF PEPTIDEN DIE INACTIEVE OPEN VORMING OF ACTIEVE GESLOTEN VORM VAN HET ACTIEVE CENTRUM KUNNEN STABILISEREN; EN B) EPSPS, DOOR MIDDEL VAN NIET-ORGANOFOSFAATDERIVATEN DIE DE SLUITING VAN EEN VAN HUN DOMEINEN VERHINDEREN EN ZICH AANSLUITEN BIJ HET ACTIEVE CENTRUM VAN HET SICHYMATE-3-FOSFAAT. DE TWEEDE IS DE ONTWIKKELING VAN EFFECTIEVERE CARBAPENEMASEREMMERS, DIE DE MEEST VOORKOMENDE OORZAAK VAN ANTIBIOTICARESISTENTIE IN GRAMNEGATIEVE BACTERIËN VERTEGENWOORDIGT. WIJZIGINGEN VAN EEN VAN DE MEEST VEELBELOVENDE REMMERS TEGEN ALLE OX-TYPE CARBAPENEMASES, EEN PENACILANIC ZUURSULFON GEMODIFICEERD MET EEN GROEP (2-PYRIDYL)METHYLEEN IN C6, ZULLEN WORDEN AANGEPAKT DOOR DE STABILITEIT VAN HET ACYL-ENZYMCOMPLEX VERSUS HYDROLYSE TE VERHOGEN. TEN SLOTTE ZAL DE ONTWIKKELING VAN NIEUWE ANTIVIRULENTIEMIDDELEN WORDEN AANGEPAKT DOOR LASR DEACTIVERING, EEN TRANSCRIPTIONELE QS ACTIVATOR IN P. AERUGINOSA EN ONOMKEERBARE REMMING VAN DESHIDROQUINASE TYPE I, EEN VIRULENTIEFACTOR IN VIVO. (Dutch)
17 December 2021
0 references
OGGI, LE INFEZIONI CAUSATE DA BATTERI RESISTENTI SONO MOLTO COMUNI E ALCUNI AGENTI PATOGENI SONO PERSINO DIVENTATI RESISTENTI A MOLTEPLICI TIPI DI ANTIBIOTICI. LA MANCANZA DI ANTIBIOTICI EFFICACI COMPROMETTERÀ LA NOSTRA CAPACITÀ DI COMBATTERE LE MALATTIE INFETTIVE E GESTIRE LE INFEZIONI COMUNI NEI PAZIENTI VULNERABILI CHE RICEVONO CHEMIOTERAPIA PER CANCRO, INSUFFICIENZA RENALE DIALISI E CHIRURGIA, IN PARTICOLARE IL TRAPIANTO DI ORGANI, PER I QUALI LA CAPACITÀ DI TRATTARE LE INFEZIONI SECONDARIE È FONDAMENTALE. LA RESISTENZA AI FARMACI ANTIBATTERICI HA ANCHE UN ENORME IMPATTO ECONOMICO SULLA POPOLAZIONE, NONCHÉ SUI SISTEMI SANITARI E SULLA SOCIETÀ. SI STIMANO COSTI AGGIUNTIVI SUPERIORI A 1,5 MILIONI DI EUR E PERDITE DI PRODUTTIVITÀ. NONOSTANTE QUESTA TENDENZA ALLARMANTE, GLI INVESTIMENTI NELLA SCOPERTA DI ANTIBIOTICI DA PARTE DELLE PRINCIPALI AZIENDE FARMACEUTICHE SONO DIMINUITI DRASTICAMENTE NEGLI ULTIMI 40 ANNI. DI CONSEGUENZA, NON CI SONO ANTIBIOTICI NELLA FASE CLINICA, RISPETTO A PIÙ DI 500 FARMACOS CONTRO MALATTIE CRONICHE PER LE QUALI LA RESISTENZA NON È UN PROBLEMA. Pertanto, la ricerca di nuove farmacie e nuovi approcci per affrontare la desaffiance della risposta ai moltiplicatori farmacologici._x000D_ L'OBIETTIVO DI QUESTO PROGETTO È DEI patogeni CAUSING DEI PROBLEMI PRINCIPALI DI RESISTENZA NEI TRAVENTI da un approccio multidisciplinare che consente la RICERCA BASICA a CLINICA. CI CONCENTREREMO SULLE INFEZIONI DA OSPEDALE GRAM-NEGATIVE, CHE SONO PRINCIPALMENTE CAUSATE DA AGENTI PATOGENI DELL'ESKAPE, COSÌ COME QUELLE DI DIFFICILE TRATTAMENTO COME QUELLE CAUSATE DA M. TUBERCOLOSI, H. PYLORI E S. TYPHI. SARÀ ESPLORATO IL POTENZIALE DI DIVERSI OBIETTIVI CHE SVOLGONO UN RUOLO CHIAVE NEI BATTERI. SARANNO AFFRONTATI TRE APPROCCI CHE PREVEDONO LA DISATTIVAZIONE DEGLI ENZIMI CHIAVE O DELLE PROTEINE COINVOLTE IN (1) VITALITÀ BATTERICA, (2) RESISTENZA BATTERICA E (3) VIRULENZA BATTERICA. SULLA BASE DI UNA CONOSCENZA DETTAGLIATA DEI REQUISITI DELL'UNIONE DEI SUBSTRATI/LIGANDI, DELLA FORMAZIONE PROTEICA RICHIESTA PER L'UNIONE O DELLA CATALISI E DEL MECCANISMO D'AZIONE, SARÀ AFFRONTATA LA PROGETTAZIONE E LO SVILUPPO DI INIBITORI O ANTAGONISTI EFFICIENTI RISPETTO AGLI OBIETTIVI SELEZIONATI. IL PRIMO OBIETTIVO SARÀ IL BLOCCO DI DUE ENZIMI ESSENZIALI DELLA BIOSINTESI DEGLI AMINOACIDI AROMATICI: A) CHINASI SICHYMATE, ATTRAVERSO PICCOLI COMPOSTI E/O PEPTIDI IN GRADO DI STABILIZZARE LA FORMAZIONE APERTA INATTIVA O LA FORMA ATTIVA CHIUSA DEL CENTRO ATTIVO; E B) EPSPS, MEDIANTE DERIVATI NON ORGANOFOSFATI CHE IMPEDISCONO LA CHIUSURA DI UNO DEI LORO DOMINI E SI UNISCONO AL CENTRO ATTIVO DEL SICHYMATE-3-FOSFATO. IL SECONDO SARÀ LO SVILUPPO DI INIBITORI PIÙ EFFICACI DELLA CARBAPENEMASI, CHE RAPPRESENTA LA CAUSA PIÙ FREQUENTE DI RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI NEI BATTERI GRAM-NEGATIVI. LE MODIFICHE DI UNO DEGLI INIBITORI PIÙ PROMETTENTI CONTRO TUTTE LE CARBAPENEMASI DI TIPO BUE, UN SOLFONE ACIDO PENACILANIC MODIFICATO CON UN GRUPPO (2-PIRIDIL)METILENE IN C6, SARANNO AFFRONTATE AUMENTANDO LA STABILITÀ DEL COMPLESSO ACIL-ENZIMA RISPETTO ALL'IDROLISI. INFINE, LO SVILUPPO DI NUOVI AGENTI ANTIVIRULENZA SARÀ AFFRONTATO ATTRAVERSO LASR DISATTIVAZIONE, UN ATTIVATORE TRASCRIZIONALE QS IN P. AERUGINOSA E L'INIBIZIONE IRREVERSIBILE DI DESHIDROQUINASE DI TIPO I, UN FATTORE DI VIRULENZA IN VIVO. (Italian)
16 January 2022
0 references
ΣΉΜΕΡΑ, ΟΙ ΛΟΙΜΏΞΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝΤΑΙ ΑΠΌ ΑΝΘΕΚΤΙΚΆ ΒΑΚΤΉΡΙΑ ΕΊΝΑΙ ΠΟΛΎ ΣΥΧΝΈΣ ΚΑΙ ΟΡΙΣΜΈΝΑ ΠΑΘΟΓΌΝΑ ΈΧΟΥΝ ΓΊΝΕΙ ΑΚΌΜΗ ΚΑΙ ΑΝΘΕΚΤΙΚΆ ΣΕ ΠΟΛΛΟΎΣ ΤΎΠΟΥΣ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΏΝ. Η ΈΛΛΕΙΨΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΏΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΏΝ ΘΑ ΥΠΟΝΟΜΕΎΣΕΙ ΤΗΝ ΙΚΑΝΌΤΗΤΆ ΜΑΣ ΝΑ ΚΑΤΑΠΟΛΕΜΟΎΜΕ ΤΙΣ ΛΟΙΜΏΔΕΙΣ ΝΌΣΟΥΣ ΚΑΙ ΝΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΊΖΟΥΜΕ ΚΟΙΝΈΣ ΛΟΙΜΏΞΕΙΣ ΣΕ ΕΥΆΛΩΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΠΟΥ ΛΑΜΒΆΝΟΥΝ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΊΑ ΓΙΑ ΚΑΡΚΊΝΟ, ΑΙΜΟΚΆΘΑΡΣΗ ΝΕΦΡΏΝ ΚΑΙ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΉ ΕΠΈΜΒΑΣΗ, ΙΔΊΩΣ ΜΕΤΑΜΌΣΧΕΥΣΗ ΟΡΓΆΝΩΝ, ΓΙΑ ΤΑ ΟΠΟΊΑ Η ΙΚΑΝΌΤΗΤΑ ΘΕΡΑΠΕΊΑΣ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΏΝ ΛΟΙΜΏΞΕΩΝ ΕΊΝΑΙ ΖΩΤΙΚΉΣ ΣΗΜΑΣΊΑΣ. Η ΑΝΤΊΣΤΑΣΗ ΣΤΑ ΑΝΤΙΒΑΚΤΗΡΙΑΚΆ ΦΆΡΜΑΚΑ ΈΧΕΙ ΕΠΊΣΗΣ ΤΕΡΆΣΤΙΟ ΟΙΚΟΝΟΜΙΚΌ ΑΝΤΊΚΤΥΠΟ ΣΤΟΝ ΠΛΗΘΥΣΜΌ, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΣΤΑ ΣΥΣΤΉΜΑΤΑ ΥΓΕΊΑΣ ΚΑΙ ΤΗΝ ΚΟΙΝΩΝΊΑ. ΕΚΤΙΜΏΝΤΑΙ ΔΑΠΆΝΕΣ ΆΝΩ ΤΟΥ 1,5 ΕΚΑΤ. ΕΥΡΏ ΓΙΑ ΠΡΌΣΘΕΤΕΣ ΔΑΠΆΝΕΣ ΚΑΙ ΑΠΏΛΕΙΕΣ ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΌΤΗΤΑΣ. ΠΑΡΆ ΤΗΝ ΑΝΗΣΥΧΗΤΙΚΉ ΑΥΤΉ ΤΆΣΗ, ΟΙ ΕΠΕΝΔΎΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΑΚΆΛΥΨΗ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΏΝ ΑΠΌ ΜΕΓΆΛΕΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΈΣ ΕΤΑΙΡΕΊΕΣ ΈΧΟΥΝ ΜΕΙΩΘΕΊ ΔΡΑΜΑΤΙΚΆ ΤΑ ΤΕΛΕΥΤΑΊΑ 40 ΧΡΌΝΙΑ. ΩΣ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ, ΔΕΝ ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΆ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΉ ΦΆΣΗ, ΣΕ ΣΎΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΑ ΑΠΌ 500 ΦΑΡΜΑΚΟΠΟΙΟΎΣ ΈΝΑΝΤΙ ΧΡΌΝΙΩΝ ΠΑΘΉΣΕΩΝ ΓΙΑ ΤΙΣ ΟΠΟΊΕΣ Η ΑΝΤΟΧΉ ΔΕΝ ΑΠΟΤΕΛΕΊ ΠΡΌΒΛΗΜΑ. Ως εκ τούτου, η αναζήτηση νέων φαρμακείων και νέων προσεγγίσεων για την προσβολή της απογοήτευσης της απάντησης στους φαρμακευτικούς πολλαπλασιαστές._x000D_ Ο ΣΤΟΧΟΣ του εν λόγω έργου είναι από τους βασικούς πατογόνους των προϋφιστάμενων προγραμμάτων κατακράτησης σε ταξίδια από μια πολυεπιστημονική προσέγγιση που επιτρέπει τη ΒΑΣΙΚΗ ΕΡΕΥΝΗ να ΚΛΙΝΙΚΑ. ΘΑ ΕΠΙΚΕΝΤΡΩΘΟΎΜΕ ΣΤΙΣ ΑΡΝΗΤΙΚΈΣ ΚΑΤΆ GRAM ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΑΚΈΣ ΛΟΙΜΏΞΕΙΣ, ΟΙ ΟΠΟΊΕΣ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝΤΑΙ ΚΥΡΊΩΣ ΑΠΌ ΠΑΘΟΓΌΝΑ ESKAPE, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΣΕ ΑΥΤΈΣ ΤΗΣ ΔΎΣΚΟΛΗΣ ΘΕΡΑΠΕΊΑΣ ΌΠΩΣ ΑΥΤΈΣ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝΤΑΙ ΑΠΌ M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI ΚΑΙ S. TYPHI. ΘΑ ΔΙΕΡΕΥΝΗΘΟΎΝ ΟΙ ΔΥΝΑΤΌΤΗΤΕΣ ΑΡΚΕΤΏΝ ΣΤΌΧΩΝ ΠΟΥ ΔΙΑΔΡΑΜΑΤΊΖΟΥΝ ΒΑΣΙΚΌ ΡΌΛΟ ΣΤΑ ΒΑΚΤΉΡΙΑ. ΘΑ ΕΞΕΤΑΣΤΟΎΝ ΤΡΕΙΣ ΠΡΟΣΕΓΓΊΣΕΙΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΆΝΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΒΑΣΙΚΏΝ ΕΝΖΎΜΩΝ Ή ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ (1) ΣΤΗ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΉ ΒΙΩΣΙΜΌΤΗΤΑ, (2) ΣΤΗ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΉ ΑΝΤΟΧΉ ΚΑΙ 3) ΣΤΗ ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΉ ΛΟΙΜΟΓΌΝΟ ΔΡΆΣΗ. ΜΕ ΒΆΣΗ ΤΗ ΛΕΠΤΟΜΕΡΉ ΓΝΏΣΗ ΤΩΝ ΑΠΑΙΤΉΣΕΩΝ ΤΗΣ ΈΝΩΣΗΣ ΓΙΑ ΤΑ ΥΠΟΣΤΡΏΜΑΤΑ/ΣΎΝΔΕΣΜΟΥΣ, ΤΟΥ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟΎ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΠΟΥ ΑΠΑΙΤΕΊΤΑΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΈΝΩΣΗ Ή ΤΗΣ ΚΑΤΑΛΎΣΕΩΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎ ΔΡΆΣΗΣ, ΘΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΕΊ Ο ΣΧΕΔΙΑΣΜΌΣ ΚΑΙ Η ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΏΝ ΑΝΑΣΤΟΛΈΩΝ Ή ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΏΝ ΈΝΑΝΤΙ ΤΩΝ ΕΠΙΛΕΓΜΈΝΩΝ ΣΤΌΧΩΝ. Ο ΠΡΏΤΟΣ ΣΤΌΧΟΣ ΘΑ ΕΊΝΑΙ Η ΠΑΡΕΜΠΌΔΙΣΗ ΔΎΟ ΒΑΣΙΚΏΝ ΕΝΖΎΜΩΝ ΒΙΟΣΎΝΘΕΣΗΣ ΑΡΩΜΑΤΙΚΏΝ ΑΜΙΝΟΞΈΩΝ: Α) SICHYMATE KINASE, ΜΈΣΩ ΜΙΚΡΏΝ ΕΝΏΣΕΩΝ Ή/ΚΑΙ ΠΕΠΤΙΔΊΩΝ ΙΚΑΝΆ ΝΑ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΟΎΝ ΤΟΝ ΑΝΕΝΕΡΓΌ ΑΝΟΙΚΤΌ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌ Ή ΤΗΝ ΕΝΕΡΓΉ ΚΛΕΙΣΤΉ ΜΟΡΦΉ ΤΟΥ ΕΝΕΡΓΟΎ ΚΈΝΤΡΟΥ· ΚΑΙ Β) EPSPS, ΜΈΣΩ ΜΗ ΟΡΓΑΝΟΦΩΣΦΟΡΙΚΏΝ ΠΑΡΑΓΏΓΩΝ ΠΟΥ ΕΜΠΟΔΊΖΟΥΝ ΤΟ ΚΛΕΊΣΙΜΟ ΕΝΌΣ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΤΟΜΕΊΣ ΤΟΥΣ ΚΑΙ ΕΝΏΝΟΥΝ ΤΟ ΕΝΕΡΓΌ ΚΈΝΤΡΟ ΤΟΥ SICHYMATE-3-ΦΩΣΦΟΡΙΚΟΎ. Ο ΔΕΎΤΕΡΟΣ ΘΑ ΕΊΝΑΙ Η ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΕΡΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΈΩΝ ΤΗΣ ΚΑΡΒΑΠΕΝΕΜΆΣΗΣ, Η ΟΠΟΊΑ ΑΝΤΙΠΡΟΣΩΠΕΎΕΙ ΤΗ ΣΥΧΝΌΤΕΡΗ ΑΙΤΊΑ ΤΗΣ ΑΝΤΟΧΉΣ ΣΤΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΆ ΣΤΑ ΑΡΝΗΤΙΚΆ ΚΑΤΆ GRAM ΒΑΚΤΉΡΙΑ. ΟΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΉΣΕΙΣ ΕΝΌΣ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΠΙΟ ΕΛΠΙΔΟΦΌΡΟΥΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΊΣ ΈΝΑΝΤΙ ΌΛΩΝ ΤΩΝ ΚΑΡΒΑΠΕΝΕΜΑΣΏΝ ΤΎΠΟΥ ΟΞΕΊΔΩΣΗΣ, ΕΝΌΣ PENACILANIC ACID SULFONE ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΈΝΗΣ ΜΕ ΟΜΆΔΑ (2-ΠΥΡΙΔΥΛΟ)ΜΕΘΥΛΕΝΊΟΥ ΣΤΟ C6, ΘΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΟΎΝ ΜΕ ΤΗΝ ΑΎΞΗΣΗ ΤΗΣ ΣΤΑΘΕΡΌΤΗΤΑΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΈΓΜΑΤΟΣ ΑΚΥΛΟΕΝΖΎΜΟΥ ΈΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΥΔΡΌΛΥΣΗΣ. ΤΈΛΟΣ, Η ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΝΈΩΝ ΑΝΤΙ- ΛΟΙΜΟΓΌΝΩΝ ΠΑΡΑΓΌΝΤΩΝ ΘΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΕΊ ΜΈΣΩ ΤΗΣ ΑΠΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗΣ ΤΟΥ LASR, ΕΝΌΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟΎ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΉ QS ΣΤΗΝ P. AERUGINOSA ΚΑΙ ΜΗ ΑΝΑΣΤΡΈΨΙΜΗΣ ΑΝΑΣΤΟΛΉΣ ΤΟΥ DESHIDROQUINASE ΤΎΠΟΥ I, ΕΝΌΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑ ΛΟΙΜΟΓΌΝΟΥ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑ IN VIVO. (Greek)
17 August 2022
0 references
I DAG ER INFEKTIONER FORÅRSAGET AF RESISTENTE BAKTERIER MEGET ALMINDELIGE, OG NOGLE PATOGENER ER ENDDA BLEVET RESISTENTE OVER FOR FLERE TYPER ANTIBIOTIKA. MANGLEN PÅ EFFEKTIVE ANTIBIOTIKA VIL UNDERMINERE VORES EVNE TIL AT BEKÆMPE SMITSOMME SYGDOMME OG HÅNDTERE ALMINDELIGE INFEKTIONER HOS SÅRBARE PATIENTER, DER FÅR KEMOTERAPI FOR KRÆFT, DIALYSE AF NYRESVIGT OG KIRURGI, ISÆR ORGANTRANSPLANTATION, HVOR EVNEN TIL AT BEHANDLE SEKUNDÆRE INFEKTIONER ER AFGØRENDE. RESISTENS OVER FOR ANTIBAKTERIELLE LÆGEMIDLER HAR OGSÅ EN ENORM ØKONOMISK INDVIRKNING PÅ BEFOLKNINGEN SAMT PÅ SUNDHEDSSYSTEMERNE OG SAMFUNDET. DER ANSLÅS OMKOSTNINGER PÅ MERE END 1,5 MIO. EUR I EKSTRAOMKOSTNINGER OG PRODUKTIVITETSTAB. TRODS DENNE ALARMERENDE TENDENS ER DE STORE MEDICINALVIRKSOMHEDERS INVESTERINGER I OPDAGELSEN AF ANTIBIOTIKA FALDET DRASTISK I LØBET AF DE SIDSTE 40 ÅR. SOM FØLGE HERAF ER DER INGEN ANTIBIOTIKA I DEN KLINISKE FASE, SAMMENLIGNET MED MERE END 500 PHARMACOS VERSUS KRONISKE SYGDOMME, HVOR RESISTENS IKKE ER ET PROBLEM. Derfor er søgningen af nye apoteker og nye tilgange til at fornærme de afsaffiancen af reaktionen på farmakøse multiplikatorer._x000D_ OBJECTIVE OF DENNE PROJEKT ER FRA DE CAUSING patogener af de PRINCIPAL PROBLEMS OF RESISTANCE I TRAVES fra en tværfaglig tilgang, der tillader BASIC RESEARCH til CLINICAL. VI VIL FOKUSERE PÅ GRAM-NEGATIVE HOSPITALSINFEKTIONER, SOM PRIMÆRT ER FORÅRSAGET AF ESKAPE PATOGENER, SAMT DEM, DER HAR VANSKELIG BEHANDLING SOM DEM, DER ER FORÅRSAGET AF M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI OG S. TYPHI. POTENTIALET I FLERE MÅL, DER SPILLER EN CENTRAL ROLLE I BAKTERIER, VIL BLIVE UNDERSØGT. DER VIL BLIVE TAGET HENSYN TIL TRE TILGANGE, DER OMFATTER DEAKTIVERING AF CENTRALE ENZYMER ELLER PROTEINER, DER ER INVOLVERET I 1) BAKTERIELEVEDYGTIGHED, 2) BAKTERIEL RESISTENS OG 3) BAKTERIEL VIRULENS. PÅ GRUNDLAG AF ET DETALJERET KENDSKAB TIL UNIONENS KRAV TIL SUBSTRATER/LIGANDER, TIL DEN PROTEINDANNELSE, DER ER NØDVENDIG FOR UNIONEN ELLER KATALYSE, OG VIRKNINGSMEKANISMEN, VIL DER BLIVE TAGET HØJDE FOR UDFORMNINGEN OG UDVIKLINGEN AF EFFEKTIVE INHIBITORER ELLER ANTAGONISTER MOD DE UDVALGTE MÅL. DET FØRSTE MÅL VIL VÆRE AT BLOKERE TO ESSENTIELLE ENZYMER AF AROMATISK AMINOSYREBIOSYNTESE: A) SICHYMATE KINASE GENNEM SMÅ FORBINDELSER OG/ELLER PEPTIDER, DER ER I STAND TIL AT STABILISERE INAKTIV ÅBEN DANNELSE ELLER AKTIV LUKKET FORM AF DET AKTIVE CENTER; OG B) EPSPS VED HJÆLP AF IKKE-ORGANOPHOSPHATDERIVATER, DER FORHINDRER LUKNING AF ET AF DERES DOMÆNER OG SLUTTER SIG TIL DET AKTIVE CENTER FOR SICHYMATE-3-PHOSPHATET. DEN ANDEN VIL VÆRE UDVIKLINGEN AF MERE EFFEKTIVE CARBAPENEMASEHÆMMERE, SOM REPRÆSENTERER DEN HYPPIGSTE ÅRSAG TIL ANTIBIOTIKARESISTENS I GRAMNEGATIVE BAKTERIER. MODIFIKATIONER AF EN AF DE MEST LOVENDE HÆMMERE MOD ALLE OX-TYPE CARBAPENEMASER, EN PENACILANIC SYRESULFON MODIFICERET MED EN GRUPPE (2-PYRIDYL)METHYLEN I C6, VIL BLIVE BEHANDLET VED AT ØGE STABILITETEN AF ACYLENZYMKOMPLEKSET VERSUS HYDROLYSE. ENDELIG VIL UDVIKLINGEN AF NYE ANTIVIRULENSMIDLER BLIVE BEHANDLET GENNEM LASRDEAKTIVERING, EN TRANSSKRIPTIONEL QS-AKTIVATOR I P. AERUGINOSA OG IRREVERSIBEL HÆMNING AF DESHIDROQUINASE TYPE I, EN VIRULENSFAKTOR IN VIVO. (Danish)
17 August 2022
0 references
NYKYÄÄN RESISTENTTIEN BAKTEERIEN AIHEUTTAMAT INFEKTIOT OVAT HYVIN YLEISIÄ JA JOTKUT PATOGEENIT OVAT JOPA RESISTENTTEJÄ MONILLE ANTIBIOOTEILLE. TEHOKKAIDEN ANTIBIOOTTIEN PUUTE HEIKENTÄÄ KYKYÄMME TORJUA TARTUNTATAUTEJA JA HALLITA YLEISIÄ INFEKTIOITA HAAVOITTUVASSA ASEMASSA OLEVILLA POTILAILLA, JOTKA SAAVAT SOLUNSALPAAJAHOITOA SYÖPÄÄN, MUNUAISTEN VAJAATOIMINTADIALYYSIIN JA LEIKKAUKSEEN, ERITYISESTI ELINSIIRTOIHIN, JOIDEN OSALTA KYKY HOITAA SEKUNDAARISIA INFEKTIOITA ON RATKAISEVAN TÄRKEÄÄ. ANTIBAKTEERISTEN LÄÄKKEIDEN VASTUSTUSKYVYLLÄ ON MYÖS VALTAVA TALOUDELLINEN VAIKUTUS VÄESTÖÖN SEKÄ TERVEYDENHUOLTOJÄRJESTELMIIN JA YHTEISKUNTAAN. YLI 1,5 MILJOONAN EURON LISÄKUSTANNUSTEN JA TUOTTAVUUDEN MENETYKSEN ARVIOIDAAN OLEVAN YLI 1,5 MILJOONAA EUROA. TÄSTÄ HÄLYTTÄVÄSTÄ SUUNTAUKSESTA HUOLIMATTA SUURTEN LÄÄKEYHTIÖIDEN INVESTOINNIT ANTIBIOOTTIEN LÖYTÄMISEEN OVAT VÄHENTYNEET DRAMAATTISESTI VIIMEISTEN 40 VUODEN AIKANA. TÄMÄN SEURAUKSENA KLIINISESSÄ VAIHEESSA EI OLE ANTIBIOOTTEJA, VERRATTUNA YLI 500:AAN FARMAKOPEAAN VERRATTUNA KROONISIIN SAIRAUKSIIN, JOIDEN RESISTENSSI EI OLE ONGELMA. Siksi uusien apteekkien ja uusien lähestymistapojen etsiminen lääkekertoimia koskevan vastauksen desaffianssin torjumiseksi._x000D_ Tämän PROJECTIN OBJECTIVE ON TÄMÄN HYVÄKSYNNÄN HYVÄKSYNNÄN PYVÄKSYTTÄVÄT KANSALLISET HYVÄKSYTTÄVÄT RAHOITUSTUOTTEIDEN HYVÄKSYMYKSEN HYVÄKSYMYKSEN HYVÄKSYNTÄ monitieteellisestä lähestymistavasta, joka mahdollistaa BASIC RESEARCH to CLINICAL. KESKITYMME GRAMNEGATIIVISIIN SAIRAALAINFEKTIOIHIN, JOTKA JOHTUVAT PÄÄASIASSA ESKAPE-PATOGEENEISTÄ, SEKÄ VAIKEISTA HOIDOISTA, KUTEN M. TUBERCULOSIS-, H. PYLORI- JA S. TYPHI -TARTUNNOISTA. TUTKITAAN USEIDEN SELLAISTEN KOHTEIDEN MAHDOLLISUUKSIA, JOILLA ON KESKEINEN ROOLI BAKTEEREISSA. TÄSSÄ KÄSITELLÄÄN KOLMEA LÄHESTYMISTAPAA, JOIHIN KUULUU SELLAISTEN KESKEISTEN ENTSYYMIEN TAI PROTEIINIEN DEAKTIVOINTI, JOTKA LIITTYVÄT 1) BAKTEERIEN ELINKELPOISUUTEEN, 2) BAKTEERIRESISTENSSIIN JA 3) BAKTEERIVIRULENSSIIN. NIIDEN YKSITYISKOHTAISTEN TIETOJEN PERUSTEELLA, JOTKA KOSKEVAT UNIONIN SUBSTRAATTIEN/LIGANDIEN VAATIMUKSIA, UNIONIN TAI KATALYYSIN EDELLYTTÄMÄÄ PROTEIININ MUODOSTUMISTA JA VAIKUTUSMEKANISMIA, TARKASTELLAAN TEHOKKAIDEN ESTÄJIEN TAI ANTAGONISTIEN SUUNNITTELUA JA KEHITTÄMISTÄ VALITTUJEN KOHTEIDEN SUHTEEN. ENSIMMÄISENÄ TAVOITTEENA ON KAHDEN AROMAATTISEN AMINOHAPON BIOSYNTEESIN OLENNAISEN ENTSYYMIN ESTÄMINEN: A) SICHYMATE-KINAASIN AVULLA PIENTEN YHDISTEIDEN JA/TAI PEPTIDIEN AVULLA, JOTKA PYSTYVÄT VAKAUTTAMAAN AKTIIVISEN KESKUKSEN INAKTIIVISEN AVOIMEN MUODOSTUMISEN TAI AKTIIVISEN SULJETUN MUODON; JA B) EPSPS:LLÄ EI-ORGANOFOSFAATTIJOHDANNAISILLA, JOTKA ESTÄVÄT YHDEN VERKKOTUNNUKSEN SULKEMISEN JA LIITTYVÄT SICHYMATE-3-FOSFAATIN AKTIIVISEEN KESKUSTAAN. TOINEN ON TEHOKKAAMPIEN KARBAPENEMAASIN ESTÄJIEN KEHITTÄMINEN, JOKA EDUSTAA YLEISINTÄ ANTIBIOOTTIRESISTENSSIN SYYTÄ GRAMNEGATIIVISISSA BAKTEEREISSA. YHDEN LUPAAVIMMAN INHIBIITTORIN MUUTOKSIA KAIKKIA OKS-TYYPPISIÄ KARBAPENEMAASEJA VASTAAN, PENACILANIC-HAPPOSULFONI, JOKA ON MUUNNETTU RYHMÄLLÄ (2-PYRIDYYLI)METYLEENILLÄ C6: SSA, KÄSITELLÄÄN LISÄÄMÄLLÄ ASYYLI-ENTSYYMIKOMPLEKSIN STABIILIUTTA HYDROLYYSIIN VERRATTUNA. LISÄKSI UUSIEN VIRUSLÄÄKKEIDEN KEHITTYMISEEN PUUTUTAAN LASR-DEAKTIVAATIOLLA, TRANSKRIPTIONAALISELLA QS-AKTIVAATTORILLA P. AERUGINOSASSA JA PERUUTTAMATTOMALLA TYYPIN I DESHIDROQUINASE-ESTOLLA, JOKA ON VIRULENSSITEKIJÄ IN VIVO. (Finnish)
17 August 2022
0 references
ILLUM, INFEZZJONIJIET IKKAWŻATI MINN BATTERJI REŻISTENTI HUMA KOMUNI ĦAFNA U XI PATOĠENI SAĦANSITRA SARU REŻISTENTI GĦAL DIVERSI TIPI TA’ ANTIBIJOTIĊI. IN-NUQQAS TA’ ANTIBIJOTIĊI EFFETTIVI SE JIMMINA L-KAPAĊITÀ TAGĦNA LI NIĠĠIELDU L-MARD INFETTIV U JIMMANIĠĠJAW INFEZZJONIJIET KOMUNI F’PAZJENTI VULNERABBLI LI JKUNU QED JIRĊIEVU KIMOTERAPIJA GĦALL-KANĊER, DIJALISI TA’ INSUFFIĊJENZA RENALI U KIRURĠIJA, SPEĊJALMENT IT-TRAPJANT TA’ ORGANI, LI GĦALIHOM IL-KAPAĊITÀ LI JITTRATTAW INFEZZJONIJIET SEKONDARJI HIJA KRUĊJALI. IR-REŻISTENZA GĦAD-DROGI ANTIBATTERIĊI GĦANDHA WKOLL IMPATT EKONOMIKU ENORMI FUQ IL-POPOLAZZJONI, KIF UKOLL FUQ IS-SISTEMI TAS-SAĦĦA U S-SOĊJETÀ. HUMA STMATI SPEJJEŻ TA’ AKTAR MINN EUR 1.5 MILJUN FI SPEJJEŻ ADDIZZJONALI U TELF FIL-PRODUTTIVITÀ. MINKEJJA DIN IX-XEJRA ALLARMANTI, L-INVESTIMENT FL-ISKOPERTA TA’ ANTIBIJOTIĊI MINN KUMPANIJI FARMAĊEWTIĊI EWLENIN NAQAS B’MOD DRAMMATIKU MATUL L-AĦĦAR 40 SENA. B’RIŻULTAT TA’ DAN, MA HEMM L-EBDA ANTIBIJOTIĊI FIL-FAŻI KLINIKA, META MQABBLA MA’ AKTAR MINN 500 PHARMACOS KONTRA MARD KRONIKU LI GĦALIH IR-REŻISTENZA MHIJIEX PROBLEMA. Għalhekk, it-tfittxija ta’ spiżeriji ġodda u approċċi ġodda biex tiġi affaċċjata d-disaffiment tar-rispons għall-multiplikaturi tal-farmakoju._x000D_ L-GĦAN TA’ DINDIĊI LI PROJETTIVA MILL-patoġeni tal-Istati Uniti tal-PROBLU PRINĊIPALI TA’ RIŻISTANZA F’TRAVES minn approċċ multidixxiplinarju li jippermetti lil BASIC RESEARCH CLINICAL. AĦNA SE NIFFOKAW FUQ INFEZZJONIJIET GRAM-NEGATTIVI FL-ISPTAR, LI HUMA KKAWŻATI PRINĊIPALMENT MINN PATOĠENI TA’ ESKAPE, KIF UKOLL DAWK TA’ KURA DIFFIĊLI BĦAL DAWK IKKAWŻATI MINN M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI U S. TYPHI. SE JIĠI ESPLORAT IL-POTENZJAL TA’ DIVERSI MIRI LI GĦANDHOM RWOL EWLIENI FIL-BATTERJI. SE JIĠU INDIRIZZATI TLIET APPROĊĊI LI JINVOLVU D-DIŻATTIVAZZJONI TA’ ENZIMI JEW PROTEINI EWLENIN INVOLUTI F’(1) VIJABBILTÀ BATTERIKA, (2) REŻISTENZA BATTERIKA, U (3) VIRULENZA BATTERIKA. ABBAŻI TA’ GĦARFIEN DETTALJAT TAR-REKWIŻITI TAL-UNJONI TA’ SUBSTRATI/LIGANDI, TAL-FORMAZZJONI TA’ PROTEINI MEĦTIEĠA GĦALL-UNJONI JEW KATALIŻI U L-MEKKANIŻMU TA’ AZZJONI, SER JIĠU INDIRIZZATI D-DISINN U L-IŻVILUPP TA’ INIBITURI JEW ANTAGONISTI EFFIĊJENTI KONTRA L-MIRI MAGĦŻULA. L-EWWEL GĦAN SE JKUN L-IMBLUKKAR TA’ ŻEWĠ ENZIMI ESSENZJALI TAL-BIJOSINTESI TAL-AĊIDU AMMINIKU AROMATIKU: (A) SICHYMATE KINASE, PERMEZZ TA’ KOMPOSTI ŻGĦAR U/JEW PEPTIDI LI KAPAĊI JISTABBILIZZAW FORMAZZJONI MIFTUĦA INATTIVA JEW FORMA ATTIVA MAGĦLUQA TAĊ-ĊENTRU ATTIV; U (B) EPSPS, PERMEZZ TA’ DERIVATI NON-ORGANOFOSFATI LI JIPPREVJENU L-GĦELUQ TA’ WIEĦED MID-DOMINJI TAGĦHOM U JINGĦAQDU MAĊ-ĊENTRU ATTIV TAS-SICHYMATE-3-FOSFAT. IT-TIENI SE JKUN L-IŻVILUPP TA’ INIBITURI TA’ CARBAPENEMASE AKTAR EFFETTIVI, LI JIRRAPPREŻENTA L-AKTAR KAWŻA FREKWENTI TA’ REŻISTENZA ANTIBIJOTIKA F’BATTERJI GRAM-NEGATTIVI. IL-MODIFIKI TA’ WIEĦED MILL-INIBITURI L-AKTAR PROMETTENTI KONTRA L-KARBAPENEMASES KOLLHA TAT-TIP OX, SULFONE TAL-AĊIDU PENACILANIC MODIFIKAT BI GRUPP (2-PIRIDIL)METILEN F’C6, SE JIĠU INDIRIZZATI BILLI TIŻDIED L-ISTABBILTÀ TAL-KUMPLESS ACYL-ENZYME META MQABBEL MAL-IDROLIŻI. FL-AĦĦAR NETT, L-IŻVILUPP TA’ AĠENTI ĠODDA KONTRA L-VIRULENZA SE JIĠI INDIRIZZAT PERMEZZ TA’ DIŻATTIVAZZJONI LASR, ATTIVATUR TAL-QS TRASKRIZZJONALI F’P. AERUGINOSA, U INIBIZZJONI IRRIVERSIBBLI TA’ DESHIDROQUINASE TIP I, FATTUR TA’ VIRULENZA IN VIVO. (Maltese)
17 August 2022
0 references
ŠODIEN INFEKCIJAS, KO IZRAISA REZISTENTĀS BAKTĒRIJAS, IR ĻOTI IZPLATĪTAS, UN DAŽI PATOGĒNI PAT IR KĻUVUŠI REZISTENTI PRET DAŽĀDA VEIDA ANTIBIOTIKĀM. EFEKTĪVU ANTIBIOTIKU TRŪKUMS APDRAUDĒS MŪSU SPĒJU CĪNĪTIES PRET INFEKCIJAS SLIMĪBĀM UN PĀRVALDĪT BIEŽI SASTOPAMAS INFEKCIJAS NEAIZSARGĀTIEM PACIENTIEM, KURI SAŅEM ĶĪMIJTERAPIJU VĒŽA ĀRSTĒŠANAI, NIERU MAZSPĒJAS DIALĪZI UN OPERĀCIJAS, JO ĪPAŠI ORGĀNU TRANSPLANTĀCIJU, KAM IZŠĶIROŠA NOZĪME IR SPĒJAI ĀRSTĒT SEKUNDĀRĀS INFEKCIJAS. REZISTENCEI PRET ANTIBAKTERIĀLĀM ZĀLĒM IR ARĪ MILZĪGA EKONOMISKĀ IETEKME UZ IEDZĪVOTĀJIEM, KĀ ARĪ UZ VESELĪBAS APRŪPES SISTĒMĀM UN SABIEDRĪBU. TIEK LĒSTS, KA PAPILDU IZMAKSAS UN PRODUKTIVITĀTES ZAUDĒJUMI PĀRSNIEDZ 1,5 MILJONUS EURO. NESKATOTIES UZ ŠO SATRAUCOŠO TENDENCI, PĒDĒJO 40 GADU LAIKĀ IR IEVĒROJAMI SAMAZINĀJIES GALVENO FARMĀCIJAS UZŅĒMUMU IEGULDĪJUMS ANTIBIOTIKU ATKLĀŠANĀ. TĀ REZULTĀTĀ KLĪNISKAJĀ FĀZĒ NAV ANTIBIOTIKU, SALĪDZINOT AR VAIRĀK NEKĀ 500 FARMAKOKU UN HRONISKĀM SLIMĪBĀM, PRET KURĀM REZISTENCE NAV PROBLĒMA. Tāpēc jaunu aptieku meklēšana un jaunas pieejas, lai novērstu atbildes reakciju uz farmakoloģiskiem reizinātājiem._x000D_ ŠIS PROJEKTS IR NO PRINCIPĀLĀS PROBLEMS TRAVĀM, izmantojot multidisciplināru pieeju, kas ļauj BASIC RESEARCH līdz CLINICAL. MĒS KONCENTRĒSIMIES UZ GRAMNEGATĪVĀM SLIMNĪCU INFEKCIJĀM, KO GALVENOKĀRT IZRAISA ESKAPE PATOGĒNI, KĀ ARĪ TĀDĀM SAREŽĢĪTĀM ĀRSTĒŠANAS INFEKCIJĀM KĀ M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI UN S. TYPHI IZRAISĪTĀS INFEKCIJAS. TIKS PĒTĪTS VAIRĀKU MĒRĶU POTENCIĀLS, KURIEM IR BŪTISKA NOZĪME BAKTĒRIJĀS. TIKS RISINĀTAS TRĪS PIEEJAS, KAS IETVER TĀDU GALVENO FERMENTU VAI PROTEĪNU DEAKTIVĀCIJU, KAS SAISTĪTI AR (1) BAKTĒRIJU DZĪVOTSPĒJU, 2) BAKTĒRIJU REZISTENCI UN 3) BAKTĒRIJU VIRULENCI. PAMATOJOTIES UZ PADZIĻINĀTĀM ZINĀŠANĀM PAR SAVIENĪBAS PRASĪBĀM ATTIECĪBĀ UZ SUBSTRĀTIEM/LIGANDIEM, PAR SAVIENĪBĀ VAI KATALĪZEI NEPIECIEŠAMO OLBALTUMVIELU VEIDOŠANOS UN DARBĪBAS MEHĀNISMU, TIKS RISINĀTA EFEKTĪVU INHIBITORU VAI ANTAGONISTU IZSTRĀDE UN IZSTRĀDE ATTIECĪBĀ PRET IZVĒLĒTAJIEM MĒRĶIEM. PIRMAIS MĒRĶIS BŪS DIVU BŪTISKU AROMĀTISKO AMINOSKĀBJU BIOSINTĒZES FERMENTU BLOĶĒŠANA: A) SICHYMATE KINĀZE, IZMANTOJOT NELIELUS SAVIENOJUMUS UN/VAI PEPTĪDUS, KAS SPĒJ STABILIZĒT AKTĪVĀ CENTRA NEAKTĪVO VAĻĒJO VEIDOŠANOS VAI AKTĪVO SLĒGTO FORMU; UN B) EPSPS, IZMANTOJOT NEORGANOFOSFĀTA ATVASINĀJUMUS, KAS NEĻAUJ SLĒGT KĀDU NO TO DOMĒNIEM UN PIEVIENOJAS SICHYMATE-3-FOSFĀTA AKTĪVAJAM CENTRAM. OTRAIS BŪS EFEKTĪVĀKU KARBAPENEMĀZES INHIBITORU IZSTRĀDE, KAS IR VISBIEŽĀKAIS ANTIBIOTIKU REZISTENCES CĒLONIS GRAMNEGATĪVAJĀS BAKTĒRIJĀS. VIENA NO DAUDZSOLOŠĀKAJĀM INHIBITORU MODIFIKĀCIJĀM PRET VISĀM OKSA TIPA KARBAPENĒMĀM — PENACILANIC SKĀBES SULFONU, KAS MODIFICĒTS AR 2-PIRIDIL)METILĒNA GRUPU C6, TIKS RISINĀTS, PALIELINOT ACILENZĪMA KOMPLEKSA STABILITĀTI SALĪDZINĀJUMĀ AR HIDROLĪZI. VISBEIDZOT, JAUNU PRETVĪRUSU LĪDZEKĻU IZSTRĀDE TIKS RISINĀTA, IZMANTOJOT LASR DEAKTIVĀCIJU, TRANSKRIPCIJAS QS AKTIVATORU P. AERUGINOSA UN NEATGRIEZENISKU DESHIDROQUINASE I TIPA — VIRULENCES FAKTORA IN VIVO — IN VIVO INHIBĪCIJU. (Latvian)
17 August 2022
0 references
DNES SÚ INFEKCIE SPÔSOBENÉ REZISTENTNÝMI BAKTÉRIAMI VEĽMI ČASTÉ A NIEKTORÉ PATOGÉNY SA DOKONCA STALI REZISTENTNÝMI VOČI VIACERÝM TYPOM ANTIBIOTÍK. NEDOSTATOK ÚČINNÝCH ANTIBIOTÍK OSLABÍ NAŠU SCHOPNOSŤ BOJOVAŤ PROTI INFEKČNÝM CHOROBÁM A ZVLÁDAŤ BEŽNÉ INFEKCIE U ZRANITEĽNÝCH PACIENTOV, KTORÍ DOSTÁVAJÚ CHEMOTERAPIU NA RAKOVINU, DIALÝZU ZLYHANIA OBLIČIEK A CHIRURGICKÝ ZÁKROK, NAJMÄ TRANSPLANTÁCIU ORGÁNOV, PRE KTORÚ JE ROZHODUJÚCA SCHOPNOSŤ LIEČIŤ SEKUNDÁRNE INFEKCIE. ODOLNOSŤ VOČI ANTIBAKTERIÁLNYM LIEKOM MÁ TIEŽ OBROVSKÝ HOSPODÁRSKY VPLYV NA OBYVATEĽSTVO, AKO AJ NA SYSTÉMY ZDRAVOTNEJ STAROSTLIVOSTI A SPOLOČNOSŤ. ODHADUJÚ SA DODATOČNÉ NÁKLADY VO VÝŠKE VIAC AKO 1,5 MILIÓNA EUR A STRATY PRODUKTIVITY. NAPRIEK TOMUTO ALARMUJÚCEMU TRENDU INVESTÍCIE VEĽKÝCH FARMACEUTICKÝCH SPOLOČNOSTÍ DO OBJAVOVANIA ANTIBIOTÍK ZA POSLEDNÝCH 40 ROKOV DRAMATICKY KLESLI. V DÔSLEDKU TOHO NIE SÚ V KLINICKEJ FÁZE ŽIADNE ANTIBIOTIKÁ V POROVNANÍ S VIAC AKO 500 FARMAKOLOGICKÝMI OCHORENIAMI OPROTI CHRONICKÝM OCHORENIAM, PRI KTORÝCH REZISTENCIA NIE JE PROBLÉMOM. Preto hľadanie nových lekární a nových prístupov k odstráneniu znepriaznivosti reakcie na farmakologické multiplikátory._x000D_ OBJECTIVE TÝCHTO PROJEKTU je z CAUSING patogens PRINCIPAL PROBLEMS OF RESISTANCE IN TRAVES z multidisciplinárneho prístupu, ktorý umožňuje BASIC RESEARCH až CLINICAL. ZAMERIAME SA NA GRAMNEGATÍVNE NEMOCNIČNÉ INFEKCIE, KTORÉ SÚ SPÔSOBENÉ HLAVNE ESKAPE PATOGÉNMI, AKO AJ NÁROČNOU LIEČBOU, AKO SÚ INFEKCIE SPÔSOBENÉ M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI A S. TYPHI. PRESKÚMA SA POTENCIÁL VIACERÝCH CIEĽOV, KTORÉ ZOHRÁVAJÚ KĽÚČOVÚ ÚLOHU V OBLASTI BAKTÉRIÍ. BUDÚ SA RIEŠIŤ TRI PRÍSTUPY, KTORÉ ZAHŔŇAJÚ DEAKTIVÁCIU KĽÚČOVÝCH ENZÝMOV ALEBO PROTEÍNOV ZAPOJENÝCH DO (1) ŽIVOTASCHOPNOSTI BAKTÉRIÍ, 2. BAKTERIÁLNEJ REZISTENCIE A 3. BAKTERIÁLNEJ VIRULENCIE. NA ZÁKLADE PODROBNÝCH POZNATKOV O POŽIADAVKÁCH ÚNIE NA SUBSTRÁTY/LIGANDY, TVORBU BIELKOVÍN POŽADOVANÚ PRE ÚNIU ALEBO KATALÝZU A MECHANIZMUS ÚČINKU SA BUDE RIEŠIŤ NÁVRH A VÝVOJ ÚČINNÝCH INHIBÍTOROV ALEBO ANTAGONISTOV PROTI VYBRANÝM CIEĽOM. PRVÝM CIEĽOM BUDE BLOKOVANIE DVOCH ZÁKLADNÝCH ENZÝMOV BIOSYNTÉZY AROMATICKÝCH AMINOKYSELÍN: A) SICHYMATEKINÁZA PROSTREDNÍCTVOM MALÝCH ZLÚČENÍN A/ALEBO PEPTIDOV SCHOPNÝCH STABILIZOVAŤ NEAKTÍVNU OTVORENÚ TVORBU ALEBO AKTÍVNU UZAVRETÚ FORMU AKTÍVNEHO CENTRA; A B) EPSPS PROSTREDNÍCTVOM NEORGANOFOSFÁTOVÝCH DERIVÁTOV, KTORÉ ZABRAŇUJÚ UZAVRETIU JEDNEJ Z ICH DOMÉN A VSTUPUJÚ DO AKTÍVNEHO CENTRA SICHYMATE-3-FOSFÁTU. DRUHÝM BUDE VÝVOJ ÚČINNEJŠÍCH INHIBÍTOROV KARBAPENEMÁZY, ČO PREDSTAVUJE NAJČASTEJŠIU PRÍČINU REZISTENCIE VOČI ANTIBIOTIKÁM U GRAMNEGATÍVNYCH BAKTÉRIÍ. ÚPRAVA JEDNÉHO Z NAJSĽUBNEJŠÍCH INHIBÍTOROV PROTI VŠETKÝM KARBAPENÉMÁZAM TYPU OX, SULFÓNU KYSELINY PENACILANICKE MODIFIKOVANEJ SKUPINOU (2-PYRIDYL)METYLÉNU V C6, SA BUDE RIEŠIŤ ZVÝŠENÍM STABILITY KOMPLEXU ACYLENZÝMU OPROTI HYDROLÝZE. NAPOKON, VÝVOJ NOVÝCH ANTIVIRULENČNÝCH LÁTOK SA BUDE RIEŠIŤ DEAKTIVÁCIOU LASR, TRANSKRIPČNÝM AKTIVÁTOROM QS V P. AERUGINOSA A IREVERZIBILNOU INHIBÍCIOU DESHIDROQUINASE TYPU I, FAKTORA VIRULENCIE IN VIVO. (Slovak)
17 August 2022
0 references
SA LÁ ATÁ INNIU ANN, TÁ IONFHABHTUITHE DE BHARR BAICTÉIR FRITHSHEASMHACHA AN-CHOITIANTA AGUS TÁ ROINNT PATAIGINÍ FÓS FRITHSHEASMHACH IN AGHAIDH CINEÁLACHA IOMADÚLA ANTAIBHEATHACH. MAR GHEALL AR AN EASPA ANTAIBHEATHACH ÉIFEACHTACH, BAINFEAR AN BONN DÁR GCUMAS GALAIR THÓGÁLACHA A CHOMHRAC AGUS IONFHABHTUITHE COITIANTA A BHAINISTIÚ IN OTHAIR LEOCHAILEACHA A FHAIGHEANN CEIMITEIRIPE LE HAGHAIDH AILSE, SCAGDHEALÚ DUÁNACH AGUS MÁINLIACHT, GO HÁIRITHE TRASPHLANDÚ ORGÁN, A BHFUIL AN CUMAS CHUN IONFHABHTUITHE TÁNAISTEACHA A CHÓIREÁIL RÍTHÁBHACHTACH INA LEITH. BÍONN TIONCHAR MÓR EACNAMAÍOCH AG FRITHSHEASMHACHT IN AGHAIDH DRUGAÍ FRITHBHAICTÉARACHA AR AN DAONRA, AGUS AR CHÓRAIS SLÁINTE AGUS AR AN TSOCHAÍ CHOMH MAITH. MEASTAR GO MBEIDH COSTAIS DE BHREIS AGUS EUR 1.5 MILLIÚN I GCOSTAIS BHREISE AGUS CAILLTEANAIS SA TÁIRGIÚLACHT. IN AINNEOIN NA TREOCHTA SCANRÚLA SIN, TÁ LAGHDÚ SUNTASACH TAGTHA LE 40 BLIAIN ANUAS AR AN INFHEISTÍOCHT A DHÉANANN CUIDEACHTAÍ MÓRA CÓGAISÍOCHTA I DTACA LE HANTAIBHEATHAIGH A AIMSIÚ. MAR THORADH AIR SIN, NÍL AON ANTAIBHEATHAIGH SA CHÉIM CHLINICIÚIL, I GCOMPARÁID LE NÍOS MÓ NÁ 500 PHARMACOS I GCOINNE GALAIR AINSEALACHA NACH FADHB Í AN FHRITHSHEASMHACHT INA LEITH. Dá bhrí sin, is é an cuardach ar chógaslanna nua agus ar chur chuige nua chun deireadh a chur le desaffiance an fhreagra ar iolraitheoirí cógasacha._x000D_ An OBJECTIVE of THIS PROJECT Ó patogens CAUSING AN PRINCIPAL PROBLEMS OF RESISTANCE IN traves ó chur chuige multidisciplinar a cheadaíonn RESEARCH BASICAL. BEIMID AG DÍRIÚ AR IONFHABHTUITHE OSPIDÉIL GRAM-DIÚLTACHA, ARB IAD PATAIGINÍ ESKAPE IS CÚIS LEO DEN CHUID IS MÓ, CHOMH MAITH LE CÓIREÁIL DEACAIR, MAR SHAMPLA IAD SIÚD DE BHARR M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI AGUS S. TYPHI. DÉANFAR INIÚCHADH AR ACMHAINNEACHT ROINNT SPRIOCANNA A BHFUIL RÓL LÁRNACH ACU I MBAICTÉIR. TABHARFAR AGHAIDH AR THRÍ CHUR CHUIGE LENA MBAINEANN DÍGHNÍOMHACHTÚ PRÍOMHEINSÍMÍ NÓ PRÍOMHPHRÓITÉINÍ A BHAINEANN LE (1) INMHARTHANACHT BHAICTÉARACH, (2) FRIOTAÍOCHT BHAICTÉARACH, AGUS (3) NIMHNEACHT BHAICTÉARACH. BUNAITHE AR EOLAS MIONSONRAITHE AR CHEANGLAIS AN AONTAIS MAIDIR LE SUBSTRÁITÍ/LIGIN, MAIDIR LEIS AN BHFOIRMIÚ PRÓITÉINE IS GÁ DON AONTAS NÓ DON CHATALÚ AGUS MAIDIR LE MEICNÍOCHT NA GNÍOMHAÍOCHTA, TABHARFAR AGHAIDH AR DHEARADH AGUS AR FHORBAIRT COSCAIRÍ ÉIFEACHTÚLA NÓ FRITHGHINIÚNAIGH IN AGHAIDH NA SPRIOCANNA ROGHNAITHE. IS É AN CHÉAD CHUSPÓIR NÁ BAC A CHUR AR DHÁ EINSÍM RIACHTANACHA BITHSHINTÉISE AIMÍNAIGÉID ARAMATACHA: (A) CRAICEAS SICHYMATE, TRÍ CHOMHDHÚILE BEAGA AGUS/NÓ PEIPTÍDÍ A BHFUIL AR A GCUMAS FOIRMIÚ OSCAILTE NEAMHGHNÍOMHACH NÓ FOIRM IATA GHNÍOMHACH AN LÁRIONAID GHNÍOMHAIGH A CHOBHSÚ; AGUS (B) EPSPANNA, TRÍ BHÍTHIN DÍORTHAIGH NEAMHORGÁNACHFOSFÁITE A CHUIREANN COSC AR CHEANN DÁ RÉIMSÍ A DHÚNADH AGUS A THÉANN ISTEACH IN IONAD GNÍOMHACH SICHYMATE-3-FOSFÁIT. IS É AN DARA CEANN COSCAIRÍ CARBAPENEMASE NÍOS ÉIFEACHTAÍ A FHORBAIRT, ARB IONANN É AGUS AN CHÚIS IS MINICE LE FRITHSHEASMHACHT IN AGHAIDH ANTAIBHEATHACH I MBAICTÉIR GHRAM-DHIÚLTACHA. TABHARFAR AGHAIDH AR MHODHNUITHE AR CHEANN DE NA COSCAIRÍ IS MÓ A BHFUIL GEALLADH FÚTHU I GCOINNE GACH CARBAPENEMASES DE CHINEÁL OCSAÍ, SULFÓN AIGÉAD PENACILANIC ARNA MHODHNÚ LE GRÚPA (2-PIRIDYL) MEITILÉINE I C6, TRÍ CHOBHSAÍOCHT AN AICILE-EINSÍME CASTA I GCOINNE HIDREALÚ A MHÉADÚ. AR DEIREADH, TABHARFAR AGHAIDH AR FHORBAIRT OIBREÁN FRITHVÍREAS NUA TRÍ DHÍGHNÍOMHACHTÚ LASR, ACTIVATOR QS TRAS-SCRÍOFA I P. AERUGINOSA, AGUS COSC DOCHÚLAITHE AR DESHIDROQUINASE CINEÁL I, FACHTÓIR NIMHNEACHTA IN VIVO. (Irish)
17 August 2022
0 references
DNES JSOU INFEKCE ZPŮSOBENÉ REZISTENTNÍMI BAKTERIEMI VELMI ČASTÉ A NĚKTERÉ PATOGENY SE DOKONCE STALY REZISTENTNÍMI VŮČI VÍCE TYPŮM ANTIBIOTIK. NEDOSTATEK ÚČINNÝCH ANTIBIOTIK OSLABÍ NAŠI SCHOPNOST BOJOVAT PROTI INFEKČNÍM ONEMOCNĚNÍM A ZVLÁDAT BĚŽNÉ INFEKCE U ZRANITELNÝCH PACIENTŮ LÉČENÝCH CHEMOTERAPIÍ NA RAKOVINU, DIALÝZOU RENÁLNÍHO SELHÁNÍ A CHIRURGICKÝM ZÁKROKEM, ZEJMÉNA TRANSPLANTACÍ ORGÁNŮ, PRO KTERÉ JE ZÁSADNÍ SCHOPNOST LÉČIT SEKUNDÁRNÍ INFEKCE. ODOLNOST VŮČI ANTIBAKTERIÁLNÍM LÉKŮM MÁ TAKÉ OBROVSKÝ HOSPODÁŘSKÝ DOPAD NA OBYVATELSTVO, JAKOŽ I NA ZDRAVOTNICKÉ SYSTÉMY A SPOLEČNOST. ODHADUJÍ SE NÁKLADY NA DODATEČNÉ NÁKLADY A ZTRÁTY PRODUKTIVITY VE VÝŠI VÍCE NEŽ 1,5 MILIONU EUR. NAVZDORY TOMUTO ALARMUJÍCÍMU TRENDU SE INVESTICE DO OBJEVU ANTIBIOTIK ZE STRANY VELKÝCH FARMACEUTICKÝCH SPOLEČNOSTÍ V POSLEDNÍCH 40 LETECH DRAMATICKY SNÍŽILY. V DŮSLEDKU TOHO V KLINICKÉ FÁZI NEEXISTUJÍ ŽÁDNÁ ANTIBIOTIKA VE SROVNÁNÍ S VÍCE NEŽ 500 LÉKOPISY OPROTI CHRONICKÝM ONEMOCNĚNÍM, U NICHŽ REZISTENCE NENÍ PROBLÉMEM. Z tohoto důvodu hledání nových lékáren a nových přístupů k utlumení reakce na farmakózní multiplikátory._x000D_ OBJEKTIVY TÉHO PROJEKTU JE Z PŘÍSLUŠNÝCH patogenů PRINCIPAL PROBLEMS OF RESISTANCE IN TRAVES z multidisciplinárního přístupu, který umožňuje BASICKÝ RESEARCH až CLINICAL. ZAMĚŘÍME SE NA GRAM-NEGATIVNÍ NEMOCNIČNÍ INFEKCE, KTERÉ JSOU ZPŮSOBENY PŘEDEVŠÍM ESKAPE PATOGENY, STEJNĚ JAKO INFEKCE OBTÍŽNÉ LÉČBY, JAKO JSOU TY ZPŮSOBENÉ M. TUBERKULÓZA, H. PYLORI A S. TYPHI. BUDE PROZKOUMÁN POTENCIÁL NĚKOLIKA CÍLŮ, KTERÉ HRAJÍ KLÍČOVOU ÚLOHU V OBLASTI BAKTERIÍ. BUDOU ŘEŠENY TŘI PŘÍSTUPY, KTERÉ ZAHRNUJÍ DEAKTIVACI KLÍČOVÝCH ENZYMŮ NEBO PROTEINŮ ZAPOJENÝCH DO 1) BAKTERIÁLNÍ ŽIVOTASCHOPNOSTI, 2) BAKTERIÁLNÍ REZISTENCE A 3) BAKTERIÁLNÍ VIRULENCE. NA ZÁKLADĚ PODROBNÉ ZNALOSTI POŽADAVKŮ UNIE NA SUBSTRÁTY/LIGANDY, TVORBY BÍLKOVIN POŽADOVANÉ PRO UNII NEBO KATALÝZY A MECHANISMU ÚČINKU BUDE ŘEŠENA KONCEPCE A VÝVOJ ÚČINNÝCH INHIBITORŮ NEBO ANTAGONISTŮ VE VZTAHU K VYBRANÝM CÍLŮM. PRVNÍM CÍLEM BUDE BLOKOVÁNÍ DVOU ESENCIÁLNÍCH ENZYMŮ AROMATICKÉ AMINOKYSELINOVÉ BIOSYNTÉZY: A) KINÁZA SICHYMATE PROSTŘEDNICTVÍM MALÝCH SLOUČENIN A/NEBO PEPTIDŮ SCHOPNÝCH STABILIZOVAT NEAKTIVNÍ OTEVŘENOU TVORBU NEBO AKTIVNÍ UZAVŘENOU FORMU AKTIVNÍHO STŘEDU; A B) EPSPS PROSTŘEDNICTVÍM NEORGANOFOSFÁTOVÝCH DERIVÁTŮ, KTERÉ BRÁNÍ UZAVŘENÍ JEDNÉ Z JEJICH OBLASTÍ A PŘIPOJÍ SE K AKTIVNÍMU CENTRU FOSFOREČNANU SICHYMATE-3. DRUHÝM BUDE VÝVOJ ÚČINNĚJŠÍCH INHIBITORŮ KARBAPENEMÁZY, COŽ PŘEDSTAVUJE NEJČASTĚJŠÍ PŘÍČINU REZISTENCE VŮČI ANTIBIOTIKŮM U GRAM-NEGATIVNÍCH BAKTERIÍ. MODIFIKACE JEDNOHO Z NEJSLIBNĚJŠÍCH INHIBITORŮ PROTI VŠEM KARBAPENEMÁZÁM OXOVÉHO TYPU, SULFON KYSELINY PENACILANIC MODIFIKOVANÉ SKUPINOU (2-PYRIDYL)METHYLEN V C6, BUDOU ŘEŠENY ZVÝŠENÍM STABILITY KOMPLEXU ACYLENZYMŮ V POROVNÁNÍ S HYDROLÝZOU. VÝVOJ NOVÝCH ANTIVIROTIK BUDE ŘEŠEN DEAKTIVACÍ LASROVÉ DEAKTIVACE, TRANSKRIPČNÍM AKTIVÁTOREM QS U P. AERUGINOSA A NEVRATNOU INHIBICÍ DESHIDROQUINASE TYPU I, VIRULENCE FAKTOR IN VIVO. (Czech)
17 August 2022
0 references
ATUALMENTE, AS INFEÇÕES CAUSADAS POR BACTÉRIAS RESISTENTES SÃO MUITO COMUNS E ALGUNS PATÓGENOS ATÉ SE TORNARAM RESISTENTES A VÁRIOS TIPOS DE ANTIBIÓTICOS. A FALTA DE ANTIBIÓTICOS EFICAZES PREJUDICARÁ NOSSA CAPACIDADE DE COMBATER DOENÇAS INFECCIOSAS E GERIR INFEÇÕES COMUNS EM PACIENTES VULNERÁVEIS RECEBENDO QUIMIOTERAPIA PARA CANCRO, INSUFICIÊNCIA RENAL DIÁLISE E CIRURGIA, ESPECIALMENTE TRANSPLANTAÇÃO DE ÓRGÃOS, PARA O QUAL A CAPACIDADE DE TRATAR INFEÇÕES SECUNDÁRIAS É CRUCIAL. A RESISTÊNCIA AOS MEDICAMENTOS ANTIBACTERIANOS TAMBÉM TEM UM ENORME IMPACTO ECONÔMICO NA POPULAÇÃO, BEM COMO NOS SISTEMAS DE SAÚDE E NA SOCIEDADE. ESTIMAM-SE CUSTOS ADICIONAIS SUPERIORES A 1,5 MILHÕES DE EUROS E PERDAS DE PRODUTIVIDADE. APESAR DESTA TENDÊNCIA ALARMANTE, O INVESTIMENTO NA DESCOBERTA DE ANTIBIÓTICOS POR GRANDES EMPRESAS FARMACÊUTICAS DIMINUIU DRASTICAMENTE NOS ÚLTIMOS 40 ANOS. COMO RESULTADO, NÃO HÁ ANTIBIÓTICOS NA FASE CLÍNICA, EM COMPARAÇÃO COM MAIS DE 500 FARMACOS VERSUS DOENÇAS CRÔNICAS PARA AS QUAIS A RESISTÊNCIA NÃO É UM PROBLEMA. Portanto, a busca de novas farmácias e novas abordagens para afrontar a desafiança da resposta aos multiplicadores farmacêuticos._x000D_ O OBJETIVO DO ESTE PROJETO É DO CAUSAMENTO patogênico dos PROBLEMAS PRINCIPAIS DE RESISTÊNCIA EM TRAVOS a partir de uma abordagem multidisciplinar que permite a Pesquisa BÁSICA para CLINICAL. VAMOS NOS CONCENTRAR EM INFEÇÕES HOSPITALARES GRAM-NEGATIVAS, QUE SÃO CAUSADAS PRINCIPALMENTE POR PATÓGENOS DE ESKAPE, BEM COMO AQUELAS DE DIFÍCIL TRATAMENTO, COMO AS CAUSADAS POR M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI E S. TYPHI. O POTENCIAL DE VÁRIOS ALVOS QUE DESEMPENHAM UM PAPEL FUNDAMENTAL NAS BACTÉRIAS SERÁ EXPLORADO. SERÃO ABORDADAS TRÊS ABORDAGENS QUE ENVOLVEM A DESATIVAÇÃO DE ENZIMAS OU PROTEÍNAS-CHAVE ENVOLVIDAS EM (1) VIABILIDADE BACTERIANA, (2) RESISTÊNCIA BACTERIANA E (3) VIRULÊNCIA BACTERIANA. COM BASE NUM CONHECIMENTO PORMENORIZADO DOS REQUISITOS DA UNIÃO DE SUBSTRATOS/LIGANTES, DA FORMAÇÃO DE PROTEÍNAS NECESSÁRIA PARA A UNIÃO OU DA CATÁLISE E DO MECANISMO DE AÇÃO, SERÁ ABORDADA A CONCEÇÃO E O DESENVOLVIMENTO DE INIBIDORES OU ANTAGONISTAS EFICIENTES CONTRA OS ALVOS SELECIONADOS. O PRIMEIRO OBJETIVO SERÁ O BLOQUEIO DE DUAS ENZIMAS ESSENCIAIS DA BIOSSÍNTESE DE AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS: A) SICHYMATE QUINASE, ATRAVÉS DE PEQUENOS COMPOSTOS E/OU PEPTÍDEOS CAPAZES DE ESTABILIZAR A FORMAÇÃO ABERTA INATIVA OU A FORMA FECHADA ATIVA DO CENTRO ATIVO; E (B) EPSPS, POR MEIO DE DERIVADOS NÃO ORGANOFOSFATOS QUE IMPEÇAM O ENCERRAMENTO DE UM DOS SEUS DOMÍNIOS E SE UNAM AO CENTRO ATIVO DO SICHYMATE-3-FOSFATO. O SEGUNDO SERÁ O DESENVOLVIMENTO DE INIBIDORES MAIS EFICAZES DA CARBAPENEMASE, QUE REPRESENTA A CAUSA MAIS FREQUENTE DE RESISTÊNCIA AOS ANTIBIÓTICOS EM BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS. AS MODIFICAÇÕES DE UM DOS INIBIDORES MAIS PROMISSORES CONTRA TODAS AS CARBAPENEMASES DO TIPO BOI, UMA SULFONA DO ÁCIDO PENACILANIC MODIFICADA COM UM GRUPO (2-PIRIDIL)METILENO EM C6, SERÃO ABORDADAS AUMENTANDO A ESTABILIDADE DO COMPLEXO ACIL-ENZIMA VERSUS HIDRÓLISE. FINALMENTE, O DESENVOLVIMENTO DE NOVOS AGENTES ANTIVIRULÊNCIA SERÁ ABORDADO ATRAVÉS DA DESATIVAÇÃO LASR, UM ATIVADOR QS TRANSCRICIONAL EM P. AERUGINOSA E INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL DA DESHIDROQUINASE TIPO I, UM FATOR DE VIRULÊNCIA IN VIVO. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
TÄNAPÄEVAL ON RESISTENTSETE BAKTERITE PÕHJUSTATUD INFEKTSIOONID VÄGA LEVINUD JA MÕNED PATOGEENID ON ISEGI MUUTUNUD RESISTENTSEKS MITUT TÜÜPI ANTIBIOOTIKUMIDE SUHTES. TÕHUSATE ANTIBIOOTIKUMIDE PUUDUMINE ÕÕNESTAB MEIE VÕIMET VÕIDELDA NAKKUSHAIGUSTEGA JA HALLATA LEVINUD INFEKTSIOONE HAAVATAVATEL PATSIENTIDEL, KES SAAVAD KEEMIARAVI VÄHI, NEERUPUUDULIKKUSE DIALÜÜSI JA OPERATSIOONI, ERITI ELUNDISIIRDAMISE KORRAL, MILLE PUHUL ON VÄGA OLULINE SEKUNDAARSETE INFEKTSIOONIDE RAVIVÕIME. RESISTENTSUS ANTIBAKTERIAALSETE RAVIMITE SUHTES AVALDAB SUURT MAJANDUSLIKKU MÕJU NII ELANIKKONNALE KUI KA TERVISHOIUSÜSTEEMIDELE JA ÜHISKONNALE. HINNANGULISELT ON KULUD ÜLE 1,5 MILJONI EURO LISAKULUD JA TOOTLIKKUSE VÄHENEMINE. VAATAMATA SELLELE MURETTEKITAVALE SUUNDUMUSELE ON SUUREMATE RAVIMIETTEVÕTETE INVESTEERINGUD ANTIBIOOTIKUMIDE AVASTAMISESSE VIIMASE 40 AASTA JOOKSUL JÄRSULT VÄHENENUD. SELLE TULEMUSENA EI OLE KLIINILISES FAASIS ANTIBIOOTIKUME, VÕRRELDES ROHKEM KUI 500 PHARMACOGA VÕRRELDES KROONILISTE HAIGUSTEGA, MILLE PUHUL RESISTENTSUS EI OLE PROBLEEM. Seetõttu otsitakse uusi apteeke ja uusi lähenemisviise, et võidelda vastuse puudumisega Farmakoterapeutilistele kordajatele._x000D_ THIS PROJECTIVE OF THIS PROJECTIVE SUHTES PRINCIPAL PROBLEMS IN TRAVES KOHUSTUSED multidistsiplinaarsest lähenemisviisist, mis lubab BASIC RESEARCH’i kuni CLINICALIni. KESKENDUME GRAMNEGATIIVSETELE HAIGLANAKKUSTELE, MIS ON PEAMISELT PÕHJUSTATUD ESKAPE PATOGEENIDEST, SAMUTI RASKEST RAVIST, NAGU M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI JA S. TYPHI PÕHJUSTATUD INFEKTSIOONID. UURITAKSE MITMETE BAKTERITE PUHUL VÕTMEROLLI OMAVATE SIHTMÄRKIDE POTENTSIAALI. KÄSITLETAKSE KOLME LÄHENEMISVIISI, MIS HÕLMAVAD (1) BAKTERIAALSE ELUJÕULISUSE, 2) BAKTERIAALSE RESISTENTSUSE JA 3) BAKTERIAALSE VIRULENTSUSEGA SEOTUD PEAMISTE ENSÜÜMIDE VÕI VALKUDE DEAKTIVEERIMIST. TUGINEDES ÜKSIKASJALIKELE TEADMISTELE SUBSTRAATIDE/LIGANDITE, LIIDU VÕI KATALÜÜSI JAOKS VAJALIKE VALKUDE MOODUSTUMISE JA TOIMEMEHHANISMI KOHTA, KÄSITLETAKSE TÕHUSATE INHIBIITORITE VÕI ANTAGONISTIDE KAVANDAMIST JA ARENDAMIST VALITUD EESMÄRKIDE SUHTES. ESIMENE EESMÄRK ON KAHE OLULISE AROMAATSE AMINOHAPPE BIOSÜNTEESI ENSÜÜMI BLOKEERIMINE: A) SICHYMATE KINAASI VÄIKESTE ÜHENDITE JA/VÕI PEPTIIDIDE KAUDU, MIS ON VÕIMELISED STABILISEERIMA AKTIIVSE KESKME MITTEAKTIIVSET AVATUD MOODUSTUMIST VÕI AKTIIVSET SULETUD VORMI; JA B) EPSPS MITTEORGANOFOSFAADI DERIVAATIDE ABIL, MIS TAKISTAVAD ÜHE NENDE DOMEENI SULGEMIST JA ÜHINEVAD SICHYMATE-3-FOSFAADI AKTIIVSE KESKUSEGA. TEINE ON EFEKTIIVSEMATE KARBAPENEMAASI INHIBIITORITE VÄLJATÖÖTAMINE, MIS ON GRAMNEGATIIVSETE BAKTERITE KÕIGE SAGEDASEM ANTIBIOOTIKUMIRESISTENTSUSE PÕHJUS. ÜHE KÕIGE PALJUTÕOTAVAMA INHIBIITORI MODIFIKATSIOONE KÕIGI OKS-TÜÜPI KARBAPENEMAASIDE VASTU, MILLEKS ON C6 RÜHMAGA (2-PÜRIDÜÜL)METÜLEENIGA MODIFITSEERITUD PENACILANIC HAPPESULFOON, LAHENDATAKSE ATSÜÜLENSÜÜMI KOMPLEKSI JA HÜDROLÜÜSI STABIILSUSE SUURENDAMISE TEEL. LÕPUKS KÄSITLETAKSE UUTE VIIRUSEVASTASTE AINETE VÄLJATÖÖTAMIST LASR- DEAKTIVEERIMISE, TRANSKRIPTSIOONI QS AKTIVAATORI P. AERUGINOSA KAUDU JA I TÜÜPI DESHIDROQUINASE PÖÖRDUMATU INHIBEERIMISE KAUDU, MIS ON VIRULENTSUSTEGUR IN VIVO. (Estonian)
17 August 2022
0 references
MA A REZISZTENS BAKTÉRIUMOK ÁLTAL OKOZOTT FERTŐZÉSEK NAGYON GYAKORIAK, ÉS EGYES KÓROKOZÓK REZISZTENSSÉ VÁLTAK TÖBBFÉLE ANTIBIOTIKUMMAL SZEMBEN. A HATÉKONY ANTIBIOTIKUMOK HIÁNYA ALÁÁSSA A FERTŐZŐ BETEGSÉGEK ELLENI KÜZDELEMRE ÉS A GYAKORI FERTŐZÉSEK KEZELÉSÉRE VALÓ KÉPESSÉGÜNKET A RÁK, A VESEELÉGTELENSÉG DIALÍZISE ÉS A MŰTÉTEK – KÜLÖNÖSEN A SZERVÁTÜLTETÉS – MIATT KEMOTERÁPIÁBAN RÉSZESÜLŐ KISZOLGÁLTATOTT BETEGEK ESETÉBEN, AMELYEK ESETÉBEN DÖNTŐ FONTOSSÁGÚ A MÁSODLAGOS FERTŐZÉSEK KEZELÉSÉRE VALÓ KÉPESSÉG. AZ ANTIBAKTERIÁLIS SZEREKKEL SZEMBENI REZISZTENCIA HATALMAS GAZDASÁGI HATÁSSAL VAN A LAKOSSÁGRA, VALAMINT AZ EGÉSZSÉGÜGYI RENDSZEREKRE ÉS A TÁRSADALOMRA. A BECSLÉSEK SZERINT TÖBB MINT 1,5 MILLIÓ EUR TÖBBLETKÖLTSÉGET ÉS TERMELÉKENYSÉGI VESZTESÉGET OKOZNAK. E RIASZTÓ TENDENCIA ELLENÉRE A NAGY GYÓGYSZERIPARI VÁLLALATOK ANTIBIOTIKUM-FELFEDEZÉSÉRE IRÁNYULÓ BERUHÁZÁSOK DRASZTIKUSAN CSÖKKENTEK AZ ELMÚLT 40 ÉVBEN. ENNEK EREDMÉNYEKÉNT A KLINIKAI FÁZISBAN NINCSENEK ANTIBIOTIKUMOK, SZEMBEN A TÖBB MINT 500 GYÓGYSZERREL, SZEMBEN A KRÓNIKUS BETEGSÉGEKKEL, AMELYEK REZISZTENCIÁJA NEM JELENT PROBLÉMÁT. Ezért az új gyógyszertárak és új megközelítések keresése a farmakokinetikai multiplikátorokra adott válasz desaffiance-jának megcáfolására._x000D_ E KÖRNYEZETI IRÁNYELVE A TERMÉKEKRE VONATKOZÓ PRINCIPÁLIS patogének a TRAVES-ben egy multidiszciplináris megközelítésből származik, amely lehetővé teszi a BASIC RESEARCH-ot a CLINICAL felé. ELSŐSORBAN AZ ESKAPE KÓROKOZÓK ÁLTAL OKOZOTT GRAM-NEGATÍV KÓRHÁZI FERTŐZÉSEKRE, VALAMINT AZ M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI ÉS S. TYPHI ÁLTAL OKOZOTT NEHÉZ KEZELÉSEKRE ÖSSZPONTOSÍTUNK. A BAKTÉRIUMOKBAN KULCSSZEREPET JÁTSZÓ SZÁMOS CÉLKITŰZÉSBEN REJLŐ LEHETŐSÉGEK FELTÁRÁSÁRA KERÜL SOR. HÁROM OLYAN MEGKÖZELÍTÉSSEL KELL FOGLALKOZNI, AMELYEK MAGUKBAN FOGLALJÁK AZ (1) BAKTERIÁLIS ÉLETKÉPESSÉGBEN, (2) A BAKTERIÁLIS REZISZTENCIÁBAN ÉS (3) A BAKTERIÁLIS VIRULENCIÁBAN RÉSZT VEVŐ KULCSFONTOSSÁGÚ ENZIMEK VAGY FEHÉRJÉK DEAKTIVÁLÁSÁT. A SZUBSZTRÁTOK/LIGANDOK UNIÓS KÖVETELMÉNYEINEK, AZ UNIÓS VAGY KATALÍZISHEZ SZÜKSÉGES FEHÉRJEKÉPZŐDÉSNEK, VALAMINT A HATÁSMECHANIZMUSNAK A RÉSZLETES ISMERETE ALAPJÁN FOGLALKOZNI KELL A KIVÁLASZTOTT CÉLOKKAL SZEMBENI HATÉKONY INHIBITOROK VAGY ANTAGONISTÁK TERVEZÉSÉVEL ÉS FEJLESZTÉSÉVEL. AZ ELSŐ CÉL AZ AROMÁS AMINOSAV BIOSZINTÉZIS KÉT ESSZENCIÁLIS ENZIMÉNEK BLOKKOLÁSA LESZ: A) SICHYMATE-KINÁZ, OLYAN KIS VEGYÜLETEKEN ÉS/VAGY PEPTIDEKEN KERESZTÜL, AMELYEK KÉPESEK AZ AKTÍV KÖZPONT INAKTÍV NYÍLT KÉPZŐDÉSÉNEK VAGY AKTÍV ZÁRT FORMÁJÁNAK STABILIZÁLÁSÁRA; ÉS B) EPSPS, NEM SZERVES FOSZFÁTSZÁRMAZÉKOK SEGÍTSÉGÉVEL, AMELYEK MEGAKADÁLYOZZÁK VALAMELYIK TERÜLETÜK BEZÁRÁSÁT ÉS CSATLAKOZNAK A SICHYMATE-3-FOSZFÁT AKTÍV KÖZPONTJÁHOZ. A MÁSODIK A HATÉKONYABB KARBAPENEMÁZ INHIBITOROK KIALAKULÁSA LESZ, AMELY A GRAM-NEGATÍV BAKTÉRIUMOKBAN AZ ANTIBIOTIKUM-REZISZTENCIA LEGGYAKORIBB OKA. AZ OX TÍPUSÚ KARBAPENEMÁZOK EGYIK LEGÍGÉRETESEBB INHIBITORÁNAK, A C6-BAN (2-PIRIDIL)METILÉNNEL MÓDOSÍTOTT PENACILANIC-SAV-SZULFONNAK A MÓDOSÍTÁSAIT AZ ACIL-ENZIM KOMPLEX HIDROLÍZISSEL SZEMBENI STABILITÁSÁNAK NÖVELÉSÉVEL KELL KEZELNI. VÉGÜL AZ ÚJ VÍRUSELLENES SZEREK KIFEJLESZTÉSÉT LASR DEAKTIVÁCIÓVAL, A P. AERUGINOSA TRANSZKRIPCIÓS QS AKTIVÁTORÁVAL ÉS AZ I. TÍPUSÚ DESHIDROQUINASE IN VIVO VIRULENCIA FAKTOR IRREVERZIBILIS GÁTLÁSÁVAL FOGJÁK KEZELNI. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
ДНЕС ИНФЕКЦИИТЕ, ПРИЧИНЕНИ ОТ РЕЗИСТЕНТНИ БАКТЕРИИ, СА МНОГО ЧЕСТИ И НЯКОИ ПАТОГЕНИ ДОРИ СА СТАНАЛИ РЕЗИСТЕНТНИ КЪМ МНОЖЕСТВО ВИДОВЕ АНТИБИОТИЦИ. ЛИПСАТА НА ЕФЕКТИВНИ АНТИБИОТИЦИ ЩЕ ПОДКОПАЕ СПОСОБНОСТТА НИ ДА СЕ БОРИМ С ИНФЕКЦИОЗНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ И ДА СЕ СПРАВЯМЕ С ЧЕСТО СРЕЩАНИТЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ УЯЗВИМИ ПАЦИЕНТИ, ПОЛУЧАВАЩИ ХИМИОТЕРАПИЯ ЗА РАК, ДИАЛИЗА НА БЪБРЕЧНА НЕДОСТАТЪЧНОСТ И ХИРУРГИЯ, ОСОБЕНО ТРАНСПЛАНТАЦИЯ НА ОРГАНИ, ЗА КОИТО СПОСОБНОСТТА ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ВТОРИЧНИ ИНФЕКЦИИ Е ОТ РЕШАВАЩО ЗНАЧЕНИЕ. РЕЗИСТЕНТНОСТТА КЪМ АНТИБАКТЕРИАЛНИ ЛЕКАРСТВА СЪЩО ОКАЗВА ОГРОМНО ИКОНОМИЧЕСКО ВЪЗДЕЙСТВИЕ ВЪРХУ НАСЕЛЕНИЕТО, КАКТО И ВЪРХУ ЗДРАВНИТЕ СИСТЕМИ И ОБЩЕСТВОТО. ПРОГНОЗИРАТ СЕ РАЗХОДИ В РАЗМЕР НА ПОВЕЧЕ ОТ 1,5 МИЛИОНА ЕВРО ЗА ДОПЪЛНИТЕЛНИ РАЗХОДИ И ЗАГУБА НА ПРОИЗВОДИТЕЛНОСТ. ВЪПРЕКИ ТАЗИ ТРЕВОЖНА ТЕНДЕНЦИЯ ИНВЕСТИЦИИТЕ В ОТКРИВАНЕТО НА АНТИБИОТИЦИ ОТ СТРАНА НА ГОЛЕМИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ КОМПАНИИ НАМАЛЯХА ДРАСТИЧНО ПРЕЗ ПОСЛЕДНИТЕ 40 ГОДИНИ. В РЕЗУЛТАТ НА ТОВА НЯМА АНТИБИОТИЦИ В КЛИНИЧНАТА ФАЗА, В СРАВНЕНИЕ С ПОВЕЧЕ ОТ 500 ФАРМАКОКИ В СРАВНЕНИЕ С ХРОНИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ, ЗА КОИТО РЕЗИСТЕНТНОСТТА НЕ Е ПРОБЛЕМ. Ето защо търсенето на нови аптеки и нови подходи за оскърбяване на обезобразяването на реакцията на фармакологичните мултипликатори._x000D_ Обществото на този проект е от най-добрите патогени на PRINCIPAL PROBLEMS OF RESISTANCE IN TRAVES от мултидисциплинарен подход, който позволява на BASIC RESEARCH да CLINICAL. ЩЕ СЕ СЪСРЕДОТОЧИМ ВЪРХУ ГРАМ-ОТРИЦАТЕЛНИТЕ БОЛНИЧНИ ИНФЕКЦИИ, КОИТО СА ПРИЧИНЕНИ ГЛАВНО ОТ ПАТОГЕНИ НА ESKAPE, КАКТО И ВЪРХУ ТЕЗИ НА ТРУДНО ЛЕЧЕНИЕ КАТО ТЕЗИ, ПРИЧИНЕНИ ОТ M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI И S. TYPHI. ЩЕ БЪДЕ ПРОУЧЕН ПОТЕНЦИАЛЪТ НА НЯКОЛКО ЦЕЛИ, КОИТО ИГРАЯТ КЛЮЧОВА РОЛЯ В БАКТЕРИИТЕ. ЩЕ БЪДАТ РАЗГЛЕДАНИ ТРИ ПОДХОДА, КОИТО ВКЛЮЧВАТ ДЕЗАКТИВИРАНЕ НА КЛЮЧОВИ ЕНЗИМИ ИЛИ ПРОТЕИНИ, УЧАСТВАЩИ В (1) БАКТЕРИАЛНА ЖИЗНЕСПОСОБНОСТ, (2) БАКТЕРИАЛНА РЕЗИСТЕНТНОСТ И 3) БАКТЕРИАЛНА ВИРУЛЕНТНОСТ. ВЪЗ ОСНОВА НА ПОДРОБНИ ПОЗНАНИЯ ЗА ИЗИСКВАНИЯТА НА СЪЮЗА ПО ОТНОШЕНИЕ НА СУБСТРАТИТЕ/ЛИГАНИТЕ, ЗА ОБРАЗУВАНЕТО НА ПРОТЕИНИ, НЕОБХОДИМО ЗА СЪЮЗА ИЛИ ЗА КАТАЛИЗАТА, И НА МЕХАНИЗМА НА ДЕЙСТВИЕ, ЩЕ БЪДАТ РАЗГЛЕДАНИ ПРОЕКТИРАНЕТО И РАЗРАБОТВАНЕТО НА ЕФЕКТИВНИ ИНХИБИТОРИ ИЛИ АНТАГОНИСТИ СПРЯМО ИЗБРАНИТЕ ЦЕЛИ. ПЪРВАТА ЦЕЛ ЩЕ БЪДЕ БЛОКИРАНЕТО НА ДВА ОСНОВНИ ЕНЗИМА АРОМАТНА АМИНОКИСЕЛИНА БИОСИНТЕЗА: А) SICHYMATE КИНАЗА ЧРЕЗ МАЛКИ СЪЕДИНЕНИЯ И/ИЛИ ПЕПТИДИ, СПОСОБНИ ДА СТАБИЛИЗИРАТ НЕАКТИВНОТО ОТКРИТО ОБРАЗУВАНЕ ИЛИ АКТИВНАТА ЗАТВОРЕНА ФОРМА НА АКТИВНИЯ ЦЕНТЪР; И Б) EPSPS, ПОСРЕДСТВОМ НЕОРГАНОФОСФАТНИ ПРОИЗВОДНИ, КОИТО ПРЕДОТВРАТЯВАТ ЗАТВАРЯНЕТО НА ЕДНА ОТ ТЕХНИТЕ ОБЛАСТИ И СЕ ПРИСЪЕДИНЯВАТ КЪМ АКТИВНИЯ ЦЕНТЪР НА SICHYMATE-3-ФОСФАТ. ВТОРИЯТ ЩЕ БЪДЕ РАЗВИТИЕТО НА ПО-ЕФЕКТИВНИ ИНХИБИТОРИ НА КАРБАПЕНЕМАЗАТА, КОЕТО ПРЕДСТАВЛЯВА НАЙ-ЧЕСТАТА ПРИЧИНА ЗА АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ В ГРАМ-ОТРИЦАТЕЛНИТЕ БАКТЕРИИ. МОДИФИКАЦИИТЕ НА ЕДИН ОТ НАЙ-ОБЕЩАВАЩИТЕ ИНХИБИТОРИ СРЕЩУ ВСИЧКИ КАРБАПЕНЕМИ ОТ ОКС, PENACILANIC КИСЕЛИНА СУЛФОН, МОДИФИЦИРАН С ГРУПА (2-ПИРИДИЛ)МЕТИЛЕН В C6, ЩЕ БЪДАТ ПРЕОДОЛЕНИ ЧРЕЗ ПОВИШАВАНЕ НА СТАБИЛНОСТТА НА АЦИЛ-ЕНЗИМНИЯ КОМПЛЕКС СПРЯМО ХИДРОЛИЗАТА. И НАКРАЯ, РАЗРАБОТВАНЕТО НА НОВИ АНТИ-ВИРУЛЕНТНИ СРЕДСТВА ЩЕ БЪДЕ РЕШЕНО ЧРЕЗ ДЕЗАКТИВИРАНЕ НА ЛАЗЕРА, ТРАНСКРИПЦИОНЕН QS АКТИВАТОР В P. AERUGINOSA И НЕОБРАТИМО ИНХИБИРАНЕ НА DESHIDROQUINASE ТИП I, ФАКТОР НА ВИРУЛЕНТНОСТ IN VIVO. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
ŠIANDIEN ATSPARIŲ BAKTERIJŲ SUKELTOS INFEKCIJOS YRA LABAI DAŽNOS, O KAI KURIE PATOGENAI NET TAPO ATSPARŪS ĮVAIRIŲ TIPŲ ANTIBIOTIKAMS. VEIKSMINGŲ ANTIBIOTIKŲ TRŪKUMAS PAKENKS MŪSŲ GEBĖJIMUI KOVOTI SU INFEKCINĖMIS LIGOMIS IR VALDYTI ĮPRASTAS INFEKCIJAS PAŽEIDŽIAMIEMS PACIENTAMS, KURIEMS TAIKOMA CHEMOTERAPIJA DĖL VĖŽIO, INKSTŲ NEPAKANKAMUMO DIALIZĖS IR CHIRURGINĖS OPERACIJOS, YPAČ ORGANŲ TRANSPLANTACIJOS, KURIŲ GEBĖJIMAS GYDYTI ANTRINES INFEKCIJAS YRA LABAI SVARBUS. ATSPARUMAS ANTIBAKTERINIAMS VAISTAMS TAIP PAT TURI DIDŽIULĮ EKONOMINĮ POVEIKĮ GYVENTOJAMS, TAIP PAT SVEIKATOS SISTEMOMS IR VISUOMENEI. APSKAIČIUOTOS DIDESNĖS KAIP 1,5 MLN. EUR PAPILDOMŲ IŠLAIDŲ IR PRARASTO NAŠUMO SĄNAUDOS. NEPAISANT ŠIOS NERIMĄ KELIANČIOS TENDENCIJOS, PER PASTARUOSIUS 40 METŲ LABAI SUMAŽĖJO PAGRINDINIŲ FARMACIJOS BENDROVIŲ INVESTICIJOS Į ANTIBIOTIKŲ ATRADIMĄ. TODĖL KLINIKINĖJE FAZĖJE NĖRA ANTIBIOTIKŲ, PALYGINTI SU DAUGIAU KAIP 500 FARMAKOKINETINIŲ VAISTŲ, PALYGINTI SU LĖTINĖMIS LIGOMIS, KURIŲ ATSPARUMAS NĖRA PROBLEMA. Todėl ieškoma naujų vaistinių ir naujų požiūrių į atsako į farmakokinetinius daugiklius nusivylimą._x000D_ ŠIO PROJEKTŲ KONKRETUS TIKSLAS iš PRINCIPINIŲ PROBELJŲ KLAUSIMŲ iš daugiadisciplininio metodo, kuris leidžia BASIC RESEARCH į CLINICAL. DAUGIAUSIA DĖMESIO SKIRSIME GRAMNEIGIAMOMS LIGONINIŲ INFEKCIJOMS, KURIAS DAUGIAUSIA SUKELIA ESKAPE PATOGENAI, TAIP PAT SUNKIAM GYDYMUI, PVZ., M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI IR S. TYPHI SUKELIAMOMS INFEKCIJOMS. BUS IŠNAGRINĖTAS KELETO TIKSLŲ, KURIE ATLIEKA SVARBŲ VAIDMENĮ BAKTERIJOSE, POTENCIALAS. BUS SPRENDŽIAMI TRYS METODAI, KURIE APIMA PAGRINDINIŲ FERMENTŲ AR BALTYMŲ DEAKTYVAVIMĄ (1) BAKTERIJŲ GYVYBINGUMUI, 2) BAKTERIJŲ ATSPARUMUI IR 3) BAKTERIJŲ VIRULENTIŠKUMUI. REMIANTIS IŠSAMIOMIS ŽINIOMIS APIE SĄJUNGAI KELIAMUS SUBSTRATŲ IR (ARBA) LIGANDŲ REIKALAVIMUS, BALTYMŲ SUSIDARYMĄ, REIKALINGĄ SĄJUNGAI ARBA KATALIZUOJANT, IR VEIKIMO MECHANIZMĄ, BUS SPRENDŽIAMAS VEIKSMINGŲ INHIBITORIŲ AR ANTAGONISTŲ, ATITINKANČIŲ PASIRINKTUS TIKSLUS, KŪRIMO IR KŪRIMO KLAUSIMAS. PIRMASIS TIKSLAS BUS DVIEJŲ PAGRINDINIŲ AROMATINIŲ AMINORŪGŠČIŲ BIOSINTEZĖS FERMENTŲ BLOKAVIMAS: A) SICHYMATE KINAZĖS PER MAŽUS JUNGINIUS IR (ARBA) PEPTIDUS, GALINČIUS STABILIZUOTI NEAKTYVIĄ ATVIRĄ SUSIDARYMĄ ARBA AKTYVIĄ UŽDARĄ AKTYVIOJO CENTRO FORMĄ; IR B) EPSPS, NAUDOJANT NEORGANOFOSFATO DARINIUS, NELEIDŽIANČIUS UŽDARYTI VIENOS IŠ JŲ SRIČIŲ IR PRISIJUNGTI PRIE AKTYVAUS SICHYMATE-3-FOSFATO CENTRO. ANTRASIS BUS VEIKSMINGESNIŲ KARBAPENEMOS INHIBITORIŲ KŪRIMAS, KURIS YRA DAŽNIAUSIA ATSPARUMO ANTIBIOTIKAMS PRIEŽASTIS GRAMNEIGIAMOMS BAKTERIJOMS. VIENO IŠ PERSPEKTYVIAUSIŲ INHIBITORIŲ, VEIKIANČIŲ VISŲ OKSO TIPO KARBAPENEMAZĖS, PENACILANIC RŪGŠTIES SULFONO, MODIFIKUOTO SU GRUPE (2-PIRIDIL)METILENO C6, MODIFIKACIJA BUS SPRENDŽIAMA DIDINANT ACILFERIMO KOMPLEKSO STABILUMĄ, PALYGINTI SU HIDROLIZE. GALIAUSIAI NAUJŲ ANTIVIRUSINIŲ MEDŽIAGŲ KŪRIMAS BUS SPRENDŽIAMAS NAUDOJANT LASR DEAKTYVACIJĄ, TRANSKRIPCINĮ QS AKTYVATORIŲ P. AERUGINOSA IR NEGRĮŽTAMĄ I TIPO DESHIDROQUINASE, VIRULENTIŠKUMO FAKTORIAUS IN VIVO, SLOPINIMĄ. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
DANAS SU INFEKCIJE UZROKOVANE OTPORNIM BAKTERIJAMA VRLO ČESTE, A NEKI PATOGENI ČAK SU POSTALI OTPORNI NA VIŠE VRSTA ANTIBIOTIKA. NEDOSTATAK UČINKOVITIH ANTIBIOTIKA UGROZIT ĆE NAŠU SPOSOBNOST BORBE PROTIV ZARAZNIH BOLESTI I UPRAVLJANJA ČESTIM INFEKCIJAMA U RANJIVIH BOLESNIKA KOJI PRIMAJU KEMOTERAPIJU ZA RAK, DIJALIZU ZATAJENJA BUBREGA I KIRURŠKI ZAHVAT, POSEBNO TRANSPLANTACIJU ORGANA, ZA KOJE JE KLJUČNA SPOSOBNOST LIJEČENJA SEKUNDARNIH INFEKCIJA. OTPORNOST NA ANTIBAKTERIJSKE LIJEKOVE TAKOĐER IMA GOLEM GOSPODARSKI UČINAK NA STANOVNIŠTVO, KAO I NA ZDRAVSTVENE SUSTAVE I DRUŠTVO. PROCJENJUJU SE TROŠKOVI U IZNOSU VEĆEM OD 1,5 MILIJUNA EUR DODATNIH TROŠKOVA I GUBITAKA U PRODUKTIVNOSTI. UNATOČ TOM ALARMANTNOM TRENDU, ULAGANJA VELIKIH FARMACEUTSKIH PODUZEĆA U OTKRIVANJE ANTIBIOTIKA DRAMATIČNO SU SE SMANJILA TIJEKOM POSLJEDNJIH 40 GODINA. KAO REZULTAT TOGA, NEMA ANTIBIOTIKA U KLINIČKOJ FAZI, U USPOREDBI S VIŠE OD 500 FARMAKONAMIKA NASPRAM KRONIČNIH BOLESTI ZA KOJE REZISTENCIJA NIJE PROBLEM. Stoga, potraga za novim ljekarnama i novi pristupi kako bi se zaustavio desaffiance odgovora na farmakokinetičke multiplikatori._x000D_ OBJEKT OVAJ PROJEKT je od kausing patogena PRINCIPAL PROBLEMI RESISTANCE u TRAVES iz multidisciplinarnog pristupa koji omogućuje BASIC RESEARCH za CLINICAL. USREDOTOČIT ĆEMO SE NA GRAM-NEGATIVNE BOLNIČKE INFEKCIJE, KOJE UGLAVNOM UZROKUJU PATOGENI ESKAPE, KAO I ONE TEŠKOG LIJEČENJA KAO ŠTO SU ONE UZROKOVANE M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI I S. TYPHI. ISTRAŽIT ĆE SE POTENCIJAL NEKOLIKO CILJEVA KOJI IMAJU KLJUČNU ULOGU U BAKTERIJAMA. RAZMOTRIT ĆE SE TRI PRISTUPA KOJI UKLJUČUJU DEAKTIVACIJU KLJUČNIH ENZIMA ILI PROTEINA UKLJUČENIH U (1) BAKTERIJSKU ODRŽIVOST, (2) OTPORNOST NA BAKTERIJE I (3) BAKTERIJSKU VIRULENCIJU. NA TEMELJU DETALJNOG POZNAVANJA ZAHTJEVA UNIJE U POGLEDU SUPSTRATA/LIGANDA, STVARANJA BJELANČEVINA POTREBNIH ZA UNIJU ILI KATALIZE I MEHANIZMA DJELOVANJA, RAZMOTRIT ĆE SE OBLIKOVANJE I RAZVOJ UČINKOVITIH INHIBITORA ILI ANTAGONISTA U ODNOSU NA ODABRANE CILJEVE. PRVI CILJ BIT ĆE BLOKIRANJE DVAJU ESENCIJALNIH ENZIMA BIOSINTEZE AROMATSKE AMINOKISELINE: (A) SICHYMATE KINAZA, KROZ MALE SPOJEVE I/ILI PEPTIDE KOJI MOGU STABILIZIRATI NEAKTIVNU OTVORENU FORMACIJU ILI AKTIVNI ZATVORENI OBLIK AKTIVNOG CENTRA; I (B) EPSPS, S POMOĆU NEORGANOFOSFATNIH DERIVATA KOJI SPREČAVAJU ZATVARANJE JEDNE OD NJIHOVIH DOMENA I POVEZUJU SE S AKTIVNIM CENTROM SICHYMATE-3-FOSFATA. DRUGI ĆE BITI RAZVOJ UČINKOVITIJIH INHIBITORA KARBAPENEMAZE, ŠTO PREDSTAVLJA NAJČEŠĆI UZROK OTPORNOSTI NA ANTIBIOTIKE U GRAM-NEGATIVNIH BAKTERIJA. IZMJENE JEDNOG OD NAJPERSPEKTIVNIJIH INHIBITORA PROTIV SVIH OKSOVIH KARBAPENEMAZA, PENACILANIC KISELINA SULFONA MODIFICIRANIH SKUPINOM (2-PIRIDIL)METILENA U C6, RJEŠAVAT ĆE SE POVEĆANJEM STABILNOSTI KOMPLEKSA ACILENZIMA NASPRAM HIDROLIZE. KONAČNO, RAZVOJ NOVIH PROTUVIRUSNIH LIJEKOVA RJEŠAVAT ĆE SE DEAKTIVACIJOM LASR, TRANSKRIPCIJSKIM QS AKTIVATOROM U P. AERUGINOSA I NEPOVRATNOM INHIBICIJOM DESHIDROQUINASE TIPA I, FAKTORA VIRULENCIJE IN VIVO. (Croatian)
17 August 2022
0 references
IDAG ÄR INFEKTIONER ORSAKADE AV RESISTENTA BAKTERIER MYCKET VANLIGA OCH VISSA PATOGENER HAR TILL OCH MED BLIVIT RESISTENTA MOT FLERA TYPER AV ANTIBIOTIKA. BRISTEN PÅ EFFEKTIVA ANTIBIOTIKA KOMMER ATT UNDERGRÄVA VÅR FÖRMÅGA ATT BEKÄMPA INFEKTIONSSJUKDOMAR OCH HANTERA VANLIGA INFEKTIONER HOS SÅRBARA PATIENTER SOM FÅR KEMOTERAPI FÖR CANCER, NJURSVIKT DIALYS OCH KIRURGI, SÄRSKILT ORGANTRANSPLANTATION, FÖR VILKA FÖRMÅGAN ATT BEHANDLA SEKUNDÄRA INFEKTIONER ÄR AVGÖRANDE. RESISTENS MOT ANTIBAKTERIELLA LÄKEMEDEL HAR OCKSÅ EN ENORM EKONOMISK INVERKAN PÅ BEFOLKNINGEN, LIKSOM PÅ HÄLSO- OCH SJUKVÅRDSSYSTEMEN OCH SAMHÄLLET. KOSTNADER PÅ MER ÄN 1,5 MILJONER EURO I MERKOSTNADER OCH PRODUKTIVITETSFÖRLUSTER BERÄKNAS. TROTS DENNA ALARMERANDE TREND HAR INVESTERINGARNA I DE STORA LÄKEMEDELSFÖRETAGENS UPPTÄCKT AV ANTIBIOTIKA MINSKAT DRAMATISKT UNDER DE SENASTE 40 ÅREN. SOM ETT RESULTAT FINNS DET INGA ANTIBIOTIKA I DEN KLINISKA FASEN, JÄMFÖRT MED MER ÄN 500 FARMAKOPÉER KONTRA KRONISKA SJUKDOMAR FÖR VILKA RESISTENS INTE ÄR ETT PROBLEM. Sökandet efter nya apotek och nya tillvägagångssätt för att motverka desaffiance av svaret på farmakotiska multiplikatorer._x000D_ DENNA PROJEKTIV AV DENNA PROJEKT ÄR FRÅN DEN KUSING patogener AV DEN PRINCIPELLA PROBLEMS OF RESISTANCE I TRAVES från ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt som tillåter BASIC RESEARCH till CLINICAL. VI KOMMER ATT FOKUSERA PÅ GRAMNEGATIVA SJUKHUSINFEKTIONER, SOM FRÄMST ORSAKAS AV ESKAPE-PATOGENER, SAMT PÅ SVÅRA BEHANDLINGAR SOM DE SOM ORSAKAS AV M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI OCH S. TYPHI. POTENTIALEN HOS FLERA MÅL SOM SPELAR EN NYCKELROLL I BAKTERIER KOMMER ATT UNDERSÖKAS. TRE METODER KOMMER ATT TAS UPP SOM INNEBÄR AVAKTIVERING AV VIKTIGA ENZYMER ELLER PROTEINER SOM ÄR INVOLVERADE I (1) BAKTERIELL VIABILITET, (2) BAKTERIERESISTENS OCH (3) BAKTERIELL VIRULENS. PÅ GRUNDVAL AV DETALJERADE KUNSKAPER OM UNIONENS KRAV PÅ SUBSTRAT/LIGANDER, DEN PROTEINBILDNING SOM KRÄVS FÖR UNIONEN ELLER KATALYS OCH VERKNINGSMEKANISMEN, KOMMER UTFORMNINGEN OCH UTVECKLINGEN AV EFFEKTIVA INHIBITORER ELLER ANTAGONISTER MOT DE VALDA MÅLEN ATT BEHANDLAS. DET FÖRSTA MÅLET KOMMER ATT VARA ATT BLOCKERA TVÅ ESSENTIELLA ENZYMER AV AROMATISK AMINOSYRA BIOSYNTES: A) SICHYMATE KINAS, GENOM SMÅ FÖRENINGAR OCH/ELLER PEPTIDER SOM KAN STABILISERA INAKTIV ÖPPEN BILDNING ELLER AKTIV SLUTEN FORM AV DET AKTIVA CENTRET. OCH B) EPSPS, GENOM ICKE-ORGANISKA FOSFATDERIVAT SOM FÖRHINDRAR STÄNGNING AV ETT AV DERAS OMRÅDEN OCH ANSLUTER SIG TILL SICHYMATE-3-FOSFATETS AKTIVA CENTRUM. DEN ANDRA KOMMER ATT VARA UTVECKLINGEN AV EFFEKTIVARE KARBAPENEMASHÄMMARE, SOM REPRESENTERAR DEN VANLIGASTE ORSAKEN TILL ANTIBIOTIKARESISTENS HOS GRAMNEGATIVA BAKTERIER. MODIFIERINGAR AV EN AV DE MEST LOVANDE HÄMMARE MOT ALLA OX-TYP KARBAPENEMASER, EN PENACILANIC SYRASULFON SOM MODIFIERATS MED EN GRUPP (2-PYRIDYL)METYLEN I C6, KOMMER ATT ÅTGÄRDAS GENOM ATT ÖKA STABILITETEN I ACYL-ENZYME KOMPLEX KONTRA HYDROLYS. SLUTLIGEN KOMMER UTVECKLINGEN AV NYA ANTIVIRULENSMEDEL ATT HANTERAS GENOM LASR DEAKTIVERING, EN TRANSKRIPTIONELL QS-AKTIVATOR I P. AERUGINOSA OCH IRREVERSIBEL HÄMNING AV DESHIDROQUINASE TYP I, EN VIRULENSFAKTOR IN VIVO. (Swedish)
17 August 2022
0 references
ÎN PREZENT, INFECȚIILE CAUZATE DE BACTERIILE REZISTENTE SUNT FOARTE FRECVENTE ȘI UNII AGENȚI PATOGENI AU DEVENIT CHIAR REZISTENȚI LA MAI MULTE TIPURI DE ANTIBIOTICE. LIPSA ANTIBIOTICELOR EFICIENTE VA SUBMINA CAPACITATEA NOASTRĂ DE A COMBATE BOLILE INFECȚIOASE ȘI DE A GESTIONA INFECȚIILE COMUNE LA PACIENȚII VULNERABILI CARE PRIMESC CHIMIOTERAPIE PENTRU CANCER, INSUFICIENȚĂ RENALĂ DIALIZA ȘI CHIRURGIE, ÎN SPECIAL TRANSPLANTUL DE ORGANE, PENTRU CARE CAPACITATEA DE A TRATA INFECȚIILE SECUNDARE ESTE CRUCIALĂ. REZISTENȚA LA MEDICAMENTELE ANTIBACTERIENE ARE, DE ASEMENEA, UN IMPACT ECONOMIC ENORM ASUPRA POPULAȚIEI, PRECUM ȘI ASUPRA SISTEMELOR DE SĂNĂTATE ȘI A SOCIETĂȚII. SE ESTIMEAZĂ COSTURI SUPLIMENTARE DE PESTE 1,5 MILIOANE EUR ȘI PIERDERI DE PRODUCTIVITATE. ÎN CIUDA ACESTEI TENDINȚE ALARMANTE, INVESTIȚIILE ÎN DESCOPERIREA ANTIBIOTICELOR DE CĂTRE MARILE COMPANII FARMACEUTICE AU SCĂZUT DRAMATIC ÎN ULTIMII 40 DE ANI. CA URMARE, NU EXISTĂ ANTIBIOTICE ÎN FAZA CLINICĂ, COMPARATIV CU MAI MULT DE 500 FARMACOS VERSUS BOLI CRONICE PENTRU CARE REZISTENȚA NU ESTE O PROBLEMĂ. Prin urmare, căutarea de noi farmacii și noi abordări pentru a afronta lipsa de surditate a răspunsului la multiplicatorii farmaco._x000D_ OBJECTIVEA acestui proiect este din partea patogenilor care produc probele PRINCIPALE ale RESISTANȚEI PRINCIPALE în TRAVES dintr-o abordare multidisciplinară care permite cercetarea BASICĂ la CLINICAL. NE VOM CONCENTRA PE INFECȚIILE SPITALICEȘTI GRAM-NEGATIVE, CARE SUNT CAUZATE ÎN PRINCIPAL DE AGENȚII PATOGENI ESKAPE, PRECUM ȘI PE CELE DE TRATAMENT DIFICIL, CUM AR FI CELE CAUZATE DE M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI ȘI S. TYPHI. VA FI EXPLORAT POTENȚIALUL MAI MULTOR OBIECTIVE CARE JOACĂ UN ROL ESENȚIAL ÎN BACTERII. VOR FI ABORDATE TREI ABORDĂRI CARE IMPLICĂ DEZACTIVAREA ENZIMELOR SAU PROTEINELOR CHEIE IMPLICATE ÎN (1) VIABILITATEA BACTERIANĂ, (2) REZISTENȚA BACTERIANĂ ȘI (3) VIRULENȚA BACTERIANĂ. PE BAZA UNEI CUNOAȘTERI DETALIATE A CERINȚELOR UNIUNII ÎN MATERIE DE SUBSTRATURI/LIGANDURI, A FORMĂRII PROTEINELOR NECESARE PENTRU UNIUNE SAU A CATALIZĂRII ȘI A MECANISMULUI DE ACȚIUNE, VOR FI ABORDATE PROIECTAREA ȘI DEZVOLTAREA DE INHIBITORI SAU ANTAGONIȘTI EFICIENȚI ÎMPOTRIVA ȚINTELOR SELECTATE. PRIMUL OBIECTIV VA FI BLOCAREA A DOUĂ ENZIME ESENȚIALE ALE BIOSINTEZEI AMINOACIDULUI AROMATIC: (A) SICHYMATE KINAZĂ, PRIN COMPUȘI MICI ȘI/SAU PEPTIDE CAPABILE SĂ STABILIZEZE FORMAREA DESCHISĂ INACTIVĂ SAU FORMA ACTIVĂ ÎNCHISĂ A CENTRULUI ACTIV; ȘI (B) EPSPS, PRIN INTERMEDIUL DERIVAȚILOR NON-ORGANOFOSFAȚI CARE ÎMPIEDICĂ ÎNCHIDEREA UNUIA DINTRE DOMENIILE LOR ȘI SE ALĂTURĂ CENTRULUI ACTIV AL SICHYMATE-3-FOSFAT. A DOUA VA FI DEZVOLTAREA UNOR INHIBITORI MAI EFICIENȚI DE CARBAPENEMAZĂ, CARE REPREZINTĂ CEA MAI FRECVENTĂ CAUZĂ A REZISTENȚEI LA ANTIBIOTICE ÎN BACTERIILE GRAM-NEGATIVE. MODIFICĂRILE UNUIA DINTRE CEI MAI PROMIȚĂTORI INHIBITORI AI TUTUROR CARBAPENEMASELOR DE TIP OX, O SULFONĂ ACIDĂ PENACILANIC MODIFICATĂ CU O GRUPĂ (2-PIRIDIL)METILENĂ ÎN C6, VOR FI ABORDATE PRIN CREȘTEREA STABILITĂȚII COMPLEXULUI ACIL-ENZIME COMPARATIV CU HIDROLIZA. ÎN CELE DIN URMĂ, DEZVOLTAREA DE NOI AGENȚI ANTIVIRULENȚI VA FI ABORDATĂ PRIN DEZACTIVAREA LASR, UN ACTIVATOR QS TRANSCRIPȚIONAL ÎN P. AERUGINOSA ȘI INHIBAREA IREVERSIBILĂ A DESHIDROQUINASE TIP I, UN FACTOR DE VIRULENȚĂ IN VIVO. (Romanian)
17 August 2022
0 references
DANES SO OKUŽBE, KI JIH POVZROČAJO ODPORNE BAKTERIJE, ZELO POGOSTE IN NEKATERI PATOGENI SO CELO POSTALI ODPORNI NA VEČ VRST ANTIBIOTIKOV. POMANJKANJE UČINKOVITIH ANTIBIOTIKOV BO OSLABILO NAŠO SPOSOBNOST BOJA PROTI NALEZLJIVIM BOLEZNIM IN OBVLADOVANJA POGOSTIH OKUŽB PRI RANLJIVIH BOLNIKIH, KI PREJEMAJO KEMOTERAPIJO ZA ZDRAVLJENJE RAKA, DIALIZO IN OPERACIJO LEDVIČNE ODPOVEDI, ZLASTI PRESADITEV ORGANOV, ZA KATERE JE KLJUČNEGA POMENA SPOSOBNOST ZDRAVLJENJA SEKUNDARNIH OKUŽB. ODPORNOST PROTI ANTIBAKTERIJSKIM ZDRAVILOM IMA TUDI VELIK GOSPODARSKI VPLIV NA PREBIVALSTVO, PA TUDI NA ZDRAVSTVENE SISTEME IN DRUŽBO. OCENJENI SO STROŠKI DODATNIH STROŠKOV V VIŠINI VEČ KOT 1,5 MILIJONA EUR IN IZGUBA PRODUKTIVNOSTI. KLJUB TEMU ZASKRBLJUJOČEMU TRENDU SO SE NALOŽBE VELIKIH FARMACEVTSKIH PODJETIJ V ODKRIVANJE ANTIBIOTIKOV V ZADNJIH 40 LETIH DRAMATIČNO ZMANJŠALE. ZATO V KLINIČNI FAZI NI ANTIBIOTIKOV, V PRIMERJAVI Z VEČ KOT 500 FARMAKOSI V PRIMERJAVI S KRONIČNIMI BOLEZNIMI, PRI KATERIH ODPORNOST NI PROBLEM. Zato iskanje novih lekarn in novih pristopov, s katerimi bi ogrozili odpravo odziva na farmakousne multiplikatorje._x000D_ OBJEKTI TEGA PROJEKTA, ki je od CAUSING patogenov PRINCIPALNIH PROBLEMS V TRAVESH z multidisciplinarnim pristopom, ki omogoča BASIC RESEARCH do CLINICAL. OSREDOTOČILI SE BOMO NA GRAM-NEGATIVNE BOLNIŠNIČNE OKUŽBE, KI JIH V GLAVNEM POVZROČAJO PATOGENI ESKAPE, KOT TUDI TISTE S TEŽKIM ZDRAVLJENJEM, KOT SO TISTE, KI JIH POVZROČAJO M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI IN S. TYPHI. PREUČEN BO POTENCIAL VEČ CILJEV, KI IMAJO KLJUČNO VLOGO PRI BAKTERIJAH. OBRAVNAVANI BODO TRIJE PRISTOPI, KI VKLJUČUJEJO DEAKTIVACIJO KLJUČNIH ENCIMOV ALI BELJAKOVIN, VKLJUČENIH V (1) SPOSOBNOST PREŽIVETJA BAKTERIJ, (2) ODPORNOST NA BAKTERIJE IN (3) BAKTERIJSKO VIRULENCO. NA PODLAGI PODROBNEGA POZNAVANJA ZAHTEV UNIJE SUBSTRATOV/LIGANDOV, TVORBE BELJAKOVIN, POTREBNIH ZA UNIJO ALI KATALIZO, IN MEHANIZMA DELOVANJA SE BO OBRAVNAVALA ZASNOVA IN RAZVOJ UČINKOVITIH INHIBITORJEV ALI ANTAGONISTOV GLEDE NA IZBRANE CILJE. PRVI CILJ BO BLOKIRANJE DVEH BISTVENIH ENCIMOV BIOSINTEZE AROMATSKIH AMINOKISLIN: (A) SICHYMATE KINAZA Z MAJHNIMI SPOJINAMI IN/ALI PEPTIDI, KI LAHKO STABILIZIRAJO NEAKTIVNO ODPRTO TVORBO ALI AKTIVNO ZAPRTO OBLIKO AKTIVNEGA SREDIŠČA; IN (B) EPSPS Z NEORGANOFOSFATNIMI DERIVATI, KI PREPREČUJEJO ZAPRTJE ENE OD NJIHOVIH DOMEN IN SE PRIDRUŽIJO AKTIVNEMU SREDIŠČU SICHYMATE-3-FOSFATA. DRUGI BO RAZVOJ UČINKOVITEJŠIH ZAVIRALCEV KARBAPENEMAZE, KI PREDSTAVLJA NAJPOGOSTEJŠI VZROK ODPORNOSTI NA ANTIBIOTIKE PRI GRAM-NEGATIVNIH BAKTERIJAH. SPREMEMBE ENEGA OD NAJBOLJ OBETAVNIH ZAVIRALCEV PROTI VSEM OKSNIM KARBAPENEMAZAM, TJ. PENACILANIC KISLINI SULFON, MODIFICIRAN S SKUPINO (2-PIRIDIL)METILEN V C6, BODO OBRAVNAVANE S POVEČANJEM STABILNOSTI KOMPLEKSA ACIL-ENCIMA V PRIMERJAVI S HIDROLIZO. RAZVOJ NOVIH PROTIVIRUSNIH ZDRAVIL BO OBRAVNAVAN Z DEAKTIVACIJO LASR, TRANSKRIPCIJSKIM AKTIVATORJEM QS V P. AERUGINOSA IN IREVERZIBILNIM ZAVIRANJEM DESHIDROQUINASE TIPA I, FAKTORJA VIRULENCE IN VIVO. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
OBECNIE INFEKCJE WYWOŁANE PRZEZ OPORNE BAKTERIE SĄ BARDZO POWSZECHNE, A NIEKTÓRE PATOGENY STAŁY SIĘ NAWET OPORNE NA WIELE RODZAJÓW ANTYBIOTYKÓW. BRAK SKUTECZNYCH ANTYBIOTYKÓW OSŁABI NASZĄ ZDOLNOŚĆ DO ZWALCZANIA CHORÓB ZAKAŹNYCH I RADZENIA SOBIE Z POWSZECHNYMI ZAKAŻENIAMI U PODATNYCH NA ZAGROŻENIA PACJENTÓW OTRZYMUJĄCYCH CHEMIOTERAPIĘ RAKA, DIALIZY NIEWYDOLNOŚCI NEREK I ZABIEGÓW CHIRURGICZNYCH, W SZCZEGÓLNOŚCI PRZESZCZEPÓW NARZĄDÓW, DLA KTÓRYCH KLUCZOWE ZNACZENIE MA ZDOLNOŚĆ DO LECZENIA ZAKAŻEŃ WTÓRNYCH. ODPORNOŚĆ NA LEKI PRZECIWBAKTERYJNE MA RÓWNIEŻ OGROMNY WPŁYW GOSPODARCZY NA LUDNOŚĆ, JAK RÓWNIEŻ NA SYSTEMY OPIEKI ZDROWOTNEJ I SPOŁECZEŃSTWO. SZACUJE SIĘ, ŻE KOSZTY DODATKOWE I STRATY W WYDAJNOŚCI WYNOSZĄ PONAD 1,5 MLN EUR. POMIMO TEJ NIEPOKOJĄCEJ TENDENCJI, INWESTYCJE W ODKRYWANIE ANTYBIOTYKÓW PRZEZ DUŻE FIRMY FARMACEUTYCZNE DRASTYCZNIE SPADŁY W CIĄGU OSTATNICH 40 LAT. W REZULTACIE, NIE MA ANTYBIOTYKÓW W FAZIE KLINICZNEJ, W PORÓWNANIU DO PONAD 500 PHARMACOS W PORÓWNANIU Z CHOROBAMI PRZEWLEKŁYMI, DLA KTÓRYCH OPORNOŚĆ NIE JEST PROBLEMEM. W związku z tym poszukiwanie nowych aptek i nowe podejścia do przeciwstawienia się odpowiedzi na mnożniki farmakologiczne._x000D_ OBJECTIVE OF TJIS PROJECT IS OF THE CAUSING patogens OF THE PRINCIPAL PROBLEMS OF RESISTANCE IN TRAVES z multidyscyplinarnego podejścia, które pozwala BASIC RESEARCH na CLINICAL. SKUPIMY SIĘ NA ZAKAŻENIACH SZPITALNYCH GRAM-UJEMNYCH, KTÓRE SĄ GŁÓWNIE SPOWODOWANE PRZEZ PATOGENY ESKAPE, A TAKŻE NA TRUDNYCH LECZENIU, TAKICH JAK TE SPOWODOWANE PRZEZ M. TUBERCULOSIS, H. PYLORI I S. TYPHI. ZBADANY ZOSTANIE POTENCJAŁ KILKU CELÓW, KTÓRE ODGRYWAJĄ KLUCZOWĄ ROLĘ W BAKTERIACH. UWZGLĘDNIONE ZOSTANĄ TRZY PODEJŚCIA, KTÓRE OBEJMUJĄ DEZAKTYWACJĘ KLUCZOWYCH ENZYMÓW LUB BIAŁEK UCZESTNICZĄCYCH W (1) ŻYWOTNOŚCI BAKTERII, (2) OPORNOŚCI BAKTERII ORAZ (3) ZJADLIWOŚCI BAKTERII. W OPARCIU O SZCZEGÓŁOWĄ WIEDZĘ NA TEMAT WYMOGÓW UNII W ZAKRESIE SUBSTRATÓW/LIGANDÓW, TWORZENIA BIAŁEK WYMAGANYCH DLA UNII LUB KATALIZY ORAZ MECHANIZMU DZIAŁANIA, UWZGLĘDNIONE ZOSTANIE PROJEKTOWANIE I ROZWÓJ SKUTECZNYCH INHIBITORÓW LUB ANTAGONISTÓW W STOSUNKU DO WYBRANYCH CELÓW. PIERWSZYM CELEM BĘDZIE BLOKOWANIE DWÓCH NIEZBĘDNYCH ENZYMÓW BIOSYNTEZY AMINOKWASÓW AROMATYCZNYCH: KINAZA SICHYMATE PRZEZ MAŁE ZWIĄZKI I/LUB PEPTYDY ZDOLNE DO STABILIZACJI NIEAKTYWNEJ FORMACJI OTWARTEJ LUB AKTYWNEJ FORMY ZAMKNIĘTEJ CENTRUM AKTYWNEGO; ORAZ B) EPSPS, ZA POMOCĄ POCHODNYCH NIEORGANOFOSFORANOWYCH, KTÓRE UNIEMOŻLIWIAJĄ ZAMKNIĘCIE JEDNEJ Z ICH DZIEDZIN I PRZYŁĄCZAJĄ SIĘ DO AKTYWNEGO CENTRUM FOSFORANU SICHYMATE-3-FOSFORAN. DRUGIM BĘDZIE OPRACOWANIE SKUTECZNIEJSZYCH INHIBITORÓW KARBAPENEMAZY, KTÓRE STANOWIĄ NAJCZĘSTSZĄ PRZYCZYNĘ OPORNOŚCI NA ANTYBIOTYKI U BAKTERII GRAM-UJEMNYCH. MODYFIKACJE JEDNEGO Z NAJBARDZIEJ OBIECUJĄCYCH INHIBITORÓW PRZECIW WSZYSTKIM KARBAPENEMAZY TYPU WÓŁ, SULFONU KWASU PENACILANIC ZMODYFIKOWANEGO GRUPĄ (2-PIRYDYLO)METYLENU W C6, ZOSTANĄ UWZGLĘDNIONE POPRZEZ ZWIĘKSZENIE STABILNOŚCI KOMPLEKSU ACYLO-ENZYMÓW W PORÓWNANIU Z HYDROLIZĄ. WRESZCIE, ROZWÓJ NOWYCH LEKÓW PRZECIW ZJADLIWOŚCI ZOSTANIE ROZWIĄZANY POPRZEZ DEZAKTYWACJĘ LASR, TRANSKRYPCYJNY AKTYWATOR QS W P. AERUGINOSA I NIEODWRACALNE HAMOWANIE DESHIDROQUINASE TYPU I, CZYNNIKA ZJADLIWOŚCI IN VIVO. (Polish)
17 August 2022
0 references
Santiago de Compostela
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2016-75638-R
0 references