New diagnostic mechanisms and biomarkers in iatrogenic cholestasis (Q3136703)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3136703 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | New diagnostic mechanisms and biomarkers in iatrogenic cholestasis |
Project Q3136703 in Spain |
Statements
50,094.0 Euro
0 references
92,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 March 2021
0 references
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITECNICO LA FE DE LA CV. INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA LA FE
0 references
La hepatotoxicidad por fármacos es la causa más frecuente de insuficiencia o fallo hepático agudo y una de las principales razones de fracaso en el desarrollo farmacéutico. El daño hepático iatrogénico se presenta con colestasis en casi el 50% de los casos, pero el efecto adverso sólo se manifiesta en una fracción de los pacientes tratados. Entre los posibles mecanismos implicados en la colestasis iatrogénica (CI) se ha postulado la inhibición directa de los transportadores hepatobiliares por los fármacos y la existencia de variantes polimórficas de estos transportadores. Sin embargo, estos mecanismos no explican la clínica de la CI: ¿qué otros mecanismos son determinantes? ¿por qué la respuesta es idiosincrásica? ¿por qué, en ocasiones, es muy persistente aun tras la retirada del fármaco causal? La CI presenta un espectro variable de manifestaciones clínicas que se superponen a colestasis de otras etiologías, y su diagnóstico diferencial es por exclusión, al carecer de biomarcadores para predecir su naturaleza y evolución. En este proyecto hipotetizamos, que la idiosincrasia en la CI debe estar ligada a la variabilidad interindividual en la expresión de genes de transporte y metabolismo de la bilis, de modo que, ciertos individuos presentan fenotipos de riesgo y mayor susceptibilidad. En segundo lugar, los fármacos colestásicos podrían alterar la regulación de dichos genes. La coincidencia de ambos factores podría alterar aún más su expresión limitante hasta niveles críticos, desencadenando la CI. Los objetivos del presente proyecto van dirigidos a demostrar la verosimilitud de estas hipótesis, analizando el efecto toxico-transcriptómico de fármacos colestásicos en hepatocitos humanos, estudiando la variabilidad de la expresión en hígados humanos e investigando los mecanismos reguladores implicados (factores transcripción, miRNAs, etc). Del conocimiento adquirido esperamos poder identificar biomarcadores circulantes para el diagnóstico y pronóstico de la CI. (Spanish)
0 references
Drug hepatotoxicity is the most common cause of acute liver failure or insufficiency and one of the main reasons for failure in pharmaceutical development. Iatrogenic liver damage occurs with cholestasis in almost 50 % of cases, but the adverse effect only manifests in a fraction of the patients treated. Among the possible mechanisms involved in iatrogenic cholestasis (CI), direct inhibition of hepatobiliary transporters by drugs and the existence of polymorphic variants of these transporters have been postulated. However, these mechanisms do not explain the IC clinic: what other mechanisms are decisive? why is the answer idiosyncratic? why is it sometimes very persistent even after the withdrawal of the causal drug? IC presents a variable spectrum of clinical manifestations that overlap with cholestasis of other etiologies, and its differential diagnosis is by exclusion, since it lacks biomarkers to predict its nature and evolution. In this project, we hypothesised that idiosyncrasy in IC should be linked to inter-individual variability in the expression of bile transport genes and metabolism, so that certain individuals have risk phenotypes and higher susceptibility. Second, cholestatic drugs could alter the regulation of these genes. The coincidence of both factors could further alter their limiting expression to critical levels, triggering IC. The objectives of this project are aimed at demonstrating the likelihood of these hypotheses, analysing the toxic-transcriptomic effect of cholestatic drugs in human hepatocytes, studying the variability of expression in human livers and investigating the regulatory mechanisms involved (transcript factors, miRNAs, etc). From the knowledge acquired we hope to be able to identify circulating biomarkers for the diagnosis and prognosis of IC. (English)
12 October 2021
0.3112999622241532
0 references
L’hépatotoxicité médicamenteuse est la cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique aiguë ou d’insuffisance hépatique et l’une des principales raisons de l’échec du développement pharmaceutique. Les lésions hépatiques iatrogènes se produisent avec la cholestasis dans près de 50 % des cas, mais l’effet indésirable ne se manifeste que dans une fraction des patients traités. Parmi les mécanismes possibles impliqués dans la cholestasis iatrogène (CI), l’inhibition directe des transporteurs hépatobiliaires par les médicaments et l’existence de variantes polymorphes de ces transporteurs ont été postulées. Cependant, ces mécanismes n’expliquent pas la clinique d’IC: quels autres mécanismes sont décisifs? pourquoi la réponse est-elle idiosyncratique? pourquoi est-il parfois très persistant même après le retrait du médicament causal? L’IC présente un spectre variable de manifestations cliniques qui chevauchent la cholestasis d’autres étiologies, et son diagnostic différentiel est par exclusion, puisqu’il manque de biomarqueurs pour prédire sa nature et son évolution. Dans ce projet, nous avons émis l’hypothèse que l’idiosyncrasie dans l’IC devrait être liée à la variabilité interindividuelle de l’expression des gènes de transport biliaire et du métabolisme, de sorte que certains individus ont des phénotypes à risque et une plus grande sensibilité. Deuxièmement, les médicaments choléstatiques pourraient modifier la régulation de ces gènes. La coïncidence des deux facteurs pourrait encore modifier leur expression limite à des niveaux critiques, ce qui déclenche la CI. Les objectifs de ce projet sont de démontrer la probabilité de ces hypothèses, d’analyser l’effet toxique-transcriptomique des médicaments choléstatiques dans les hépatocytes humains, d’étudier la variabilité de l’expression dans le foie humain et d’étudier les mécanismes de régulation impliqués (facteurs de transcription, miRNAs, etc.). À partir des connaissances acquises, nous espérons être en mesure d’identifier les biomarqueurs circulants pour le diagnostic et le pronostic de l’IC. (French)
2 December 2021
0 references
Medikament Hepatotoxizität ist die häufigste Ursache für akute Leberversagen oder Insuffizienz und einer der Hauptgründe für das Scheitern in der pharmazeutischen Entwicklung. Iatrogene Leberschäden treten bei Cholestase in fast 50 % der Fälle auf, aber die nachteilige Wirkung manifestiert sich nur in einem Bruchteil der behandelten Patienten. Unter den möglichen Mechanismen, die an der iatrogenen Cholestase (CI) beteiligt sind, wurden die direkte Hemmung von hepatobiliären Transportern durch Drogen und die Existenz polymorpher Varianten dieser Transporter postuliert. Diese Mechanismen erklären die IC-Klinik jedoch nicht: welche anderen Mechanismen sind entscheidend? warum ist die Antwort idiosynkratisch? warum ist es manchmal sehr hartnäckig, auch nach dem Abzug des kausalen Medikaments? IC präsentiert ein variables Spektrum klinischer Manifestationen, die sich mit der Cholestase anderer Ätiologien überschneiden, und seine Differentialdiagnose ist durch Ausschluss, da es Biomarker fehlt, um seine Art und Entwicklung vorherzusagen. In diesem Projekt haben wir vermutet, dass idiosyncrasy in IC mit der interindividuellen Variabilität in der Expression von Gallentransportgenen und Stoffwechsel verknüpft werden sollte, so dass bestimmte Personen Phänotypen und höhere Anfälligkeit haben. Zweitens könnten Cholestatika die Regulierung dieser Gene verändern. Das Zusammentreffen beider Faktoren könnte ihre Begrenzung auf kritische Ebenen weiter verändern und IC auslösen. Ziel dieses Projekts ist es, die Wahrscheinlichkeit dieser Hypothesen aufzuzeigen, die toxisch-transkriptomische Wirkung von Cholestatika in menschlichen Hepatozyten zu analysieren, die Variabilität der Expression in menschlichen Lebern zu untersuchen und die beteiligten Regulierungsmechanismen (Transkriptfaktoren, miRNAs usw.) zu untersuchen. Aus dem gewonnenen Wissen hoffen wir, zirkulierende Biomarker für die Diagnose und Prognose von IC identifizieren zu können. (German)
9 December 2021
0 references
Drug hepatotoxiciteit is de meest voorkomende oorzaak van acuut leverfalen of insufficiëntie en een van de belangrijkste redenen voor falen in de farmaceutische ontwikkeling. Iatrogene leverschade treedt op bij cholestase in bijna 50 % van de gevallen, maar het nadelige effect manifesteert zich slechts bij een fractie van de behandelde patiënten. Onder de mogelijke mechanismen die betrokken zijn bij iatrogene cholestase (CI), zijn directe remming van hepatobiliaire transporters door drugs en het bestaan van polymorfe varianten van deze transporters gepostuleerd. Deze mechanismen verklaren de IC-kliniek echter niet: welke andere mechanismen zijn doorslaggevend? waarom is het antwoord eigenzinnig? waarom is het soms erg persistent, zelfs na de terugtrekking van het causale medicijn? IC presenteert een variabel spectrum van klinische manifestaties die overlappen met cholestasis van andere etiologieën, en de differentiële diagnose is door uitsluiting, omdat het ontbreekt biomarkers om de aard en evolutie ervan te voorspellen. In dit project veronderstelden we dat idiosyncrasie in IC moet worden gekoppeld aan inter-individuele variabiliteit in de expressie van galtransportgenen en metabolisme, zodat bepaalde individuen risicofenotypen en een hogere gevoeligheid hebben. Ten tweede, cholestatische geneesmiddelen kunnen de regulatie van deze genen veranderen. Het samenvallen van beide factoren kan hun beperking tot kritische niveaus verder veranderen, waardoor IC wordt geactiveerd. De doelstellingen van dit project zijn gericht op het aantonen van de waarschijnlijkheid van deze hypothesen, het analyseren van het toxische-transcriptomische effect van cholestatische geneesmiddelen in menselijke hepatocyten, het bestuderen van de variabiliteit van expressie in menselijke levers en het onderzoeken van de betrokken regelgevingsmechanismen (transcriptfactoren, miRNAs, enz.). Op basis van de opgedane kennis hopen we in staat te zijn circulerende biomarkers te identificeren voor de diagnose en prognose van IC. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'epatotossicità del farmaco è la causa più comune di insufficienza epatica acuta o insufficienza e una delle principali ragioni di fallimento nello sviluppo farmaceutico. Il danno epatico iatrogenico si verifica con colestasi in quasi il 50 % dei casi, ma l'effetto avverso si manifesta solo in una frazione dei pazienti trattati. Tra i possibili meccanismi coinvolti nella colestasi iatrogenica (CI), l'inibizione diretta dei trasportatori epatobiliari da parte di farmaci e l'esistenza di varianti polimorfiche di questi trasportatori sono state postulate. Tuttavia, questi meccanismi non spiegano la clinica IC: quali altri meccanismi sono decisivi? perché la risposta è idiosincratica? perché a volte è molto persistente anche dopo il ritiro del farmaco causale? IC presenta uno spettro variabile di manifestazioni cliniche che si sovrappongono alla colestasi di altre eziologie, e la sua diagnosi differenziale è per esclusione, poiché manca di biomarcatori per predire la sua natura ed evoluzione. In questo progetto, abbiamo ipotizzato che l'idiosincrasia in IC dovrebbe essere collegata alla variabilità interindividuale nell'espressione dei geni del trasporto biliare e del metabolismo, in modo che alcuni individui abbiano fenotipi a rischio e maggiore suscettibilità. In secondo luogo, i farmaci colestatici potrebbero alterare la regolazione di questi geni. La coincidenza di entrambi i fattori potrebbe alterare ulteriormente la loro espressione limitante ai livelli critici, innescando l'IC. Gli obiettivi di questo progetto sono volti a dimostrare la probabilità di queste ipotesi, analizzare l'effetto tossico-transcrittomico dei farmaci colostatici negli epatociti umani, studiare la variabilità dell'espressione nei fegato umani e studiare i meccanismi normativi coinvolti (fattori di trascrizione, miRNA, ecc.). Dalle conoscenze acquisite speriamo di essere in grado di identificare biomarcatori circolanti per la diagnosi e la prognosi di IC. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η ηπατοτοξικότητα φαρμάκων είναι η πιο κοινή αιτία οξείας ηπατικής ανεπάρκειας ή ανεπάρκειας και ένας από τους κύριους λόγους για την αποτυχία στη φαρμακευτική ανάπτυξη. Ιατρογόνο ηπατική βλάβη εμφανίζεται με χολόσταση σε σχεδόν 50 % των περιπτώσεων, αλλά η ανεπιθύμητη επίδραση εκδηλώνεται μόνο σε ένα κλάσμα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Μεταξύ των πιθανών μηχανισμών που εμπλέκονται στην ιατρογόνο χολόσταση (CI), η άμεση αναστολή των ηπατοχολικών μεταφορέων από φάρμακα και η ύπαρξη πολυμορφικών παραλλαγών αυτών των μεταφορέων έχουν εντοπισθεί. Ωστόσο, οι μηχανισμοί αυτοί δεν εξηγούν την κλινική IC: ποιοι άλλοι μηχανισμοί είναι καθοριστικοί; Γιατί η απάντηση είναι ιδιοσυγκρασιακή; Γιατί μερικές φορές είναι πολύ επίμονη ακόμη και μετά την απόσυρση του αιτιακού φαρμάκου; Το IC παρουσιάζει ένα μεταβλητό φάσμα κλινικών εκδηλώσεων που αλληλεπικαλύπτονται με τη χολόσταση άλλων αιτιολογιών, και η διαφορική διάγνωση της είναι από τον αποκλεισμό, δεδομένου ότι δεν διαθέτει βιοδείκτες για να προβλέψει τη φύση και την εξέλιξή του. Σε αυτό το έργο, υποθέσαμε ότι η ιδιοσυγκρασία στο IC θα πρέπει να συνδέεται με τη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων στην έκφραση των γονιδίων χολής μεταφοράς και του μεταβολισμού, έτσι ώστε ορισμένα άτομα να έχουν φαινότυπους κινδύνου και μεγαλύτερη ευαισθησία. Δεύτερον, τα χολοστατικά φάρμακα θα μπορούσαν να μεταβάλουν τη ρύθμιση αυτών των γονιδίων. Η σύμπτωση αμφότερων των παραγόντων θα μπορούσε να μεταβάλει περαιτέρω την περιοριστική έκφρασή τους σε κρίσιμα επίπεδα, προκαλώντας ΣΔ. Οι στόχοι αυτού του έργου αποσκοπούν στην απόδειξη της πιθανότητας αυτών των υποθέσεων, στην ανάλυση της τοξικής-μεταγραφικής επίδρασης των χοληστατικών φαρμάκων στα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα, στη μελέτη της μεταβλητότητας της έκφρασης στο ανθρώπινο ήπαρ και στη διερεύνηση των σχετικών ρυθμιστικών μηχανισμών (μεταγραφικοί παράγοντες, miRNA, κ.λπ.). Από τις γνώσεις που αποκτήσαμε ελπίζουμε να μπορέσουμε να εντοπίσουμε τους κυκλοφορούντες βιοδείκτες για τη διάγνωση και την πρόγνωση του IC. (Greek)
17 August 2022
0 references
Lægemiddel hepatotoksicitet er den mest almindelige årsag til akut leversvigt eller insufficiens og en af de vigtigste årsager til svigt i farmaceutisk udvikling. Iatrogen leverskade opstår ved cholestase i næsten 50 % af tilfældene, men den negative virkning manifesterer sig kun i en brøkdel af de behandlede patienter. Blandt de mulige mekanismer, der er involveret i iatrogen cholestasis (CI), er direkte hæmning af hepatobiliære transportører med lægemidler og forekomsten af polymorfe varianter af disse transportører blevet postuleret. Disse mekanismer forklarer imidlertid ikke IC-klinikken: hvilke andre mekanismer er afgørende? Hvorfor er svaret idiosynkratisk? Hvorfor er det nogle gange meget vedholdende selv efter tilbagetrækningen af årsagssammenhængen? IC præsenterer et variabelt spektrum af kliniske manifestationer, der overlapper med cholestase af andre ætiologier, og dets differentialdiagnose er ved udelukkelse, da det mangler biomarkører til at forudsige dens art og udvikling. I dette projekt antog vi, at idiosynkrasi i IC skulle kædes sammen med inter-individuel variabilitet i ekspressionen af galdetransportgener og metabolisme, således at visse individer har risikofænotyper og højere modtagelighed. For det andet kan cholestatiske lægemidler ændre reguleringen af disse gener. Sammenfaldet mellem begge faktorer kunne yderligere ændre deres begrænsende udtryk til kritiske niveauer, hvilket udløser IC. Formålet med dette projekt er at påvise sandsynligheden for disse hypoteser, analysere den toksikologiske og transkriptomiske virkning af cholestatiske lægemidler i humane hepatocytter, undersøge variabiliteten af udtryk i human lever og undersøge de involverede reguleringsmekanismer (traskriptive faktorer, miRNA'er osv.). Fra den erhvervede viden håber vi at være i stand til at identificere cirkulerende biomarkører til diagnosticering og prognose af IC. (Danish)
17 August 2022
0 references
Lääkemaksotoksisuus on yleisin akuutin maksan vajaatoiminnan tai vajaatoiminnan syy ja yksi tärkeimmistä syistä lääkekehityksen epäonnistumiseen. Iatrogeeninen maksavaurio esiintyy kolestaasin yhteydessä lähes 50 %: ssa tapauksista, mutta haittavaikutus ilmenee vain osassa hoidetuista potilaista. Iatrogeeniseen kolestaasiin (CI) mahdollisesti liittyvistä mekanismeista on oletettu, että lääkkeet estävät suoraan hepatobiliaarisia kuljettajia ja näiden kuljettajien polymorfisia muunnelmia on oletettu. Nämä mekanismit eivät kuitenkaan selitä IC-klinikalla: mitkä muut mekanismit ovat ratkaisevia? Miksi vastaus on idiosynkraattinen? Miksi se on joskus hyvin pysyvä jopa syy-lääkkeen peruuttamisen jälkeen? IC esittelee vaihtelevan spektrin kliinisistä ilmenemismuodoista, jotka ovat päällekkäisiä muiden etiologioiden kolestaasin kanssa, ja sen erotusdiagnoosi on poissuljettu, koska sillä ei ole biomarkkereita ennustaakseen sen luonnetta ja kehitystä. Tässä hankkeessa oletimme, että IC: n idiosynkrasy olisi kytkettävä yksilöiden väliseen vaihteluun sappiteiden kuljetusgeenien ja aineenvaihdunnan ilmentymisessä, jotta tietyillä henkilöillä on riski fenotyypeistä ja suurempi alttius. Toiseksi kolestaattiset lääkkeet voivat muuttaa näiden geenien sääntelyä. Molempien tekijöiden yhteensattuma voisi edelleen muuttaa niiden ilmenemisen kriittisten tasojen tasolle, mikä laukaisee IC:n. Hankkeen tavoitteena on osoittaa näiden hypoteesien todennäköisyys, analysoida kolestaattisten lääkkeiden toksi-transkmominen vaikutus ihmisen maksasoluissa, tutkia ihmisen maksassa esiintyvän ilmentymän vaihtelua ja tutkia asiaan liittyviä sääntelymekanismeja (transcript-tekijät, miRNAt jne.). Hankitusta tiedosta toivomme pystyvämme tunnistamaan kiertävät biomarkkerit IC: n diagnoosia ja ennustetta varten. (Finnish)
17 August 2022
0 references
Epatotossiċità tal-mediċina hija l-aktar kawża komuni ta’ insuffiċjenza jew insuffiċjenza akuta tal-fwied u waħda mir-raġunijiet ewlenin għall-falliment fl-iżvilupp farmaċewtiku. Ħsara jatroġenika fil-fwied isseħħ b’kolestasi fi kważi 50 % tal-każijiet, iżda l-effett avvers jidher biss fi frazzjoni tal-pazjenti kkurati. Fost il-mekkaniżmi possibbli involuti f’kolestasi jatroġenika (CI), l-inibizzjoni diretta ta’ trasportaturi epatobiljari minn mediċini u l-eżistenza ta’ varjanti polimorfiċi ta’ dawn it-trasportaturi ġew postulati. Madankollu, dawn il-mekkaniżmi ma jispjegawx il-klinika IC: X’mekkaniżmi oħra huma deċiżivi? għaliex it-tweġiba hija idjosinkratika? għaliex xi kultant hija persistenti ħafna anke wara l-irtirar tad-droga kawżali? IC tippreżenta spettru varjabbli ta’ manifestazzjonijiet kliniċi li jikkoinċidu ma’ kolestażi ta’ etjoloġiji oħra, u d-dijanjożi differenzjali tagħha hija bl-esklużjoni, peress li ma għandhiex bijomarkaturi biex ibassru n-natura u l-evoluzzjoni tagħha. F’dan il-proġett, aħna ipotizzajna li idiosyncrasy f’IC għandu jkun marbut mal-varjabbiltà bejn l-individwi fl-espressjoni tal-ġeni tat-trasport biljari u l-metaboliżmu, sabiex ċerti individwi jkollhom fenotipi ta’ riskju u suxxettibilità ogħla. It-tieni, il-mediċini kolestatiċi jistgħu jbiddlu r-regolamentazzjoni ta’ dawn il-ġeni. Il-koinċidenza taż-żewġ fatturi tista’ tkompli tbiddel l-espressjoni ta’ limitazzjoni tagħhom għal livelli kritiċi, u b’hekk tiskatta IC. L-għanijiet ta’ dan il-proġett għandhom l-għan li juru l-probabbiltà ta’ dawn l-ipoteżijiet, janalizzaw l-effett transkristiku tossiku tal-mediċini kolestatiċi fl-epatoċiti tal-bniedem, jistudjaw il-varjabbiltà tal-espressjoni fil-fwied tal-bniedem u jinvestigaw il-mekkaniżmi regolatorji involuti (fatturi ta’ traskrizzjoni, miRNAs, eċċ). Mill-għarfien miksub nittamaw li nkunu kapaċi nidentifikaw bijomarkaturi li jiċċirkolaw għad-dijanjożi u l-pronjosi ta’ IC. (Maltese)
17 August 2022
0 references
Zāļu hepatotoksicitāte ir visbiežākais akūtas aknu mazspējas vai nepietiekamības cēlonis un viens no galvenajiem farmācijas attīstības neveiksmes iemesliem. Jatrogēno aknu bojājums rodas ar holestāzi gandrīz 50 % gadījumu, bet blakusparādība izpaužas tikai daļai ārstēto pacientu. Starp iespējamajiem mehānismiem, kas saistīti ar jatrogēno holestāzi (CI), ir notikusi tieša hepatobiliāro transportvielu inhibēšana ar zālēm un šo transportvielu polimorfo variantu esamība. Tomēr šie mehānismi nepaskaidro IC klīniku: kādi citi mehānismi ir izšķiroši? kāpēc atbilde ir idiosinkrātiska? kāpēc tas dažreiz ir ļoti noturīgs pat pēc cēloņsakarības zāļu izņemšanas? IC ir atšķirīgs klīnisko izpausmju spektrs, kas pārklājas ar citu etioloģiju holestāzi, un tās diferenciāldiagnoze ir izslēgšana, jo tai trūkst biomarķieru, lai prognozētu tā raksturu un attīstību. Šajā projektā mēs bijām pieņēmuši, ka idiosinkrāzijai IC jābūt saistītai ar dažādu indivīdu mainīgumu žults transporta gēnu ekspresijā un metabolismā, lai dažiem indivīdiem būtu riska fenotipi un lielāka jutība. Otrkārt, holestātiskās zāles varētu mainīt šo gēnu regulējumu. Abu faktoru sakritība varētu vēl vairāk mainīt to ierobežoto izteiksmi līdz kritiskajam līmenim, izraisot IC. Šā projekta mērķi ir parādīt šo hipotēžu iespējamību, analizēt holestātisko zāļu toksisko-transkriptomisko iedarbību uz cilvēka hepatocītiem, pētīt ekspresijas mainīgumu cilvēka aknās un pētīt iesaistītos regulatīvos mehānismus (transkripta faktorus, miRNS utt.). No iegūtajām zināšanām mēs ceram, ka spēsim identificēt cirkulējošos biomarķierus IC diagnostikai un prognozei. (Latvian)
17 August 2022
0 references
Liečivo hepatotoxicita je najčastejšou príčinou akútneho zlyhania pečene alebo nedostatočnosti a jedným z hlavných dôvodov zlyhania vo farmaceutickom vývoji. Iatrogénne poškodenie pečene sa vyskytuje s cholestázou takmer v 50 % prípadov, ale nežiaduci účinok sa prejavuje len v zlomku liečených pacientov. Medzi možnými mechanizmami zapojenými do iatrogénnej cholestázy (CI) sa predpokladala priama inhibícia hepatobiliárnych transportérov liekmi a existencia polymorfných variantov týchto transportérov. Tieto mechanizmy však nevysvetľujú IC kliniku: aké ďalšie mechanizmy sú rozhodujúce? Prečo je odpoveď idiosynkratická? Prečo je niekedy veľmi perzistentná aj po stiahnutí kauzálneho lieku? IC predstavuje variabilné spektrum klinických prejavov, ktoré sa prekrývajú s cholestázou iných etiológií a jeho diferenciálna diagnóza je vylúčením, pretože nemá biomarkery na predpovedanie jeho povahy a evolúcie. V tomto projekte sme predpokladali, že idiosynkrazia v IC by mala byť spojená s interindividuálnou variabilitou expresie transportných žlčových génov a metabolizmu, aby niektorí jedinci mali rizikové fenotypy a vyššiu citlivosť. Po druhé, cholestatické lieky by mohli zmeniť reguláciu týchto génov. Zhoda oboch faktorov by mohla ďalej zmeniť ich obmedzujúci výraz na kritické úrovne, čo by vyvolalo IC. Cieľom tohto projektu je preukázať pravdepodobnosť týchto hypotéz, analyzovať toxicko-transkriptomický účinok cholestatických liekov na ľudské hepatocyty, študovať variabilitu expresie v ľudských pečeniach a preskúmať príslušné regulačné mechanizmy (transkripčné faktory, miRNA atď.). Zo získaných poznatkov dúfame, že budeme schopní identifikovať cirkulujúce biomarkery pre diagnostiku a prognózu IC. (Slovak)
17 August 2022
0 references
Is é hepatotoxicity drugaí an chúis is coitianta le cliseadh géarmhíochaine ae nó neamhdhóthanacht agus ceann de na príomhchúiseanna le teip i bhforbairt chógaisíochta. Tarlaíonn damáiste ae iatrogenic le cholestasis i mbeagnach 50 % de na cásanna, ach ní léiríonn an éifeacht dhíobhálach ach i gcodán de na hothair a chóireáiltear. I measc na meicníochtaí féideartha a bhaineann le cholestasis iatrogenic (CI), cosc díreach ar iompróirí hepatobiliary ag drugaí agus go bhfuil leaganacha polamorfacha de na hiompróirí seo postáilte. Mar sin féin, ní mhíníonn na meicníochtaí seo an clinic IC: cad iad na meicníochtaí eile atá cinntitheach? cén fáth go bhfuil an freagra neamhghnách? cén fáth a bhfuil sé uaireanta an-mharthanach fiú tar éis an druga cúisíoch a tharraingt siar? IC i láthair speictream athraitheach de manifestations cliniciúla go forluí le cholestasis de etiologies eile, agus is é a diagnóis difreálach trí eisiamh, ós rud é nach bhfuil bithmharcóirí ann chun a nádúr agus a éabhlóid a thuar. Sa tionscadal seo, hypothesized againn gur chóir idiosyncrasy i IC a nascadh le athraitheacht idir-aonair i léiriú géinte iompair bile agus meitibileacht, ionas go mbeidh daoine áirithe feinitíopaí riosca agus sosceptibility níos airde. Dara, d’fhéadfadh drugaí cholestatic athrú ar an rialáil na géinte. D’fhéadfadh comhtharlú an dá fhachtóir a léiriú a theorannú go leibhéil chriticiúla a athrú tuilleadh, rud a spreag IC. Is é is aidhm do chuspóirí an tionscadail seo an dóchúlacht go dtarlóidh na hipitéisí sin a léiriú, anailís a dhéanamh ar éifeacht thocsain-tras-scríbhinne drugaí calastatacha i hepatocytes daonna, staidéar a dhéanamh ar inathraitheacht an léirithe in ae an duine agus imscrúdú a dhéanamh ar na sásraí rialála atá i gceist (fachtóirí tras-scríbhinne, miRNAs, etc.). Ón eolas a fuarthas tá súil againn a bheith in ann bithmharcóirí a scaiptear chun diagnóis agus prognóis IC a aithint. (Irish)
17 August 2022
0 references
Drogová hepatotoxicita je nejčastější příčinou akutního selhání jater nebo nedostatečnosti a jedním z hlavních důvodů selhání ve farmaceutickém vývoji. Iatrogenní poškození jater se vyskytuje s cholestázou v téměř 50 % případů, ale nežádoucí účinek se projevuje pouze ve zlomku léčených pacientů. Mezi možnými mechanismy zahrnutými do iatrogenní cholestázy (CI) byla předurčena přímá inhibice hepatobiliárních transportérů drog a existence polymorfních variant těchto transportérů. Tyto mechanismy však nevysvětlují kliniku IC: jaké další mechanismy jsou rozhodující? Proč je odpověď idiosynkratická? Proč je někdy velmi přetrvávající i po stažení kauzálního léku? IC představuje proměnlivé spektrum klinických projevů, které se překrývají s cholestázou jiných etiologií, a její diferenciální diagnóza je vyloučena, protože postrádá biomarkery pro předpovídání jejich povahy a evoluce. V tomto projektu jsme předpokládali, že idiosynkrasie v IC by měla být spojena s interindividuální variabilitou exprese genů a metabolismu žlučových transportů, aby někteří jedinci měli rizikové fenotypy a vyšší náchylnost. Za druhé, cholestatické léky by mohly změnit regulaci těchto genů. Shoda obou faktorů by mohla dále změnit jejich omezující vyjádření na kritické úrovně, což by vyvolalo IC. Cíle tohoto projektu jsou zaměřeny na prokázání pravděpodobnosti těchto hypotéz, analýzu toxicko-transkriptomického účinku cholestatických léků na lidské hepatocyty, studium variability exprese v lidských játrech a zkoumání příslušných regulačních mechanismů (transkriptory, miRNA atd.). Ze získaných poznatků doufáme, že budeme schopni identifikovat cirkulující biomarkery pro diagnostiku a prognózu IC. (Czech)
17 August 2022
0 references
A hepatotoxicidade medicamentosa é a causa mais comum de insuficiência ou insuficiência hepática aguda e uma das principais razões para a falha no desenvolvimento farmacêutico. As lesões hepáticas iatrogénicas ocorrem com colestase em quase 50 % dos casos, mas o efeito adverso manifesta-se apenas numa fração dos doentes tratados. Entre os possíveis mecanismos envolvidos na colestase iatrogénica (IC), a inibição direta dos transportadores hepatobiliares por fármacos e a existência de variantes polimórficas destes transportadores têm sido postuladas. No entanto, estes mecanismos não explicam a clínica de CI: que outros mecanismos são decisivos? por que a resposta é idiossincrática? por que às vezes é muito persistente mesmo após a retirada da droga causal? A CI apresenta um espectro variável de manifestações clínicas que se sobrepõem à colestase de outras etiologias, e seu diagnóstico diferencial é por exclusão, uma vez que carece de biomarcadores para predizer sua natureza e evolução. Neste projeto, hipotetizamos que a idiossincrasia em CI deve estar ligada à variabilidade interindividual na expressão de genes de transporte biliar e metabolismo, de modo que certos indivíduos tenham fenótipos de risco e maior suscetibilidade. Em segundo lugar, as drogas colestáticas podem alterar a regulação desses genes. A coincidência de ambos os factores pode alterar ainda mais a sua expressão limitante para níveis críticos, desencadeando CI. Os objetivos deste projeto são demonstrar a probabilidade destas hipóteses, analisar o efeito tóxico-transcriptómico de fármacos colestáticos em hepatócitos humanos, estudar a variabilidade de expressão em fígados humanos e investigar os mecanismos reguladores envolvidos (fatores transcritos, miRNAs, etc.). A partir do conhecimento adquirido esperamos ser capazes de identificar biomarcadores circulantes para o diagnóstico e prognóstico da CI. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
Ravimi hepatotoksilisus on ägeda maksapuudulikkuse või puudulikkuse kõige levinum põhjus ning üks peamisi ravimite väljatöötamise ebaõnnestumise põhjuseid. Iatrogeenset maksakahjustust esineb kolestaasi korral peaaegu 50 % juhtudest, kuid kõrvaltoime avaldub ainult murdosal ravitud patsientidest. Võimalikest mehhanismidest, mis on seotud iatrogeense kolestaasiga (CI), hepatobiliaarsete transporterite otsest inhibeerimist ravimite abil ja nende transporterite polümorfsete variantide olemasolu on postuleeritud. Need mehhanismid ei selgita siiski IC kliinikut: millised muud mehhanismid on otsustavad? miks on vastus idiosünkraatne? miks on see mõnikord väga püsiv isegi pärast põhjusliku ravimi ärajätmist? IC-l on varieeruv kliiniliste ilmingute spekter, mis kattub teiste etioloogiate kolestaasiga, ning selle diferentsiaaldiagnoos on tõrjutud, kuna sellel puuduvad biomarkerid selle olemuse ja evolutsiooni ennustamiseks. Selles projektis eeldasime, et idiosünkraatia anorgaanilise süsiniku puhul peaks olema seotud sapitranspordi geenide ja metabolismi ekspressiooni indiviididevahelise varieeruvusega, nii et teatavatel inimestel on riskantsed fenotüübid ja suurem tundlikkus. Teiseks, kolestaatilised ravimid võivad muuta nende geenide reguleerimist. Mõlema teguri kokkusattumus võib veelgi muuta nende väljendamise piiramist kriitilise tasemeni, mis käivitab anorgaanilise süsiniku. Selle projekti eesmärk on näidata nende hüpoteeside tõenäosust, analüüsida kolestaatiliste ravimite toksilist-transkriptoomilist toimet inimese hepatotsüütides, uurida inimese maksa ekspressiooni varieeruvust ja uurida asjaomaseid reguleerimismehhanisme (transkriptifaktorid, miRNAd jne). Omandatud teadmiste põhjal loodame, et suudame tuvastada ringlevad biomarkerid anorgaanilise süsiniku diagnoosimiseks ja prognoosimiseks. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A gyógyszeres hepatotoxicitás az akut májelégtelenség vagy elégtelenség leggyakoribb oka, és a gyógyszerfejlesztés kudarcának egyik fő oka. Az iatrogén májkárosodás a kolesztázissal az esetek közel 50% -ában fordul elő, de a káros hatás csak a kezelt betegek töredékében nyilvánul meg. Az iatrogén kolesztázis (CI) lehetséges mechanizmusai között a hepatobiliáris transzporterek gyógyszerek általi közvetlen gátlása és ezeknek a transzportereknek a polimorf variánsainak létezése posztulálódott. Ezek a mechanizmusok azonban nem magyarázzák meg az IC klinikát: milyen egyéb mechanizmusok döntőek? Miért a válasz idioszinkratikus? Miért néha nagyon tartós még az ok-okozati gyógyszer visszavonása után is? Az IC a klinikai megnyilvánulások változó spektrumát mutatja be, amelyek átfedésben vannak más etiológiák cholestasisával, és differenciáldiagnózisa kirekesztés, mivel hiányoznak a biomarkerek ahhoz, hogy megjósolják annak jellegét és fejlődését. Ebben a projektben azt feltételeztük, hogy az IC-ben az idiosyncrasy-t össze kell kapcsolni az epetranszport gének és metabolizmus kifejeződésében az egyének közötti variabilitással, hogy bizonyos egyének esetében fennálljon a fenotípusok kockázata és a nagyobb érzékenység. Másodszor, a kolesztatikus gyógyszerek megváltoztathatják ezeknek a géneknek a szabályozását. A két tényező egybeesése tovább változtathatja a kritikus szintekre korlátozó kifejezésüket, kiváltva az IC-t. A projekt célkitűzései ezen hipotézisek valószínűségének kimutatására, a kolesztatikus gyógyszerek humán hepatocytákban kifejtett toxikus-transcriptomikus hatásának elemzésére, az emberi májban a kifejezés variabilitásának tanulmányozására és az érintett szabályozási mechanizmusok (transcript faktorok, miRNS-ek stb.) vizsgálatára irányulnak. A megszerzett ismeretekből reméljük, hogy képesek leszünk azonosítani a keringő biomarkereket az IC diagnózisához és prognózisához. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
Лекарствената хепатотоксичност е най-честата причина за остра чернодробна недостатъчност или недостатъчност и една от основните причини за неуспех във фармацевтичното развитие. Ятрогенното чернодробно увреждане се проявява при холестаза в почти 50 % от случаите, но нежеланият ефект се проявява само при част от лекуваните пациенти. Сред възможните механизми, участващи в ятрогенната холестаза (CI), директното инхибиране на хепатобилиарните транспортери от лекарства и наличието на полиморфни варианти на тези транспортери са били постулирани. Тези механизми обаче не обясняват клиниката за IC: какви други механизми са решаващи? Защо отговорът е идиосинкратичен? Защо понякога е много упорит дори след оттеглянето на причинното лекарство? IC представлява различен спектър от клинични прояви, които се припокриват с холестазата на други етиологии, а диференциалната диагноза е чрез изключване, тъй като му липсват биомаркери, които да предсказват естеството и еволюцията му. В този проект ние предполагахме, че идиосинкразията в IC трябва да бъде свързана с междуиндивидуалната променливост в експресията на жлъчните транспортни гени и метаболизма, така че някои индивиди да имат рискови фенотипове и по-висока чувствителност. Второ, холестатичните лекарства могат да променят регулацията на тези гени. Съвпадението на двата фактора би могло допълнително да промени техния ограничителен израз до критични нива, като задейства IC. Целите на този проект са насочени към доказване на вероятността от тези хипотези, анализиране на токсичния трансскриптомичен ефект на холестатичните лекарства в човешките хепатоцити, изучаване на променливостта на експресията в човешкия черен дроб и изследване на съответните регулаторни механизми (трансскриптови фактори, miRNAs и др.). От придобитите знания се надяваме да можем да идентифицираме циркулиращите биомаркери за диагностициране и прогнозиране на IC. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
Narkotikų toksinis poveikis kepenims yra dažniausia ūminio kepenų nepakankamumo ar nepakankamumo priežastis ir viena iš pagrindinių vaistų vystymosi nepakankamumo priežasčių. Jatrogeninis kepenų pažeidimas pasireiškia su cholestaze beveik 50 % atvejų, tačiau neigiamas poveikis pasireiškia tik gydytų pacientų frakcijoje. Tarp galimų mechanizmų, susijusių su jatrogenine cholestaze (CI), tiesioginis kepenų ir tulžies pernešėjų slopinimas vaistais ir šių nešiklių polimorfinių variantų buvimas buvo postuluotas. Tačiau šie mechanizmai nepaaiškina IC klinikos: kokie kiti mechanizmai yra lemiami? Kodėl atsakymas yra idiosinkratiškas? Kodėl kartais jis yra labai patvarus net ir nutraukus priežastinį vaistą? IC yra kintamas klinikinių apraiškų spektras, kuris sutampa su kitų etiologijų cholestaze, o jo diferencinė diagnozė yra atskirtis, nes jai trūksta biologinių žymenų, kad būtų galima prognozuoti jo pobūdį ir raidą. Šiame projekte mes hipotezavome, kad IC idiosyncrasy turėtų būti susietas su tulžies transportavimo genų ir metabolizmo raiškos individualiu kintamumu, kad tam tikri asmenys turėtų rizikos fenotipus ir didesnį jautrumą. Antra, cholestaziniai vaistai galėtų pakeisti šių genų reguliavimą. Abiejų veiksnių sutapimas galėtų dar labiau pakeisti jų išraišką iki kritinio lygio, dėl to atsirastų IC. Šio projekto tikslai – parodyti šių hipotezių tikimybę, analizuoti cholestazinių vaistų toksinį-trankriptominį poveikį žmogaus hepatocituose, ištirti ekspresijos kintamumą žmogaus kepenyse ir ištirti susijusius reguliavimo mechanizmus (trakripto faktoriai, miRNR ir kt.). Iš įgytų žinių tikimės, kad galėsime nustatyti cirkuliuojančius biologinius žymenis IC diagnozei ir prognozei. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
Lijek hepatotoksičnost je najčešći uzrok akutnog zatajenja jetre ili insuficijencije i jedan od glavnih razloga neuspjeha u farmaceutskom razvoju. Iatrogeno oštećenje jetre javlja se s kolestazom u gotovo 50 % slučajeva, ali se štetni učinak manifestira samo u djeliću bolesnika koji su liječeni. Među mogućim mehanizmima uključenima u jatrogenu kolestazu (CI), utvrđena je izravna inhibicija hepatobilijarnih transportera lijekovima i postojanje polimorfnih varijanti ovih transportera. Međutim, ti mehanizmi ne objašnjavaju kliniku IC-a: koji su drugi mehanizmi odlučujući? zašto je odgovor idiosinkratski? Zašto je ponekad vrlo uporna čak i nakon povlačenja uzročnog lijeka? IC predstavlja promjenjiv spektar kliničkih manifestacija koje se preklapaju s kolestazom drugih etiologija, a njegova diferencijalna dijagnoza je isključivanjem, budući da nedostaje biomarkera za predviđanje njegove prirode i evolucije. U ovom projektu pretpostavili smo da idiosinkrazija u IC treba biti povezana s interindividualnom varijabilnošću u ekspresiji žučnih transportnih gena i metabolizma, tako da određene osobe imaju rizik fenotipova i veću osjetljivost. Drugo, kolestatski lijekovi mogu promijeniti regulaciju tih gena. Podudarnost obaju čimbenika mogla bi dodatno promijeniti njihov ograničavajući izraz na kritične razine, što bi pokrenulo interoperabilnosti. Ciljevi ovog projekta usmjereni su na dokazivanje vjerojatnosti tih hipoteza, analizu toksično-trankriptomskog učinka kolestatičkih lijekova u ljudskim hepatocitima, proučavanje varijabilnosti ekspresije u ljudskim jetrima i istraživanje uključenih regulatornih mehanizama (transkriptni čimbenici, miRNA itd.). Iz stečenih znanja nadamo se da ćemo moći identificirati cirkulirajuće biomarkere za dijagnozu i prognozu IC-a. (Croatian)
17 August 2022
0 references
Läkemedelshepatotoxicitet är den vanligaste orsaken till akut leversvikt eller insufficiens och en av de främsta orsakerna till misslyckande i läkemedelsutveckling. Iatrogen leverskada uppstår med kolestas i nästan 50 % av fallen, men den negativa effekten manifesteras endast hos en bråkdel av de behandlade patienterna. Bland de möjliga mekanismerna i iatrogen kolestas (CI) har direkt hämning av hepatobiliära transportörer genom läkemedel och förekomsten av polymorfa varianter av dessa transportörer postulerats. Dessa mekanismer förklarar dock inte IC-kliniken: vilka andra mekanismer är avgörande? Varför är svaret idiosynkratiskt? Varför är det ibland mycket ihållande även efter tillbakadragandet av orsakssambandet? IC presenterar ett varierande spektrum av kliniska manifestationer som överlappar med kolestas av andra etiologier, och dess differentialdiagnos är genom uteslutning, eftersom den saknar biomarkörer för att förutsäga dess natur och utveckling. I detta projekt antog vi att idiosynkrati i IC bör kopplas till interindividuell variation i uttrycket av galltransportgener och metabolism, så att vissa individer har riskfenotyper och högre känslighet. För det andra kan kolestatiska läkemedel ändra regleringen av dessa gener. Sammanträffandet av båda faktorerna kan ytterligare förändra deras begränsande uttryck till kritiska nivåer, vilket utlöser IC. Syftet med detta projekt är att påvisa sannolikheten för dessa hypoteser, analysera kolestatiska läkemedels toxisk-transcriptomiska effekt i mänskliga hepatocyter, studera variabiliteten av uttryck i mänskliga leverer och undersöka de regleringsmekanismer som är inblandade (transcriptfaktorer, miRNAs, etc.). Utifrån den kunskap vi fått hoppas vi kunna identifiera cirkulerande biomarkörer för diagnos och prognos av IC. (Swedish)
17 August 2022
0 references
Hepatotoxicitatea medicamentului este cea mai frecventă cauză a insuficienței hepatice acute sau a insuficienței și unul dintre principalele motive pentru eșecul dezvoltării farmaceutice. Leziunile hepatice iatrogenice apar cu colestază în aproape 50 % din cazuri, dar efectul advers se manifestă numai într-o fracțiune din pacienții tratați. Printre posibilele mecanisme implicate în colestaza iatrogenică (CI), inhibarea directă a transportorilor hepatobiliari de către medicamente și existența variantelor polimorfe ale acestor transportori au fost postulate. Cu toate acestea, aceste mecanisme nu explică clinica IC: ce alte mecanisme sunt decisive? De ce este răspunsul idiosincratic? de ce este uneori foarte persistent chiar și după retragerea medicamentului cauzal? IC prezintă un spectru variabil de manifestări clinice care se suprapun cu colestaza altor etiologii, iar diagnosticul său diferențial este prin excludere, deoarece nu are biomarkeri pentru a prezice natura și evoluția sa. În acest proiect, am presupus că idiosincrazia în IC ar trebui să fie legată de variabilitatea inter-individuală în exprimarea genelor de transport biliar și metabolismul, astfel încât anumite persoane să aibă fenotipuri de risc și sensibilitate mai mare. În al doilea rând, medicamentele colestatice ar putea modifica reglementarea acestor gene. Coincidența ambilor factori ar putea modifica și mai mult exprimarea lor limitată la niveluri critice, declanșând IC. Obiectivele acestui proiect vizează demonstrarea probabilității acestor ipoteze, analizarea efectului toxic-transcriptomic al medicamentelor colestatice în hepatocitele umane, studierea variabilității expresiei în ficatul uman și investigarea mecanismelor de reglementare implicate (factori transcriptivi, miRNA etc.). Din cunoștințele dobândite sperăm să putem identifica biomarkerii circulanți pentru diagnosticul și prognosticul IC. (Romanian)
17 August 2022
0 references
Hepatotoksičnost zdravila je najpogostejši vzrok za akutno odpoved jeter ali insuficienco in eden od glavnih razlogov za neuspeh v farmacevtskem razvoju. Iatrogena okvara jeter se pojavi s holestazo v skoraj 50 % primerov, vendar se neželeni učinek kaže le v delu zdravljenih bolnikov. Med možnimi mehanizmi, vključenimi v iatrogeno holestazo (CI), so domnevali neposredno zaviranje hepatobiliarnih prenašalcev z zdravili in obstoj polimorfnih različic teh prenašalcev. Vendar ti mehanizmi ne pojasnjujejo klinike IC: kateri drugi mehanizmi so odločilni? zakaj je odgovor idiosinkratičen? zakaj je včasih zelo vztrajen tudi po umiku vzročne droge? IC predstavlja spremenljiv spekter kliničnih manifestacij, ki se prekrivajo s holestazo drugih etiologij, njegova diferencialna diagnoza pa je izključujoča, saj nima biomarkerjev za napoved njene narave in razvoja. V tem projektu smo domnevali, da mora biti idiosyncrasy v IC povezana z variabilnostjo med posamezniki pri izražanju genov žolčnega transporta in presnovi, tako da imajo nekateri posamezniki fenotipe tveganja in večjo dovzetnost. Drugič, holestatična zdravila lahko spremenijo regulacijo teh genov. Naključje obeh dejavnikov bi lahko dodatno spremenilo njuno omejeno izražanje na kritične ravni, kar bi sprožilo IC. Cilji tega projekta so dokazati verjetnost teh hipotez, analizirati toksično-trankriptomski učinek holestatičnih zdravil v človeških hepatocitih, preučiti variabilnost izražanja v človeških jetrih in raziskati vpletene regulativne mehanizme (dejavniki transkripcije, miRNA itd.). Iz pridobljenega znanja upamo, da bomo lahko identificirali biomarkerje v obtoku za diagnozo in prognozo IC. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
Hepatotoksyczność leku jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności wątroby lub niewydolności i jednym z głównych powodów niepowodzenia w rozwoju farmaceutycznym. Jatrogenne uszkodzenie wątroby występuje z cholestazą w prawie 50 % przypadków, ale działanie niepożądane objawia się tylko u ułamka leczonych pacjentów. Wśród możliwych mechanizmów związanych z żółtaczką jatrogenną (CI) postulowano bezpośrednie hamowanie transporterów wątrobowych przez leki oraz istnienie polimorficznych wariantów tych transporterów. Mechanizmy te nie wyjaśniają jednak kliniki IC: jakie inne mechanizmy są decydujące? Dlaczego odpowiedź jest idiosynkratyczna? Dlaczego jest czasami bardzo trwały nawet po wycofaniu leku przyczynowego? IC przedstawia zmienne spektrum objawów klinicznych, które pokrywają się z cholestazą innych etiologii, a jej diagnoza różnicowa jest wykluczona, ponieważ brakuje biomarkerów, aby przewidzieć jego charakter i ewolucję. W tym projekcie zakładaliśmy, że idiosynkracja w IC powinna być powiązana z międzyosobniczą zmiennością ekspresji genów transportu żółci i metabolizmu, tak aby niektóre osoby miały fenotypy ryzyka i większą podatność. Po drugie, leki cholestatyczne mogą zmienić regulację tych genów. Zbieżność obu czynników może jeszcze bardziej zmienić ich ograniczający ekspresję do poziomów krytycznych, uruchamiając IC. Celem tego projektu jest wykazanie prawdopodobieństwa wystąpienia tych hipotez, analiza toksycznego-trankryptomicznego działania leków cholestatycznych w ludzkich hepatocytach, badanie zmienności ekspresji w ludzkich wątrobach oraz badanie mechanizmów regulacyjnych (czynniki transkrypcyjne, miRNA itp.). Na podstawie zdobytej wiedzy mamy nadzieję, że będziemy w stanie zidentyfikować krążące biomarkery do diagnozowania i prognozowania IC. (Polish)
17 August 2022
0 references
Valencia
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI17_01089
0 references