DECIPHERING THE GENETIC BASES OF SYSTEMIC SCLEROSIS (Q3136042)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3136042 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | DECIPHERING THE GENETIC BASES OF SYSTEMIC SCLEROSIS |
Project Q3136042 in Spain |
Statements
282,685.03 Euro
0 references
350,900.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2019
0 references
31 December 2022
0 references
AGENCIA CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
0 references
18100
0 references
LA ESCLEROSIS SISTEMICA (SSC) ES UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE RARA, DE ETIOLOGIA COMPLEJA QUE AFECTA AL TEJIDO CONECTIVO. SUS MANIFESTACIONES CLINICAS SON MUY HETEROGENEAS Y PUEDEN INCLUIR DAÑO VASCULAR Y DEPOSICION DE COLAGENO QUE CONDUCE A LA FIBROSIS EN LA PIEL Y DIFERENTES ORGANOS INTERNOS. LOS ESTUDIOS DE ASOCIACION GENETICA HAN TENIDO EXITO EN LA IDENTIFICACION DE REGIONES DEL GENOMA QUE CONTIENEN VARIANTES ASOCIADAS CON EL RIESGO A PADECER LA ENFERMEDAD. SIN EMBARGO, LA MAYORIA DE ESTAS VARIANTES SE ENCUENTRAN EN REGIONES NO CODIFICANTES, POR TANTO, LA IDENTIFICACION DE GENES O VARIANTES CAUSALES EN SSC HA TENIDO POCO EXITO. CADA VEZ HAY MAS EVIDENCIAS QUE INDICAN QUE LA MAYORIA DE LAS VARIANTES ASOCIADAS A LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES ESTAN ENRIQUECIDAS EN REGIONES POTENCIADORAS DE LA TRANSCRIPCION GENICA MEDIANTE INTERACCIONES FISICAS, QUE PUEDEN OPERAR A GRANDES DISTANCIAS GENETICAS. TENIENDO ESTO EN CUENTA, PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE LAS VARIANTES GENETICAS PREVIAMENTE ASOCIADAS CON LA SSC PUEDEN INTERACTUAR CON POTENCIALES GENES DIANA LOCALIZADOS A CIERTA DISTANCIA EN EL GENOMA. NUESTRO OBJETIVO PRINCIPAL ES, POR LO TANTO, IDENTIFICAR ESTAS INTERACCIONES DE CROMATINA DE LARGO ALCANCE, MEDIANTE LA TECNICA DE CAPTURA DE CONFORMACION DE LA CROMATINA (CHI-C), EN CELULAS T CD4 + PRIMARIAS Y MONOCITOS DE PACIENTES CON SSC PREVIAMENTE GENOTIPADOS ADEMAS, TAMBIEN EXPLORAREMOS LOS MECANISMOS A TRAVES DE LOS CUALES LAS VARIANTES ASOCIADAS A LA SSC AFECTAN A SUS GENES DIANA USANDO LA INMUNOPRECIPITACION DE LA CROMATINA Y LA EDICION DEL GENOMA CRISPR / CAS9. ADEMAS, PROPONEMOS EL DESARROLLO DE UN MODELO DE POLYGENIC RISK SCORE (PRS) CON EL POTENCIAL DE SER UTILIZADO EN LA PRACTICA CLINICA. LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO MEJORARAN NUESTRA COMPRENSION DE LA BIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD Y NOS PERMITIRAN IDENTIFICAR NUEVOS BIOMARCADORES Y POTENCIALES DIANAS TERAPEUTICAS (Spanish)
0 references
SYSTEMIC SCLEROSIS (SSC) IS A RARE AND COMPLEX AUTOIMMUNE DISEASE OF THE CONNECTIVE TISSUE WITH HETEROGENEOUS CLINICAL MANIFESTATIONS, INVOLVING VASCULAR DAMAGE AND COLLAGEN DEPOSITION LEADING TO FIBROSIS IN THE SKIN AND DIFFERENT INTERNAL ORGANS. GENETIC ASSOCIATION STUDIES HAVE BEEN SUCCESSFUL IN IDENTIFYING GENETIC LOCI CONTAINING VARIANTS ASSOCIATED WITH SSC RISK. HOWEVER, MOST OF THESE VARIANTS LIE IN NON-CODING REGIONS OF THE GENOME AND, THEREFORE, THERE HAS BEEN LIMITED SUCCESS IN FINDING DISEASE-CAUSING GENES. ACCUMULATING EVIDENCE SUGGESTS THE MAJORITY OF ASSOCIATED VARIANTS ARE ENRICHED IN ENHANCER REGIONS THAT REGULATE GENE TRANSCRIPTION BY PHYSICAL INTERACTIONS, WHICH CAN OPERATE OVER LARGE GENETIC DISTANCES. CONSIDERING THIS, WE HYPOTHESIZED THAT GENETIC VARIANTS PREVIOUSLY ASSOCIATED WITH SSC MAY INTERACT WITH POTENTIAL TARGET GENES FAR AWAY. OUR MAIN OBJECTIVE IS, THEREFORE, TO IDENTIFY THESE LONG-RANGE CHROMATIN INTERACTIONS, BY MEANS OF CHROMOSOME CONFORMATION CAPTURE (CHI-C) TECHNIQUE, IN PRIMARY CD4+ T-CELLS AND MONOCYTES, FROM PREVIOUSLY GENOTYPED SSC PATIENTS. IN ADDITION, WE WILL ALSO EXPLORE THE MECHANISMS THROUGH WHICH SSC-ASSOCIATED VARIANTS AFFECT THEIR TARGET GENES BY USING CHROMATIN IMMUNOPRECIPITATION AND CRISPR/CAS9 GENOME-EDITING. FURTHERMORE, WE PROPOSE THE DEVELOPMENT OF A POLYGENIC RISK SCORE FOR SSC WITH POTENTIAL CLINICAL APPLICATIONTHE RESULTS OF THIS PROJECT WILL IMPROVE OUR UNDERSTANDING OF THE DISEASE BIOLOGY AND WILL ALLOW US TO IDENTIFY NEW POTENTIAL BIOMARKERS AND THERAPEUTIC TARGETS. (English)
0.3491700009107474
0 references
LA SCLÉROSE SYSTÉMIQUE (SSC) EST UNE MALADIE AUTO-IMMUNE RARE D’ÉTIOLOGIE COMPLEXE QUI AFFECTE LE TISSU CONJONCTIF. SES MANIFESTATIONS CLINIQUES SONT TRÈS HÉTÉROGÈNES ET PEUVENT INCLURE DES LÉSIONS VASCULAIRES ET DES DÉPÔTS CHOLAGENE CONDUISANT À UNE FIBROSE DANS LA PEAU ET DIFFÉRENTS ORGANES INTERNES. LES ÉTUDES SUR LES ASSOCIATIONS GÉNÉTIQUES ONT PERMIS D’IDENTIFIER LES RÉGIONS GÉNOMIQUES QUI CONTIENNENT DES VARIANTES ASSOCIÉES AU RISQUE DE MALADIE. CEPENDANT, LA PLUPART DE CES VARIANTES SE TROUVENT DANS DES RÉGIONS NON CODANTES, DE SORTE QUE L’IDENTIFICATION DES GÈNES CAUSALS OU DES VARIANTES DANS SSC A EU PEU DE SUCCÈS. DE PLUS EN PLUS DE DONNÉES INDIQUENT QUE LA PLUPART DES VARIANTES ASSOCIÉES AUX MALADIES AUTO-IMMUNES SONT ENRICHIES DANS LES RÉGIONS AMÉLIORANT LA TRANSCRIPTION GÉNIQUE PAR LE BIAIS D’INTERACTIONS PHYSIQUES, QUI PEUVENT FONCTIONNER À DE GRANDES DISTANCES GÉNÉTIQUES. DANS CET ESPRIT, NOUS PROPOSONS L’HYPOTHÈSE QUE LES VARIANTES GÉNÉTIQUES PRÉCÉDEMMENT ASSOCIÉES À LA SSC PEUVENT INTERAGIR AVEC LES GÈNES DIANA POTENTIELS SITUÉS À UNE CERTAINE DISTANCE DANS LE GÉNOME. NOTRE OBJECTIF PRINCIPAL EST DONC D’IDENTIFIER CES INTERACTIONS À LONGUE PORTÉE DE LA CHROMATINE À L’AIDE DE LA TECHNIQUE DE CAPTURE DE LA CHROMATINE-CONFORMATION (CHI-C), DANS LES CELLULES CD4+T PRIMAIRES ET LES MONOCYTES CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS D’ESF PRÉCÉDEMMENT GÉNOTYPÉ, NOUS EXPLORERONS ÉGALEMENT LES MÉCANISMES PAR LESQUELS LES VARIANTES ASSOCIÉES AU CFS AFFECTENT LEURS GÈNES DIANA À L’AIDE DE LA CHROMATINE INMUNOPRECIPITATION ET DE L’ÉDITION GÉNOMIQUE CRISPR/CAS9. EN OUTRE, NOUS PROPOSONS LA MISE AU POINT D’UN MODÈLE DE SCORE DE RISQUE POLYGÉNIQUE (SPR) SUSCEPTIBLE D’ÊTRE UTILISÉ DANS LA PRATIQUE CLINIQUE. LES RÉSULTATS DE CE PROJET PERMETTRONT D’AMÉLIORER NOTRE COMPRÉHENSION DE LA BIOLOGIE DE LA MALADIE ET D’IDENTIFIER DE NOUVEAUX BIOMARQUEURS ET DES CIBLES THÉRAPEUTIQUES POTENTIELLES. (French)
2 December 2021
0 references
SYSTEMISCHE SKLEROSE (SSC) IST EINE SELTENE AUTOIMMUNERKRANKUNG DER KOMPLEXEN ÄTIOLOGIE, DIE BINDEGEWEBE BEEINFLUSST. SEINE KLINISCHEN MANIFESTATIONEN SIND SEHR HETEROGEN UND KÖNNEN GEFÄSSSCHÄDEN UND CHOLAGENE-ABLAGERUNGEN UMFASSEN, DIE ZU FIBROSE IN DER HAUT UND VERSCHIEDENEN INNEREN ORGANEN FÜHREN. GENETIC ASSOCIATION STUDIEN WAREN ERFOLGREICH BEI DER IDENTIFIZIERUNG VON GENOMREGIONEN, DIE VARIANTEN ENTHALTEN, DIE MIT DEM KRANKHEITSRISIKO ASSOZIIERT SIND. DIE MEISTEN DIESER VARIANTEN FINDEN SICH JEDOCH IN NICHTKODIERUNGSREGIONEN, SO DASS DIE IDENTIFIZIERUNG VON URSÄCHLICHEN GENEN ODER VARIANTEN IN SSC KAUM ERFOLG HATTE. IMMER MEHR BEWEISE DEUTEN DARAUF HIN, DASS DIE MEISTEN MIT AUTOIMMUNERKRANKUNGEN VERBUNDENEN VARIANTEN IN REGIONEN ANGEREICHERT WERDEN, DIE DIE GENETISCHE TRANSKRIPTION DURCH PHYSIKALISCHE WECHSELWIRKUNGEN VERBESSERN, DIE IN GROSSEN GENETISCHEN ENTFERNUNGEN FUNKTIONIEREN KÖNNEN. VOR DIESEM HINTERGRUND SCHLAGEN WIR DIE HYPOTHESE VOR, DASS GENETISCHE VARIANTEN, DIE ZUVOR MIT SSC ASSOZIIERT WAREN, MIT POTENZIELLEN DIANA-GENEN INTERAGIEREN KÖNNEN, DIE SICH IN EINER GEWISSEN ENTFERNUNG IM GENOM BEFINDEN. UNSER HAUPTZIEL IST ES DAHER, DIESE LANGZEITCHROMATIN-INTERAKTIONEN UNTER VERWENDUNG DER CHROMATIN-KONFORMATIONSERFASSUNGSTECHNIK (CHI-C) IN PRIMÄREN CD4+T-ZELLEN UND MONOZYTEN BEI PATIENTEN MIT ZUVOR GENOTYPTEM EFS ZU IDENTIFIZIEREN. DARÜBER HINAUS WERDEN WIR AUCH DIE MECHANISMEN UNTERSUCHEN, DURCH DIE DIE MIT CFS VERBUNDENEN VARIANTEN IHRE DIANA-GENE MIT DEM CHROMATIN INMUNOPRECIPITATION UND DER GENOMAUSGABE CRISPR/CAS9 BEEINFLUSSEN. DARÜBER HINAUS SCHLAGEN WIR DIE ENTWICKLUNG EINES MODELLS DER POLYGENEN RISIKOSCORE (PRS) VOR, DAS DAS POTENZIAL HAT, IN DER KLINISCHEN PRAXIS ZU VERWENDEN. DIE ERGEBNISSE DIESES PROJEKTS WERDEN UNSER VERSTÄNDNIS FÜR DIE BIOLOGIE DER KRANKHEIT VERBESSERN UND ES UNS ERMÖGLICHEN, NEUE BIOMARKER UND MÖGLICHE THERAPEUTISCHE ZIELE ZU IDENTIFIZIEREN. (German)
9 December 2021
0 references
SYSTEMISCHE SCLEROSE (SSC) IS EEN ZELDZAME AUTO-IMMUUNZIEKTE VAN COMPLEXE ETIOLOGIE DIE BINDWEEFSEL BEÏNVLOEDT. DE KLINISCHE MANIFESTATIES ZIJN ZEER HETEROGEEN EN KUNNEN VASCULAIRE SCHADE EN CHOLAGENE AFZETTING DIE LEIDT TOT FIBROSE IN DE HUID EN VERSCHILLENDE INWENDIGE ORGANEN OMVATTEN. GENETIC ASSOCIATION STUDIES ZIJN SUCCESVOL GEWEEST IN HET IDENTIFICEREN VAN GENOOM GEBIEDEN DIE VARIANTEN GEASSOCIEERD MET HET RISICO VAN ZIEKTE BEVATTEN. ECHTER, DE MEESTE VAN DEZE VARIANTEN WORDEN GEVONDEN IN NIET-CODERENDE REGIO’S, DUS DE IDENTIFICATIE VAN CAUSALE GENEN OF VARIANTEN IN SSC HEEFT WEINIG SUCCES GEHAD. MEER EN MEER BEWIJS WIJST EROP DAT DE MEESTE VARIANTEN GEASSOCIEERD MET AUTO-IMMUUNZIEKTEN VERRIJKT ZIJN IN REGIO’S DIE GENIC TRANSCRIPTIE VERBETEREN DOOR FYSIEKE INTERACTIES, DIE OP GROTE GENETISCHE AFSTANDEN KUNNEN WERKEN. MET DIT IN GEDACHTEN STELLEN WE DE HYPOTHESE VOOR DAT GENETISCHE VARIANTEN DIE EERDER MET SSC ZIJN GEASSOCIEERD, KUNNEN INTERAGEREN MET POTENTIËLE DIANA-GENEN DIE ZICH OP EEN BEPAALDE AFSTAND IN HET GENOOM BEVINDEN. ONZE BELANGRIJKSTE DOELSTELLING IS DAAROM OM DEZE LANGE AFSTAND CHROMATINE INTERACTIES TE IDENTIFICEREN, MET BEHULP VAN DE CHROMATINE-CONFORMATIE CAPTURE TECHNIEK (CHI-C), IN PRIMAIRE CD4+T CELLEN EN MONOCYTEN BIJ PATIËNTEN MET EERDER GENOTYPEERDE EFS IN AANVULLING, ZULLEN WE OOK DE MECHANISMEN ONDERZOEKEN WAARDOOR DE VARIANTEN GEASSOCIEERD MET CFS INVLOED HEBBEN OP HUN DIANA GENEN MET BEHULP VAN DE CHROMATINE INMUNOPRECIPITATION EN DE GENOOM EDITIE CRISPR/CAS9. DAARNAAST STELLEN WIJ DE ONTWIKKELING VOOR VAN EEN MODEL VAN POLYGENE RISICOSCORE (PRS) MET HET POTENTIEEL OM IN DE KLINISCHE PRAKTIJK TE WORDEN GEBRUIKT. DE RESULTATEN VAN DIT PROJECT ZULLEN ONS INZICHT IN DE BIOLOGIE VAN DE ZIEKTE VERBETEREN EN ONS IN STAAT STELLEN OM NIEUWE BIOMARKERS EN POTENTIËLE THERAPEUTISCHE DOELEN TE IDENTIFICEREN (Dutch)
17 December 2021
0 references
LA SCLEROSI SISTEMICA (SSC) È UNA RARA MALATTIA AUTOIMMUNE DI EZIOLOGIA COMPLESSA CHE COLPISCE IL TESSUTO CONNETTIVO. LE SUE MANIFESTAZIONI CLINICHE SONO MOLTO ETEROGENEE E POSSONO INCLUDERE DANNI VASCOLARI E DEPOSIZIONE CHOLAGENE CHE PORTANO A FIBROSI NELLA PELLE E DIVERSI ORGANI INTERNI. GLI STUDI SULL'ASSOCIAZIONE GENETICA SONO RIUSCITI A IDENTIFICARE LE REGIONI DEL GENOMA CHE CONTENGONO VARIANTI ASSOCIATE AL RISCHIO DI MALATTIA. TUTTAVIA, LA MAGGIOR PARTE DI QUESTE VARIANTI SI TROVANO IN REGIONI NON CODIFICANTI, QUINDI L'IDENTIFICAZIONE DI GENI CAUSALI O VARIANTI IN SSC HA AVUTO SCARSO SUCCESSO. SEMPRE PIÙ PROVE INDICANO CHE LA MAGGIOR PARTE DELLE VARIANTI ASSOCIATE ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI SONO ARRICCHITE IN REGIONI CHE MIGLIORANO LA TRASCRIZIONE GENETICA ATTRAVERSO INTERAZIONI FISICHE, CHE POSSONO OPERARE A GRANDI DISTANZE GENETICHE. CON QUESTO IN MENTE, PROPONIAMO L'IPOTESI CHE LE VARIANTI GENETICHE PRECEDENTEMENTE ASSOCIATE AL SSC POSSANO INTERAGIRE CON I POTENZIALI GENI DIANA SITUATI AD UNA CERTA DISTANZA NEL GENOMA. IL NOSTRO OBIETTIVO PRINCIPALE È, QUINDI, QUELLO DI IDENTIFICARE QUESTE INTERAZIONI CROMATINA A LUNGO RAGGIO, UTILIZZANDO LA TECNICA DI CATTURA DELLA CROMATINA-CONFORMAZIONE (CHI-C), NELLE CELLULE PRIMARIE CD4+T E MONOCITI IN PAZIENTI CON EFS PRECEDENTEMENTE GENOTIPO IN AGGIUNTA, ESAMINEREMO ANCHE I MECCANISMI ATTRAVERSO I QUALI LE VARIANTI ASSOCIATE ALLA CFS INFLUENZANO I LORO GENI DIANA UTILIZZANDO LA CROMATINA INMUNOPRECIPITATION E L'EDIZIONE DEL GENOMA CRISPR/CAS9. INOLTRE, PROPONIAMO LO SVILUPPO DI UN MODELLO DI PUNTEGGIO DI RISCHIO POLIGENICO (PRS) CON IL POTENZIALE DA UTILIZZARE NELLA PRATICA CLINICA. I RISULTATI DI QUESTO PROGETTO MIGLIORERANNO LA NOSTRA COMPRENSIONE DELLA BIOLOGIA DELLA MALATTIA E CI PERMETTERANNO DI IDENTIFICARE NUOVI BIOMARCATORI E POTENZIALI OBIETTIVI TERAPEUTICI (Italian)
16 January 2022
0 references
Η ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΉ ΣΚΛΉΡΥΝΣΗ (SSC) ΕΊΝΑΙ ΜΙΑ ΣΠΆΝΙΑ ΚΑΙ ΣΎΝΘΕΤΗ ΑΥΤΟΆΝΟΣΗ ΝΌΣΟΣ ΤΟΥ ΣΥΝΔΕΤΙΚΟΎ ΙΣΤΟΎ ΜΕ ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΊΣ ΚΛΙΝΙΚΈΣ ΕΚΔΗΛΏΣΕΙΣ, ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΆΝΟΥΝ ΑΓΓΕΙΑΚΉ ΒΛΆΒΗ ΚΑΙ ΕΝΑΠΌΘΕΣΗ ΚΟΛΛΑΓΌΝΟΥ ΠΟΥ ΟΔΗΓΕΊ ΣΕ ΊΝΩΣΗ ΣΤΟ ΔΈΡΜΑ ΚΑΙ ΣΕ ΔΙΆΦΟΡΑ ΕΣΩΤΕΡΙΚΆ ΌΡΓΑΝΑ. ΟΙ ΜΕΛΈΤΕΣ ΓΕΝΕΤΙΚΉΣ ΈΝΩΣΗΣ ΈΧΟΥΝ ΕΠΙΤΎΧΕΙ ΣΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΌ ΓΕΝΕΤΙΚΏΝ ΤΌΠΩΝ ΠΟΥ ΠΕΡΙΈΧΟΥΝ ΠΑΡΑΛΛΑΓΈΣ ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟΝ ΚΊΝΔΥΝΟ SSC. ΩΣΤΌΣΟ, ΟΙ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΕΣ ΑΠΌ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΠΑΡΑΛΛΑΓΈΣ ΒΡΊΣΚΟΝΤΑΙ ΣΕ ΜΗ ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΗΜΈΝΕΣ ΠΕΡΙΟΧΈΣ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΏΜΑΤΟΣ ΚΑΙ, ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΥΠΉΡΞΕ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΈΝΗ ΕΠΙΤΥΧΊΑ ΣΤΗΝ ΕΞΕΎΡΕΣΗ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ. ΣΥΣΣΩΡΕΥΜΈΝΑ ΣΤΟΙΧΕΊΑ ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΌΤΙ Η ΠΛΕΙΟΝΌΤΗΤΑ ΤΩΝ ΣΧΕΤΙΚΏΝ ΠΑΡΑΛΛΑΓΏΝ ΕΊΝΑΙ ΕΜΠΛΟΥΤΙΣΜΈΝΕΣ ΣΕ ΠΕΡΙΟΧΈΣ ΕΝΙΣΧΥΤΉ ΠΟΥ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΗ ΓΟΝΙΔΙΑΚΉ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉ ΜΕ ΦΥΣΙΚΈΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ, ΟΙ ΟΠΟΊΕΣ ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΛΕΙΤΟΥΡΓΉΣΟΥΝ ΣΕ ΜΕΓΆΛΕΣ ΓΕΝΕΤΙΚΈΣ ΑΠΟΣΤΆΣΕΙΣ. ΛΑΜΒΆΝΟΝΤΑΣ ΥΠΌΨΗ ΑΥΤΌ, ΥΠΟΘΈΣΑΜΕ ΌΤΙ ΟΙ ΓΕΝΕΤΙΚΈΣ ΠΑΡΑΛΛΑΓΈΣ ΠΟΥ ΠΡΟΗΓΟΥΜΈΝΩΣ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΝ ΜΕ ΤΟ SSC ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΟΎΝ ΜΕ ΠΙΘΑΝΆ ΓΟΝΊΔΙΑ-ΣΤΌΧΟΥΣ ΠΟΛΎ ΜΑΚΡΙΆ. ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΚΎΡΙΟΣ ΣΤΌΧΟΣ ΜΑΣ ΕΊΝΑΙ ΝΑ ΕΝΤΟΠΊΣΟΥΜΕ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ ΧΡΩΜΑΤΊΝΗΣ ΜΕΓΆΛΗΣ ΕΜΒΈΛΕΙΑΣ, ΜΈΣΩ ΤΗΣ ΤΕΧΝΙΚΉΣ ΣΎΛΛΗΨΗΣ ΧΡΩΜΟΣΩΜΙΚΉΣ ΔΙΆΠΛΑΣΗΣ (CHI-C), ΣΕ ΠΡΩΤΟΓΕΝΉ CD4+ T-ΚΎΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΜΟΝΟΚΎΤΤΑΡΑ, ΑΠΌ ΑΣΘΕΝΕΊΣ SSC ΠΟΥ ΕΊΧΑΝ ΠΡΟΗΓΟΥΜΈΝΩΣ ΓΟΝΟΤΥΠΉΣΕΙ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΘΑ ΔΙΕΡΕΥΝΉΣΟΥΜΕ ΕΠΊΣΗΣ ΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΜΈΣΩ ΤΩΝ ΟΠΟΊΩΝ ΟΙ ΠΑΡΑΛΛΑΓΈΣ ΠΟΥ ΣΥΝΔΈΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ SSC ΕΠΗΡΕΆΖΟΥΝ ΤΑ ΓΟΝΊΔΙΑ-ΣΤΌΧΟΥΣ ΤΟΥΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΚΡΗΜΝΙΣΜΌ ΧΡΩΜΑΤΊΝΗΣ ΚΑΙ ΓΟΝΙΔΊΩΜΑ CRISPR/CAS9. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΜΙΑΣ ΒΑΘΜΟΛΟΓΊΑΣ ΠΟΛΥΓΟΝΙΚΟΎ ΚΙΝΔΎΝΟΥ ΓΙΑ SSC ΜΕ ΠΙΘΑΝΉ ΚΛΙΝΙΚΉ ΕΦΑΡΜΟΓΉΤΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΘΑ ΒΕΛΤΙΏΣΟΥΝ ΤΗΝ ΚΑΤΑΝΌΗΣΗ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΊΑΣ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ ΚΑΙ ΘΑ ΜΑΣ ΕΠΙΤΡΈΨΟΥΝ ΝΑ ΕΝΤΟΠΊΣΟΥΜΕ ΝΈΟΥΣ ΠΙΘΑΝΟΎΣ ΒΙΟΔΕΊΚΤΕΣ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΎΣ ΣΤΌΧΟΥΣ. (Greek)
17 August 2022
0 references
SYSTEMISK SKLEROSE (SSC) ER EN SJÆLDEN OG KOMPLEKS AUTOIMMUN SYGDOM I BINDEVÆVET MED HETEROGENE KLINISKE MANIFESTATIONER, DER INVOLVERER VASKULÆR SKADE OG KOLLAGENAFLEJRING, DER FØRER TIL FIBROSE I HUDEN OG FORSKELLIGE INDRE ORGANER. UNDERSØGELSER AF GENETISKE SAMMENSLUTNINGER HAR HAFT SUCCES MED AT IDENTIFICERE GENETISKE LOCI-HOLDIGE VARIANTER, DER ER FORBUNDET MED SSC-RISIKO. DE FLESTE AF DISSE VARIANTER LIGGER IMIDLERTID I IKKE-KODENDE REGIONER AF GENOMET, OG DERFOR HAR DER VÆRET BEGRÆNSET SUCCES MED AT FINDE SYGDOMSFREMKALDENDE GENER. AKKUMULERENDE DOKUMENTATION TYDER PÅ, AT DE FLESTE TILKNYTTEDE VARIANTER ER BERIGET I FORSTÆRKERREGIONER, DER REGULERER GENTRANSSKRIPTION VED FYSISKE INTERAKTIONER, SOM KAN OPERERE OVER STORE GENETISKE AFSTANDE. I BETRAGTNING HERAF ANTOG VI, AT GENETISKE VARIANTER, DER TIDLIGERE VAR FORBUNDET MED SSC, KAN INTERAGERE MED POTENTIELLE MÅLGENER LANGT VÆK. VORES PRIMÆRE MÅL ER DERFOR AT IDENTIFICERE DISSE LANGTRÆKKENDE KROMATININTERAKTIONER VED HJÆLP AF CHI-C-TEKNIK (CHI-C) I PRIMÆRE CD4± T-CELLER OG MONOCYTTER FRA TIDLIGERE GENOTYPEDE SSC-PATIENTER. DERUDOVER VIL VI OGSÅ UNDERSØGE DE MEKANISMER, HVORIGENNEM SSC-ASSOCIEREDE VARIANTER PÅVIRKER DERES MÅLGENER VED HJÆLP AF CHROMATINIMMUNUDFÆLDNING OG CRISPR/CAS9-GENOMREDIGERING. DESUDEN FORESLÅR VI UDVIKLING AF EN POLYGEN RISIKOSCORE FOR SSC MED POTENTIEL KLINISK ANVENDELSERESULTATERNE AF DETTE PROJEKT VIL FORBEDRE VORES FORSTÅELSE AF SYGDOMSBIOLOGIEN OG VIL GØRE DET MULIGT FOR OS AT IDENTIFICERE NYE POTENTIELLE BIOMARKØRER OG TERAPEUTISKE MÅL. (Danish)
17 August 2022
0 references
SYSTEEMINEN SKLEROOSI (SSC) ON SIDEKUDOKSEN HARVINAINEN JA MONIMUTKAINEN AUTOIMMUUNISAIRAUS, JOLLA ON HETEROGEENISIÄ KLIINISIÄ ILMENEMISMUOTOJA, JOIHIN LIITTYY VERISUONTEN VAURIOITA JA KOLLAGEENIN LASKEUMAA, JOKA JOHTAA FIBROOSIIN IHOLLA JA ERI SISÄELIMISSÄ. GENEETTISTEN YHDISTYSTEN TUTKIMUKSET OVAT ONNISTUNEET TUNNISTAMAAN GENEETTISIÄ LOCI-MUUNNELMIA, JOTKA SISÄLTÄVÄT SSC-RISKIIN LIITTYVIÄ VARIANTTEJA. SUURIN OSA NÄISTÄ MUUNNELMISTA ON KUITENKIN GENOMIN KOODAAMATTOMILLA ALUEILLA, MINKÄ VUOKSI TAUTIA AIHEUTTAVIEN GEENIEN LÖYTÄMINEN ON OLLUT VÄHÄISTÄ. KASAUTUVA NÄYTTÖ VIITTAA SIIHEN, ETTÄ SUURIN OSA NIIHIN LIITTYVISTÄ MUUNNELMISTA RIKASTUU TEHOSTAJA-ALUEILLA, JOTKA SÄÄTELEVÄT GEENITRANSKRIPTIOTA FYYSISTEN VUOROVAIKUTUSTEN AVULLA, JOTKA VOIVAT TOIMIA SUURILLA GENEETTISILLÄ ETÄISYYKSILLÄ. TÄMÄN HUOMIOON OTTAEN OLETIMME, ETTÄ AIEMMIN SSC:HEN LIITTYNEET GENEETTISET MUUNNOKSET VOIVAT OLLA VUOROVAIKUTUKSESSA POTENTIAALISTEN KOHDEGEENIEN KANSSA. PÄÄTAVOITTEENAMME ON NÄIN OLLEN TUNNISTAA NÄMÄ PITKÄN KANTAMAN KROMATIININ YHTEISVAIKUTUKSET KROMOSOMIMUODOSTUKSEN (CHI-C) AVULLA PRIMAARISISSA CD4±T-SOLUISSA JA MONOSYYTEISSÄ AIEMMIN GENOTYYPPISILTÄ SSC-POTILAILTA. LISÄKSI TUTKIMME MEKANISMEJA, JOIDEN AVULLA SSC:HEN LIITTYVÄT MUUNNOKSET VAIKUTTAVAT KOHDEGEENEIHINSÄ KÄYTTÄMÄLLÄ KROMATIININ IMMUNOSAOSTUSTA JA CRISPR/CAS9-GENOMIMUOKKAUSTA. LISÄKSI EHDOTAMME POLYGEENISEN RISKIPISTEMÄÄRÄN KEHITTÄMISTÄ SSC: LLE MAHDOLLISILLA KLIINISILLÄ SOVELLUKSILLA. TÄMÄN HANKKEEN TULOKSET PARANTAVAT YMMÄRRYSTÄMME TAUTIBIOLOGIASTA JA AUTTAVAT TUNNISTAMAAN UUSIA MAHDOLLISIA BIOMARKKEREITA JA TERAPEUTTISIA KOHTEITA. (Finnish)
17 August 2022
0 references
L-ISKLEROŻI SISTEMIKA (SSC) HIJA MARDA AWTOIMMUNI RARI U KUMPLESSA TAT-TESSUT KONNETTIV B’MANIFESTAZZJONIJIET KLINIĊI ETEROĠENI, LI TINVOLVI ĦSARA VASKULARI U DEPOŻIZZJONI TA’ KOLLAĠEN LI TWASSAL GĦAL FIBROŻI FIL-ĠILDA U ORGANI INTERNI DIFFERENTI. L-ISTUDJI TAL-ASSOĊJAZZJONI ĠENETIKA KELLHOM SUĊĊESS FL-IDENTIFIKAZZJONI TAL-LOCI ĠENETIĊI LI FIHOM VARJANTI ASSOĊJATI MAR-RISKJU TAL-SSC. MADANKOLLU, ĦAFNA MINN DAWN IL-VARJANTI JINSABU F’REĠJUNI MHUX IKKODIFIKATI TAL-ĠENOMA U, GĦALHEKK, KIEN HEMM SUĊĊESS LIMITAT FIS-SEJBA TA’ ĠENI LI JIKKAWŻAW IL-MARD. L-EVIDENZA AKKUMULATA TISSUĠĠERIXXI LI L-MAĠĠORANZA TAL-VARJANTI ASSOĊJATI HUMA ARRIKKITI F’REĠJUNI LI JTEJBU LI JIRREGOLAW IT-TRASKRIZZJONI TAL-ĠENI PERMEZZ TA’ INTERAZZJONIJIET FIŻIĊI, LI JISTGĦU JOPERAW FUQ DISTANZI ĠENETIĊI KBAR. META WIEĦED IQIS DAN, AĦNA IPOTHESISED LI VARJANTI ĠENETIĊI QABEL ASSOĊJATI MA ‘SSC JISTGĦU JINTERAĠIXXU MA’ ĠENI MIRA POTENZJALI BOGĦOD. L-GĦAN EWLIENI TAGĦNA HUWA, GĦALHEKK, LI NIDENTIFIKAW DAWN L-INTERAZZJONIJIET TA’ KROMATINA FUQ MEDDA TWILA, PERMEZZ TA’ TEKNIKA TA’ QBID TA’ KONFORMAZZJONI TAL-KROMOŻOMI (CHI-C), F’ĊELLOLI-T U MONOĊITI CD4+ PRIMARJI, MINN PAZJENTI SSC ĠENOTIPATI QABEL. BARRA MINN HEKK, SE NESPLORAW UKOLL IL-MEKKANIŻMI LI PERMEZZ TAGĦHOM VARJANTI ASSOĊJATI MAL-SSC JAFFETTWAW IL-ĠENI FIL-MIRA TAGĦHOM BILLI JUŻAW L-IMMUNOPREĊIPITAZZJONI TAL-KROMATIN U L-EDITJAR TAL-ĠENOMA CRISPR/CAS9. BARRA MINN HEKK, AĦNA NIPPROPONU L-IŻVILUPP TA’ PUNTEĠĠ TAR-RISKJU POLIĠENIKU GĦALL-SSC B’APPLIKAZZJONI KLINIKA POTENZJALI IR-RIŻULTATI TA’ DAN IL-PROĠETT SE JTEJBU L-FEHIM TAGĦNA TAL-BIJOLOĠIJA TAL-MARDA U SE JIPPERMETTULNA NIDENTIFIKAW BIJOMARKATURI POTENZJALI ĠODDA U MIRI TERAPEWTIĊI. (Maltese)
17 August 2022
0 references
SISTĒMISKĀ SKLEROZE (SSC) IR RETA UN SAREŽĢĪTA SAISTAUDU AUTOIMŪNA SLIMĪBA AR NEVIENDABĪGĀM KLĪNISKĀM IZPAUSMĒM, KAS IETVER ASINSVADU BOJĀJUMUS UN KOLAGĒNA NOGULSNĒŠANOS, KAS IZRAISA FIBROZI ĀDĀ UN DAŽĀDOS IEKŠĒJOS ORGĀNOS. ĢENĒTISKĀS ASOCIĀCIJAS PĒTĪJUMI IR VEIKSMĪGI IDENTIFICĒJUŠI ĢENĒTISKOS LOKUS, KAS SATUR AR SSC RISKU SAISTĪTUS VARIANTUS. TOMĒR LIELĀKĀ DAĻA ŠO VARIANTU ATRODAS GENOMA NEKODĒJOŠOS REĢIONOS, UN TĀPĒC SLIMĪBU IZRAISOŠO GĒNU ATRAŠANĀ IR BIJUŠI IEROBEŽOTI PANĀKUMI. UZKRĀTIE PIERĀDĪJUMI LIECINA, KA LIELĀKĀ DAĻA SAISTĪTO VARIANTU IR BAGĀTINĀTI PASTIPRINĀTĀJU REĢIONOS, KAS REGULĒ GĒNU TRANSKRIPCIJU AR FIZISKU MIJIEDARBĪBU, KAS VAR DARBOTIES LIELOS ĢENĒTISKAJOS ATTĀLUMOS. ŅEMOT TO VĒRĀ, MĒS HIPOTĒZĒJĀM, KA ĢENĒTISKIE VARIANTI, KAS IEPRIEKŠ BIJA SAISTĪTI AR SSC, VAR MIJIEDARBOTIES AR POTENCIĀLAJIEM MĒRĶA GĒNIEM TĀLU. TĀPĒC MŪSU GALVENAIS MĒRĶIS IR IDENTIFICĒT ŠO TĀLSATIKSMES HROMATĪNA MIJIEDARBĪBU, IZMANTOJOT HROMOSOMU UZBŪVES (CHI-C) UZTVERŠANAS (CHI-C) METODI PRIMĀRAJOS CD4+ T-ŠŪNĀS UN MONOCĪTOS NO IEPRIEKŠ GENOTIPĒTIEM SSC PACIENTIEM. TURKLĀT MĒS ARĪ PĒTĪSIM MEHĀNISMUS, AR KURU PALĪDZĪBU AR SSC SAISTĪTIE VARIANTI IETEKMĒ TO MĒRĶA GĒNUS, IZMANTOJOT HROMATĪNA IMŪNPRECIPITĀCIJU UN CRISPR/CAS9 GENOMA REDIĢĒŠANU. TURKLĀT MĒS IEROSINĀM IZSTRĀDĀT POLIGĒNU RISKA VĒRTĒJUMU SSC AR IESPĒJAMU KLĪNISKO PIELIETOJUMUŠĪ PROJEKTA REZULTĀTI UZLABOS MŪSU IZPRATNI PAR SLIMĪBAS BIOLOĢIJU UN ĻAUS MUMS NOTEIKT JAUNUS POTENCIĀLOS BIOMARĶIERUS UN TERAPEITISKOS MĒRĶUS. (Latvian)
17 August 2022
0 references
SYSTÉMOVÁ SKLERÓZA (SSC) JE ZRIEDKAVÉ A KOMPLEXNÉ AUTOIMUNITNÉ OCHORENIE SPOJIVOVÉHO TKANIVA S HETEROGÉNNYMI KLINICKÝMI PREJAVMI, KTORÉ ZAHŔŇA VASKULÁRNE POŠKODENIE A KOLAGÉNOVÉ DEPOZÍCIE VEDÚCE K FIBRÓZE V KOŽI A RÔZNYCH VNÚTORNÝCH ORGÁNOCH. ŠTÚDIE GENETICKEJ ASOCIÁCIE BOLI ÚSPEŠNÉ PRI IDENTIFIKÁCII GENETICKÝCH LOCI OBSAHUJÚCICH VARIANTY SPOJENÉ S RIZIKOM SSC. VÄČŠINA Z TÝCHTO VARIANTOV SA VŠAK NACHÁDZA V NEKÓDOVANÝCH OBLASTIACH GENÓMU, A PRETO BOL PRI HĽADANÍ GÉNOV SPÔSOBUJÚCICH OCHORENIE OBMEDZENÝ ÚSPECH. AKUMULAČNÉ DÔKAZY NAZNAČUJÚ, ŽE VÄČŠINA PRIDRUŽENÝCH VARIANTOV JE OBOHATENÁ V OBLASTIACH, V KTORÝCH SA ZVYŠUJE VÝSKYT GÉNOV, KTORÉ REGULUJÚ TRANSKRIPCIU GÉNOV FYZIKÁLNYMI INTERAKCIAMI, KTORÉ MÔŽU FUNGOVAŤ NA VEĽKÉ GENETICKÉ VZDIALENOSTI. VZHĽADOM NA TO SME PREDPOKLADALI, ŽE GENETICKÉ VARIANTY PREDTÝM SPOJENÉ S SSC MÔŽU INTERAGOVAŤ S POTENCIÁLNYMI CIEĽOVÝMI GÉNMI ĎALEKO. NAŠÍM HLAVNÝM CIEĽOM JE PRETO IDENTIFIKOVAŤ TIETO DLHODOBÉ CHROMATÍNOVÉ INTERAKCIE POMOCOU TECHNIKY ZACHYTENIA CHROMOZÓMOVEJ KONFORMÁCIE (CHI-C) V PRIMÁRNYCH CD4+ T-BUNIEKCH A MONOCYTOCH OD PREDTÝM GENOTYPOVANÝCH PACIENTOV SO SSC. OKREM TOHO PRESKÚMAME AJ MECHANIZMY, PROSTREDNÍCTVOM KTORÝCH VARIANTY SPOJENÉ SO SSC OVPLYVŇUJÚ CIEĽOVÉ GÉNY POMOCOU CHROMATÍNOVEJ IMUNOPRECIPITÁCIE A ÚPRAVY GENÓMOV CRISPR/CAS9. OKREM TOHO NAVRHUJEME VYTVORENIE POLYGÉNNEHO RIZIKOVÉHO SKÓRE PRE SSC S POTENCIÁLNOU KLINICKOU APLIKÁCIOUVÝSLEDKY TOHTO PROJEKTU ZLEPŠIA NAŠE CHÁPANIE BIOLÓGIE OCHORENIA A UMOŽNIA NÁM IDENTIFIKOVAŤ NOVÉ POTENCIÁLNE BIOMARKERY A TERAPEUTICKÉ CIELE. (Slovak)
17 August 2022
0 references
IS GALAR AUTOIMMUNE ANNAMH AGUS CASTA É SCLÉARÓIS SHISTÉAMACH (SSC) DEN FHÍOCHÁN TACAÍOCHTA LE LÉIRITHE CLINICIÚLA ILCHINEÁLACHA, A BHAINEANN LE DAMÁISTE SOITHÍOCH AGUS SIL-LEAGAN COLLAGEN AS A DTAGANN FIOBRÓIS SA CHRAICEANN AGUS IN ORGÁIN INMHEÁNACHA ÉAGSÚLA. D’ÉIRIGH LE STAIDÉIR AN CHOMHLACHAIS GHÉINITIGH LOCI GÉINITEACH INA BHFUIL ATHRAITHEACHA A BHAINEANN LE RIOSCA SSC A SHAINAITHINT. MAR SIN FÉIN, TÁ AN CHUID IS MÓ DE NA LEAGANACHA SEO I RÉIGIÚIN NEAMHCHÓDAITHE AN GHÉANÓM AGUS, DÁ BHRÍ SIN, NÍ RAIBH ACH RATH TEORANTA AR GHÉINTE IS CÚIS LE GALAIR A AIMSIÚ. TUGANN FIANAISE CHARNAITHE LE FIOS GO BHFUIL FORMHÓR NA N-ATHRAITHEACH GAOLMHAR SAIBHRITHE I RÉIGIÚIN FHEABHSAITHE A RIALAÍONN TRAS-SCRÍOBH GÉINE TRÍ IDIRGHNÍOMHAÍOCHTAÍ FISICIÚLA, AR FÉIDIR LEO FEIDHMIÚ THAR ACHAIR MHÓRA GHÉINITEACHA. ÓS RUD É SEO, HYPOTHESIZED AGAINN GUR FÉIDIR LEAGANACHA GÉINITEACHA A BHAINEANN ROIMHE SIN LE SSC IDIRGHNÍOMHÚ LE SPRIOCGHÉINTE FÉIDEARTHA I BHFAD AR SHIÚL. IS É AN PRÍOMHCHUSPÓIR ATÁ AGAINN, DÁ BHRÍ SIN, NA HIDIRGHNÍOMHAÍOCHTAÍ CRÓMATIN FADRAOIN SIN A SHAINAITHINT, TRÍ THEICNÍC GABHÁLA CRÓMASÓIM (CHI-C), I BPRÍOMHDHIOSCA CD4+ T-CEALLA AGUS MONACITÍTÍ, Ó OTHAIR SSC A BHÍ GÉINITÍOPÁILTE ROIMHE SEO. INA THEANNTA SIN, DÉANFAIMID INIÚCHADH FREISIN AR NA SÁSRAÍ TRÍNA MBÍONN TIONCHAR AG ATHRAITHIGH A BHAINEANN LE SSC AR A SPRIOCGHÉINTE TRÍ ÚSÁID A BHAINT AS IMDHÍONADH CRÓMATTIN AGUS AS EAGARTHÓIREACHT GHÉANÓMACH CRISPR/CAS9. INA THEANNTA SIN, MOLAIMID SCÓR RIOSCA POLAIGINEACH A FHORBAIRT LE HAGHAIDH SSC LE CUR I BHFEIDHM CLINICIÚIL FÉIDEARTHACUIRFIDH TORTHAÍ AN TIONSCADAIL SEO FEABHAS AR ÁR DTUISCINT AR BHITHEOLAÍOCHT AN GHALAIR AGUS CUIRFIDH SIAD AR ÁR GCUMAS BITHMHARCÓIRÍ FÉIDEARTHA AGUS SPRIOCANNA TEIRIPEACHA NUA A SHAINAITHINT. (Irish)
17 August 2022
0 references
SYSTÉMOVÁ SKLERÓZA (SSC) JE VZÁCNÉ A KOMPLEXNÍ AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ POJIVOVÉ TKÁNĚ S HETEROGENNÍMI KLINICKÝMI PROJEVY, ZAHRNUJÍCÍ POŠKOZENÍ CÉV A DEPOZICI KOLAGENU VEDOUCÍ K FIBRÓZE V KŮŽI A RŮZNÝCH VNITŘNÍCH ORGÁNECH. STUDIE GENETICKÉ ASOCIACE BYLY ÚSPĚŠNÉ PŘI IDENTIFIKACI GENETICKÝCH LOCI OBSAHUJÍCÍCH VARIANTY SPOJENÉ S RIZIKEM SSC. VĚTŠINA Z TĚCHTO VARIANT SE VŠAK NACHÁZÍ V NEKÓDUJÍCÍCH OBLASTECH GENOMU, A PROTO BYLO DOSAŽENO OMEZENÉHO ÚSPĚCHU PŘI HLEDÁNÍ GENŮ ZPŮSOBUJÍCÍCH ONEMOCNĚNÍ. NASHROMÁŽDĚNÉ DŮKAZY NAZNAČUJÍ, ŽE VĚTŠINA SOUVISEJÍCÍCH VARIANT JE OBOHACENA V OBLASTECH ZVYŠUJÍCÍCH SE, KTERÉ REGULUJÍ TRANSKRIPCI GENŮ FYZIKÁLNÍMI INTERAKCEMI, KTERÉ MOHOU FUNGOVAT NA VELKÝCH GENETICKÝCH VZDÁLENOSTECH. VZHLEDEM K TOMU JSME PŘEDPOKLÁDALI, ŽE GENETICKÉ VARIANTY DŘÍVE SPOJENÉ SE SSC MOHOU INTERAGOVAT S POTENCIÁLNÍMI CÍLOVÝMI GENY DALEKO. NAŠÍM HLAVNÍM CÍLEM JE PROTO IDENTIFIKOVAT TYTO CHROMATINOVÉ INTERAKCE S DLOUHÝM DOSAHEM POMOCÍ TECHNIKY ZACHYCENÍ CHROMOZOMOVÉ KONFORMACE (CHI-C) V PRIMÁRNÍCH CD4+ T- BUŇKÁCH A MONOCYTECH OD DŘÍVE GENOTYPOVÝCH PACIENTŮ SE SSC. KROMĚ TOHO BUDEME TAKÉ ZKOUMAT MECHANISMY, POMOCÍ KTERÝCH VARIANTY SPOJENÉ S SSC OVLIVŇUJÍ JEJICH CÍLOVÉ GENY POMOCÍ CHROMATINOVÉ IMUNOSRÁŽKY A CRISPR/CAS9 UPRAVOVÁNÍ GENOMU. DÁLE NAVRHUJEME VÝVOJ POLYGENNÍHO RIZIKOVÉHO SKÓRE PRO SSC S POTENCIÁLNÍ KLINICKOU APLIKACÍVÝSLEDKY TOHOTO PROJEKTU ZLEPŠÍ NAŠE POROZUMĚNÍ BIOLOGII ONEMOCNĚNÍ A UMOŽNÍ NÁM IDENTIFIKOVAT NOVÉ POTENCIÁLNÍ BIOMARKERY A TERAPEUTICKÉ CÍLE. (Czech)
17 August 2022
0 references
A SCLEROSE SISTEMÁTICA (SCS) É UMA DOENÇA AUTOIMUNA RARA E COMPLEXA DO TECIDO CONECTIVO COM MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS HETEROGENEAS, QUE ENVOLVEM DANOS VASCULARES E DEPOSIÇÃO DE COLAGÉNIO QUE LIGAM À FIBROSE NA PELE E NOS DIFERENTES ÓRGÃOS INTERNOS. ESTUDOS DE ASSOCIAÇÃO GENÉTICA TEM SIDO SUCEDENTES NA IDENTIFICAÇÃO DE LOCAIS GENÉTICOS QUE CONTENHAM VARIANTES ASSOCIADOS AO RISCO SSC. No entanto, a maioria destas variedades mentiu em regiões não codificadoras do genoma e, por conseguinte, houve um sucesso limitado na descoberta de genes causadores de doenças. A ACUMULAÇÃO DE PROVAS SUGERE QUE A MAIORIA DE VARIANTES ASSOCIADOS ESTÁ INCLUÍDA EM REGIÕES MELHORADORAS QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO GENÉTICA POR INTERAÇÕES FÍSICAS, QUE PODEM OPERAR SOBRE GRANDES DISTÂNCIAS GENÉTICAS. Tendo em conta o que precede, hipotetizámos que os variadores genéticos anteriormente associados ao CSC possam interagir com potenciais genes-alvo muito distantes. O nosso principal objectivo é, portanto, identificar estas interacções de cromatina de longo alcance, por meio de técnicas de captura de conformação cromossómica (CHI-C), em CD4+ primários e monólitos, a partir de pacientes com SSC previamente genotipados. Além disso, também exploraremos os mecanismos através dos quais os variadores associáveis ao SSC afetam os seus genes-alvo através da imunização com cromatina e da edição de genes CRISPR/CAS9. Além disso, propomos o desenvolvimento de uma escala de risco poligênico para os CSC com aplicação clínica potencial, os resultados deste projecto irão melhorar o nosso entendimento da biologia das doenças e permitir-nos-ão identificar novos potenciais biomarcadores e metas terapêuticas. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
SÜSTEEMNE SKLEROOS (SSC) ON HARULDANE JA KOMPLEKSNE SIDEKOE AUTOIMMUUNHAIGUS, MILLEL ON HETEROGEENSED KLIINILISED ILMINGUD, MILLEGA KAASNEB VERESOONTE KAHJUSTUS JA KOLLAGEENI LADESTUMINE, MIS PÕHJUSTAB FIBROOSI NAHAS JA ERINEVATES SISEORGANITES. GENEETILISE ÜHENDUSE UURINGUD ON OLNUD EDUKAD SSC RISKIGA SEOTUD GENEETILISI LOOKUSEID SISALDAVATE VARIANTIDE KINDLAKSTEGEMISEL. ENAMIK NEIST VARIANTIDEST PAIKNEVAD GENOOMI MITTEKODEERIVATES PIIRKONDADES JA SEETÕTTU ON HAIGUSI PÕHJUSTAVATE GEENIDE LEIDMINE OLNUD PIIRATUD. KOGUNEV TÕENDUSMATERJAL NÄITAB, ET ENAMIK SEOTUD VARIANTE ON RIKASTATUD VÕIMENDUSPIIRKONDADES, MIS REGULEERIVAD GEENI TRANSKRIPTSIOONI FÜÜSILISTE KOOSTOIMETE ABIL, MIS VÕIVAD TOIMIDA SUURTEL GENEETILISTEL VAHEMAADEL. SEDA ARVESTADES OLETASIME, ET VAREM SSC-GA SEOTUD GENEETILISED VARIANDID VÕIVAD SUHELDA VÕIMALIKE SIHTGEENIDEGA KAUGEL. MEIE PEAMINE EESMÄRK ON SEEGA TUVASTADA NEED PIKATOIMELISED KROMATIINI KOOSTOIMED KROMOSOOMI KONFORMATSIOONI (CHI-C) ABIL, PRIMAARSETES CD4+ T-RAKKUDES JA MONOTSÜÜTIDES, VAREM GENOTÜÜBIGA SSC PATSIENTIDELT. LISAKS UURIME KA MEHHANISME, MILLE KAUDU SSC-GA SEOTUD VARIANDID MÕJUTAVAD NENDE SIHTGEENE, KASUTADES KROMATIINI IMMUNOSADESTAMIST JA CRISPR/CAS9 GENOOMI REDUTSEERIMIST. LISAKS TEEME ETTEPANEKU TÖÖTADA VÄLJA POLÜGEENNE RISKIHINNANG SSC-LE KOOS VÕIMALIKU KLIINILISE RAKENDUSEGAKÄESOLEVA PROJEKTI TULEMUSED PARANDAVAD MEIE ARUSAAMIST HAIGUSBIOLOOGIAST NING VÕIMALDAVAD MEIL KINDLAKS TEHA UUED POTENTSIAALSED BIOMARKERID JA RAVIEESMÄRGID. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A SZISZTÉMÁS SZKLERÓZIS (SSC) A KÖTŐSZÖVET RITKA ÉS KOMPLEX AUTOIMMUN BETEGSÉGE, AMELY HETEROGÉN KLINIKAI TÜNETEKKEL JÁR, VASCULARIS KÁROSODÁSSAL ÉS KOLLAGÉN LERAKÓDÁSSAL, AMI FIBRÓZISHOZ VEZET A BŐRBEN ÉS A KÜLÖNBÖZŐ BELSŐ SZERVEKBEN. A GENETIKAI ASSZOCIÁCIÓS VIZSGÁLATOK SIKERESEK VOLTAK AZ SSC-KOCKÁZATTAL JÁRÓ VARIÁNSOKAT TARTALMAZÓ GENETIKAI LÓKUSZOK AZONOSÍTÁSÁBAN. EZEKNEK A VARIÁNSOKNAK AZONBAN A LEGTÖBBJE A GENOM NEM KÓDOLÓ RÉGIÓIBAN TALÁLHATÓ, EZÉRT A BETEGSÉGET OKOZÓ GÉNEK MEGTALÁLÁSA KORLÁTOZOTT VOLT. A FELHALMOZOTT BIZONYÍTÉKOK ARRA UTALNAK, HOGY A KAPCSOLÓDÓ VARIÁNSOK TÖBBSÉGE A GÉNÁTÍRÁST FIZIKAI KÖLCSÖNHATÁSOKKAL SZABÁLYOZÓ, FOKOZÓ RÉGIÓKBAN GAZDAGODIK, AMELYEK NAGY GENETIKAI TÁVOLSÁGOKON KERESZTÜL MŰKÖDHETNEK. EZT FIGYELEMBE VÉVE AZT FELTÉTELEZTÜK, HOGY A KORÁBBAN SSC-VEL TÁRSÍTOTT GENETIKAI VARIÁNSOK KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPHETNEK A TÁVOLI POTENCIÁLIS CÉLGÉNEKEKKEL. FŐ CÉLUNK EZÉRT EZEKNEK A NAGY HATÓTÁVOLSÁGÚ KROMATIN KÖLCSÖNHATÁSOKNAK A KROMOSZÓMA-KONFORMÁCIÓS (CHI-C) TECHNIKÁVAL TÖRTÉNŐ AZONOSÍTÁSA AZ ELSŐDLEGES CD4+ T-SEJTEKBEN ÉS MONOCITÁKBAN, KORÁBBAN GENOTÍPUSÚ SSC BETEGEKTŐL. EZEN TÚLMENŐEN MEGVIZSGÁLJUK AZOKAT A MECHANIZMUSOKAT IS, AMELYEK RÉVÉN AZ SSC-VEL ÖSSZEFÜGGŐ VARIÁNSOK CHROMATIN IMMUNOPRECIPITÁCIÓVAL ÉS CRISPR/CAS9 GENOMSZERKESZTÉSSEL BEFOLYÁSOLJÁK A CÉLGÉNEKEIKET. JAVASOLJUK TOVÁBBÁ, HOGY DOLGOZZANAK KI POLIGÉN KOCKÁZATI PONTSZÁMOT AZ SSC SZÁMÁRA POTENCIÁLIS KLINIKAI ALKALMAZÁSSAL. A PROJEKT EREDMÉNYEI JAVÍTJÁK A BETEGSÉGBIOLÓGIA MEGÉRTÉSÉT, ÉS LEHETŐVÉ TESZIK ÚJ POTENCIÁLIS BIOMARKEREK ÉS TERÁPIÁS CÉLOK AZONOSÍTÁSÁT. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
СИСТЕМНАТА СКЛЕРОЗА (SSC) Е РЯДКО И СЛОЖНО АВТОИМУННО ЗАБОЛЯВАНЕ НА СЪЕДИНИТЕЛНАТА ТЪКАН С ХЕТЕРОГЕННИ КЛИНИЧНИ ПРОЯВИ, ВКЛЮЧВАЩИ СЪДОВО УВРЕЖДАНЕ И ОТЛАГАНЕ НА КОЛАГЕН, ВОДЕЩО ДО ФИБРОЗА В КОЖАТА И РАЗЛИЧНИ ВЪТРЕШНИ ОРГАНИ. ИЗСЛЕДВАНИЯТА НА ГЕНЕТИЧНАТА АСОЦИАЦИЯ СА УСПЕШНИ ПРИ ИДЕНТИФИЦИРАНЕТО НА ГЕНЕТИЧНИ ЛОКУСИ, СЪДЪРЖАЩИ ВАРИАНТИ, СВЪРЗАНИ С РИСКА ОТ SSC. ПОВЕЧЕТО ОТ ТЕЗИ ВАРИАНТИ ОБАЧЕ СЕ НАМИРАТ В НЕКОДИРАЩИ РЕГИОНИ НА ГЕНОМА И СЛЕДОВАТЕЛНО ИМА ОГРАНИЧЕН УСПЕХ В ОТКРИВАНЕТО НА ГЕНИ, ПРИЧИНЯВАЩИ ЗАБОЛЯВАНЕ. НАТРУПВАНЕТО НА ДОКАЗАТЕЛСТВА ПРЕДПОЛАГА, ЧЕ ПО-ГОЛЯМАТА ЧАСТ ОТ СВЪРЗАНИТЕ ВАРИАНТИ СА ОБОГАТЕНИ В РЕГИОНИ НА ПОДОБРИТЕЛИ, КОИТО РЕГУЛИРАТ ГЕННАТА ТРАНСКРИПЦИЯ ЧРЕЗ ФИЗИЧЕСКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, КОИТО МОГАТ ДА РАБОТЯТ НА ГОЛЕМИ ГЕНЕТИЧНИ РАЗСТОЯНИЯ. КАТО СЕ ИМА ПРЕДВИД ТОВА, НИЕ ПРЕДПОЛОЖИХМЕ, ЧЕ ГЕНЕТИЧНИТЕ ВАРИАНТИ, КОИТО ПРЕДИ ТОВА СА БИЛИ СВЪРЗАНИ СЪС SSC, МОГАТ ДА ВЗАИМОДЕЙСТВАТ С ПОТЕНЦИАЛНИ ПРИЦЕЛНИ ГЕНИ ДАЛЕЧ. СЛЕДОВАТЕЛНО ОСНОВНАТА НИ ЦЕЛ Е ДА ИДЕНТИФИЦИРАМЕ ТЕЗИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ХРОМАТИН НА ДЪЛГИ РАЗСТОЯНИЯ, ЧРЕЗ ТЕХНИКА ЗА УЛАВЯНЕ НА ХРОМОЗОМНАТА КОНФОРМАЦИЯ (CHI-C), В ПЪРВИЧНИ CD4+ T-КЛЕТКИ И МОНОЦИТИ, ОТ ПРЕДВАРИТЕЛНО ГЕНОТИПНИ ПАЦИЕНТИ С SSC. ОСВЕН ТОВА ЩЕ ПРОУЧИМ И МЕХАНИЗМИТЕ, ЧРЕЗ КОИТО СВЪРЗАНИТЕ СЪС SSC ВАРИАНТИ ВЛИЯЯТ НА ПРИЦЕЛНИТЕ ИМ ГЕНИ ЧРЕЗ ИЗПОЛЗВАНЕ НА ХРОМАТИНОВА ИМУНОПРЕЦИПИТАЦИЯ И CRISPR/CAS9 ГЕНОМНО РЕДАКТИРАНЕ. ОСВЕН ТОВА ПРЕДЛАГАМЕ РАЗРАБОТВАНЕТО НА ОЦЕНКА НА ПОЛИГЕННИЯ РИСК ЗА SSC С ПОТЕНЦИАЛНО КЛИНИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕРЕЗУЛТАТИТЕ ОТ ТОЗИ ПРОЕКТ ЩЕ ПОДОБРЯТ РАЗБИРАНЕТО НИ ЗА БИОЛОГИЯТА НА ЗАБОЛЯВАНЕТО И ЩЕ НИ ПОЗВОЛЯТ ДА ИДЕНТИФИЦИРАМЕ НОВИ ПОТЕНЦИАЛНИ БИОМАРКЕРИ И ТЕРАПЕВТИЧНИ ЦЕЛИ. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
SISTEMINĖ SKLEROZĖ (SSC) YRA RETA IR SUDĖTINGA JUNGIAMOJO AUDINIO AUTOIMUNINĖ LIGA SU HETEROGENINĖMIS KLINIKINĖMIS APRAIŠKOMIS, APIMANČIOMIS KRAUJAGYSLIŲ PAŽEIDIMĄ IR KOLAGENO NUSĖDIMĄ, DĖL KURIO ATSIRANDA FIBROZĖ ODOJE IR SKIRTINGUOSE VIDAUS ORGANUOSE. GENETINIŲ ASOCIACIJOS TYRIMAI BUVO SĖKMINGAI NUSTATYTI GENETINIŲ LOCI, KURIŲ SUDĖTYJE YRA VARIANTŲ, SUSIJUSIŲ SU SSC RIZIKA. TAČIAU DAUGUMA ŠIŲ VARIANTŲ YRA NEKODUOJAMUOSE GENOMO REGIONUOSE, TODĖL LIGAS SUKELIANČIŲ GENŲ PAIEŠKA BUVO RIBOTA. KAUPIAMI ĮRODYMAI RODO, KAD DAUGUMA SUSIJUSIŲ VARIANTŲ YRA PRATURTINTI STIPRIKLIŲ REGIONUOSE, KURIE REGULIUOJA GENŲ TRANSKRIPCIJĄ FIZINE SĄVEIKA, KURI GALI VEIKTI DIDELIAIS GENETINIAIS ATSTUMAIS. ATSIŽVELGDAMI Į TAI, MES HIPOTEZAVOME, KAD GENETINIAI VARIANTAI, ANKSČIAU SUSIJĘ SU SSC, GALI SĄVEIKAUTI SU GALIMAIS TIKSLINIAIS GENAIS TOLI. TODĖL MŪSŲ PAGRINDINIS TIKSLAS YRA NUSTATYTI ŠIAS ILGO NUOTOLIO CHROMATINO SĄVEIKAS NAUDOJANT CHROMOSOMŲ RAUMENINGUMO FIKSAVIMO (CHI-C) METODĄ PIRMINĖSE CD4+ T-LĄSTELĖSE IR MONOCITUOSE IŠ ANKSČIAU GENOTIPO SSC SERGANČIŲ PACIENTŲ. BE TO, MES TAIP PAT IŠNAGRINĖSIME MECHANIZMUS, PER KURIUOS SU SSC SUSIJĘ VARIANTAI VEIKIA JŲ TAIKINIUS GENUS, NAUDODAMI CHROMATINO IMUNOPRECIPITACIJĄ IR CRISPR/CAS9 GENOMO REDAGAVIMĄ. BE TO, SIŪLOME SUKURTI POLIGENINĮ RIZIKOS BALĄ SSC SU GALIMU KLINIKINIU PRITAIKYMUŠIO PROJEKTO REZULTATAI PAGERINS MŪSŲ SUPRATIMĄ APIE LIGOS BIOLOGIJĄ IR LEIS MUMS NUSTATYTI NAUJUS GALIMUS BIOLOGINIUS ŽYMENIS IR TERAPINIUS TIKSLUS. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
SISTEMSKA SKLEROZA (SSC) JE RIJETKA I KOMPLEKSNA AUTOIMUNA BOLEST VEZIVNOG TKIVA S HETEROGENIM KLINIČKIM MANIFESTACIJAMA KOJE UKLJUČUJU VASKULARNA OŠTEĆENJA I TALOŽENJE KOLAGENA ŠTO DOVODI DO FIBROZE U KOŽI I RAZLIČITIM UNUTARNJIM ORGANIMA. ISTRAŽIVANJA GENETSKOG UDRUŽENJA BILA SU USPJEŠNA U PREPOZNAVANJU GENETSKIH LOKUSA KOJI SADRŽE VARIJANTE POVEZANE SA SSK RIZIKOM. MEĐUTIM, VEĆINA OVIH VARIJANTI LEŽI U NEKODIRAJUĆIM PODRUČJIMA GENOMA I STOGA JE BILO OGRANIČENOG USPJEHA U PRONALAŽENJU GENA KOJI UZROKUJU BOLEST. NAKUPLJANJE DOKAZA UKAZUJE NA TO DA JE VEĆINA POVEZANIH VARIJANTI OBOGAĆENA U PODRUČJIMA POJAČIVAČA KOJA REGULIRAJU TRANSKRIPCIJU GENA FIZIČKIM INTERAKCIJAMA, KOJE MOGU DJELOVATI NA VELIKIM GENETSKIM UDALJENOSTIMA. S OBZIROM NA TO, PRETPOSTAVILI SMO DA GENETSKE VARIJANTE KOJE SU PRETHODNO POVEZANE SA SSC-OM MOGU BITI U INTERAKCIJI S POTENCIJALNIM CILJNIM GENIMA DALEKO. NAŠ GLAVNI CILJ JE, DAKLE, IDENTIFICIRATI OVE DALEKOSEŽNE KROMATSKE INTERAKCIJE, POMOĆU TEHNIKE HVATANJA KROMOSOMSKE KONFORMACIJE (CHI-C), U PRIMARNIM CD4+ T-STANICAMA I MONOCITIMA, OD PRETHODNO GENOTIPNIH SSK BOLESNIKA. OSIM TOGA, ISTRAŽIT ĆEMO I MEHANIZME POMOĆU KOJIH VARIJANTE POVEZANE SA SSC-OM UTJEČU NA NJIHOVE CILJNE GENE POMOĆU KROMATINSKE IMUNOPRECIPITACIJE I CRISPR/CAS9 GENOMA. NADALJE, PREDLAŽEMO RAZVOJ REZULTATA POLIGENSKOG RIZIKA ZA SSC S POTENCIJALNOM KLINIČKOM PRIMJENOM REZULTATI OVOG PROJEKTA POBOLJŠAT ĆE NAŠE RAZUMIJEVANJE BIOLOGIJE BOLESTI I OMOGUĆITI NAM DA IDENTIFICIRAMO NOVE POTENCIJALNE BIOMARKERE I TERAPIJSKE CILJEVE. (Croatian)
17 August 2022
0 references
SYSTEMISK SKLEROS (SSC) ÄR EN SÄLLSYNT OCH KOMPLEX AUTOIMMUN SJUKDOM I BINDVÄVEN MED HETEROGENA KLINISKA MANIFESTATIONER, MED VASKULÄR SKADA OCH KOLLAGENDEPOSITION SOM LEDER TILL FIBROS I HUDEN OCH OLIKA INRE ORGAN. GENETISK FÖRENINGSSTUDIER HAR VARIT FRAMGÅNGSRIKA NÄR DET GÄLLER ATT IDENTIFIERA GENETISKA LOCI SOM INNEHÅLLER VARIANTER FÖRKNIPPADE MED SSC-RISK. DE FLESTA AV DESSA VARIANTER LIGGER DOCK I ICKE-KODANDE REGIONER AV GENOMET OCH DÄRFÖR HAR FRAMGÅNGEN VARIT BEGRÄNSAD NÄR DET GÄLLER ATT HITTA SJUKDOMSORSAKANDE GENER. ACKUMULERANDE BEVIS TYDER PÅ ATT MAJORITETEN AV ASSOCIERADE VARIANTER BERIKAS I FÖRSTÄRKARE REGIONER SOM REGLERAR GENTRANSKRIPTION GENOM FYSISKA INTERAKTIONER, SOM KAN FUNGERA ÖVER STORA GENETISKA AVSTÅND. MED TANKE PÅ DETTA ANTOG VI ATT GENETISKA VARIANTER SOM TIDIGARE VAR ASSOCIERADE MED SSC KAN INTERAGERA MED POTENTIELLA MÅLGENER LÅNGT BORTA. VÅRT HUVUDSAKLIGA MÅL ÄR DÄRFÖR ATT IDENTIFIERA DESSA LÅNGVÄGA KROMATININTERAKTIONER, MED HJÄLP AV KROMOSOMKONFORMATIONSTEKNIK (CHI-C), I PRIMÄRA CD4+ T-CELLER OCH MONOCYTER, FRÅN TIDIGARE GENOTYPADE SSC-PATIENTER. DESSUTOM KOMMER VI OCKSÅ ATT UNDERSÖKA DE MEKANISMER GENOM VILKA SSC-ASSOCIERADE VARIANTER PÅVERKAR DERAS MÅLGENER GENOM ATT ANVÄNDA KROMATINIMMUNUTFÄLLNING OCH CRISPR/CAS9 GENOMREDIGERING. VIDARE FÖRESLÅR VI UTVECKLING AV EN POLYGENISK RISKPOÄNG FÖR SSC MED POTENTIELL KLINISK TILLÄMPNINGRESULTATEN AV DETTA PROJEKT KOMMER ATT FÖRBÄTTRA VÅR FÖRSTÅELSE AV SJUKDOMSBIOLOGIN OCH GÖRA DET MÖJLIGT FÖR OSS ATT IDENTIFIERA NYA POTENTIELLA BIOMARKÖRER OCH TERAPEUTISKA MÅL. (Swedish)
17 August 2022
0 references
SCLEROZA SISTEMICĂ (SSC) ESTE O BOALĂ AUTOIMUNĂ RARĂ ȘI COMPLEXĂ A ȚESUTULUI CONJUNCTIV CU MANIFESTĂRI CLINICE ETEROGENE, CARE IMPLICĂ LEZIUNI VASCULARE ȘI DEPUNEREA DE COLAGEN CARE DUCE LA FIBROZĂ ÎN PIELE ȘI LA DIFERITE ORGANE INTERNE. STUDIILE DE ASOCIERE GENETICĂ AU AVUT SUCCES ÎN IDENTIFICAREA VARIANTELOR CARE CONȚIN LOCI GENETICI ASOCIATE CU RISCUL SSC. CU TOATE ACESTEA, MAJORITATEA ACESTOR VARIANTE SE AFLĂ ÎN REGIUNI NECODIFICATE ALE GENOMULUI ȘI, PRIN URMARE, A EXISTAT UN SUCCES LIMITAT ÎN GĂSIREA GENELOR CAUZATOARE DE BOLI. DOVEZILE ACUMULATE SUGEREAZĂ CĂ MAJORITATEA VARIANTELOR ASOCIATE SUNT ÎMBOGĂȚITE ÎN REGIUNI POTENȚATOARE CARE REGLEAZĂ TRANSCRIEREA GENELOR PRIN INTERACȚIUNI FIZICE, CARE POT FUNCȚIONA PE DISTANȚE GENETICE MARI. AVÂND ÎN VEDERE ACEST LUCRU, AM PRESUPUS CĂ VARIANTELE GENETICE ASOCIATE ANTERIOR CU SSC POT INTERACȚIONA CU POTENȚIALELE GENE ȚINTĂ DEPARTE. OBIECTIVUL NOSTRU PRINCIPAL ESTE, PRIN URMARE, IDENTIFICAREA ACESTOR INTERACȚIUNI DE CROMATINĂ CU RAZĂ LUNGĂ DE ACȚIUNE, PRIN INTERMEDIUL TEHNICII DE CAPTARE A CONFORMAȚIEI CROMOZOMIALE (CHI-C), ÎN CELULELE CD4+ T PRIMARE ȘI MONOCITE, DE LA PACIENȚII CU SSC GENOTIPAȚI ANTERIOR. ÎN PLUS, VOM EXPLORA, DE ASEMENEA, MECANISMELE PRIN CARE VARIANTELE ASOCIATE CU SSC LE AFECTEAZĂ GENELE ȚINTĂ PRIN UTILIZAREA IMUNOPRECIPITĂRII CROMATINEI ȘI A EDITĂRII GENOMULUI CRISPR/CAS9. MAI MULT, PROPUNEM DEZVOLTAREA UNUI SCOR DE RISC POLIGENIC PENTRU SSC CU POTENȚIALA APLICARE CLINICĂ. REZULTATELE ACESTUI PROIECT NE VOR ÎMBUNĂTĂȚI ÎNȚELEGEREA BIOLOGIEI BOLII ȘI NE VOR PERMITE SĂ IDENTIFICĂM NOI POTENȚIALI MARKERI BIOLOGICI ȘI ȚINTE TERAPEUTICE. (Romanian)
17 August 2022
0 references
SISTEMSKA SKLEROZA (SSC) JE REDKA IN KOMPLEKSNA AVTOIMUNSKA BOLEZEN VEZIVNEGA TKIVA S HETEROGENIMI KLINIČNIMI MANIFESTACIJAMI, KI VKLJUČUJEJO VASKULARNE POŠKODBE IN ODLAGANJE KOLAGENA, KAR VODI DO FIBROZE V KOŽI IN RAZLIČNIH NOTRANJIH ORGANIH. ŠTUDIJE GENETSKEGA ZDRUŽENJA SO BILE USPEŠNE PRI PREPOZNAVANJU GENSKIH LOKUSOV, KI VSEBUJEJO VARIANTE, POVEZANE S TVEGANJEM SSC. VENDAR PA JE VEČINA TEH RAZLIČIC V NEKODIRANIH REGIJAH GENOMA, ZATO JE BIL USPEH PRI ISKANJU GENOV, KI POVZROČAJO BOLEZNI, OMEJEN. AKUMULIRANI DOKAZI KAŽEJO, DA JE VEČINA POVEZANIH RAZLIČIC OBOGATENA V OJAČEVALNIH REGIJAH, KI URAVNAVAJO GENSKO TRANSKRIPCIJO S FIZIČNIMI INTERAKCIJAMI, KI LAHKO DELUJEJO NA VELIKIH GENETSKIH RAZDALJAH. GLEDE NA TO SMO DOMNEVALI, DA LAHKO GENETSKE VARIANTE, KI SO BILE PREJ POVEZANE S SSC, MEDSEBOJNO DELUJEJO S POTENCIALNIMI CILJNIMI GENI DALEČ STRAN. NAŠ GLAVNI CILJ JE TOREJ IDENTIFICIRATI TE INTERAKCIJE KROMATINOV DOLGEGA DOSEGA S TEHNIKO ZAJEMANJA KROMOSOMSKIH KONFORMACIJ (CHI-C) V PRIMARNIH CELICAH CD4+ T IN MONOCITIH PREDHODNO GENOTIPIZIRANIH BOLNIKOV S SSC. POLEG TEGA BOMO RAZISKALI TUDI MEHANIZME, S KATERIMI RAZLIČICE, POVEZANE S SSC, VPLIVAJO NA NJIHOVE CILJNE GENE Z UPORABO KROMATINSKE IMUNOPRECIPITACIJE IN CRISPR/CAS9 GENOMSKE UREDITVE. POLEG TEGA PREDLAGAMO RAZVOJ OCENE POLIGENEGA TVEGANJA ZA SSC Z MOREBITNO KLINIČNO UPORABO REZULTATI TEGA PROJEKTA BODO IZBOLJŠALI NAŠE RAZUMEVANJE BIOLOGIJE BOLEZNI IN NAM OMOGOČILI OPREDELITEV NOVIH POTENCIALNIH BIOMARKERJEV IN TERAPEVTSKIH CILJEV. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
STWARDNIENIE UKŁADOWE (SSC) JEST RZADKĄ I ZŁOŻONĄ CHOROBĄ AUTOIMMUNOLOGICZNĄ TKANKI ŁĄCZNEJ Z NIEJEDNORODNYMI OBJAWAMI KLINICZNYMI, OBEJMUJĄCYMI USZKODZENIE NACZYŃ I ODKŁADANIE KOLAGENU PROWADZĄCE DO ZWŁÓKNIENIA SKÓRY I RÓŻNYCH NARZĄDÓW WEWNĘTRZNYCH. BADANIA STOWARZYSZENIA GENETYCZNEGO OKAZAŁY SIĘ SKUTECZNE W IDENTYFIKACJI LOCI GENETYCZNYCH ZAWIERAJĄCYCH WARIANTY ZWIĄZANE Z RYZYKIEM SSC. JEDNAK WIĘKSZOŚĆ Z TYCH WARIANTÓW ZNAJDUJE SIĘ W NIEKODUJĄCYCH REGIONACH GENOMU, W ZWIĄZKU Z CZYM UDAŁO SIĘ ZNALEŹĆ GENY WYWOŁUJĄCE CHOROBĘ. ZGROMADZONE DOWODY SUGERUJĄ, ŻE WIĘKSZOŚĆ POWIĄZANYCH WARIANTÓW JEST WZBOGACONA W REGIONACH WZMACNIAJĄCYCH, KTÓRE REGULUJĄ TRANSKRYPCJĘ GENÓW PRZEZ INTERAKCJE FIZYCZNE, KTÓRE MOGĄ DZIAŁAĆ NA DUŻYCH ODLEGŁOŚCIACH GENETYCZNYCH. BIORĄC TO POD UWAGĘ, ZAKŁADALIŚMY, ŻE WARIANTY GENETYCZNE ZWIĄZANE WCZEŚNIEJ Z SSC MOGĄ WCHODZIĆ W INTERAKCJE Z POTENCJALNYMI GENAMI DOCELOWYMI DALEKO. NASZYM GŁÓWNYM CELEM JEST ZATEM ZIDENTYFIKOWANIE TYCH DŁUGOZAKRESOWYCH INTERAKCJI CHROMATYNY ZA POMOCĄ TECHNIKI PRZECHWYTYWANIA CHROMOSOMÓW (CHI-C), W PIERWOTNYCH KOMÓRKACH T CD4+ I MONOCYTACH, OD WCZEŚNIEJ GENOTYPOWANYCH PACJENTÓW SSC. PONADTO ZBADAMY RÓWNIEŻ MECHANIZMY, ZA POMOCĄ KTÓRYCH WARIANTY ZWIĄZANE Z SSC WPŁYWAJĄ NA ICH GENY DOCELOWE POPRZEZ ZASTOSOWANIE IMMUNOPRECYPITACJI CHROMATYNY I EDYCJI GENOMU CRISPR/CAS9. PONADTO PROPONUJEMY OPRACOWANIE OCENY RYZYKA POLIGENICZNEGO DLA SSC Z POTENCJALNYM ZASTOSOWANIEM KLINICZNYMWYNIKI TEGO PROJEKTU POPRAWIĄ NASZE ZROZUMIENIE BIOLOGII CHOROBY I POZWOLĄ NAM ZIDENTYFIKOWAĆ NOWE POTENCJALNE BIOMARKERY I CELE TERAPEUTYCZNE. (Polish)
17 August 2022
0 references
Armilla
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
RTI2018-101332-B-I00
0 references