Function of hypoxanthine-guanine phosphorribosyltransferase (HGPRT) and effect of hypoxanthine on neuronal differentiation. Implications for the pathophysiology of Lesch Nyhan’s disease. (Q3135019)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3135019 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Function of hypoxanthine-guanine phosphorribosyltransferase (HGPRT) and effect of hypoxanthine on neuronal differentiation. Implications for the pathophysiology of Lesch Nyhan’s disease. |
Project Q3135019 in Spain |
Statements
13,340.25 Euro
0 references
24,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2016
0 references
30 September 2020
0 references
FUNDACION INVESTIGACION BIOMEDICA HOSPITAL LA PAZ
0 references
Objetivos: La deficiencia enzimática y el exceso de hipoxantina, que se produce a consecuencia de la deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGprt), ocasionaría, durante el desarrollo del cerebro de los pacientes con enfermedad de Lesch Nyhan, alteraciones transcripcionales en una serie de genes esenciales para la función y el desarrollo de las células nerviosas. Esta alteración del desarrollo cerebral sería la causa de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad. Nuestro objetivo es conocer la fisiopatología de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Lesch Nyhan para poder encontrar un tratamiento de las mismas. Pretendemos examinar cual es el efecto de la deficiencia de HGprt y del exceso de hipoxantina sobre la diferenciación y el mantenimiento del sistema nervioso utilizando un modelo de células pluripotentes deficientes en HGprt. Métodos: Utilizaremos como modelo de neurogénesis el cultivo celular de carcinoma embrionario humano NTERA-2 cl.D1 (NT2/D1). Las células NT2/D1 se diferencian hacia el linaje neuroectodérmico como resultado de su exposición al ácido retinoico (AR). El efecto de la deficiencia de HGprt y del exceso de hipoxantina sobre la diferenciación inducida por AR se examinará a través de los cambios de expresión de un panel de genes de factores de transcripción esenciales para la diferenciación neuronal. Entre ellos se incluirán las vías de señalización Sonic hedgehog (SHH), Transforming growth factor ß (TGF ß), Fibroblast growth factor (FGF), engrailed homeobox, y Wnt/ß-catenin. También se examinarán los cambios de expresión de tiroxina hidroxilasa, y de los receptores de los neurotransmisores dopamina, adenosina y serotonina. Pretendemos examinar las discrepancias entre una diferenciación neuronal normal y la que tiene lugar con deficiencia de HGprt y exceso de hipoxantina extracelular. (Spanish)
0 references
Objectives: Enzymatic deficiency and excess hypoxanthin, which occurs as a result of hypoxanthin-guanine deficiency phosphorribosyltransferase (HGPRT), would cause transcriptional alterations in a number of genes essential for the function and development of nerve cells during brain development in patients with Lesch Nyhan disease. This alteration in brain development would be the cause of the neurological manifestations of the disease. Our goal is to know the pathophysiology of the neurological manifestations of Lesch Nyhan’s disease in order to find a treatment of them. We intend to examine the effect of HGPRT deficiency and excess hypoxanthin on differentiation and maintenance of the nervous system using a model of pluripotent cells deficient in HGPRT. Methods: We will use as a model of neurogenesis the cell culture of human embryonic carcinoma ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). NT2/D1 cells differ towards the neuroectodermal lineage as a result of their exposure to retinoic acid (AR). The effect of HGPRT deficiency and excess hypoxanthin on RA-induced differentiation will be examined through the expression changes of a panel of transcription factor genes essential for neural differentiation. These will include Sonic hedgehog signaling pathways (SHH), Transforming growth factor ß (TGF ß), Fibroblast growth factor (FGF), Engrailed homeobox, and Wnt/ß-catenin. Changes in expressions of thyroxine hydroxylase and neurotransmitter receptors dopamine, adenosine and serotonin will also be examined. We intend to examine the discrepancies between a normal neural differentiation and that occurring with HGPRT deficiency and excess extracellular hypoxanthin. (English)
12 October 2021
0.0774957122619676
0 references
Objectifs: Le déficit enzymatique et l’hypoxanthine excédentaire, qui se produisent à la suite de la carence en phosphorribosyltransférase de l’hypoxanthine-guanine (HGPRT), entraîneraient des altérations transcriptionnelles d’un certain nombre de gènes essentiels pour la fonction et le développement des cellules nerveuses au cours du développement cérébral chez les patients atteints de la maladie de Lesch Nyhan. Cette altération du développement cérébral serait la cause des manifestations neurologiques de la maladie. Notre objectif est de connaître la physiopathologie des manifestations neurologiques de la maladie de Lesch Nyhan afin d’en trouver un traitement. Nous avons l’intention d’examiner l’effet de la carence en HGPRT et de l’hypoxanthine excédentaire sur la différenciation et le maintien du système nerveux à l’aide d’un modèle de cellules pluripotentes déficientes en HGPRT. Méthodes: Nous utiliserons comme modèle de neurogenèse la culture cellulaire du carcinome embryonnaire humain Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). Les cellules NT2/D1 diffèrent par rapport à la lignée neuroectodermique en raison de leur exposition à l’acide rétinoïque (AR). L’effet de la carence en HGPRT et de l’hypoxanthine excédentaire sur la différenciation induite par la RA sera examiné par les changements d’expression d’un panel de gènes des facteurs de transcription essentiels à la différenciation neurale. Il s’agira notamment des voies de signalisation du hérisson sonique (SHH), du facteur de croissance transformant ß (TGF ß), du facteur de croissance des fibroblastes (FGF), de l’homéobox engralée et du Wnt/ß-catenin. Les changements dans les expressions des récepteurs de la thyroxine hydroxylase et des neurotransmetteurs dopamine, adénosine et sérotonine seront également examinés. Nous avons l’intention d’examiner les écarts entre une différenciation neuronale normale et celle qui se produit avec une insuffisance en HGPRT et un excès d’hypoxanthine extracellulaire. (French)
2 December 2021
0 references
Ziele: Enzymatischer Mangel und übermäßiger Hypoxanthin, der infolge des Hypoxanthin-guaninmangels Phosphorrribosyltransferase (HGPRT) auftritt, würde Transkriptionsveränderungen in einer Reihe von Genen verursachen, die für die Funktion und Entwicklung von Nervenzellen während der Hirnentwicklung bei Patienten mit Lesch Nyhan-Krankheit unerlässlich sind. Diese Veränderung der Gehirnentwicklung wäre die Ursache für die neurologischen Manifestationen der Krankheit. Unser Ziel ist es, die Pathophysiologie der neurologischen Manifestationen von Lesch Nyhans Krankheit zu kennen, um eine Behandlung zu finden. Wir beabsichtigen, die Wirkung von HGPRT-Mangel und überschüssigem Hypoxanthin auf die Differenzierung und Aufrechterhaltung des Nervensystems anhand eines Modells pluripotenter Zellen zu untersuchen, die in HGPRT mangelhaft sind. Methoden: Wir werden als Modell der Neurogenese die Zellkultur des menschlichen embryonalen Karzinoms Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1) verwenden. NT2/D1-Zellen unterscheiden sich aufgrund ihrer Exposition gegenüber Retinosäure (AR) in Richtung der neuroekoderalen Linie. Die Wirkung von HGPRT-Mangel und überschüssigem Hypoxanthin auf die RA-induzierte Differenzierung wird durch die Expressionsveränderungen eines Panels von Transkriptionsfaktorgenen untersucht, die für die neuronale Differenzierung unerlässlich sind. Dazu gehören Sonic Igelsignalwege (SHH), Transforming growth factor ß (TGF ß), Fibroblast-Wachstumsfaktor (FGF), Engrailed Homeobox und Wnt/ß-catenin. Veränderungen der Expressionen von Thyroxinhydroxylase und Neurotransmitterrezeptoren Dopamin, Adenosin und Serotonin werden ebenfalls untersucht. Wir wollen die Diskrepanzen zwischen einer normalen neuronalen Differenzierung und denen, die mit HGPRT-Mangel und überschüssigem extrazellulärem Hypoxanthin auftreten, untersuchen. (German)
9 December 2021
0 references
Doelstellingen: Enzymatische deficiëntie en overtollig hypoxanthine, dat optreedt als gevolg van hypoxanthine-guanine deficiëntie fosforribosyltransferase (HGPRT), zouden transcriptionele veranderingen in een aantal genen veroorzaken die essentieel zijn voor de functie en ontwikkeling van zenuwcellen tijdens de ontwikkeling van de hersenen bij patiënten met de ziekte van Lesch Nyhan. Deze verandering in de hersenontwikkeling zou de oorzaak zijn van de neurologische manifestaties van de ziekte. Ons doel is om de pathofysiologie van de neurologische manifestaties van de ziekte van Lesch Nyhan te kennen om er een behandeling van te vinden. We zijn van plan het effect van HGPRT-deficiëntie en overtollig hypoxanthine op differentiatie en onderhoud van het zenuwstelsel te onderzoeken met behulp van een model van pluripotente cellen die tekortschieten in HGPRT. Methoden: Wij zullen als model van neurogenese de celcultuur van menselijk embryonaal carcinoom Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1) gebruiken. NT2/D1 cellen verschillen ten opzichte van de neuroectodermale lineage als gevolg van hun blootstelling aan retinoïnezuur (AR). Het effect van HGPRT-deficiëntie en overtollig hypoxanthine op RA-geïnduceerde differentiatie zal worden onderzocht door middel van de expressieveranderingen van een panel van transcriptiefactorgenen die essentieel zijn voor neurale differentiatie. Deze omvatten Sonic egel signalisatie paden (SHH), Transforming growth factor ß (TGF ß), Fibroblast groeifactor (FGF), Engrailed homeobox, en Wnt/ß-catenin. Veranderingen in expressies van thyroxine hydroxylase en neurotransmitter receptoren dopamine, adenosine en serotonine zullen ook worden onderzocht. We zijn van plan de verschillen te onderzoeken tussen een normale neurale differentiatie en die met HGPRT-deficiëntie en overtollige extracellulaire hypoxanthine. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Obiettivi: La carenza enzimatica e l'eccesso di ipoxantina, che si verifica a seguito di deficit di ipoxantina-guanina fosforribosiltransferasi (HGPRT), causerebbero alterazioni trascrizionali in una serie di geni essenziali per la funzione e lo sviluppo delle cellule nervose durante lo sviluppo cerebrale in pazienti con malattia di Lesch Nyhan. Questa alterazione nello sviluppo cerebrale sarebbe la causa delle manifestazioni neurologiche della malattia. Il nostro obiettivo è quello di conoscere la patofisiologia delle manifestazioni neurologiche della malattia di Lesch Nyhan al fine di trovare un trattamento di loro. Intendiamo esaminare l'effetto della carenza di HGPRT e l'eccesso di ipoxantina sulla differenziazione e sul mantenimento del sistema nervoso utilizzando un modello di cellule pluripotenti carenti in HGPRT. Metodi: Utilizzeremo come modello di neurogenesi la coltura cellulare del carcinoma embrionale umano Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). Le cellule NT2/D1 differiscono verso il lignaggio neuroectodermico a causa della loro esposizione all'acido retinoico (AR). L'effetto della carenza di HGPRT e l'eccesso di ipoxantina sulla differenziazione indotta da RA sarà esaminato attraverso i cambiamenti espressivi di un gruppo di geni del fattore di trascrizione essenziali per la differenziazione neurale. Questi includeranno le vie di segnalazione Sonic hedgehog (SHH), il fattore di crescita trasformante ß (TGF ß), il fattore di crescita del Fibroblast (FGF), l'omeobox inciso e il Wnt/ß-catenin. Saranno esaminati anche i cambiamenti nelle espressioni della tiroxina idrossilasi e dei recettori del neurotrasmettitore dopamina, adenosina e serotonina. Intendiamo esaminare le discrepanze tra una differenziazione neurale normale e quella che si verifica con carenza di HGPRT e ipoxantina extracellulare in eccesso. (Italian)
16 January 2022
0 references
Eesmärgid: Ensümaatiline vaegus ja hüpoksantiini liig, mis tekib hüpoksantiini-guaniini puudulikkuse fosforibosüültransferaasi (HGPRT) tagajärjel, põhjustaksid transkriptsioone mitmes geenis, mis on olulised närvirakkude funktsioneerimiseks ja arenguks aju arengu ajal Lesch Nyhan tõvega patsientidel. See muutus aju arengus oleks haiguse neuroloogiliste ilmingute põhjuseks. Meie eesmärk on teada Lesch Nyhani tõve neuroloogiliste ilmingute patofüsioloogiat, et leida nende ravi. Me kavatseme uurida HGPRT puudulikkuse ja liigse hüpoksantiini mõju närvisüsteemi diferentseerumisele ja säilitamisele, kasutades HGPRT puudulikkusega pluripotentsete rakkude mudelit. Meetodid: Me kasutame neurogeneesi mudelina inimese embrüonaalse kartsinoomi rakukultuuri Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). NT2/D1 rakud erinevad neuroektodermaalse liini suhtes nende kokkupuute tõttu retiniinhappega (AR). HGPRT vaeguse ja liigse hüpoksantiini mõju RA-indutseeritud diferentseerumisele uuritakse neuraalseks diferentseerumiseks oluliste transkriptsioonifaktori geenide ekspressiooni muutuste kaudu. Nende hulka kuuluvad Sonic siil signaalradade (SHH), transforming kasvufaktor ß (TGF ß), Fibroblast kasvufaktor (FGFF), graveeritud homeobox ja Wnt/ß-catenin. Uuritakse ka türoksiini hüdroksülaasi ja neurotransmitteri retseptorite dopamiini, adenosiini ja serotoniini ekspressioonide muutusi. Me kavatseme uurida erinevusi normaalse neuraalse diferentseerumise ja HGPRT puudulikkuse ja liigse ekstratsellulaarse hüpoksantiini vahel. (Estonian)
4 August 2022
0 references
Tikslai: Fermentinis trūkumas ir perteklinis hipoksantinas, atsirandantis dėl hipoksantino ir guanino trūkumo fosforriboziltransferazės (HGPRT), sukeltų transkripcinius daugelio genų, kurie yra būtini nervų ląstelių funkcijai ir vystymuisi smegenų vystymosi metu Lesch Nyhan liga, pokyčius. Šis smegenų vystymosi pokytis būtų neurologinių ligos pasireiškimų priežastis. Mūsų tikslas yra žinoti Lesch Nyhan ligos neurologinių apraiškų patofiziologiją, kad būtų galima juos gydyti. Mes ketiname ištirti HGPRT trūkumo ir perteklinio hipoksantino poveikį nervų sistemos diferencijavimui ir palaikymui, naudodami pluripotentinių ląstelių, turinčių HGPRT, modelį. Metodai: Kaip neurogenezės modelį naudosime žmogaus embrioninės karcinomos ląstelių kultūrą Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). NT2/D1 ląstelės skiriasi neuroektoderminės linijos atžvilgiu dėl jų sąlyčio su retino rūgštimi (AR). HGPRT trūkumo ir hipoksantino pertekliaus poveikis RA sukeltai diferenciacijai bus tiriamas atliekant transkripcijos faktoriaus genų grupės, kuri yra būtina nervų diferencijavimui, ekspresiją. Tai bus Sonic ežys signaliniai keliai (SHH), transformuojantis augimo faktorius ß (TGF ß), Fibroblast augimo faktorius (FGF), graviruotas homeobox ir Wnt/ß-kateninas. Taip pat bus tiriami tiroksino hidroksilazės ir neuromediatorių receptorių dopamino, adenozino ir serotonino ekspresijos pokyčiai. Mes ketiname ištirti skirtumus tarp normalios nervų diferenciacijos ir to, kuris atsiranda su HGPRT trūkumu ir ekstraląsteliniu hipoksantinu. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Ciljevi: Enzimatski nedostatak i višak hipoksantina, koji se javlja kao posljedica nedostatka hipoksantin-gvanina fosforribosiltransferaze (HGPRT), uzrokovao bi transkripcijske promjene u nizu gena bitnih za funkciju i razvoj živčanih stanica tijekom razvoja mozga u bolesnika s Lesch Nyhanovom bolešću. Ova promjena u razvoju mozga bila bi uzrok neuroloških manifestacija bolesti. Cilj nam je upoznati patofiziologiju neuroloških manifestacija Lesch Nyhanove bolesti kako bismo pronašli njihovo liječenje. Namjeravamo ispitati učinak nedostatka HGPRT-a i viška hipoksantina na diferencijaciju i održavanje živčanog sustava pomoću modela pluripotentnih stanica s nedostatkom HGPRT-a. Metode: Kao model neurogeneze upotrijebit ćemo staničnu kulturu ljudskog embrionalnog karcinoma Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). Stanice NT2/D1 razlikuju se prema neuroektopermalnoj liniji zbog izloženosti retinoičnoj kiselini (AR). Učinak nedostatka HGPRT-a i viška hipoksantina na diferencijaciju izazvanu RA-om ispitat će se kroz promjene ekspresije panela gena transkripcijskog faktora bitnih za neuralnu diferencijaciju. To će uključivati Sonic jež signalne putove (SHH), Transforming faktor rasta ß (TGF ß), Fibroblast faktor rasta (FGF), Engrailed homeobox, i Wnt/ß-katenin. Također će se ispitati promjene u ekspresiji tiroksina hidroksilaze i neurotransmitera receptora dopamina, adenozina i serotonina. Namjeravamo ispitati razlike između normalne neuronske diferencijacije i one koje se javljaju s nedostatkom HGPRT-a i viška izvanstaničnog hipoksantina. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Στόχοι: Η ενζυματική ανεπάρκεια και η περίσσεια υποξανθίνης, η οποία εμφανίζεται ως αποτέλεσμα της ανεπάρκειας υποξανθίνης-γουανίνης, η φωσφοριβοζυλοτρανσφεράση (HGPRT), θα προκαλούσε μεταγραφικές αλλοιώσεις σε ορισμένα γονίδια που είναι απαραίτητα για τη λειτουργία και την ανάπτυξη των νευρικών κυττάρων κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του εγκεφάλου σε ασθενείς με νόσο Lesch Nyhan. Αυτή η αλλαγή στην ανάπτυξη του εγκεφάλου θα ήταν η αιτία των νευρολογικών εκδηλώσεων της νόσου. Στόχος μας είναι να γνωρίσουμε την παθοφυσιολογία των νευρολογικών εκδηλώσεων της νόσου του Lesch Nyhan, προκειμένου να βρούμε τη θεραπεία τους. Σκοπεύουμε να εξετάσουμε την επίδραση της ανεπάρκειας HGPRT και της περίσσειας υποξανθίνης στη διαφοροποίηση και τη διατήρηση του νευρικού συστήματος χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο πολυδύναμων κυττάρων με ανεπάρκεια HGPRT. Μέθοδοι: Θα χρησιμοποιήσουμε ως μοντέλο νευρογένεσης την κυτταροκαλλιέργεια του ανθρώπινου εμβρυϊκού καρκινώματος Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). NT2/D1 τα κύτταρα διαφέρουν προς τη νευροεκτοδερμική καταγωγή ως αποτέλεσμα της έκθεσής τους στο ρετινοϊκό οξύ (AR). Η επίδραση της ανεπάρκειας HGPRT και της περίσσειας υποξανθίνης στη διαφοροποίηση που προκαλείται από την RA θα εξεταστεί μέσω των αλλαγών έκφρασης ενός πίνακα γονιδίων παράγοντα μεταγραφής που είναι απαραίτητες για τη νευρική διαφοροποίηση. Σε αυτές περιλαμβάνονται οι οδοί σηματοδότησης των ηχητικών σκαντζόχοιρων (SHH), ο συντελεστής ανάπτυξης μετασχηματισμού β (TGF β), ο αυξητικός παράγοντας ινοβλαστών (FGF), το χαραγμένο homeobox και το Wnt/ß-catenin. Θα εξεταστούν επίσης αλλαγές στις εκφράσεις της υδροξυλάσης της θυροξίνης και των υποδοχέων νευροδιαβιβαστών ντοπαμίνης, αδενοσίνης και σεροτονίνης. Σκοπεύουμε να εξετάσουμε τις διαφορές μεταξύ μιας φυσιολογικής νευρικής διαφοροποίησης και εκείνης που συμβαίνει με την ανεπάρκεια HGPRT και την περίσσεια εξωκυτταρικής υποξανθίνης. (Greek)
4 August 2022
0 references
Ciele: Enzymatická deficiencia a nadmerný hypoxantín, ku ktorému dochádza v dôsledku nedostatku hypoxantín-guanínu fosforribozyltransferázy (HGPRT), by u pacientov s Lesch Nyhanovou chorobou spôsobili transkripčné zmeny v množstve génov nevyhnutných pre funkciu a vývoj nervových buniek počas vývoja mozgu. Táto zmena vo vývoji mozgu by bola príčinou neurologických prejavov ochorenia. Naším cieľom je poznať patofyziológiu neurologických prejavov Lesch Nyhanovej choroby s cieľom nájsť ich liečbu. Máme v úmysle preskúmať účinok nedostatku HGPRT a nadmerného hypoxantínu na diferenciáciu a udržiavanie nervového systému pomocou modelu pluripotentných buniek s nedostatkom HGPRT. Metódy: Ako model neurogenézy použijeme bunkovú kultúru ľudského embryonálneho karcinómu Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). NT2/D1 bunky sa líšia voči neuroekodermálnej línii v dôsledku ich vystavenia kyseline retinovej (AR). Vplyv nedostatku HGPRT a nadmerného hypoxantínu na diferenciáciu vyvolanú RA sa preskúma prostredníctvom expresných zmien panelu génov transkripčného faktora, ktoré sú nevyhnutné pre neurálnu diferenciáciu. Patria sem Sonic ježko signalizačné dráhy (SHH), transformačný rastový faktor ß (TGF ß), fibroblastový rastový faktor (FGF), zagrailovaný homeobox a Wnt/ß-katenín. Preskúmajú sa aj zmeny v expresii tyroxín hydroxylázy a neurotransmiterových receptorov dopamínu, adenozínu a serotonínu. Máme v úmysle preskúmať rozdiely medzi normálnou nervovou diferenciáciou a rozdielmi vyskytujúcimi sa s nedostatkom HGPRT a nadbytočným extracelulárnym hypoxantínom. (Slovak)
4 August 2022
0 references
Tavoitteet: Entsymaattinen puute ja liiallinen hypoksantiini, jota esiintyy hypoksantiini-guaniinin puutosfosforribosyylitransferaasin (HGPRT) seurauksena, aiheuttaisi transkriptionaalisia muutoksia useissa geeneissä, jotka ovat välttämättömiä hermosolujen toiminnan ja kehittymisen kannalta Lesch Nyhanin tautia sairastavien potilaiden aivojen kehittymisen aikana. Tämä aivojen kehityksen muutos olisi taudin neurologisten ilmenemismuotojen syy. Tavoitteenamme on tietää Lesch Nyhanin taudin neurologisten ilmenemismuotojen patofysiologia niiden hoidon löytämiseksi. Aiomme tutkia HGPRT-puutoksen ja ylimääräisen hypoksantiinin vaikutusta hermoston erilaistumiseen ja ylläpitoon käyttäen HGPRT: ssä puutteellisten pluripotenttisolujen mallia. Menetelmät: Käytämme neurogeneesimallina ihmisalkion karsinooman Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1) soluviljelyä. NT2/D1-solut eroavat neuroektodermaalista linjaa kohti, koska ne altistuvat retinoiinihapolle (AR). HGPRT-puutoksen ja liiallisen hypoksantiinin vaikutusta nivelreuman aiheuttamaan erilaistumiseen tarkastellaan hermoston eriyttämisen kannalta olennaisten transkriptiotekijägeenien ilmentymismuutosten avulla. Näitä ovat Sonic siili signalointireitit (SHH), muuntaminen kasvutekijä ß (TGF ß), Fibroblast kasvutekijä (FGF), kaiverrettu homeobox ja Wnt/ß-kateniini. Lisäksi tutkitaan muutoksia tyroksiinin hydroksylaasi- ja välittäjäainereseptoreihin dopamiinin, adenosiinin ja serotoniinin ilmentymissä. Aiomme tutkia eroavaisuuksia normaalin hermoerotuksen ja HGPRT-puutoksen ja liiallisen solunulkoisen hypoksantiinin välillä. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Cele: Niedobór enzymatyczny i nadmiar hipoksantyny, który występuje w wyniku niedoboru fosfororrybozylotransferazy (HGPRT) hipoksantyny (HGPRT), spowodowałby zmiany transkrypcyjne w szeregu genów istotnych dla funkcji i rozwoju komórek nerwowych podczas rozwoju mózgu u pacjentów z chorobą Lescha Nyhana. Ta zmiana w rozwoju mózgu byłaby przyczyną neurologicznych objawów choroby. Naszym celem jest poznanie patofizjologii neurologicznych objawów choroby Lescha Nyhana, aby znaleźć ich leczenie. Zamierzamy zbadać wpływ niedoboru HGPRT i nadmiaru hipoksantyny na różnicowanie i utrzymanie układu nerwowego za pomocą modelu pluripotentnych komórek niedoborów w HGPRT. Metody: Jako model neurogenezy wykorzystamy kulturę komórkową ludzkiego raka embrionalnego Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). Komórki NT2/D1 różnią się w stosunku do linii neuroektodermalnej w wyniku narażenia na kwas retinowy (AR). Wpływ niedoboru HGPRT i nadmiaru hipoksantyny na różnicowanie wywołane przez RA zostanie zbadany poprzez zmiany ekspresji panelu genów czynników transkrypcyjnych niezbędnych do różnicowania nerwowego. Będą to ścieżki sygnalizacyjne Sonic jeża (SHH), transformacja czynnika wzrostu ß (TGF ß), współczynnik wzrostu Fibroblast (FGF), engrailed homeobox i Wnt/ß-katenina. Zbadane zostaną również zmiany w ekspresji hydroksylazy tyroksyny i receptorów neuroprzekaźników dopaminy, adenozyny i serotoniny. Zamierzamy zbadać rozbieżności między normalnym różnicowaniem nerwowym a tym występującym z niedoborem HGPRT i nadmiarem pozakomórkowej hipoksantyny. (Polish)
4 August 2022
0 references
Célkitűzések: A hypoxantin-guanine hiány foszforriboziltranszferáz (HGPRT) következtében fellépő enzimhiány és felesleges hipoxiantin transzkripciós változásokat okozna számos olyan génben, amely nélkülözhetetlen az idegsejtek működéséhez és fejlődéséhez az agy fejlődése során Lesch Nyhan-betegségben szenvedő betegeknél. Ez a változás az agy fejlődés lenne az oka a neurológiai megnyilvánulások a betegség. Célunk, hogy megismerjük a Lesch Nyhan-kór neurológiai megnyilvánulásainak patofiziológiáját, hogy megtaláljuk a kezelésüket. Szándékunkban áll megvizsgálni a HGPRT-hiány és a felesleges hipoxiantin hatását az idegrendszer differenciálódására és fenntartására a HGPRT-ben hiányos pluripotens sejtek modellje segítségével. Módszerek: A neurogenezis modelljeként az emberi embrionális karcinóma Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1) sejtkultúráját használjuk. Az NT2/D1 sejtek a retininsav (AR) expozíciója következtében eltérnek a neuroektodermális vonaltól. A HGPRT-hiánynak és a felesleges hipoxiantinnak az RA által kiváltott differenciálódásra gyakorolt hatását az idegi differenciálódáshoz nélkülözhetetlen transzkripciós faktor gének paneljének expressziós változásaival kell vizsgálni. Ezek közé tartoznak a Sonic sündisznó jelátviteli útvonalak (SHH), a transzformáló növekedési faktor ß (TGF ß), a Fibroblast növekedési faktor (FGF), az Engrailed homeobox és a Wnt/ß-catenin. Meg kell vizsgálni a tiroxin-hidroxiláz és a neurotranszmitter receptorok, a dopamin, adenozin és szerotonin expresszióinak változásait is. Szándékunkban áll megvizsgálni a normál neurális differenciálódás és a HGPRT-hiány és a felesleges extracelluláris hipoxiantin közötti eltéréseket. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Cíle: Enzymatický nedostatek a přebytek hypoxanthinu, ke kterému dochází v důsledku nedostatku hypoxanthin-guaninu fosforibosyltransferázy (HGPRT), by u pacientů s Lesch Nyhanovou chorobou způsobily transkripční změny v řadě genů nezbytných pro funkci a vývoj nervových buněk během vývoje mozku. Tato změna ve vývoji mozku by byla příčinou neurologických projevů onemocnění. Naším cílem je znát patofyziologii neurologických projevů Lesch Nyhanovy nemoci, abychom nalezli jejich léčbu. Máme v úmyslu zkoumat vliv nedostatku HGPRT a přebytečného hypoxanthinu na diferenciaci a udržování nervového systému pomocí modelu pluripotentních buněk s nedostatkem HGPRT. Metody: Jako model neurogeneze použijeme buněčnou kulturu lidského embryonálního karcinomu Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). NT2/D1 buňky se liší od neuroektodermální linie v důsledku jejich expozice kyselině retinové (AR). Vliv nedostatku HGPRT a přebytečného hypoxanthinu na diferenciaci vyvolanou RA bude zkoumán prostřednictvím expresních změn panelu genů transkripčního faktoru nezbytných pro neuronovou diferenciaci. Ty budou zahrnovat Sonic ježek signalizační dráhy (SHH), transformující růstový faktor ß (TGF ß), Fibroblast růstový faktor (FGF), Grailed homeobox, a Wnt/ß-catenin. Rovněž budou zkoumány změny exprese receptorů thyroxin hydroxylázy a neurotransmiterů dopaminu, adenosinu a serotoninu. Máme v úmyslu prozkoumat rozdíly mezi normální neurální diferenciací a diferenciací, ke které dochází při nedostatku HGPRT a nadbytečném extracelulárním hypoxanthinu. (Czech)
4 August 2022
0 references
Mērķi: Enzimātisks deficīts un liekais hipoksantīns, kas rodas hipoksantīna-guanīna deficīta fosforiboziltransferāzes (HGPRT) rezultātā, izraisītu transkripcijas izmaiņas vairākos gēnos, kas ir būtiski nervu šūnu darbībai un attīstībai smadzeņu attīstības laikā pacientiem ar Leša Nīhana slimību. Šīs izmaiņas smadzeņu attīstībā būtu slimības neiroloģisko izpausmju cēlonis. Mūsu mērķis ir zināt Leša Nīhana slimības neiroloģisko izpausmju patofizioloģiju, lai atrastu to ārstēšanu. Mēs plānojam pārbaudīt HGPRT deficīta un liekā hipoksantīna ietekmi uz nervu sistēmas diferenciāciju un uzturēšanu, izmantojot pluripotentu šūnu modeli ar HGPRT deficītu. Metodes: Mēs izmantosim kā neiroģenēzes modeli cilvēka embrionālās karcinomas Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1) šūnu kultūru. NT2/D1 šūnas atšķiras pret neiroektodermālo līniju, jo tās ir pakļautas retinoīnskābes (AR) iedarbībai. HGPRT deficīta un liekā hipoksantīna ietekme uz RA izraisītu diferenciāciju tiks pētīta, izmantojot transkripcijas faktora gēnu ekspresijas izmaiņas, kas ir būtiskas nervu diferenciācijai. Tie ietvers Sonic ezis signalizācijas ceļus (SHH), pārveidojot augšanas faktoru ß (TGF ß), Fibroblast augšanas faktors (FGF), Iegrailed homeobox, un Wnt/ß-katnīns. Tiks pārbaudītas arī tiroksīna hidroksilāzes un neirotransmiteru receptoru dopamīna, adenozīna un serotonīna ekspresiju izmaiņas. Mēs plānojam pārbaudīt atšķirības starp normālu nervu diferenciāciju un to, kas rodas ar HGPRT deficītu un lieko ekstracelulāro hipoksantīnu. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Cuspóirí: Bheadh easnamh einsímeach agus hypoxanthin iomarcach, a tharlaíonn mar thoradh ar easnamh hypoxanthin-guanine phosphorribosyltransferase (HGPRT), ina chúis le hathruithe tras-scríofa i roinnt géinte atá riachtanach d’fheidhm agus d’fhorbairt cealla néaróg le linn fhorbairt inchinne in othair le galar Lesch Nyhan. Bheadh an t-athrú seo ar fhorbairt inchinne ina chúis le léirithe néareolaíocha an ghalair. Is é an sprioc atá againn ná eolas a fháil ar phaitifiseolaíocht na léirithe néareolaíocha de ghalar Lesch Nyhan chun cóireáil a fháil orthu. Tá sé ar intinn againn scrúdú a dhéanamh ar éifeacht easnaimh HGPRT agus hypoxanthin iomarcach ar dhifreáil agus cothabháil an néarchórais ag baint úsáide as samhail de chealla lánfhásta i HGPRT. Modhanna: Bainfimid úsáid as mar shamhail de neurogenesis cultúr cille carcinoma suthach daonna NTERA-2 cl.D1 (NT2/D1). Tá difríocht idir cealla NT2/D1 i dtreo na líneála neuroectodermal mar thoradh ar a nochtadh d’aigéad retinoic (AR). Déanfar scrúdú ar éifeacht easnaimh HGPRT agus ró- hypoxanthin ar dhifreáil a spreagann RA trí athruithe a dhéanamh ar phainéal géinte fachtóra tras-scríofa atá riachtanach le haghaidh difreáil néarach. Áireofar orthu sin conairí comharthaíochta Sonic ghráinneog (SHH), Fachtóir fáis trasfhoirmithe ß (TGF ß), fachtóir fáis Fibroblast (FGF), homeobox Engrailed, agus Wnt/ß-catenin. Déanfar scrúdú freisin ar athruithe ar léirithe hydroxylase thyroxine agus gabhdóirí neurotransmitter dopamine, adenosine agus serotonin. Tá sé i gceist againn scrúdú a dhéanamh ar na neamhréireachtaí idir gnáth-dhifriocht néarach agus a tharlaíonn le heasnamh HGPRT agus le breis hypoxanthin extracellular. (Irish)
4 August 2022
0 references
Cilji: Encimsko pomanjkanje in presežek hipoksantina, ki se pojavi kot posledica pomanjkanja hipoksantin-gvanina fosforriboziltransferaze (HGPRT), bi povzročili transkripcijske spremembe številnih genov, ki so bistveni za delovanje in razvoj živčnih celic med razvojem možganov pri bolnikih z Lesch Nyhanovo boleznijo. Ta sprememba v razvoju možganov bi bila vzrok za nevrološke manifestacije bolezni. Naš cilj je poznati patofiziologijo nevroloških manifestacij Lesch Nyhanove bolezni, da bi našli njihovo zdravljenje. Nameravamo preučiti učinek pomanjkanja HGPRT in presežnega hipoksantina na diferenciacijo in vzdrževanje živčnega sistema z uporabo modela pluripotentnih celic s pomanjkanjem HGPRT. Metode: Kot model nevrogeneze bomo uporabili celično kulturo človeškega embrionalnega karcinoma Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). Celice NT2/D1 se razlikujejo proti nevroektodermalni liniji zaradi izpostavljenosti retinojski kislini (AR). Učinek pomanjkanja HGPRT in presežnega hipoksantina na diferenciacijo, ki jo povzroča RA, bo preučen s spremembami izražanja na plošči genov transkripcijskega faktorja, ki so bistveni za nevralno diferenciacijo. Ti bodo vključevali signalne poti Sonic ježe (SHH), transformacijski rastni faktor ß (TGF ß), faktor rasti Fibroblast (FGF), vgraviran homeobox in Wnt/ß-kanin. Preučili bodo tudi spremembe v izrazih receptorjev dopamina, adenozina in serotonina za tiroksin hidroksilazo in nevrotransmiterje. Preučiti nameravamo razlike med normalnim nevronskim diferenciacijo in razliko, ki se pojavlja s pomanjkanjem HGPRT in prekomernim zunajceličnim hipoksantinom. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Цели: Ензимният дефицит и излишният хипоксантин, който се проявява в резултат на хипоксантин-гуанинов дефицит на фосфорибозилтрансфераза (HGPRT), биха предизвикали транскрипционни промени в редица гени, които са от съществено значение за функционирането и развитието на нервните клетки по време на мозъчното развитие при пациенти с болестта на Lesch Nyhan. Тази промяна в развитието на мозъка би била причина за неврологичните прояви на заболяването. Нашата цел е да разберем патофизиологията на неврологичните прояви на болестта на Леш Нихан, за да намерим лечение за тях. Възнамеряваме да изследваме ефекта на HGPRT дефицит и излишък хипоксантин върху диференциацията и поддържането на нервната система, като се използва модел на плурипотентни клетки с дефицит в HGPRT. Методи: Ще използваме като модел на неврогенеза клетъчната култура на човешки ембрионален карцином Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). NT2/D1 клетките се различават спрямо невроектодермалното потекло в резултат на експозицията им на ретинонова киселина (AR). Ефектът на недостига на HGPRT и излишъка на хипоксантин върху диференциацията, предизвикана от РА, ще бъде изследван чрез промени в експресията на група от гени на транскрипционния фактор, които са от съществено значение за невралната диференциация. Те ще включват Sonic таралежи сигнализиращи пътища (SHH), трансформиращ растежен фактор ß (TGF ß), фибробласт растежен фактор (FGF), Engrailed homeobox и Wnt/ß-катенин. Ще бъдат проучени и промени в експресията на тироксин хидроксилаза и невротрансмитерни рецептори допамин, аденозин и серотонин. Възнамеряваме да проучим несъответствията между нормалната невронна диференциация и тази, която се наблюдава при недостиг на HGPRT и излишък на извънклетъчен хипоксантин. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
Għanijiet: Defiċjenza enzimatika u ipoksantina eċċessiva, li sseħħ bħala riżultat ta’ defiċjenza ta’ hypoxanthin-guanine phosphorribosyltransferase (HGPRT), tikkawża alterazzjonijiet traskrizzjonali f’numru ta’ ġeni essenzjali għall-funzjoni u l-iżvilupp taċ-ċelloli tan-nervituri matul l-iżvilupp tal-moħħ f’pazjenti bil-marda Lesch Nyhan. Dan it-tibdil fl-iżvilupp tal-moħħ ikun il-kawża tal-manifestazzjonijiet newroloġiċi tal-marda. L-għan tagħna huwa li tkun taf il-patofiżjoloġija tal-manifestazzjonijiet newroloġiċi tal-marda Lesch Nyhan sabiex isibu trattament minnhom. Għandna l-intenzjoni li neżaminaw l-effett ta ‘defiċjenza HGPRT u hypoxanthin żejjed fuq id-differenzjazzjoni u l-manutenzjoni tas-sistema nervuża bl-użu ta’ mudell ta ‘ċelloli pluripotenti defiċjenti fl-HGPRT. Metodi: Aħna se nużaw bħala mudell ta ‘newroġenesi l-kultura taċ-ċelloli ta’ karċinoma embrijonika umana Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). Iċ-ċelloli NT2/D1 ivarjaw lejn in-nisel newroektodermali bħala riżultat tal-esponiment tagħhom għall-aċidu retinojku (AR). L-effett ta’ defiċjenza ta’ HGPRT u ta’ hypoxanthin żejjed fuq id-differenzjazzjoni indotta minn RA se jiġi eżaminat permezz tal-bidliet fl-espressjoni ta’ pannell ta’ ġeni ta’ fattur ta’ traskrizzjoni essenzjali għad-differenzjazzjoni newrali. Dawn se jinkludu Sonic hedgehog signaling paths (SHH), Transforming growth factor ß (TGF ß), Fibroblast growth factor (FGF), Engrailed homeobox, u Wnt/ß-catenin. Bidliet fl-espressjonijiet ta’ thyroxine hydroxylase u r-riċetturi ta’ newrotrasmettituri dopamina, adenosine u serotonin ser jiġu eżaminati wkoll. Għandna l-intenzjoni li neżaminaw id-diskrepanzi bejn differenzazzjoni newrali normali u dik li sseħħ b’defiċjenza ta’ HGPRT u ipoksantina ekstraċellulari eċċessiva. (Maltese)
4 August 2022
0 references
Objetivos: A deficiência enzimática e o excesso de hipoxantina, que ocorre como resultado da deficiência de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT), causariam alterações transcricionais em vários genes essenciais para a função e desenvolvimento de células nervosas durante o desenvolvimento cerebral em pacientes com doença de Lesch Nyhan. Essa alteração no desenvolvimento cerebral seria a causa das manifestações neurológicas da doença. Nosso objetivo é conhecer a fisiopatologia das manifestações neurológicas da doença de Lesch Nyhan para encontrar um tratamento delas. Pretende-se examinar o efeito da deficiência de HGPRT e do excesso de hipoxantina na diferenciação e manutenção do sistema nervoso, utilizando um modelo de células pluripotentes deficientes em HGPRT. Métodos: Usaremos como modelo de neurogênese a cultura telemóvel do carcinoma embrionário humano Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). As células NT2/D1 diferem para a linhagem neuroectodérmica como resultado de sua exposição ao ácido retinóico (AR). O efeito da deficiência de HGPRT e do excesso de hipoxantina na diferenciação induzida por AR será examinado através das mudanças de expressão de um painel de genes do fator de transcrição essenciais para a diferenciação neural. Estes incluirão vias de sinalização de ouriço Sonic (SHH), fator de crescimento transformador ß (TGF ß), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), homeobox Engrailed e Wnt/ß-catenina. Alterações nas expressões da tiroxina hidroxilase e recetores neurotransmissores dopamina, adenosina e serotonina também serão examinadas. Pretendemos examinar as discrepâncias entre uma diferenciação neural normal e aquela que ocorre com deficiência de HGPRT e o excesso de hipoxantina extracelular. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
Målsætninger: Enzymatisk mangel og overskydende hypoxanthin, som opstår som følge af hypoxanthin-guaninmangel phosphorribosyltransferase (HGPRT), vil medføre transkriptionelle ændringer i en række gener, der er afgørende for nervecellernes funktion og udvikling under hjerneudvikling hos patienter med Lesch Nyhans sygdom. Denne ændring i hjernens udvikling ville være årsagen til de neurologiske manifestationer af sygdommen. Vores mål er at kende patofysiologien af de neurologiske manifestationer af Lesch Nyhans sygdom for at finde en behandling af dem. Vi har til hensigt at undersøge virkningen af HGPRT mangel og overskydende hypoxanthin på differentiering og vedligeholdelse af nervesystemet ved hjælp af en model af pluripotente celler mangler i HGPRT. Metoder: Vi vil bruge cellekulturen af human embryonisk carcinom Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1) som en model af neurogenese. NT2/D1 celler adskiller sig fra neuroektodermal slægt som følge af deres eksponering for retinsyre (AR). Virkningen af HGPRT-mangel og overskydende hypoxanthin på RA-induceret differentiering vil blive undersøgt gennem ekspressionsændringer i et panel af transkriptionsfaktorgener, der er afgørende for neural differentiering. Disse vil omfatte Sonic hedgehog signalveje (SHH), Transforming vækstfaktor ß (TGF ß), Fibroblast vækstfaktor (FGF), Engrailed homeobox, og Wnt/ß-catenin. Ændringer i ekspressionen af thyroxinhydroxylase og neurotransmitterreceptorer dopamin, adenosin og serotonin vil også blive undersøgt. Vi har til hensigt at undersøge uoverensstemmelserne mellem en normal neural differentiering og den, der forekommer med HGPRT-mangel og overskydende ekstracellulær hypoxanthin. (Danish)
4 August 2022
0 references
Obiective: Deficiența enzimatică și excesul de hipoxantină, care apare ca urmare a deficitului de hipoxantin-guanin fosforriboziltransferază (HGPRT), ar determina modificări transcripționale ale unui număr de gene esențiale pentru funcționarea și dezvoltarea celulelor nervoase în timpul dezvoltării creierului la pacienții cu boala Lesch Nyhan. Această modificare în dezvoltarea creierului ar fi cauza manifestărilor neurologice ale bolii. Scopul nostru este de a cunoaște patofiziologia manifestărilor neurologice ale bolii Lesch Nyhan pentru a găsi un tratament al acestora. Intenționăm să examinăm efectul deficitului de HGPRT și al excesului de hipoxantină asupra diferențierii și menținerii sistemului nervos folosind un model de celule pluripotente deficitare în HGPRT. Metode: Vom folosi ca model de neurogeneză cultura celulară a carcinomului embrionar uman Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). Celulele NT2/D1 diferă față de linia neuroectodermică ca urmare a expunerii lor la acid retinoic (AR). Efectul deficitului de HGPRT și al hipoxantinei în exces asupra diferențierii induse de RA va fi examinat prin modificările expresiei unui grup de gene ale factorului de transcriere esențiale pentru diferențierea neurală. Acestea vor include căi de semnalizare Sonic arici (SHH), factor de creștere de transformare ß (TGF ß), factor de creștere fibroblast (FGF), homeobox Engrailed, și Wnt/ß-catenină. Vor fi examinate, de asemenea, modificările expresiilor receptorilor de tiroxină hidroxilază și neurotransmițători dopamină, adenozină și serotonină. Intenționăm să examinăm discrepanțele dintre o diferențiere neuronală normală și cea care apare cu deficiența HGPRT și hipoxantina extracelulară în exces. (Romanian)
4 August 2022
0 references
Mål: Enzymbrist och överskott av hypoxantin, som uppstår som ett resultat av hypoxantin-guaninbrist fosforribosyltransferas (HGPRT), skulle orsaka transkriptionella förändringar i ett antal gener som är nödvändiga för nervcellernas funktion och utveckling under hjärnans utveckling hos patienter med Lesch Nyhans sjukdom. Denna förändring i hjärnans utveckling skulle vara orsaken till de neurologiska manifestationerna av sjukdomen. Vårt mål är att känna till patofysiologin av neurologiska manifestationer av Lesch Nyhans sjukdom för att hitta en behandling av dem. Vi avser att undersöka effekten av HGPRT-brist och överskott av hypoxantin på differentiering och underhåll av nervsystemet med hjälp av en modell av pluripotenta celler bristfälliga i HGPRT. Metoder: Som modell för neurogenes kommer vi att använda cellkulturen av humant embryonalt karcinom Ntera-2 cl.D1 (NT2/D1). NT2/D1 celler skiljer sig åt mot neuroekodermal härstamning till följd av deras exponering för retinsyra (AR). Effekten av HGPRT-brist och överskott av hypoxantin på RA-inducerad differentiering kommer att undersökas genom uttrycksförändringar i en panel av transkriptionsfaktorgener som är väsentliga för neural differentiering. Dessa kommer att omfatta Sonic igelkotten signalvägar (SHH), Transforming growth factor ß (TGF ß), Fibroblast tillväxtfaktor (FGF), Engrailed homeobox och Wnt/ß-catenin. Förändringar i uttryck av tyroxinhydroxilas och neurotransmittorreceptorer dopamin, adenosin och serotonin kommer också att undersökas. Vi har för avsikt att undersöka skillnaderna mellan en normal neural differentiering och den som förekommer med HGPRT-brist och överskott av extracellulärt hypoxantin. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI15_01000
0 references