THE ROLE OF SUMO IN DEVELOPMENT AND DISEASE (Q3134958)

From EU Knowledge Graph
Jump to navigation Jump to search
Project Q3134958 in Spain
Language Label Description Also known as
English
THE ROLE OF SUMO IN DEVELOPMENT AND DISEASE
Project Q3134958 in Spain

    Statements

    country
    Spain
    0 references
    EU contribution
    136,468.64 Euro
    0 references
    budget
    169,400.0 Euro
    0 references
    co-financing rate
    80.56 percent
    0 references
    start time
    1 January 2019
    0 references
    end time
    30 September 2022
    0 references
    beneficiary name (string)
    AGENCIA CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
    0 references
    beneficiary
    Q3132561
    0 references
    coordinate location

    37°24'11.99"N, 6°0'25.06"W
    inferred from
    postal code
    0 references
    postal code
    41092
    0 references
    summary
    SUMO ES UN PEQUEÑO POLIPEPTIDO, SIMILAR A LA UBIQUITINA, CAPAZ DE UNIRSE COVALENTEMENTE A OTRAS PROTEINAS (SUMOILACION). ESTE SISTEMA DE MODIFICACION POSTRADUCCIONAL GOZA DE UN CRECIENTE INTERES Y ES ESENCIAL EN VERTEBRADOS, YA QUE PARTICIPA EN LA REGULACION DE PROCESOS CELULARES CLAVES. LA MODIFICACION POR SUMO OCURRE EN UN RESIDUO DE LISINA Y EN ELLA INTERVIENEN UNA ENZIMA DE ACTIVACION (SAE1/SAE2) Y UNA ENZIMA DE CONJUGACION (UBC9), ASISTIDA CON FRECUENCIA POR UNA LIGASA COMO LAS DE LA FAMILIA PIAS. LAS PROTEASAS DE SUMO, COMO LAS DE LA FAMILIA SENP, SON CLAVE EN EL PROCESO DE MODIFICACION, YA QUE INTERVIENEN TANTO EN LA MADURACION DEL PRECURSOR DE SUMO COMO EN LA ESCISION DE ESTE. SE HAN DESCRITO TRES MOLECULAS FUNCIONALES DE SUMO. SUMO1 SUELE ENCONTRARSE CONJUGADO A PROTEINAS REGULANDO DISTINTOS PROCESOS, MIENTRAS QUE SUMO2 Y 3 (NORMALMENTE DESIGNADOS COMO SUMO2/3 POR SU ELEVADA HOMOLOGIA) SUELEN ENCONTRARSE LIBRE, SIENDO RAPIDAMENTE CONJUGADOS EN RESPUESTA A DISTINTOS ESTRESES. NUESTRO INTERES SE CENTRA EN EL ESTUDIO DE LA FUNCION DE SUMO EN PROCESOS RELEVANTES DEL SISTEMA NERVIOSO. SUMO HA SIDO ASOCIADO CON LA SINAPSIS Y CON ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, Y EJERCE UNA FUNCION NEUROPROTECTORA FRENTE A ISQUEMIA. SIN EMBARGO, LA FUNCION DE DIANAS ESPECIFICAS DE SUMO EN VIABILIDAD CELULAR, ASI COMO EN OTROS PROCESOS RELEVANTES DEL SISTEMA NERVIOSO, COMO LA NEUROGENESIS, ESTA MENOS ESTUDIADA. EN ESTE CONTEXTO HEMOS REALIZADO DOS ESTUDIOS PROTEOMICOS PARA IDENTIFICAR PROTEINAS DIFERENCIALMENTE SUMOILADAS EN NEUROGENESIS Y TRAS CONDICIONES SIMULADAS DE ISQUEMIA, IDENTIFICANDO DECENAS DE PROTEINAS EN AMBOS CASOS. HEMOS CARACTERIZADO LA FUNCION EN NEUROGENESIS DE UNA SELECCION DE PROTEINAS DIFERENCIALMENTE SUMOILADAS QUE SE EXPRESAN TANTO EN CONDICIONES DE PROLIFERACION COMO DE DIFERENCIACION. COMO CONTINUACION, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS ANALIZAR LA FUNCION EN NEUROGENESIS DE LA SUMOILACION DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION ETV6 Y DE OTRO GRUPO DE PROTEINAS SUMOILADAS, QUE SE EXPRESAN ESENCIALMENTE EN CONDICIONES DE DIFERENCIACION. POR OTRO LADO, ENTRE LAS PROTEINAS CUYA SUMOILACION INCREMENTA EN CONDICIONES SIMULADAS DE ISQUEMIA, HEMOS IDENTIFICADO LOS FACTORES DE PLURIPOTENCIA OCT4 Y SOX2. SIN EMBARGO, LOS MUTANTES DE SUMOILACION DE ESTAS MUESTRAN EFECTOS CONTRARIOS SOBRE LA SUPERVIVENCIA CELULAR EN RELACION A LAS PROTEINAS SILVESTRES. DADO QUE AMBAS PROTEINAS SUELEN ACTUAR FORMANDO UN COMPLEJO, PROPONEMOS INVESTIGAR EL PAPEL DE LA SUMOILACION EN LA FORMACION DE ESTE COMPLEJO Y EN SU FUNCION FRENTE A ISQUEMIA. POR ULTIMO, UN ANALISIS DE EXPRESION DE LOS GENES QUE CODIFICAN LOS DISTINTOS COMPONENTES DE LA RUTA DE SUMOILACION: SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 Y 5-7, INDICA QUE LA EXPRESION DE ESTOS NO SE ALTERA POR ISQUEMIA, EXCEPTUANDO SENP5 Y SENP7. EN CONDICIONES DE ISQUEMIA DISMINUYE EL TRANSCRITO DE SENP7, MIENTRAS QUE LA PROTEINA SUFRE UN PROCESAMIENTO PROTEOLITICO. HEMOS OBSERVADO QUE SENP7 MUESTRA UN EFECTO POSITIVO SOBRE LA VIABILIDAD CELULAR OPUESTO AL EFECTO PRO-APOPTOTICO DE SENP3 DESCRITO PREVIAMENTE. ADEMAS, SE HA DESCRITO QUE SENP7 ESTABILIZA LA HETEROCROMATINA PERICENTROMERICA MEDIANTE INTERACCION DIRECTA CON LA PROTEINA HP1. EN ESTE CONTEXTO, PROPONEMOS ESTUDIAR EL IMPACTO DE SENP7 SOBRE LA HETEROCROMATINA EN CONDICIONES DE ISQUEMIA. ESPERAMOS QUE EL CONJUNTO DE RESULTADOS OBTENIDOS CLARIFIQUE EL PAPEL DE SUMO EN PROCESOS CLAVES ASOCIADOS AL SISTEMA NERVIOSO, DEFINIENDO NUEVAS DIANAS PARA LA INTERVENCION TERAPEUTICA. (Spanish)
    0 references
    SUMO IS A SMALL POLYPEPTIDE, SIMILAR TO UBIQUITIN, CAPABLE OF COVALENTLY BINDING TO OTHER PROTEINS (SUMOYLATION). THIS SYSTEM OF POST-TRANSLATIONAL MODIFICATION IS OF GROWING INTEREST AND IS ESSENTIAL IN VERTEBRATES, AS IT PARTICIPATES IN THE REGULATION OF KEY CELLULAR PROCESSES. THE MODIFICATION BY SUMO OCCURS IN A LYSINE RESIDUE AND INVOLVES AN ACTIVATION ENZYME (SAE1/SAE2) AND A CONJUGATING ENZYME (UBC9), OFTEN ASSISTED BY A LIGASE SUCH AS THOSE OF THE PIAS FAMILY. THE SUMO PROTEASES, LIKE THOSE OF THE SENP FAMILY, ARE KEY IN THE MODIFICATION PROCESS, SINCE THEY PARTICIPATE BOTH IN THE MATURATION OF THE SUMO PRECURSOR AND IN THE EXCISION OF IT. THREE FUNCTIONAL MOLECULES OF SUMO HAVE BEEN DESCRIBED. SUMO1 IS USUALLY FOUND CONJUGATED TO PROTEINS REGULATING DIFFERENT PROCESSES, WHILE SUMO2 AND 3 (NORMALLY DESIGNATED AS SUMO2/3 DUE TO THEIR HIGH HOMOLOGY) ARE USUALLY FREE, BEING QUICKLY CONJUGATED TO PROTEINS IN RESPONSE TO DIFFERENT STRESSES. OUR INTEREST IS FOCUSED ON THE STUDY OF THE ROLE OF SUMO IN RELEVANT PROCESSES OF THE NERVOUS SYSTEM. SUMO HAS BEEN ASSOCIATED WITH THE SYNAPSE AND WITH NEURODEGENERATIVE DISEASES, IN ADDITION, IT EXERTS A NEUROPROTECTIVE FUNCTION AGAINST ISCHEMIA. HOWEVER, THE FUNCTION OF SPECIFIC SUMO TARGETS IN CELL VIABILITY, AS WELL AS IN OTHER RELEVANT PROCESSES OF THE NERVOUS SYSTEM, SUCH AS NEUROGENESIS, IS LESS STUDIED. IN THIS CONTEXT, WE HAVE CARRIED OUT TWO PROTEOMIC STUDIES TO IDENTIFY DIFFERENTIALLY SUMOYLATED PROTEINS IN NEUROGENESIS AND AFTER SIMULATED ISCHEMIA CONDITIONS, IDENTIFYING DOZENS OF PROTEINS IN BOTH CASES. WE HAVE CHARACTERIZED THE FUNCTION IN NEUROGENESIS OF A SELECTION OF DIFFERENTIALLY SUMOYLATED PROTEINS THAT ARE EXPRESSED UNDER BOTH PROLIFERATION AND DIFFERENTIATION CONDITIONS. TO CONTINUE WITH THIS LINE, IN THIS PROJECT WE PROPOSE TO ANALYZE THE FUNCTION IN NEUROGENESIS OF THE SUMOYLATION OF THE TRANSCRIPTION FACTOR ETV6 AND ANOTHER GROUP OF SUMOYLATED PROTEINS, WHICH ARE EXPRESSED ESSENTIALLY UNDER DIFFERENTIATION CONDITIONS. ON THE OTHER HAND, AMONG THE PROTEINS WHOSE SUMOYLATION INCREASES UNDER SIMULATED ISCHEMIA CONDITIONS, WE HAVE IDENTIFIED THE PLURIPOTENCY FACTORS OCT4 AND SOX2. HOWEVER, THE SUMOYLATION MUTANTS OF THESE SHOW OPPOSITE EFFECTS ON CELL SURVIVAL IN RELATION TO WILD TYPE PROTEINS. GIVEN THAT BOTH PROTEINS USUALLY ACT AS A COMPLEX, WE PROPOSE TO INVESTIGATE THE ROLE OF SUMOYLATION IN THE FORMATION OF THIS COMPLEX AND IN ITS FUNCTION AGAINST ISCHEMIA. FINALLY, AN ANALYSIS OF THE EXPRESSION OF THE GENES THAT ENCODE THE DIFFERENT COMPONENTS OF THE SUMOYLATION PATHWAY: SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 AND 5-7, INDICATES THAT THE EXPRESSION OF THESE IS NOT ALTERED BY ISCHEMIA, EXCEPTING SENP5 AND SENP7. UNDER ISCHEMIA CONDITIONS, THE SENP7 TRANSCRIPT DECREASES, WHEREAS THE PROTEIN UNDERGOES PROTEOLYTIC PROCESSING. WE HAVE OBSERVED THAT SENP7 SHOWS A POSITIVE EFFECT ON CELL VIABILITY, WHICH CONTRASTS WITH THE PREVIOUSLY DESCRIBED PRO-APOPTOTIC EFFECT OF SENP3. IN ADDITION, IT HAS BEEN REPORTED THAT SENP7 STABILIZES THE PERICENTROMERIC HETEROCHROMATIN BY DIRECT INTERACTION WITH THE HP1 PROTEIN. IN THIS CONTEXT, WE PROPOSE TO STUDY THE IMPACT OF SENP7 ON HETEROCHROMATIN UNDER ISCHEMIA CONDITIONS. WE HOPE THAT THE SET OF RESULTS OBTAINED WILL CLARIFY THE ROLE OF SUMO IN KEY PROCESSES ASSOCIATED WITH THE NERVOUS SYSTEM, DEFINING NEW TARGETS FOR THERAPEUTIC INTERVENTION. (English)
    readability score
    0.0459993720182576
    0 references
    SUMO EST UN PETIT POLYPEPTIDE, SEMBLABLE À L’UBIQUITINE, CAPABLE DE SE LIER COVALENTEMENT À D’AUTRES PROTÉINES (SUMOILACION). CE SYSTÈME DE MODIFICATION POST-ÉDUCATION SUSCITE UN INTÉRÊT CROISSANT ET EST ESSENTIEL POUR LES VERTÉBRÉS, PUISQU’IL PARTICIPE À LA RÉGULATION DES PROCESSUS CELLULAIRES CLÉS. LA MODIFICATION DE SUMO SE PRODUIT DANS UN RÉSIDU DE LYSINE ET IMPLIQUE UNE ENZYME D’ACTIVATION (SAE1/SAE2) ET UNE ENZYME DE CONJUGAISON (UBC9), SOUVENT ASSISTÉES PAR UNE LIGASE COMME CELLE DU PIED DE FAMILLE. LES PROTÉASES SUMO, TELLES QUE CELLES DE LA FAMILLE SENP, SONT ESSENTIELLES DANS LE PROCESSUS DE MODIFICATION, PUISQU’ELLES INTERVIENNENT À LA FOIS DANS LA MATURATION DU PRÉCURSEUR DE SUMO ET DANS SON ESCISION. TROIS MOLÉCULES FONCTIONNELLES DE SUMO ONT ÉTÉ DÉCRITES. SUMO1 EST HABITUELLEMENT CONJUGUÉ À DES PROTÉINES RÉGULANT DIFFÉRENTS PROCESSUS, TANDIS QUE SUMO2 ET 3 (GÉNÉRALEMENT APPELÉS SUMO2/3 EN RAISON DE LEUR HOMOLOGIE ÉLEVÉE) SONT GÉNÉRALEMENT LIBRES, ÉTANT RAPIDEMENT CONJUGUÉS EN RÉPONSE À DES CONTRAINTES DIFFÉRENTES. NOTRE INTÉRÊT EST AXÉ SUR L’ÉTUDE DE LA FONCTION DE SUMO DANS LES PROCESSUS PERTINENTS DU SYSTÈME NERVEUX. SUMO A ÉTÉ ASSOCIÉ AUX SYNAPSES ET AUX MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES, ET EXERCE UNE FONCTION NEUROPROTECTRICE CONTRE L’ISCHÉMIE. CEPENDANT, LA FONCTION DE CIBLES SPÉCIFIQUES DE SUMO DANS LA VIABILITÉ CELLULAIRE, AINSI QUE DANS D’AUTRES PROCESSUS PERTINENTS DU SYSTÈME NERVEUX, COMME LA NEUROGENÈSE, EST MOINS ÉTUDIÉE. DANS CE CONTEXTE, NOUS AVONS RÉALISÉ DEUX ÉTUDES PROTÉOMIQUES POUR IDENTIFIER DES PROTÉINES ADDITIONNÉES DIFFÉRENTIELLEMENT DANS LA NEUROGENÈSE ET APRÈS DES CONDITIONS D’ISCHÉMIE SIMULÉES, EN IDENTIFIANT DES DIZAINES DE PROTÉINES DANS LES DEUX CAS. NOUS AVONS CARACTÉRISÉ LA FONCTION DANS LA NEUROGENÈSE D’UNE SÉLECTION DE PROTÉINES ADDITIONNÉES DIFFÉRENTIELLEMENT QUI SONT EXPRIMÉES À LA FOIS DANS DES CONDITIONS DE PROLIFÉRATION ET DE DIFFÉRENCIATION. DANS LE PROLONGEMENT DE CE PROJET, NOUS PROPOSONS D’ANALYSER LA FONCTION EN NEUROGENÈSE DE SUMOILACION DU FACTEUR DE TRANSCRIPTION ETV6 ET D’UN AUTRE GROUPE DE PROTÉINES SUMOYLÉES, QUI S’EXPRIMENT ESSENTIELLEMENT DANS DES CONDITIONS DE DIFFÉRENCIATION. D’AUTRE PART, PARMI LES PROTÉINES DONT LA SUMOILACTION AUGMENTE DANS DES CONDITIONS D’ISCHÉMIE SIMULÉES, NOUS AVONS IDENTIFIÉ LES FACTEURS DE PLURIPOTENCE OCT4 ET SOX2. CEPENDANT, LES MUTANTS SUMOILACION DE CES MUTANTS MONTRENT DES EFFETS OPPOSÉS SUR LA SURVIE CELLULAIRE PAR RAPPORT AUX PROTÉINES SAUVAGES. PUISQUE LES DEUX PROTÉINES AGISSENT HABITUELLEMENT COMME UN COMPLEXE, NOUS PROPOSONS D’ÉTUDIER LE RÔLE DE SUMOILACION DANS LA FORMATION DE CE COMPLEXE ET SA FONCTION CONTRE L’ISCHÉMIE. ENFIN, UNE ANALYSE DE L’EXPRESSION DES GÈNES QUI CODENT LES DIFFÉRENTES COMPOSANTES DE LA VOIE SUMOILACION: SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 ET 5-7 INDIQUENT QUE LEUR EXPRESSION N’EST PAS ALTÉRÉE PAR L’ISCHÉMIE, À L’EXCEPTION DES SENP5 ET SENP7. DANS LES CONDITIONS D’ISCHÉMIE, LA TRANSCRIPTION DU SENP7 DIMINUE, TANDIS QUE LA PROTÉINE SUBIT UN TRAITEMENT PROTÉOLITIQUE. NOUS AVONS OBSERVÉ QUE LE SENP7 MONTRE UN EFFET POSITIF SUR LA VIABILITÉ CELLULAIRE PAR OPPOSITION À L’EFFET PROAPOPTOTIQUE DU SENP3 DÉCRIT CI-DESSUS. EN OUTRE, SENP7 A ÉTÉ DÉCRIT COMME STABILISANT L’HÉTÉROCHROMATINE PERICENTROMERICA PAR INTERACTION DIRECTE AVEC LA PROTÉINE HP1. DANS CE CONTEXTE, NOUS PROPOSONS D’ÉTUDIER L’IMPACT DU SENP7 SUR L’HÉTÉROCHROMATINE DANS DES CONDITIONS D’ISCHÉMIE. NOUS ESPÉRONS QUE L’ENSEMBLE DES RÉSULTATS OBTENUS CLARIFIERA LE RÔLE DE SUMO DANS LES PROCESSUS CLÉS ASSOCIÉS AU SYSTÈME NERVEUX, EN DÉFINISSANT DE NOUVELLES CIBLES POUR L’INTERVENTION THÉRAPEUTIQUE. (French)
    point in time
    2 December 2021
    0 references
    SUMO IST EIN KLEINES POLYPEPTID, ÄHNLICH WIE UBIQUITIN, IN DER LAGE, KOVALENT AN ANDERE PROTEINE ZU BINDEN (SUMOILACION). DIESES POST-EDUCATIONAL MODIFIKATIONSSYSTEM GENIESST EIN WACHSENDES INTERESSE UND IST FÜR WIRBELTIERE VON WESENTLICHER BEDEUTUNG, DA ES AN DER REGULIERUNG VON SCHLÜSSELZELLENPROZESSEN TEILNIMMT. DIE SUMO-MODIFIKATION TRITT IN EINEM LYSIN-RÜCKSTAND AUF UND BEINHALTET EIN AKTIVIERUNGSENZYM (SAE1/SAE2) UND EIN KONJUGATIONSENZYM (UBC9), DAS HÄUFIG VON EINEM LIGAS WIE DEM DES FAMILIENFUSSES UNTERSTÜTZT WIRD. SUMO-PROTEASEN WIE DIE DER SENP-FAMILIE SIND IM VERÄNDERUNGSPROZESS VON ENTSCHEIDENDER BEDEUTUNG, DA SIE SOWOHL BEI DER REIFUNG DES SUMO-VORLÄUFERS ALS AUCH IN DESSEN ESCISION INTERVENIEREN. ES WURDEN DREI FUNKTIONELLE SUMO-MOLEKÜLE BESCHRIEBEN. SUMO1 WIRD IN DER REGEL ZU PROTEINEN KONJUGIERT, DIE VERSCHIEDENE PROZESSE REGULIEREN, WÄHREND SUMO2 UND 3 (IN DER REGEL SUMO2/3 AUFGRUND IHRER HOHEN HOMOLOGIE) IN DER REGEL FREI SIND UND ALS REAKTION AUF UNTERSCHIEDLICHE BELASTUNGEN SCHNELL KONJUGIERT WERDEN. UNSER INTERESSE LIEGT AUF DER UNTERSUCHUNG DER FUNKTION VON SUMO IN RELEVANTEN PROZESSEN DES NERVENSYSTEMS. SUMO WURDE MIT SYNAPSEN UND NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN ASSOZIIERT UND ÜBT EINE NEUROPROTEKTIVE FUNKTION GEGEN ISCHÄMIE AUS. ALLERDINGS WIRD DIE FUNKTION SPEZIFISCHER ZIELE VON SUMO IN DER ZELLLEBENSFÄHIGKEIT SOWIE IN ANDEREN RELEVANTEN PROZESSEN DES NERVENSYSTEMS, WIE Z. B. NEUROGENESE, WENIGER UNTERSUCHT. IN DIESEM ZUSAMMENHANG HABEN WIR ZWEI PROTEOMISCHE STUDIEN DURCHGEFÜHRT, UM PROTEINE ZU IDENTIFIZIEREN, DIE BEI DER NEUROGENESE UND NACH SIMULIERTEN ISCHÄMIEBEDINGUNGEN UNTERSCHIEDLICH SUMOYLIERT WURDEN UND DUTZENDE VON PROTEINEN IN BEIDEN FÄLLEN IDENTIFIZIERTEN. WIR HABEN DIE FUNKTION IN DER NEUROGENESE EINER AUSWAHL DIFFERENZIERTER SUMOYLIERTER PROTEINE CHARAKTERISIERT, DIE SOWOHL UNTER PROLIFERATIONS- ALS AUCH DIFFERENZIERUNGSBEDINGUNGEN ZUM AUSDRUCK KOMMEN. ALS FORTSETZUNG SCHLAGEN WIR IN DIESEM PROJEKT VOR, DIE FUNKTION IN DER NEUROGENESE DER SUMOILACION DES TRANSKRIPTIONSFAKTORS ETV6 UND EINER ANDEREN GRUPPE SUMOYLIERTER PROTEINE ZU ANALYSIEREN, DIE IM WESENTLICHEN UNTER DIFFERENZIERUNGSBEDINGUNGEN AUSGEDRÜCKT WERDEN. ANDERERSEITS HABEN WIR UNTER DEN PROTEINEN, DEREN SUMOILACTION UNTER SIMULIERTEN ISCHÄMIEBEDINGUNGEN ZUNIMMT, DIE FAKTOREN DER PLURIPOTENZ OCT4 UND SOX2 IDENTIFIZIERT. DIE SUMOILACION-MUTATIONEN ZEIGEN JEDOCH ENTGEGENGESETZTE WIRKUNGEN AUF DAS ZELLÜBERLEBEN IN BEZUG AUF WILDE PROTEINE. DA BEIDE PROTEINE NORMALERWEISE EINEN KOMPLEX BILDEN, SCHLAGEN WIR VOR, DIE ROLLE VON SUMOILACION BEI DER BILDUNG DIESES KOMPLEXES UND SEINER FUNKTION GEGEN ISCHÄMIE ZU UNTERSUCHEN. SCHLIESSLICH EINE ANALYSE DER EXPRESSION DER GENE, DIE DIE VERSCHIEDENEN KOMPONENTEN DER SUMOILACION-ROUTE KODIEREN: SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 UND 5-7 WEISEN DARAUF HIN, DASS IHR AUSDRUCK DURCH ISCHÄMIE NICHT VERÄNDERT WIRD, MIT AUSNAHME VON SENP5 UND SENP7. IN ISCHEMIA BEDINGUNGEN NIMMT DIE TRANSKRIPTION VON SENP7 AB, WÄHREND DAS PROTEIN EINER PROTEOLITISCHEN VERARBEITUNG UNTERZOGEN WIRD. WIR HABEN FESTGESTELLT, DASS SENP7 IM GEGENSATZ ZU DER OBEN BESCHRIEBENEN PRO-APOPTOTISCHEN WIRKUNG VON SENP3 EINEN POSITIVEN EFFEKT AUF DIE ZELLLEBENSFÄHIGKEIT ZEIGT. DARÜBER HINAUS WURDE SENP7 ALS STABILISIERENDES HETEROCHROMATIN PERICENTROMERICA DURCH DIREKTE INTERAKTION MIT PROTEIN HP1 BESCHRIEBEN. IN DIESEM ZUSAMMENHANG SCHLAGEN WIR VOR, DIE AUSWIRKUNGEN VON SENP7 AUF HETEROCHROMATIN UNTER ISCHÄMIEBEDINGUNGEN ZU UNTERSUCHEN. WIR HOFFEN, DASS DIE GEWONNENEN ERGEBNISSE DIE ROLLE VON SUMO IN SCHLÜSSELPROZESSEN IM ZUSAMMENHANG MIT DEM NERVENSYSTEM KLÄREN UND NEUE ZIELE FÜR THERAPEUTISCHE EINGRIFFE DEFINIEREN. (German)
    point in time
    9 December 2021
    0 references
    SUMO IS EEN KLEIN POLYPEPTIDE, VERGELIJKBAAR MET UBIQUITIN, DAT COVALENT AAN ANDERE EIWITTEN (SUMOILACION) KAN BINDEN. DIT SYSTEEM VOOR POST-EDUCATIEVE MODIFICATIE HEEFT EEN TOENEMENDE BELANGSTELLING EN IS ESSENTIEEL VOOR GEWERVELDE DIEREN, AANGEZIEN HET DEELNEEMT AAN DE VERORDENING INZAKE SLEUTELCELPROCESSEN. DE SUMO-MODIFICATIE VINDT PLAATS IN EEN LYSINERESIDU EN OMVAT EEN ACTIVERINGSENZYM (SAE1/SAE2) EN EEN CONJUGATIE-ENZYM (UBC9), VAAK BIJGESTAAN DOOR EEN LIGASE ZOALS DIE VAN DE FAMILIEVOET. SUMO-PROTEASES, ZOALS DIE VAN DE SENP-FAMILIE, ZIJN VAN CRUCIAAL BELANG IN HET AANPASSINGSPROCES, AANGEZIEN ZE ZOWEL IN DE RIJPING VAN DE SUMO-VOORLOPER ALS IN DE ESCISION IN ACTIE KOMEN. DRIE FUNCTIONELE SUMOMOLECULEN ZIJN BESCHREVEN. SUMO1 WORDT MEESTAL GECONJUGEERD AAN EIWITTEN DIE VERSCHILLENDE PROCESSEN REGULEREN, TERWIJL SUMO2 EN 3 (MEESTAL AANGEDUID ALS SUMO2/3 VANWEGE HUN HOGE HOMOLOGIE) MEESTAL VRIJ ZIJN, SNEL WORDEN GECONJUGEERD IN REACTIE OP VERSCHILLENDE SPANNINGEN. ONZE INTERESSE IS GERICHT OP DE STUDIE VAN DE FUNCTIE VAN SUMO IN RELEVANTE PROCESSEN VAN HET ZENUWSTELSEL. SUMO IS GEASSOCIEERD MET SYNAPSEN EN NEURODEGENERATIEVE ZIEKTEN EN OEFENT EEN NEUROPROTECTIEVE FUNCTIE UIT TEGEN ISCHEMIE. DE FUNCTIE VAN SPECIFIEKE DOELEN VAN SUMO IN DE LEVENSVATBAARHEID VAN DE CELLEN, EVENALS IN ANDERE RELEVANTE PROCESSEN VAN HET ZENUWSTELSEL, ZOALS NEUROGENESE, WORDT ECHTER MINDER BESTUDEERD. IN DEZE CONTEXT HEBBEN WE TWEE PROTEOMISCHE STUDIES UITGEVOERD OM EIWITTEN TE IDENTIFICEREN DIE DIFFERENTIEEL GESUMOYLEERD ZIJN IN NEUROGENESE EN NA GESIMULEERDE ISCHEMIEOMSTANDIGHEDEN, WAARBIJ TIENTALLEN EIWITTEN IN BEIDE GEVALLEN WORDEN GEÏDENTIFICEERD. WE HEBBEN DE FUNCTIE IN NEUROGENESE VAN EEN SELECTIE VAN DIFFERENTIEEL GESUMOYLEERDE EIWITTEN GEKARAKTERISEERD DIE ZOWEL IN OMSTANDIGHEDEN VAN PROLIFERATIE ALS DIFFERENTIATIE WORDEN UITGEDRUKT. ALS VOORTZETTING STELLEN WE IN DIT PROJECT VOOR OM DE FUNCTIE IN NEUROGENESE VAN SUMOILACION VAN DE TRANSCRIPTIEFACTOR ETV6 EN VAN EEN ANDERE GROEP GESUMOYLEERDE EIWITTEN TE ANALYSEREN, DIE IN WEZEN WORDEN UITGEDRUKT IN OMSTANDIGHEDEN VAN DIFFERENTIATIE. AAN DE ANDERE KANT, VAN DE EIWITTEN WAARVAN DE SUMOILACTIE TOENEEMT ONDER GESIMULEERDE ISCHEMIE OMSTANDIGHEDEN, HEBBEN WE DE FACTOREN VAN PLURIPOTENCE OCT4 EN SOX2 GEÏDENTIFICEERD. ECHTER, DE SUMOILACION MUTANTEN VAN DEZE VERTONEN TEGENOVERGESTELDE EFFECTEN OP DE CELOVERLEVING IN RELATIE TOT WILDE EIWITTEN. AANGEZIEN BEIDE EIWITTEN MEESTAL EEN COMPLEX VORMEN, STELLEN WE VOOR OM DE ROL VAN SUMOILACION IN DE VORMING VAN DIT COMPLEX EN DE FUNCTIE ERVAN TEGEN ISCHEMIE TE ONDERZOEKEN. TENSLOTTE, EEN ANALYSE VAN DE EXPRESSIE VAN DE GENEN DIE DE VERSCHILLENDE COMPONENTEN VAN DE SUMOILACION ROUTE CODEREN: SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 EN 5-7 GEVEN AAN DAT HUN UITDRUKKING NIET WORDT GEWIJZIGD DOOR ISCHEMIE, MET UITZONDERING VAN SENP5 EN SENP7. IN ISCHEMIEOMSTANDIGHEDEN NEEMT DE TRANSCRIPTIE VAN SENP7 AF, TERWIJL HET EIWIT EEN PROTEOLITISCHE VERWERKING ONDERGAAT. WE HEBBEN OPGEMERKT DAT SENP7 EEN POSITIEF EFFECT OP DE LEVENSVATBAARHEID VAN DE CELLEN VERTOONT IN TEGENSTELLING TOT HET HIERBOVEN BESCHREVEN PRO-APOPTOTISCHE EFFECT VAN SENP3. DAARNAAST IS SENP7 BESCHREVEN ALS STABILISEREND HETEROCHROMATINE PERICENTROMERICA DOOR DIRECTE INTERACTIE MET EIWIT HP1. IN DIT VERBAND STELLEN WIJ VOOR OM DE IMPACT VAN SENP7 OP HETEROCHROMATINE ONDER ISCHEMIEOMSTANDIGHEDEN TE BESTUDEREN. WIJ HOPEN DAT DE VERKREGEN RESULTATEN DE ROL VAN SUMO IN BELANGRIJKE PROCESSEN IN VERBAND MET HET ZENUWSTELSEL ZULLEN VERDUIDELIJKEN, WAARBIJ NIEUWE DOELEN VOOR THERAPEUTISCHE INTERVENTIE WORDEN VASTGESTELD. (Dutch)
    point in time
    17 December 2021
    0 references
    SUMO È UN PICCOLO POLIPEPTIDE, SIMILE ALL'UBIQUITINA, IN GRADO DI LEGARE COVALENTEMENTE AD ALTRE PROTEINE (SUMOILACION). QUESTO SISTEMA DI MODIFICA POST-ISTRUZIONE GODE DI UN INTERESSE CRESCENTE ED È ESSENZIALE PER I VERTEBRATI, IN QUANTO PARTECIPA ALLA REGOLAMENTAZIONE DEI PROCESSI CELLULARI CHIAVE. LA MODIFICA DI SUMO SI VERIFICA IN UN RESIDUO DI LISINA E COMPRENDE UN ENZIMA DI ATTIVAZIONE (SAE1/SAE2) E UN ENZIMA CONIUGAZIONE (UBC9), SPESSO ASSISTITO DA UNA LIGASI COME QUELLE DEL PIEDE FAMILIARE. LE PROTEASI DI SUMO, COME QUELLE DELLA FAMIGLIA SENP, SONO FONDAMENTALI NEL PROCESSO DI MODIFICA, IN QUANTO INTERVENGONO SIA NELLA MATURAZIONE DEL PRECURSORE DI SUMO CHE NELLA SUA ESCISION. SONO STATE DESCRITTE TRE MOLECOLE FUNZIONALI DI SUMO. IL SUMO1 È SOLITAMENTE CONIUGATO A PROTEINE CHE REGOLANO DIVERSI PROCESSI, MENTRE I SUMO2 E 3 (DI SOLITO INDICATI COME SUMO2/3 A CAUSA DELLA LORO ALTA OMOLOGIA) SONO DI SOLITO LIBERI, ESSENDO RAPIDAMENTE CONIUGATI IN RISPOSTA A TENSIONI DIVERSE. IL NOSTRO INTERESSE È FOCALIZZATO SULLO STUDIO DELLA FUNZIONE DI SUMO NEI PROCESSI RILEVANTI DEL SISTEMA NERVOSO. SUMO È STATO ASSOCIATO A SINAPSI E MALATTIE NEURODEGENERATIVE ED ESERCITA UNA FUNZIONE NEUROPROTETTIVA CONTRO L'ISCHEMIA. TUTTAVIA, LA FUNZIONE DI OBIETTIVI SPECIFICI DI SUMO NELLA VITALITÀ CELLULARE, COSÌ COME IN ALTRI PROCESSI RILEVANTI DEL SISTEMA NERVOSO, COME LA NEUROGENESI, È MENO STUDIATA. IN QUESTO CONTESTO ABBIAMO CONDOTTO DUE STUDI PROTEOMICI PER IDENTIFICARE LE PROTEINE IN MODO DIFFERENZIALE SUMOILATO NELLA NEUROGENESI E DOPO CONDIZIONI DI ISCHEMIA SIMULATE, IDENTIFICANDO DECINE DI PROTEINE IN ENTRAMBI I CASI. ABBIAMO CARATTERIZZATO LA FUNZIONE IN NEUROGENESI DI UNA SELEZIONE DI PROTEINE SUMOYLATE DIFFERENZIALMENTE ESPRESSE SIA IN CONDIZIONI DI PROLIFERAZIONE CHE DI DIFFERENZIAZIONE. COME CONTINUAZIONE, IN QUESTO PROGETTO PROPONIAMO DI ANALIZZARE LA FUNZIONE IN NEUROGENESI DI SUMOILACION DEL FATTORE DI TRASCRIZIONE ETV6 E DI UN ALTRO GRUPPO DI PROTEINE SUMOILATE, CHE SI ESPRIMONO ESSENZIALMENTE IN CONDIZIONI DI DIFFERENZIAZIONE. D'ALTRA PARTE, TRA LE PROTEINE LA CUI SUMOILACTION AUMENTA IN CONDIZIONI DI ISCHEMIA SIMULATA, ABBIAMO INDIVIDUATO I FATTORI DI PLURIPOTENZA OCT4 E SOX2. TUTTAVIA, I MUTANTI SUMOILACION DI QUESTI MOSTRANO EFFETTI OPPOSTI SULLA SOPRAVVIVENZA CELLULARE IN RELAZIONE ALLE PROTEINE SELVATICHE. POICHÉ ENTRAMBE LE PROTEINE DI SOLITO AGISCONO FORMANDO UN COMPLESSO, PROPONIAMO DI INDAGARE IL RUOLO DI SUMOILACION NELLA FORMAZIONE DI QUESTO COMPLESSO E LA SUA FUNZIONE CONTRO L'ISCHEMIA. INFINE, UN'ANALISI DELL'ESPRESSIONE DEI GENI CHE CODIFICANO I DIVERSI COMPONENTI DEL PERCORSO SUMOILACION: SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 E 5-7 INDICANO CHE LA LORO ESPRESSIONE NON È ALTERATA DALL'ISCHEMIA, AD ECCEZIONE DI SENP5 E SENP7. IN CONDIZIONI DI ISCHEMIA LA TRASCRIZIONE DI SENP7 DIMINUISCE, MENTRE LA PROTEINA SUBISCE UN TRATTAMENTO PROTEOLITICO. ABBIAMO OSSERVATO CHE SENP7 MOSTRA UN EFFETTO POSITIVO SULLA VITALITÀ CELLULARE RISPETTO ALL'EFFETTO PRO-APOPTOTICO DI SENP3 SOPRA DESCRITTO. INOLTRE, SENP7 È STATO DESCRITTO COME STABILIZZANTE ETEROCROMATINA PERICENTROMERICA DALL'INTERAZIONE DIRETTA CON LA PROTEINA HP1. IN QUESTO CONTESTO, PROPONIAMO DI STUDIARE L'IMPATTO DI SENP7 SULL'ETEROCROMATINA IN CONDIZIONI DI ISCHEMIA. CI AUGURIAMO CHE L'INSIEME DEI RISULTATI OTTENUTI CHIARISCA IL RUOLO DI SUMO NEI PROCESSI CHIAVE ASSOCIATI AL SISTEMA NERVOSO, DEFINENDO NUOVI OBIETTIVI PER L'INTERVENTO TERAPEUTICO. (Italian)
    point in time
    16 January 2022
    0 references
    ΤΟ SUMO ΕΊΝΑΙ ΈΝΑ ΜΙΚΡΌ ΠΟΛΥΠΕΠΤΊΔΙΟ, ΠΑΡΌΜΟΙΟ ΜΕ ΤΟ UBIQUITIN, ΙΚΑΝΌ ΝΑ ΔΕΣΜΕΎΕΙ ΟΜΟΙΟΠΟΛΙΚΆ ΆΛΛΕΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ (ΑΝΑΣΥΓΚΡΟΤΉΣΕΙΣ). ΑΥΤΌ ΤΟ ΣΎΣΤΗΜΑ ΜΕΤΑΜΕΤΑΦΡΑΣΤΙΚΉΣ ΤΡΟΠΟΠΟΊΗΣΗΣ ΠΑΡΟΥΣΙΆΖΕΙ ΑΥΞΑΝΌΜΕΝΟ ΕΝΔΙΑΦΈΡΟΝ ΚΑΙ ΕΊΝΑΙ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΟ ΓΙΑ ΤΑ ΣΠΟΝΔΥΛΩΤΆ, ΚΑΘΏΣ ΣΥΜΜΕΤΈΧΕΙ ΣΤΟΝ ΚΑΝΟΝΙΣΜΌ ΒΑΣΙΚΏΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΔΙΕΡΓΑΣΙΏΝ. Η ΤΡΟΠΟΠΟΊΗΣΗ ΑΠΌ ΤΟ SUMO ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΕΊΤΑΙ ΣΕ ΥΠΌΛΕΙΜΜΑ ΛΥΣΊΝΗΣ ΚΑΙ ΠΕΡΙΛΑΜΒΆΝΕΙ ΈΝΖΥΜΟ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗΣ (SAE1/SAE2) ΚΑΙ ΣΥΖΕΥΚΤΙΚΌ ΈΝΖΥΜΟ (UBC9), ΤΟ ΟΠΟΊΟ ΣΥΧΝΆ ΥΠΟΒΟΗΘΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΜΙΑ ΛΙΝΆΣΗ ΌΠΩΣ ΑΥΤΉ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΈΝΕΙΑΣ PIAS. ΟΙ ΠΡΩΤΕΆΣΕΙΣ SUMO, ΌΠΩΣ ΚΑΙ ΑΥΤΈΣ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΈΝΕΙΑΣ SENP, ΕΊΝΑΙ ΚΑΊΡΙΑΣ ΣΗΜΑΣΊΑΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΑ ΤΡΟΠΟΠΟΊΗΣΗΣ, ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ ΣΥΜΜΕΤΈΧΟΥΝ ΤΌΣΟ ΣΤΗΝ ΩΡΊΜΑΝΣΗ ΤΟΥ ΠΡΌΔΡΟΜΟΥ SUMO ΌΣΟ ΚΑΙ ΣΤΗΝ ΕΚΤΟΜΉ ΤΟΥ. ΈΧΟΥΝ ΠΕΡΙΓΡΑΦΕΊ ΤΡΊΑ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΆ ΜΌΡΙΑ ΤΟΥ SUMO. ΤΟ SUMO1 ΣΥΝΉΘΩΣ ΒΡΊΣΚΕΤΑΙ ΣΥΖΕΥΓΜΈΝΟ ΜΕ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΠΟΥ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΈΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΕΣ, ΕΝΏ ΤΟ SUMO2 ΚΑΙ ΤΟ 3 (ΚΑΝΟΝΙΚΆ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΈΝΑ ΩΣ SUMO2/3 ΛΌΓΩ ΤΗΣ ΥΨΗΛΉΣ ΟΜΟΛΟΓΊΑΣ ΤΟΥΣ) ΕΊΝΑΙ ΣΥΝΉΘΩΣ ΕΛΕΎΘΕΡΑ, ΣΥΖΕΥΓΜΈΝΑ ΓΡΉΓΟΡΑ ΜΕ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΣΕ ΑΠΌΚΡΙΣΗ ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΈΣ ΚΑΤΑΠΟΝΉΣΕΙΣ. ΤΟ ΕΝΔΙΑΦΈΡΟΝ ΜΑΣ ΕΠΙΚΕΝΤΡΏΝΕΤΑΙ ΣΤΗ ΜΕΛΈΤΗ ΤΟΥ ΡΌΛΟΥ ΤΟΥ SUMO ΣΤΙΣ ΣΧΕΤΙΚΈΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΕΣ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΎ ΣΥΣΤΉΜΑΤΟΣ. ΤΟ SUMO ΈΧΕΙ ΣΥΣΧΕΤΙΣΤΕΊ ΜΕ ΤΗ ΣΎΝΑΨΗ ΚΑΙ ΜΕ ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΈΣ ΑΣΘΈΝΕΙΕΣ, ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΑΣΚΕΊ ΝΕΥΡΟΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΉ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΚΑΤΆ ΤΗΣ ΙΣΧΑΙΜΊΑΣ. ΩΣΤΌΣΟ, Η ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΩΝ ΣΤΌΧΩΝ SUMO ΣΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΒΙΩΣΙΜΌΤΗΤΑ, ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΣΕ ΆΛΛΕΣ ΣΧΕΤΙΚΈΣ ΔΙΕΡΓΑΣΊΕΣ ΤΟΥ ΝΕΥΡΙΚΟΎ ΣΥΣΤΉΜΑΤΟΣ, ΌΠΩΣ Η ΝΕΥΡΟΓΈΝΕΣΗ, ΜΕΛΕΤΆΤΑΙ ΛΙΓΌΤΕΡΟ. ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΠΛΑΊΣΙΟ, ΈΧΟΥΜΕ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΉΣΕΙ ΔΎΟ ΠΡΩΤΕΩΜΙΚΈΣ ΜΕΛΈΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΌ ΔΙΑΦΟΡΙΚΆ ΣΟΥΜΟΫΛΙΩΜΈΝΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΓΈΝΕΣΗ ΚΑΙ ΜΕΤΆ ΑΠΌ ΠΡΟΣΟΜΟΙΩΜΈΝΕΣ ΣΥΝΘΉΚΕΣ ΙΣΧΑΙΜΊΑΣ, ΠΡΟΣΔΙΟΡΊΖΟΝΤΑΣ ΔΕΚΆΔΕΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΚΑΙ ΣΤΙΣ ΔΎΟ ΠΕΡΙΠΤΏΣΕΙΣ. ΈΧΟΥΜΕ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΣΕΙ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΓΈΝΕΣΗ ΜΙΑΣ ΕΠΙΛΟΓΉΣ ΔΙΑΦΟΡΙΚΆ ΣΟΥΜΟΫΛΙΩΜΈΝΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΠΟΥ ΕΚΦΡΆΖΟΝΤΑΙ ΤΌΣΟ ΥΠΌ ΣΥΝΘΉΚΕΣ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΎ ΌΣΟ ΚΑΙ ΥΠΌ ΣΥΝΘΉΚΕΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗΣ. ΓΙΑ ΝΑ ΣΥΝΕΧΙΣΤΕΊ ΑΥΤΉ Η ΓΡΑΜΜΉ, ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΈΡΓΟ ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΝΑ ΑΝΑΛΥΘΕΊ Η ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΓΈΝΕΣΗ ΤΗΣ ΑΘΡΟΊΣΕΩΣ ΤΟΥ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ ETV6 ΚΑΙ ΜΙΑΣ ΆΛΛΗΣ ΟΜΆΔΑΣ ΣΟΥΡΟΫΛΙΩΜΈΝΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ, ΟΙ ΟΠΟΊΕΣ ΕΚΦΡΆΖΟΝΤΑΙ ΟΥΣΙΑΣΤΙΚΆ ΥΠΌ ΣΥΝΘΉΚΕΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗΣ. ΑΠΌ ΤΗΝ ΆΛΛΗ ΠΛΕΥΡΆ, ΜΕΤΑΞΎ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΤΩΝ ΟΠΟΊΩΝ Η ΆΘΡΟΙΣΗ ΑΥΞΆΝΕΤΑΙ ΥΠΌ ΣΥΝΘΉΚΕΣ ΠΡΟΣΟΜΟΊΩΣΗΣ ΙΣΧΑΙΜΊΑΣ, ΕΝΤΟΠΊΣΑΜΕ ΤΟΥΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΠΟΛΥΔΥΝΑΜΙΚΌΤΗΤΑΣ OCT4 ΚΑΙ SOX2. ΩΣΤΌΣΟ, ΟΙ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΈΣ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ ΑΥΤΏΝ ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΑΝΤΊΘΕΤΕΣ ΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΕΠΙΒΊΩΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΣΕ ΣΧΈΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΆΓΡΙΟΥ ΤΎΠΟΥ. ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ ΚΑΙ ΟΙ ΔΎΟ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΟΎΝ ΣΥΝΉΘΩΣ ΩΣ ΣΎΜΠΛΟΚΑ, ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΝΑ ΔΙΕΡΕΥΝΗΘΕΊ Ο ΡΌΛΟΣ ΤΗΣ ΣΥΝΈΝΩΣΗΣ ΣΤΟΝ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΈΓΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΣΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΤΟΥ ΕΝΆΝΤΙΑ ΣΤΗΝ ΙΣΧΑΙΜΊΑ. ΤΈΛΟΣ, ΜΙΑ ΑΝΆΛΥΣΗ ΤΗΣ ΈΚΦΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΠΟΥ ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΟΎΝ ΤΑ ΔΙΆΦΟΡΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΆ ΤΗΣ ΑΘΡΟΙΣΤΙΚΉΣ ΟΔΟΎ: ΟΙ SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 ΚΑΙ 5-7, ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΌΤΙ Η ΈΚΦΡΑΣΗ ΑΥΤΏΝ ΔΕΝ ΜΕΤΑΒΆΛΛΕΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗΝ ΙΣΧΑΙΜΊΑ, ΕΚΤΌΣ ΑΠΌ ΤΙΣ SENP5 ΚΑΙ SENP7. ΥΠΌ ΣΥΝΘΉΚΕΣ ΙΣΧΑΙΜΊΑΣ, Η ΜΕΤΑΓΡΑΦΉ SENP7 ΜΕΙΏΝΕΤΑΙ, ΕΝΏ Η ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗ ΥΠΟΒΆΛΛΕΤΑΙ ΣΕ ΠΡΩΤΕΟΛΥΤΙΚΉ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΊΑ. ΠΑΡΑΤΗΡΉΣΑΜΕ ΌΤΙ ΤΟ SENP7 ΠΑΡΟΥΣΙΆΖΕΙ ΘΕΤΙΚΉ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΒΙΩΣΙΜΌΤΗΤΑ, Η ΟΠΟΊΑ ΈΡΧΕΤΑΙ ΣΕ ΑΝΤΊΘΕΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΠΡΟ-ΑΠΟΠΤΩΤΙΚΉ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΟΥ SENP3 ΠΟΥ ΠΕΡΙΓΡΆΦΗΚΕ ΠΡΟΗΓΟΥΜΈΝΩΣ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΈΧΕΙ ΑΝΑΦΕΡΘΕΊ ΌΤΙ ΤΟ SENP7 ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΙΕΊ ΤΗΝ ΕΤΕΡΟΧΡΩΜΑΤΊΝΗ PERICENTROMERIC ΜΈΣΩ ΆΜΕΣΗΣ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗ HP1. ΣΤΟ ΠΛΑΊΣΙΟ ΑΥΤΌ, ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΝΑ ΜΕΛΕΤΗΘΕΊ Ο ΑΝΤΊΚΤΥΠΟΣ ΤΟΥ SENP7 ΣΤΗΝ ΕΤΕΡΟΧΡΩΜΑΤΊΝΗ ΥΠΌ ΣΥΝΘΉΚΕΣ ΙΣΧΑΙΜΊΑΣ. ΕΛΠΊΖΟΥΜΕ ΌΤΙ ΤΟ ΣΎΝΟΛΟ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΆΤΩΝ ΠΟΥ ΘΑ ΕΠΙΤΕΥΧΘΟΎΝ ΘΑ ΑΠΟΣΑΦΗΝΊΣΕΙ ΤΟΝ ΡΌΛΟ ΤΟΥ SUMO ΣΕ ΒΑΣΙΚΈΣ ΔΙΕΡΓΑΣΊΕΣ ΠΟΥ ΣΥΝΔΈΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ ΝΕΥΡΙΚΌ ΣΎΣΤΗΜΑ, ΟΡΊΖΟΝΤΑΣ ΝΈΟΥΣ ΣΤΌΧΟΥΣ ΓΙΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΠΑΡΈΜΒΑΣΗ. (Greek)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO ER ET LILLE POLYPEPTID, DER LIGNER UBIQUITIN, DER ER I STAND TIL KOVALENT BINDING TIL ANDRE PROTEINER (SUMOYLATION). DETTE SYSTEM MED POSTTRANSLATIONEL MODIFIKATION ER AF STIGENDE INTERESSE OG ER AFGØRENDE FOR HVIRVELDYR, DA DET DELTAGER I REGULERINGEN AF CENTRALE CELLEPROCESSER. SUMOS MODIFIKATION FOREKOMMER I EN LYSINREST OG INVOLVERER ET AKTIVERINGSENZYM (SAE1/SAE2) OG ET KONJUGERERENDE ENZYM (UBC9), OFTE BISTÅET AF EN LIGASE SOM F.EKS. PIAS-FAMILIEN. SUMO-PROTEASERNE ER LIGESOM SENP-FAMILIEN AFGØRENDE FOR MODIFIKATIONSPROCESSEN, DA DE BÅDE DELTAGER I MODNINGEN AF SUMO-PRÆKURSOREN OG I UDSKÆRINGEN AF DEN. TRE FUNKTIONELLE MOLEKYLER AF SUMO ER BLEVET BESKREVET. SUMO1 FINDES NORMALT KONJUGERET TIL PROTEINER, DER REGULERER FORSKELLIGE PROCESSER, MENS SUMO2 OG 3 (NORMALT BETEGNET SOM SUMO2/3 PÅ GRUND AF DERES HØJE HOMOLOGI) NORMALT ER FRIE, OG BLIVER HURTIGT KONJUGERET TIL PROTEINER SOM REAKTION PÅ FORSKELLIGE BELASTNINGER. VORES INTERESSE ER FOKUSERET PÅ UNDERSØGELSEN AF SUMO'S ROLLE I RELEVANTE PROCESSER I NERVESYSTEMET. SUMO ER BLEVET ASSOCIERET MED SYNAPSE OG MED NEURODEGENERATIVE SYGDOMME, DERUDOVER UDØVER DET EN NEUROBESKYTTENDE FUNKTION MOD ISKÆMI. MEN FUNKTIONEN AF SPECIFIKKE SUMO MÅL I CELLELEVEDYGTIGHED, SAMT I ANDRE RELEVANTE PROCESSER I NERVESYSTEMET, SÅSOM NEUROGENESE, ER MINDRE UNDERSØGT. I DENNE SAMMENHÆNG HAR VI GENNEMFØRT TO PROTEOMISKE UNDERSØGELSER FOR AT IDENTIFICERE DIFFERENTIALT SUMOYLEREDE PROTEINER I NEUROGENESE OG EFTER SIMULEREDE ISKÆMI BETINGELSER, DER IDENTIFICERER DUSINVIS AF PROTEINER I BEGGE TILFÆLDE. VI HAR KARAKTERISERET FUNKTIONEN I NEUROGENESE AF ET UDVALG AF DIFFERENTIERET SUMOYLEREDE PROTEINER, DER UDTRYKKES UNDER BÅDE PROLIFERATIONS- OG DIFFERENTIERINGSFORHOLD. FOR AT FORTSÆTTE MED DENNE LINJE FORESLÅR VI I DETTE PROJEKT AT ANALYSERE FUNKTIONEN I NEUROGENESIS AF SUMOYLATIONEN AF TRANSSKRIPTIONSFAKTOREN ETV6 OG EN ANDEN GRUPPE AF SUMOYLEREDE PROTEINER, SOM I DET VÆSENTLIGE UDTRYKKES UNDER DIFFERENTIERINGSFORHOLD. PÅ DEN ANDEN SIDE HAR VI BLANDT DE PROTEINER, HVIS SUMOYLATION STIGER UNDER SIMULEREDE ISKÆMIFORHOLD, IDENTIFICERET PLURIPOTENSFAKTORERNE OCT4 OG SOX2. DISSES SUMOYLATIONSMUTANTER HAR IMIDLERTID MODSATRETTEDE VIRKNINGER PÅ CELLEOVERLEVELSEN I FORHOLD TIL VILDE PROTEINER. DA BEGGE PROTEINER NORMALT FUNGERER SOM ET KOMPLEKS, FORESLÅR VI AT UNDERSØGE BETYDNINGEN AF SUMOYLATION I DANNELSEN AF DETTE KOMPLEKS OG I DETS FUNKTION MOD ISKÆMI. ENDELIG EN ANALYSE AF EKSPRESSIONEN AF DE GENER, DER KODER DE FORSKELLIGE KOMPONENTER I SUMOYLATIONSVEJEN: SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 OG 5-7 ANGIVER, AT DISSE UDTRYK IKKE ÆNDRES AF ISKÆMI, UNDTAGEN SENP5 OG SENP7. UNDER ISKEMIFORHOLD FALDER SENP7-UDSKRIFTEN, MENS PROTEINET UNDERGÅR PROTEOLYTISK BEHANDLING. VI HAR KONSTATERET, AT SENP7 HAR EN POSITIV EFFEKT PÅ CELLERNES LEVEDYGTIGHED, HVILKET STÅR I MODSÆTNING TIL DEN TIDLIGERE BESKREVNE PRO-APOPTOTISKE EFFEKT AF SENP3. DESUDEN ER DET BLEVET RAPPORTERET, AT SENP7 STABILISERER PERICENTROMERIC HETEROCHROMATIN VED DIREKTE INTERAKTION MED HP1-PROTEINET. I DEN FORBINDELSE FORESLÅR VI AT UNDERSØGE SENP7'S INDVIRKNING PÅ HETEROCHROMATIN UNDER ISKEMIFORHOLD. VI HÅBER, AT DE OPNÅEDE RESULTATER VIL AFKLARE SUMO'S ROLLE I NØGLEPROCESSERNE I FORBINDELSE MED NERVESYSTEMET OG DEFINERE NYE MÅL FOR TERAPEUTISK INDGRIBEN. (Danish)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO ON UBIKVITIININ KALTAINEN PIENI POLYPEPTIDI, JOKA KYKENEE SITOUTUMAAN KOVALENTTISESTI MUIHIN PROTEIINEIHIN (SUMOYLAATIO). TÄMÄ KÄÄNNÖSTEN JÄLKEINEN MUUTOSJÄRJESTELMÄ ON YHÄ KIINNOSTUNEEMPI JA OLENNAINEN SELKÄRANKAISILLE, KOSKA SE OSALLISTUU KESKEISTEN SOLUPROSESSIEN SÄÄNTELYYN. SUMON AIHEUTTAMA MUUTOS TAPAHTUU LYSIININ JÄÄNNÖKSESSÄ, JA SIIHEN LIITTYY AKTIVAATIOENTSYYMI (SAE1/SAE2) JA KONJUGOIVA ENTSYYMI (UBC9), JOTA USEIN AVUSTAA ESIMERKIKSI PIAS-PERHEEN LIGAASI. SUMO-PROTEESIT, KUTEN SENP-PERHEEN PROTEESIT, OVAT AVAINASEMASSA MUUTOSPROSESSISSA, KOSKA NE OSALLISTUVAT SEKÄ SUMON ESIASTEEN KYPSYMISEEN ETTÄ SEN POISTAMISEEN. SUMON KOLME FUNKTIONAALISTA MOLEKYYLIÄ ON KUVATTU. SUMO1 ON YLEENSÄ KONJUGOITU PROTEIINEIHIN, JOTKA SÄÄTELEVÄT ERI PROSESSEJA, KUN TAAS SUMO2 JA 3 (YLEENSÄ SUMO2/3 NIIDEN KORKEAN HOMOLOGIAN VUOKSI) OVAT YLEENSÄ VAPAITA, JA NE KONJUGOIDAAN NOPEASTI PROTEIINEIHIN VASTAUKSENA ERILAISIIN RASITUKSIIN. KIINNOSTUKSEMME KESKITTYY SUMON ROOLIN TUTKIMISEEN HERMOSTON ASIAANKUULUVISSA PROSESSEISSA. SUMO ON LIITTYNYT SYNAPSIIN JA HERMOSTON RAPPEUTUMISSAIRAUKSIIN, LISÄKSI SILLÄ ON NEUROPROTEKTIIVINEN TEHTÄVÄ ISKEMIAA VASTAAN. ERITYISTEN SUMO-KOHTEIDEN TOIMINTAA SOLUJEN ELINKYVYSSÄ SEKÄ MUISSA HERMOSTON PROSESSEISSA, KUTEN NEUROGENEESISSÄ, ON KUITENKIN VÄHEMMÄN TUTKITTU. TÄSSÄ YHTEYDESSÄ, OLEMME TEHNEET KAKSI PROTEOMIC TUTKIMUSTA TUNNISTAA DIFFERENTIAALISESTI SUMOYLATED PROTEIINEJA NEUROGENESIS JA JÄLKEEN SIMULOITU ISKEMIA OLOSUHTEET, TUNNISTAA KYMMENIÄ PROTEIINEJA MOLEMMISSA TAPAUKSISSA. OLEMME LUONNEHTINEET NEUROGENEESIN TOIMINTAA VALIKOIDUSTI SUMOYLOITUNEITA PROTEIINEJA, JOTKA ILMAISTAAN SEKÄ PROLIFERAATIO- ETTÄ ERILAISTUMISOLOSUHTEISSA. TÄMÄN LINJAN JATKAMISEKSI EHDOTAMME TÄSSÄ HANKKEESSA ANALYSOIMAAN TRANSKRIPTIOTEKIJÄ ETV6:N JA TOISEN SUMOYLOIDUN PROTEIINIRYHMÄN SUMMAN FUNKTIOTA NEUROGENEESISSÄ, JOKA ILMAISTAAN LÄHINNÄ ERIYTYMISOLOSUHTEISSA. TOISAALTA NIISTÄ PROTEIINEISTA, JOIDEN SUMOYLAATIO LISÄÄNTYY SIMULOIDUISSA ISKEMIAOLOSUHTEISSA, OLEMME TUNNISTANEET USEITA TEKIJÖITÄ OCT4 JA SOX2. NÄIDEN SUMOYLAATIOMUTANTTIEN VAIKUTUS SOLUJEN ELOONJÄÄMISEEN ON KUITENKIN PÄINVASTAINEN VERRATTUNA LUONNONVARAISIIN PROTEIINEIHIN. OTTAEN HUOMIOON, ETTÄ MOLEMMAT PROTEIINIT YLEENSÄ TOIMIVAT MONIMUTKAISENA, EHDOTAMME TUTKIA SUMOYLATION ROOLIA TÄMÄN KOMPLEKSIN MUODOSTUMISESSA JA SEN TOIMINNASSA ISKEMIAA VASTAAN. LOPUKSI ANALYYSI SUMOYLAATIOREITIN ERI KOMPONENTTEJA KOODAAVIEN GEENIEN ILMENTYMISESTÄ: SUMO1–3, SAE1–2, UBC9, PIAS1–4, SENP1–3 JA 5–7 OSOITTAVAT, ETTÄ ISKEMIA EI MUUTA NÄIDEN ILMAISUJA LUKUUN OTTAMATTA SENP5:TÄ JA SENP7:ÄÄ. ISKEMIAOLOSUHTEISSA SENP7-KOPIO PIENENEE, KUN TAAS PROTEIININ PROTEOLYYTTINEN KÄSITTELY TAPAHTUU. OLEMME HAVAINNEET, ETTÄ SENP7:LLÄ ON POSITIIVINEN VAIKUTUS SOLUJEN ELINKELPOISUUTEEN, MIKÄ ON RISTIRIIDASSA SENP3:N AIEMMIN KUVATUN APOPTOOTTISEN VAIKUTUKSEN KANSSA. LISÄKSI ON RAPORTOITU, ETTÄ SENP7 VAKAUTTAA PERICENTROMERIC- HETEROKROMATIININ SUORAN VUOROVAIKUTUKSEN HP1-PROTEIININ KANSSA. TÄSSÄ YHTEYDESSÄ EHDOTAMME, ETTÄ TUTKITAAN SENP7:N VAIKUTUSTA HETEROKROMATIINIIN ISKEMIASSA. TOIVOMME, ETTÄ SAADUT TULOKSET SELVENTÄVÄT SUMON ROOLIA HERMOSTOON LIITTYVISSÄ KESKEISISSÄ PROSESSEISSA JA MÄÄRITTÄVÄT UUSIA TAVOITTEITA TERAPEUTTISELLE INTERVENTIOLLE. (Finnish)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO HUWA POLYPEPTIDE ŻGĦIR, SIMILI GĦAL UBIQUITIN, KAPAĊI LI JEĦEL B’MOD KOVALENTI MA’ PROTEINI OĦRA (SUMOYLATION). DIN IS-SISTEMA TA’ MODIFIKA TA’ WARA T-TRADUZZJONI HIJA TA’ INTERESS LI QED JIKBER U HIJA ESSENZJALI FIL-VERTEBRATI, PERESS LI TIPPARTEĊIPA FIR-REGOLAMENT TAL-PROĊESSI ĊELLULARI EWLENIN. IL-MODIFIKA MINN SUMO SSEĦĦ F’RESIDWU TAL-LISINA U TINVOLVI ENZIMA TA’ ATTIVAZZJONI (SAE1/SAE2) U ENZIMA KONJUGANTI (UBC9), ĦAFNA DRABI MEGĦJUNA MINN LIGASE BĦAL DAWK TAL-FAMILJA PIAS. IL-PROTEAŻI SUMO, BĦAL DAWK TAL-FAMILJA SPEV, HUMA ESSENZJALI FIL-PROĊESS TA’ MODIFIKA, PERESS LI JIPPARTEĊIPAW KEMM FIL-MATURAZZJONI TAL-PREKURSUR SUMO KIF UKOLL FL-INĊIŻJONI TIEGĦU. TLIET MOLEKULI FUNZJONALI TA’ SUMO ĠEW DESKRITTI. SUMO1 NORMALMENT JINSTAB KONJUGAT GĦAL PROTEINI LI JIRREGOLAW PROĊESSI DIFFERENTI, FILWAQT LI SUMO2 U 3 (NORMALMENT NOMINAT BĦALA SUMO2/3 MINĦABBA L-OMOLOĠIJA GĦOLJA TAGĦHOM) HUMA NORMALMENT ĦIELSA, LI MALAJR JIĠU KKONJUGATI GĦAL PROTEINI B’RISPONS GĦAL TENSJONIJIET DIFFERENTI. INTERESS TAGĦNA HUWA FFOKAT FUQ L-ISTUDJU TAR-RWOL TA ‘SUMO FIL-PROĊESSI RILEVANTI TAS-SISTEMA NERVUŻA. SUMO ĠIE ASSOĊJAT MA’ SYNAPSE U MA’ MARD NEWRODEĠENERATTIV, BARRA MINN HEKK, JEŻERĊITA FUNZJONI NEWROPROTETTIVA KONTRA L-ISKEMIJA. MADANKOLLU, IL-FUNZJONI TA’ MIRI SPEĊIFIĊI TA’ SUMO FIL-VIJABBILTÀ TAĊ-ĊELLOLI, KIF UKOLL FI PROĊESSI RILEVANTI OĦRA TAS-SISTEMA NERVUŻA, BĦAN-NEWROĠENESI, HIJA INQAS STUDJATA. F’DAN IL-KUNTEST, AĦNA WETTAQNA ŻEWĠ STUDJI PROTEOMIĊI BIEX NIDENTIFIKAW PROTEINI MIĠBURA B’MOD DIFFERENZJALI FIN-NEWROĠENESI U WARA KUNDIZZJONIJIET TA’ ISKEMIJA SIMULATA, LI JIDENTIFIKAW GĦEXIEREN TA’ PROTEINI FIŻ-ŻEWĠ KAŻIJIET. AĦNA KKARATTERIZZAJNA L-FUNZJONI FIN-NEWROĠENESI TA’ GĦAŻLA TA’ PROTEINI MIĠBURA B’MOD DIFFERENZJAT LI HUMA ESPRESSI KEMM F’KUNDIZZJONIJIET TA’ PROLIFERAZZJONI KIF UKOLL F’KUNDIZZJONIJIET TA’ DIFFERENZJAZZJONI. BIEX INKOMPLU B’DIN IL-LINJA, F’DAN IL-PROĠETT NIPPROPONU LI NANALIZZAW IL-FUNZJONI FIN-NEWROĠENESI TAS-SOMMA TAL-FATTUR TAT-TRASKRIZZJONI ETV6 U GRUPP IEĦOR TA’ PROTEINI MAGĦDUDA, LI HUMA ESPRESSI ESSENZJALMENT TAĦT KUNDIZZJONIJIET TA’ DIFFERENZJAZZJONI. MIN-NAĦA L-OĦRA, FOST IL-PROTEINI LI S-SOMMA TAGĦHOM TIŻDIED TAĦT KUNDIZZJONIJIET TA’ ISKEMIJA SIMULATA, IDENTIFIKAJNA L-FATTURI PLURIPOTENZA OCT4 U SOX2. MADANKOLLU, IL-MUTANTI TAS-SOMMA TA’ DAWN JURU EFFETTI OPPOSTI FUQ IS-SOPRAVIVENZA TAĊ-ĊELLULI FIR-RIGWARD TA’ PROTEINI TAT-TIP SELVAĠĠ. PERESS LI Ż-ŻEWĠ PROTEINI NORMALMENT JAĠIXXU BĦALA KUMPLESS, AĦNA NIPPROPONU LI NINVESTIGAW IR-RWOL TAS-SOMMA FIL-FORMAZZJONI TA’ DAN IL-KUMPLESS U FIL-FUNZJONI TIEGĦU KONTRA L-ISKEMIJA. FL-AĦĦAR NETT, ANALIŻI TAL-ESPRESSJONI TAL-ĠENI LI JIKKODIFIKAW IL-KOMPONENTI DIFFERENTI TAL-MOGĦDIJA TAS-SOMMA: SUMO1–3, SAE1–2, UBC9, PIAS1–4, SENP1–3 U 5–7, JINDIKA LI L-ESPRESSJONI TA’ DAWN MA TINBIDILX BL-ISKEMIJA, MINBARRA SENP5 U SENP7. TAĦT KUNDIZZJONIJIET TAL-ISKEMIJA, IT-TRASKRIZZJONI SENP7 TONQOS, FILWAQT LI L-PROTEINA TGĦADDI MINN IPPROĊESSAR PROTEOLITIKU. AĦNA OSSERVAJNA LI L-SENP7 JURI EFFETT POŻITTIV FUQ IL-VIJABBILTÀ TAĊ-ĊELLOLI, LI JIKKUNTRASTA MAL-EFFETT PROAPOPTOTIKU DESKRITT QABEL TA’ SENP3. BARRA MINN HEKK, ĠIE RRAPPURTAT LI SENP7 JISTABBILIZZA L-ETEROKROMATINA PERICENTROMERIC PERMEZZ TA’ INTERAZZJONI DIRETTA MAL-PROTEINA HP1. F’DAN IL-KUNTEST, AĦNA NIPPROPONU LI NISTUDJAW L-IMPATT TAL-SENP7 FUQ L-ETEROKROMATINA TAĦT KUNDIZZJONIJIET TAL-ISKEMIJA. NITTAMAW LI S-SETT TA’ RIŻULTATI MIKSUBA JIĊĊARA R-RWOL TAS-SUMO FIL-PROĊESSI EWLENIN ASSOĊJATI MAS-SISTEMA NERVUŻA, FILWAQT LI JIDDEFINIXXI MIRI ĠODDA GĦAL INTERVENT TERAPEWTIKU. (Maltese)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO IR NELIELS POLIPEPTĪDS, LĪDZĪGS UBIQUITĪNAM, KAS SPĒJ KOVALENTI PIESAISTĪTIES CITĀM OLBALTUMVIELĀM (SUMOILĀCIJA). ŠĪ PĒCTULKOŠANAS MODIFIKĀCIJAS SISTĒMA RADA ARVIEN LIELĀKU INTERESI UN IR BŪTISKA MUGURKAULNIEKIEM, JO TĀ PIEDALĀS GALVENO ŠŪNU PROCESU REGULĀ. SUMO MODIFIKĀCIJA NOTIEK LIZĪNA ATLIEKĀS UN IETVER AKTIVĀCIJAS FERMENTU (SAE1/SAE2) UN KONJUGĒJOŠO ENZĪMU (UBC9), KO BIEŽI PAPILDINA LIGAS, PIEMĒRAM, PIAS SAIMES LIGAS. SUMO PROTEĀZES, TĀPAT KĀ SENP SAIMES PROTEĀZES, IR BŪTISKAS MODIFIKĀCIJAS PROCESĀ, JO TĀS PIEDALĀS GAN SUMO PREKURSORA NOGATAVINĀŠANĀ, GAN TĀ IZCELŠANĀ. APRAKSTĪTAS TRĪS SUMO FUNKCIONĀLĀS MOLEKULAS. SUMO1 PARASTI IR KONJUGĒTS AR OLBALTUMVIELĀM, KAS REGULĒ DAŽĀDUS PROCESUS, SAVUKĀRT SUMO2 UN 3 (PARASTI APZĪMĒTI KĀ SUMO2/3 TO AUGSTĀS HOMOLOĢIJAS DĒĻ) PARASTI IR BRĪVI, ĀTRI KONJUGĒTI AR OLBALTUMVIELĀM, REAĢĒJOT UZ DAŽĀDIEM STRESIEM. MŪSU INTERESE IR VĒRSTA UZ SUMO LOMAS IZPĒTI ATTIECĪGAJOS NERVU SISTĒMAS PROCESOS. SUMO IR SAISTĪTS AR SYNAPSE UN NEIRODEĢENERATĪVĀM SLIMĪBĀM, TURKLĀT TAM PIEMĪT NEIROPROTEKTĪVA FUNKCIJA PRET IŠĒMIJU. TOMĒR KONKRĒTU SUMO MĒRĶU FUNKCIJA ŠŪNU DZĪVOTSPĒJAS ZIŅĀ, KĀ ARĪ CITOS ATTIECĪGOS NERVU SISTĒMAS PROCESOS, PIEMĒRAM, NEIROĢENĒZI, IR MAZĀK PĒTĪTA. ŠAJĀ KONTEKSTĀ MĒS ESAM VEIKUŠI DIVUS PROTEOMIKAS PĒTĪJUMUS, LAI IDENTIFICĒTU DIFERENCĒTI SUMILĒTUS PROTEĪNUS NEIROĢENĒZES UN PĒC IŠĒMIJAS IŠĒMIJAS APSTĀKĻOS, ABOS GADĪJUMOS IDENTIFICĒJOT DESMITIEM OLBALTUMVIELU. MĒS ESAM RAKSTUROJUŠI DIFERENCIĀLI SUMILĒTU PROTEĪNU ATLASES NEIROĢENĒZES FUNKCIJU, KAS IZPAUŽAS GAN PROLIFERĀCIJAS, GAN DIFERENCIĀCIJAS APSTĀKĻOS. LAI TURPINĀTU ŠO NOSTĀJU, ŠAJĀ PROJEKTĀ MĒS IEROSINĀM ANALIZĒT TRANSKRIPCIJAS FAKTORA ETV6 UN CITAS SUMILĒTU PROTEĪNU GRUPAS, KAS IZTEIKTI GALVENOKĀRT DIFERENCIĀCIJAS APSTĀKĻOS, NEIROĢENĒZES FUNKCIJU. NO OTRAS PUSES, STARP OLBALTUMVIELĀM, KURU SUMOYLATION PALIELINĀS IMITĒTĀS IŠĒMIJAS APSTĀKĻOS, MĒS ESAM NOTEIKUŠI PLURIPOTENCY FAKTORUS OCT4 UN SOX2. TOMĒR TO SUMOILĀCIJAS MUTANTI UZRĀDA PRETĒJU IETEKMI UZ ŠŪNU IZDZĪVOŠANU SALĪDZINĀJUMĀ AR SAVVAĻAS TIPA OLBALTUMVIELĀM. ŅEMOT VĒRĀ, KA ABI PROTEĪNI PARASTI DARBOJAS KĀ KOMPLEKSS, MĒS IEROSINĀM IZPĒTĪT SUMOILĒŠANAS LOMU ŠĪ KOMPLEKSA VEIDOŠANĀ UN TĀS FUNKCIJĀ PRET IŠĒMIJU. VISBEIDZOT, ANALĪZE PAR GĒNU EKSPRESIJU, KAS KODĒ DAŽĀDUS SUMOILĒŠANAS CEĻA KOMPONENTUS: SUMO1–3, SAE1–2, UBC9, PIAS1–4, SENP1–3 UN 5–7 NORĀDA, KA IŠĒMIJA TO IZTEIKSMI NEMAINA, IZŅEMOT SENP5 UN SENP7. IŠĒMIJAS APSTĀKĻOS SENP7 TRANSKRIPTS SAMAZINĀS, SAVUKĀRT PROTEOLĪTISKĀ APSTRĀDE TIEK VEIKTA. ESAM NOVĒROJUŠI, KA SENP7 UZRĀDA POZITĪVU IETEKMI UZ ŠŪNU DZĪVOTSPĒJU, KAS KONTRASTĒ AR IEPRIEKŠ APRAKSTĪTO SENP3 PROAPOPTOTISKO IETEKMI. TURKLĀT ZIŅOTS, KA SENP7 STABILIZĒ PERICENTROMERIC HETEROCHROMATIN, TIEŠI MIJIEDARBOJOTIES AR HP1 PROTEĪNU. ŠAJĀ SAKARĀ MĒS IEROSINĀM IZPĒTĪT SENP7 IETEKMI UZ HETEROHROMATĪNU IŠĒMIJAS APSTĀKĻOS. MĒS CERAM, KA IEGŪTO REZULTĀTU KOPUMS PRECIZĒS SUMO LOMU GALVENAJOS AR NERVU SISTĒMU SAISTĪTAJOS PROCESOS, NOSAKOT JAUNUS TERAPEITISKĀS IEJAUKŠANĀS MĒRĶUS. (Latvian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO JE MALÝ POLYPEPTID, PODOBNÝ UBIQUITÍNU, SCHOPNÝ KOVALENTNEJ VÄZBY NA INÉ BIELKOVINY (SUMOYLÁCIA). TENTO SYSTÉM POSTTRANSLAČNEJ MODIFIKÁCIE MÁ RASTÚCI ZÁUJEM A MÁ ZÁSADNÝ VÝZNAM PRE STAVOVCE, KEĎŽE SA PODIEĽA NA REGULÁCII KĽÚČOVÝCH BUNKOVÝCH PROCESOV. MODIFIKÁCIA POMOCOU SUMO SA VYSKYTUJE V LYZÍNOVOM REZÍDUU A ZAHŔŇA AKTIVAČNÝ ENZÝM (SAE1/SAE2) A KONJUGUJÚCI ENZÝM (UBC9), ČASTO S POMOCOU LIPLYNU, AKO NAPRÍKLAD LIGA Z SKUPINY PIAS. SUMO PROTEÁZY, PODOBNE AKO TIE Z RODINY SENP, SÚ KĽÚČOVÉ V PROCESE MODIFIKÁCIE, PRETOŽE SA PODIEĽAJÚ NA DOZRIEVANÍ PREKURZORA SUMO, AKO AJ NA JEHO EXCÍZII. BOLI POPÍSANÉ TRI FUNKČNÉ MOLEKULY SUMO. SUMO1 SA ZVYČAJNE NACHÁDZA KONJUGOVANÝ NA PROTEÍNY REGULUJÚCE RÔZNE PROCESY, ZATIAĽ ČO SUMO2 A 3 (ZVYČAJNE OZNAČOVANÉ AKO SUMO2/3 KVÔLI ICH VYSOKEJ HOMOLÓGII) SÚ ZVYČAJNE ZADARMO, RÝCHLO SA KONJUGUJÚ NA BIELKOVINY V REAKCII NA RÔZNE STRESY. NÁŠ ZÁUJEM JE ZAMERANÝ NA ŠTÚDIUM ÚLOHY SUMO V PRÍSLUŠNÝCH PROCESOCH NERVOVÉHO SYSTÉMU. SUMO BOL SPOJENÝ SO SYNAPSOU A NEURODEGENERATÍVNYMI OCHORENIAMI, OKREM TOHO MÁ NEUROPROTEKTÍVNU FUNKCIU PROTI ISCHÉMII. FUNKCIA ŠPECIFICKÝCH CIEĽOV SUMO V ŽIVOTASCHOPNOSTI BUNIEK, AKO AJ V INÝCH RELEVANTNÝCH PROCESOCH NERVOVÉHO SYSTÉMU, AKO JE NEUROGENÉZA, SA VŠAK MENEJ SKÚMA. V TEJTO SÚVISLOSTI SME VYKONALI DVE PROTEOMICKÉ ŠTÚDIE NA IDENTIFIKÁCIU DIFERENCIÁLNE SUMOYLOVANÝCH PROTEÍNOV V NEUROGENÉZE A PO SIMULOVANÝCH ISCHÉMIOVÝCH STAVOCH, PRIČOM SME IDENTIFIKOVALI DESIATKY PROTEÍNOV V OBOCH PRÍPADOCH. CHARAKTERIZOVALI SME FUNKCIU V NEUROGENÉZE VÝBERU DIFERENCIÁLNE SUMOYLOVANÝCH PROTEÍNOV, KTORÉ SÚ VYJADRENÉ V PODMIENKACH PROLIFERÁCIE A DIFERENCIÁCIE. ABY SME POKRAČOVALI V TEJTO LÍNII, V TOMTO PROJEKTE NAVRHUJEME ANALYZOVAŤ FUNKCIU V NEUROGENÉZE SÚČTU TRANSKRIPČNÉHO FAKTORA ETV6 A ĎALŠEJ SKUPINY SUMOYLOVANÝCH PROTEÍNOV, KTORÉ SÚ V PODSTATE VYJADRENÉ V PODMIENKACH DIFERENCIÁCIE. NA DRUHEJ STRANE, MEDZI BIELKOVINAMI, KTORÝCH SUMAYLÁCIA SA ZVYŠUJE ZA SIMULOVANÝCH ISCHÉMIE, SME IDENTIFIKOVALI FAKTORY PLURIPOTENCIE OCT4 A SOX2. TIETO MUTANTY VŠAK VYKAZUJÚ OPAČNÉ ÚČINKY NA PREŽITIE BUNIEK VO VZŤAHU K PROTEÍNOM DIVOKÉHO TYPU. VZHĽADOM NA TO, ŽE OBA PROTEÍNY ZVYČAJNE FUNGUJÚ AKO KOMPLEX, NAVRHUJEME PRESKÚMAŤ ÚLOHU SUMOYLÁCIE PRI TVORBE TOHTO KOMPLEXU A VO SVOJEJ FUNKCII PROTI ISCHÉMII. NAKONIEC, ANALÝZA EXPRESIE GÉNOV, KTORÉ KÓDUJÚ RÔZNE ZLOŽKY SUMOYLAČNEJ DRÁHY: SUMO1 – 3, SAE1 – 2, UBC9, PIAS1 – 4, SENP1 – 3 A 5 – 7 NAZNAČUJE, ŽE ICH VYJADRENIE NIE JE ZMENENÉ ISCHÉMIOU, OKREM SENP5 A SENP7. V ISCHÉMII SA PREPIS SENP7 ZNIŽUJE, ZATIAĽ ČO PROTEÍN PODLIEHA PROTEOLYTICKÉMU SPRACOVANIU. ZISTILI SME, ŽE SENP7 VYKAZUJE POZITÍVNY VPLYV NA ŽIVOTASCHOPNOSŤ BUNIEK, ČO JE V KONTRASTE S PREDTÝM OPÍSANÝM PROAPOPTOTICKÝM ÚČINKOM SENP3. OKREM TOHO BOLO HLÁSENÉ, ŽE SENP7 STABILIZUJE PERICENTROMERIC HETEROCHROMATIN PRIAMOU INTERAKCIOU S PROTEÍNOM HP1. V TEJTO SÚVISLOSTI NAVRHUJEME PRESKÚMAŤ VPLYV SENP7 NA HETEROCHROMATÍN V ISCHÉMII. DÚFAME, ŽE SÚBOR ZÍSKANÝCH VÝSLEDKOV OBJASNÍ ÚLOHU SUMO V KĽÚČOVÝCH PROCESOCH SPOJENÝCH S NERVOVÝM SYSTÉMOM A VYMEDZÍ NOVÉ CIELE PRE TERAPEUTICKÚ INTERVENCIU. (Slovak)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    IS POLAIPEIPTÍD BHEAG É SUMO, COSÚIL LEIS AN UBIQUITIN, ATÁ IN ANN CEANGAL A DHÉANAMH LE PRÓITÉINÍ EILE (SUMOYLATION). TÁ MÉADÚ AG TEACHT AR AN SPÉIS ATÁ AG AN GCÓRAS MODHNAITHE IAR-AISTRITHE AGUS TÁ SÉ RIACHTANACH I VEIRTEABRAIGH, TOISC GO BHFUIL SÉ RANNPHÁIRTEACH SA RIALACHÁN MAIDIR LE PRÍOMHPHRÓISIS CHEALLACHA. TARLAÍONN AN MODHNÚ AG SUMO IN IARMHAR LÍSÍN AGUS BAINEANN SÉ LE HEINSÍM GNÍOMHACHTAITHE (SAE1/SAE2) AGUS EINSÍM CHOMHCHUINGEACH (UBC9), LE CÚNAMH GO MINIC Ó LIGASE AMHAIL IAD SIÚD DE THEAGHLACH PIAS. IS IAD NA PROTEASES SUMO, COSÚIL LEO SIÚD DEN TEAGHLACH SENP, EOCHAIR SA PHRÓISEAS MODHNAITHE, ÓS RUD É GO NGLACANN SIAD PÁIRT IN AIBIÚ AN RÉAMHTHEACHTAÍ SUMO AGUS SA EXCISION DE. TRÍ MÓILÍNÍ FEIDHME DE SUMO CURTHA SÍOS. DE GHNÁTH, FAIGHTEAR SUMO1 I GCOMHCHUINGIÚ LE PRÓITÉINÍ A RIALAÍONN PRÓISIS ÉAGSÚLA, AGUS IS GNÁCH GO MBÍONN SUMO2 AGUS 3 (A AINMNÍTEAR MAR SUMO2/3 DE GHNÁTH MAR GHEALL AR A N-ÓMAEOLAÍOCHT ARD) SAOR IN AISCE, Á GCOMHCHUINGIÚ GO TAPA LE PRÓITÉINÍ MAR FHREAGRA AR STRUSANNA ÉAGSÚLA. TÁ ÁR LEAS DÍRITHE AR STAIDÉAR A DHÉANAMH AR RÓL SUMO I BPRÓISIS ÁBHARTHA AN NÉARCHÓRAIS. TÁ BAINT AG SUMO LEIS AN SYNAPSE AGUS LE GALAIR NEURODEGENERATIVE, INA THEANNTA SIN, FEIDHMÍONN SÉ FEIDHM NEUROPROTECTIVE I GCOINNE ISCHEMIA. MAR SIN FÉIN, NÍ DHÉANTAR STAIDÉAR AR FHEIDHM SPRIOCANNA SONRACHA SUMO IN INMHARTHANACHT CILLE, CHOMH MAITH LE PRÓISIS ÁBHARTHA EILE AN NÉARCHÓRAIS, AMHAIL NEUROGENESIS. SA CHOMHTHÉACS SIN, RINNEAMAR DHÁ STAIDÉAR PRÓITÉAMAÍOCHA CHUN PRÓITÉINÍ DIFREÁLACHA A BHFUIL SUIMIÚ DIFREÁLACH IONTU A SHAINAITHINT I NEUROGENESIS AGUS TAR ÉIS DÁLAÍ ISCHEMIA IONSAMHLAITHE A SHAINAITHINT, AGUS AN ILIOMAD PRÓITÉINÍ A AITHINT SA DÁ CHÁS. TÁ SÉ MAR SHAINTRÉITH AGAINN GO BHFUIL FEIDHM AG ROGHA PRÓITÉINÍ DIFREÁLACHA A BHFUIL SUIMIÚ DIFREÁLACH ACU I NEUROGENESIS A CHUIRTEAR IN IÚL FAOI DHÁLAÍ IOMADAITHE AGUS DIFREÁLA ARAON. CHUN LEANÚINT AR AGHAIDH LEIS AN LÍNE SEO, SA TIONSCADAL SEO, MOLAIMID ANAILÍS A DHÉANAMH AR FHEIDHM I NEUROGENESIS AN FHACHTÓRA TRAS-SCRÍOFA ETV6 AGUS GRÚPA EILE DE PHRÓITÉINÍ SUIMLITHE, A CHUIRTEAR IN IÚL GO BUNÚSACH FAOI CHOINNÍOLLACHA DIFREÁLA. AR AN LÁIMH EILE, I MEASC NA PRÓITÉINÍ A N-ARDAÍONN A SUIMIÚ FAOI CHOINNÍOLLACHA ISCHEMIA IONSAMHLAITHE, D’AITHIN MUID NA FACHTÓIRÍ PLURIPOTENCY OCT4 AGUS SOX2. MAR SIN FÉIN, LÉIRÍONN MUTANTANNA SUIMITHE NA N-ÉIFEACHTAÍ OS COINNE AR MHARTHANAS CILLE I NDÁIL LE PRÓITÉINÍ DE CHINEÁL FIÁIN. ÓS RUD É GO BHFEIDHMÍONN AN DÁ PHRÓITÉIN MAR CHASTA DE GHNÁTH, MOLAIMID IMSCRÚDÚ A DHÉANAMH AR RÓL NA SUIMITHE I BHFOIRMIÚ AN CHASTA SEO AGUS INA FHEIDHM I GCOINNE ISCHEMIA. AR DEIREADH, ANAILÍS AR LÉIRIÚ NA NGÉINTE LENA N-IONCHÓDAÍTEAR NA COMHPHÁIRTEANNA ÉAGSÚLA DEN CHONAIR SHUIMITHE: TUGANN SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 AGUS 5-7, LE FIOS NACH N-ATHRAÍONN ISCHEMIA LÉIRIÚ NA NITHE SIN, ACH AMHÁIN SENP5 AGUS SENP7. FAOI DHÁLAÍ ISCHEMIA, LAGHDAÍONN TRAS-SCRÍBHINN SENP7, ACH DÉANTAR PRÓISEÁIL PHRÓITÉAILÍTEACH AR AN BPRÓITÉIN. THUGAMAR FAOI DEARA GO LÉIRÍONN SENP7 TIONCHAR DEARFACH AR INMHARTHANACHT CILLE, RUD A DHÉANANN CODARSNACHT LEIS AN ÉIFEACHT PRO-APOPTOTIC A BHÍ AG SENP3 ROIMHE SEO. INA THEANNTA SIN, TUAIRISCÍODH GO GCOBHSAÍONN SENP7 AN HETEROCHROMATIN PERICENTROMERIC TRÍ IDIRGHNÍOMHÚ DÍREACH LEIS AN PRÓITÉIN HP1. SA CHOMHTHÉACS SEO, MOLAIMID STAIDÉAR A DHÉANAMH AR THIONCHAR SENP7 AR HETEROCHROMATIN FAOI CHOINNÍOLLACHA ISCHEMIA. TÁ SÚIL AGAINN GO SOILÉIREOIDH AN TACAR TORTHAÍ A FHAIGHTEAR RÓL SUMO I BPRÍOMHPHRÓISIS A BHAINEANN LEIS AN NÉARCHÓRAS, AG SAINIÚ SPRIOCANNA NUA D’IDIRGHABHÁIL THEIRIPEACH. (Irish)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO JE MALÝ POLYPEPTID, PODOBNÝ UBIQUITINU, SCHOPNÝ KOVALENTNĚ SE VAZBOU NA JINÉ PROTEINY (SUMOYLACE). TENTO SYSTÉM POSTTRANSLAČNÍCH MODIFIKACÍ JE STÁLE VĚTŠÍM ZÁJMEM A MÁ ZÁSADNÍ VÝZNAM PRO OBRATLOVCE, NEBOŤ SE PODÍLÍ NA REGULACI KLÍČOVÝCH BUNĚČNÝCH PROCESŮ. K MODIFIKACI SUMO DOCHÁZÍ V REZIDUU LYSINU A ZAHRNUJE AKTIVAČNÍ ENZYM (SAE1/SAE2) A KONJUGUJÍCÍ ENZYM (UBC9), ČASTO ZA POMOCI LIGÁZY, JAKO JE LIGÁZA RODINY PIAS. SUMO PROTEÁZY, STEJNĚ JAKO TY Z RODINY SENP, JSOU KLÍČEM K PROCESU MODIFIKACE, PROTOŽE SE PODÍLEJÍ JAK NA ZRÁNÍ PREKURZORU SUMO, TAK NA JEHO VYŘÍZNUTÍ. BYLY POPSÁNY TŘI FUNKČNÍ MOLEKULY SUMA. SUMO1 JE OBVYKLE KONJUGOVÁN NA PROTEINY, KTERÉ REGULUJÍ RŮZNÉ PROCESY, ZATÍMCO SUMO2 A 3 (OBVYKLE OZNAČOVANÉ JAKO SUMO2/3 KVŮLI JEJICH VYSOKÉ HOMOLOGII) JSOU OBVYKLE VOLNÉ A RYCHLE KONJUGOVÁNY NA BÍLKOVINY V REAKCI NA RŮZNÉ STRESY. NÁŠ ZÁJEM JE ZAMĚŘEN NA STUDIUM ÚLOHY SUMA V PŘÍSLUŠNÝCH PROCESECH NERVOVÉHO SYSTÉMU. SUMO JE SPOJOVÁN SE SYNAPSOU A NEURODEGENERATIVNÍMI ONEMOCNĚNÍMI, NAVÍC MÁ NEUROPROTEKTIVNÍ FUNKCI PROTI ISCHEMII. FUNKCE SPECIFICKÝCH CÍLŮ SUMO V ŽIVOTASCHOPNOSTI BUNĚK, STEJNĚ JAKO V JINÝCH RELEVANTNÍCH PROCESECH NERVOVÉHO SYSTÉMU, JAKO JE NEUROGENEZE, JE VŠAK MÉNĚ STUDOVÁNA. V TÉTO SOUVISLOSTI JSME PROVEDLI DVĚ PROTEOMICKÉ STUDIE K IDENTIFIKACI DIFERENCIÁLNĚ SUMOYLOVANÝCH PROTEINŮ V NEUROGENEZI A PO SIMULOVANÝCH STAVECH ISCHEMIE, KTERÉ V OBOU PŘÍPADECH IDENTIFIKOVALY DESÍTKY PROTEINŮ. V NEUROGENEZI JSME CHARAKTERIZOVALI FUNKCI VÝBĚRU DIFERENCIÁLNĚ SUMOYLOVANÝCH PROTEINŮ, KTERÉ JSOU EXPRIMOVÁNY JAK ZA PROLIFERACE, TAK ZA PODMÍNEK DIFERENCIACE. CHCETE-LI POKRAČOVAT V TÉTO LINII, V TOMTO PROJEKTU NAVRHUJEME ANALYZOVAT FUNKCI V NEUROGENEZI SUMOYLACE TRANSKRIPČNÍHO FAKTORU ETV6 A DALŠÍ SKUPINY SUMOYLOVANÝCH PROTEINŮ, KTERÉ JSOU VYJÁDŘENY V PODSTATĚ ZA DIFERENCIAČNÍCH PODMÍNEK. NA DRUHÉ STRANĚ, MEZI PROTEINY, JEJICHŽ SUMOYLACE SE ZVYŠUJE ZA SIMULOVANÝCH ISCHEMICKÝCH PODMÍNEK, JSME IDENTIFIKOVALI FAKTORY PLURIPOTENCE OCT4 A SOX2. NICMÉNĚ, SUMOYLACE MUTANTŮ TĚCHTO VYKAZUJÍ OPAČNÝ VLIV NA PŘEŽITÍ BUNĚK VE VZTAHU K DIVOKÝM TYPEM PROTEINŮ. VZHLEDEM K TOMU, ŽE OBA PROTEINY OBVYKLE PŮSOBÍ JAKO KOMPLEX, NAVRHUJEME PROZKOUMAT ÚLOHU SUMOYLACE PŘI TVORBĚ TOHOTO KOMPLEXU A V JEHO FUNKCI PROTI ISCHEMII. A KONEČNĚ, ANALÝZA EXPRESE GENŮ, KTERÉ KÓDUJÍ RŮZNÉ SLOŽKY SUMOYLAČNÍ DRÁHY: SUMO1–3, SAE1–2, UBC9, PIAS1–4, SENP1–3 A 5–7 NAZNAČUJE, ŽE JEJICH VYJÁDŘENÍ NENÍ OVLIVNĚNO ISCHEMIÍ, S VÝJIMKOU SENP5 A SENP7. ZA ISCHEMICKÝCH PODMÍNEK DOCHÁZÍ KE SNÍŽENÍ TRANSKRIPTU SENP7, ZATÍMCO PROTEIN PROCHÁZÍ PROTEOLYTICKÝM ZPRACOVÁNÍM. ZJISTILI JSME, ŽE SENP7 VYKAZUJE POZITIVNÍ VLIV NA ŽIVOTASCHOPNOST BUNĚK, COŽ KONTRASTUJE S DŘÍVE POPSANÝM PROAPOPTOTICKÝM ÚČINKEM SENP3. KROMĚ TOHO BYLO HLÁŠENO, ŽE SENP7 STABILIZUJE PERICENTROMERIC HETEROCHROMATIN PŘÍMOU INTERAKCÍ S PROTEINEM HP1. V TÉTO SOUVISLOSTI NAVRHUJEME PROZKOUMAT VLIV SENP7 NA HETEROCHROMATIN ZA ISCHEMICKÝCH STAVŮ. DOUFÁME, ŽE SOUBOR ZÍSKANÝCH VÝSLEDKŮ OBJASNÍ ÚLOHU SUMA V KLÍČOVÝCH PROCESECH SPOJENÝCH S NERVOVÝM SYSTÉMEM A DEFINUJE NOVÉ CÍLE PRO TERAPEUTICKOU INTERVENCI. (Czech)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO É UM PEQUENO POLIPEPTÍDIO, SEMELHANTE À UBIQUITIN, CAPÁVEL DE COVALENTE LIGAÇÃO A OUTRAS PROTEÍNAS (SUMOILAÇÃO). ESTE SISTEMA DE ALTERAÇÃO PÓS-TRANSLACIONAL É DE INTERESSE CRESCENTE E É ESSENCIAL NOS VERTEBRATOS, COMO PARTICIPA NA REGULAMENTAÇÃO DOS PRINCIPAIS PROCESSOS CELULARES. A modificação por Sumo ocorre num resíduo de lisina e envolve um zumbido de actividade (SAE1/SAE2) e um zumbido conflituante (UBC9), frequentemente apoiado por um lígase como os da família PIAS. Os excedentes, como os da família SENP, são essenciais no processo de modificação, uma vez que participam tanto na maturação do excedente como na sua extensão. DESCRIÇÃO DE TRÊS MOLÉGULAS FUNCIONAIS DE SUMO. O SUMO1 encontra-se normalmente ligado a proteínas que regulem processos diferentes, enquanto o SUMO2 e o SUMO3 (normalmente designados como SUMO2/3 devido à sua elevada homogeneidade) estão normalmente livres, estando rapidamente ligados a proteínas em resposta a diferentes tensões. O nosso interesse centra-se no estudo do papel do amor nos processos relevantes do sistema nervoso. A Sumo esteve associada ao sinapse e às doenças neurodegenerativas, além disso, exerce uma função neuroprotetora contra a isquemia. No entanto, a função de objectivos específicos em matéria de mobilidade celular, bem como em outros processos relevantes do sistema nervoso, como a neurogénese, é menos desempenhada. Neste contexto, realizámos dois estudos PROTEÓMICOS para identificar PROTEÍNAS DIFERENTES SUMOILADAS EM NEUROGENESE E APÓS CONDIÇÕES SIMULADAS DE ISQUÉMIA, identificando DOZENOS DE PROTEÍNAS em ambos os casos. CARACTERIZAMOS A FUNÇÃO EM NEUROGENESE DE UMA SELEÇÃO DE PROTEÍNAS DIFERENCIALMENTE SUMOILADAS QUE SÃO EXPRESSAS EM CONDIÇÕES DE PROLIFERAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO. Para continuar com esta linha, neste projeto, propomos analisar a função em neurogénese da suspensão do FATOR de TRANSCRIÇÃO ETV6 e de outro grupo de proteínas amoriladas, que são expressas essencialmente em condições de diferenciação. Por outro lado, entre as proteínas cuja absorção aumenta em condições idênticas de isquemia, identificámos os factores de polipotencia OCT4 e SOX2. No entanto, os seus efeitos sobre a sobrevida das células em relação às proteínas do tipo selvagem são oponíveis aos efeitos da sobrevida das células. Dado que ambas as proteínas atuam normalmente como um conjunto, propomos investigar o papel da suspensão na formação deste conjunto e em sua função contra a isquemia. Finalmente, uma análise da expressão dos genes que englobam os diferentes componentes do percurso de suspensão: SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 e 5-7, INDICA QUE A EXPRESSÃO NÃO É ALTERADA POR ISQUÉMIA, EXCEPTO SENP5 E SENP7. EM CONDIÇÕES DE ISQUÉMIA, O SENP7 DECLARA-SE TRANSCRITO, CONSIDERANDO QUE A PROTEÍNA É OBJETO DE TRANSFORMAÇÃO PROTEOLÍTICA. Observámos que o SENP7 mostra um efeito positivo sobre a viabilidade das células, que contrasta com o efeito pró-APOPTOTICO anteriormente descrito do SENP3. Além disso, foi comunicado que o SENP7 ESTABILIZA O HETEROCROMATINO PERICENTROMÉRICO POR INTERACÇÃO DIRETA COM A PROTEÍNA HP1. Neste contexto, propomos estudar o impacto do SENP7 na heterocromatina em condições de isquemia. Esperamos que o conjunto de resultados obtidos esclareça o papel do SUMO em processos-chave associados ao sistema nervoso, definindo novas metas para a intervenção terapêutica. (Portuguese)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO ON UBIKTIINIGA SARNANE VÄIKE POLÜPEPTIID, MIS ON KOVALENTSELT SEOTUD TEISTE VALKUDEGA (SUMOÜÜLIMINE). SEE TRANSLATIIVSETE MUUDATUSTE SÜSTEEM PAKUB ÜHA SUUREMAT HUVI SELGROOGSETELE INIMESTELE, KUNA SEE OSALEB OLULISTE RAKUPROTSESSIDE REGULEERIMISES. SUMO MODIFIKATSIOON ESINEB LÜSIINIJÄÄGIS JA HÕLMAB AKTIVEERIMISENSÜÜMI (SAE1/SAE2) JA KONJUGEERIVAT ENSÜÜMI (UBC9), MIDA SAGELI ABISTAB LIGAAS, NAGU PIAS-PEREKOND. SUMO PROTEAASID, NAGU KA SENP PEREKONNA PROTEAASID, ON MUUTMISPROTSESSIS KESKSE TÄHTSUSEGA, KUNA NAD OSALEVAD NII SUMO PREKURSORI KÜPSEMISES KUI KA SELLE VÄLJALÕIKAMISES. KIRJELDATUD ON SUMO KOLME FUNKTSIONAALSET MOLEKULI. SUMO1 LEITAKSE TAVALISELT KONJUGEERITUD VALGUD REGULEERIVAD ERINEVAID PROTSESSE, SAMAS SUMO2 JA 3 (TAVALISELT NIMETATAKSE SUMO2/3 TÕTTU NENDE KÕRGE HOMOLOOGIA) ON TAVALISELT TASUTA, KIIRESTI KONJUGEERITUD VALGUD VASTUSEKS ERINEVATELE PINGETELE. MEIE HUVI KESKENDUB SUMO ROLLI UURIMISELE NÄRVISÜSTEEMI ASJAKOHASTES PROTSESSIDES. SUMO’T ON SEOSTATUD SÜNAPSI JA NEURODEGENERATIIVSETE HAIGUSTEGA, LISAKS AVALDAB SUMO ISHEEMIA VASTU NEUROPROTEKTIIVSET FUNKTSIOONI. SIISKI ON VÄHEM UURITUD KONKREETSETE SUMO SIHTMÄRKIDE FUNKTSIOONI RAKKUDE ELUVÕIMELISUSES JA MUUDES NÄRVISÜSTEEMI ASJAKOHASTES PROTSESSIDES, NÄITEKS NEUROGENEESIS. SELLES KONTEKSTIS OLEME LÄBI VIINUD KAKS PROTEOOMILIST UURINGUT, ET TUVASTADA NEUROGENEESIS JA SIMULEERITUD ISHEEMIA TINGIMUSTES DIFERENTSIAALSELT SUMOÜÜLITUD VALKE, TUVASTADES MÕLEMAL JUHUL KÜMNEID VALKE. OLEME ISELOOMUSTANUD FUNKTSIOONI NEUROGENEES VALIK DIFERENTSIAALSUMOÜÜLVALGUD, MIS ON VÄLJENDATUD NII PROLIFERATSIOONI JA DIFERENTSEERUMISE TINGIMUSTES. SELLE EELARVEREA JÄTKAMISEKS TEEME KÄESOLEVAS PROJEKTIS ETTEPANEKU ANALÜÜSIDA TRANSKRIPTSIOONIFAKTORI ETV6 JA TEISE SUMOÜÜLITUD VALKUDE RÜHMA SUMOÜÜLIMISE FUNKTSIOONI NEUROGENEESIS, MIDA VÄLJENDATAKSE PEAMISELT DIFERENTSEERIMISTINGIMUSTES. TEISEST KÜLJEST, VALKUDE HULGAS, MILLE SUMOÜÜLIMINE SUURENEB SIMULEERITUD ISHEEMIA TINGIMUSTES, OLEME TUVASTANUD PLURIPOTENTSUSE TEGURID OCT4 JA SOX2. NENDE SUMOÜÜLIMISE MUTANTIDEL ON SIISKI VASTUPIDINE MÕJU RAKKUDE ELLUJÄÄMISELE SEOSES LOODUSLIKE VALKUDEGA. ARVESTADES, ET MÕLEMAD VALGUD TOIMIVAD TAVALISELT KOMPLEKSINA, TEEME ETTEPANEKU UURIDA SUMOÜÜLIMISE ROLLI SELLE KOMPLEKSI MOODUSTAMISEL JA SELLE FUNKTSIOONIS ISHEEMIA VASTU. LÕPUKS ANALÜÜS NENDE GEENIDE EKSPRESSIOONI KOHTA, MIS KODEERIVAD SUMOÜÜLIMISE RADA ERINEVAID KOMPONENTE: SUMO1–3, SAE1–2, UBC9, PIAS1–4, SENP1–3 JA 5–7 NÄITAB, ET ISHEEMIA EI MUUDA NENDE VÄLJENDUST, VÄLJA ARVATUD SENP5 JA SENP7. ISHEEMIA TINGIMUSTES VÄHENEB SENP7 TRANSKRIPTSIOON, SAMAS KUI VALK LÄBIB PROTEOLÜÜTILISE TÖÖTLEMISE. OLEME TÄHELDANUD, ET SENP7 AVALDAB POSITIIVSET MÕJU RAKKUDE ELUVÕIMELISUSELE, MIS ON VASTUOLUS SENP3 EELNEVALT KIRJELDATUD PRO-APOPTOOTILISE TOIMEGA. LISAKS ON TEATATUD, ET SENP7 STABILISEERIB PERICENTROMERICU HETEROKROMATIINI OTSESE KOOSTOIME KAUDU HP1 VALGUGA. SELLEGA SEOSES TEEME ETTEPANEKU UURIDA SENP7 MÕJU HETEROKROMATIINILE ISHEEMIATINGIMUSTES. LOODAME, ET SAAVUTATUD TULEMUSED SELGITAVAD SUMO ROLLI NÄRVISÜSTEEMIGA SEOTUD OLULISTES PROTSESSIDES, MÄÄRATES KINDLAKS UUED TERAPEUTILISE SEKKUMISE EESMÄRGID. (Estonian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    A SUMO AZ UBIQUITINHEZ HASONLÓ KIS POLIPEPTID, AMELY KOVALENS KÖTŐDÉSRE KÉPES MÁS FEHÉRJÉKHEZ (SUMOYLATION). A TRANSZLÁCIÓ UTÁNI MÓDOSÍTÁS E RENDSZERE EGYRE NAGYOBB ÉRDEKLŐDÉST MUTAT, ÉS ALAPVETŐ FONTOSSÁGÚ A GERINCESEK SZÁMÁRA, MIVEL RÉSZT VESZ A KULCSFONTOSSÁGÚ SEJTFOLYAMATOK SZABÁLYOZÁSÁBAN. A SUMO ÁLTAL VÉGZETT MÓDOSÍTÁS LIZIN-MARADÉKBAN TÖRTÉNIK, ÉS EGY AKTIVÁCIÓS ENZIMET (SAE1/SAE2) ÉS EGY KONJUGÁLÓ ENZIMET (UBC9) TARTALMAZ, AMELYET GYAKRAN A PIAS-CSALÁDHOZ HASONLÓ LIGÁZOK SEGÍTENEK. A SUMO PROTEÁZOK, AKÁRCSAK A SENP CSALÁDÉ, KULCSFONTOSSÁGÚAK A MÓDOSÍTÁSI FOLYAMATBAN, MIVEL MIND A SUMO PREKURZOR ÉRLELÉSÉBEN, MIND ANNAK KIVÁGÁSÁBAN RÉSZT VESZNEK. A SUMO HÁROM FUNKCIONÁLIS MOLEKULÁJÁT LEÍRTÁK. A SUMO1 ÁLTALÁBAN A KÜLÖNBÖZŐ FOLYAMATOKAT SZABÁLYOZÓ FEHÉRJÉKHEZ KAPCSOLÓDIK, MÍG A SUMO2 ÉS A 3 (ÁLTALÁBAN MAGAS HOMOLÓGIÁJUK MIATT SUMO2/3-NAK NEVEZIK) ÁLTALÁBAN SZABADAK, ÉS A KÜLÖNBÖZŐ FESZÜLTSÉGEKRE REAGÁLVA GYORSAN KONJUGÁLNAK A FEHÉRJÉKHEZ. ÉRDEKLŐDÉSÜNK KÖZÉPPONTJÁBAN A SUMO FONTOS IDEGRENDSZERI FOLYAMATOKBAN BETÖLTÖTT SZEREPÉNEK TANULMÁNYOZÁSA ÁLL. A SUMO ÖSSZEFÜGGÉSBE HOZHATÓ A SYNAPSE-SZEL ÉS NEURODEGENERATÍV BETEGSÉGEKKEL, TOVÁBBÁ NEUROPROTEKTÍV FUNKCIÓT FEJT KI AZ ISZKÉMIA ELLEN. AZONBAN A SPECIFIKUS SUMO CÉLOK FUNKCIÓJÁT A SEJTEK ÉLETKÉPESSÉGÉBEN, VALAMINT AZ IDEGRENDSZER MÁS RELEVÁNS FOLYAMATAIBAN, PÉLDÁUL A NEUROGENEZISBEN KEVÉSBÉ TANULMÁNYOZZÁK. EBBEN AZ ÖSSZEFÜGGÉSBEN KÉT PROTEOMIKUS VIZSGÁLATOT VÉGEZTÜNK A NEUROGENEZISBEN ÉS SZIMULÁLT ISCHAEMIÁS ÁLLAPOTOKBAN ELŐFORDULÓ SZUMOILÁLT FEHÉRJÉK DIFFERENCIÁLT AZONOSÍTÁSÁRA, MINDKÉT ESETBEN TÖBB TUCAT FEHÉRJÉT AZONOSÍTVA. JELLEMEZTÜK A NEUROGENEZIS FUNKCIÓJÁT A KÜLÖNBÖZŐ MÓDON SUMOILÁLT FEHÉRJÉK KÖZÜL, AMELYEK PROLIFERÁCIÓS ÉS DIFFERENCIÁLÁSI FELTÉTELEK MELLETT FEJEZŐDNEK KI. E VONAL FOLYTATÁSÁHOZ EBBEN A PROJEKTBEN AZT JAVASOLJUK, HOGY ELEMEZZÜK AZ ETV6 TRANSZKRIPCIÓS FAKTOR ÉS EGY MÁSIK, LÉNYEGÉBEN DIFFERENCIÁLÁSI KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT KIFEJEZETT SZUMOLILLÁLT FEHÉRJECSOPORT NEUROGENEZISÉNEK FUNKCIÓJÁT. MÁSRÉSZT, AZON FEHÉRJÉK KÖZÖTT, AMELYEK SZIMULÁLT ISZKÉMIÁS KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT A SZIMULÁLT ISCHAEMIÁS KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT MEGNÖVEKEDNEK, AZONOSÍTOTTUK AZ OCT4 ÉS SOX2 PLURIPOTENCIA FAKTOROKAT. EZEKNEK A SEJTEKNEK A MUTÁNSAI AZONBAN ELLENTÉTES HATÁST FEJTENEK KI A SEJTEK TÚLÉLÉSÉRE A VADON ÉLŐ FEHÉRJÉKHEZ VISZONYÍTVA. TEKINTETTEL ARRA, HOGY MINDKÉT FEHÉRJE ÁLTALÁBAN KOMPLEXKÉNT LÉP FEL, JAVASOLJUK, HOGY VIZSGÁLJÁK MEG A SUMOYLATION SZEREPÉT ENNEK A KOMPLEXUMNAK A KIALAKULÁSÁBAN ÉS AZ ISZKÉMIA ELLENI FUNKCIÓJÁBAN. VÉGÜL, A GÉNEK KIFEJEZŐDÉSÉNEK ELEMZÉSE, AMELYEK KÓDOLJÁK A SUMOYLATION ÚTVONAL KÜLÖNBÖZŐ ÖSSZETEVŐIT: SUMO1–3, SAE1–2, UBC9, PIAS1–4, SENP1–3 ÉS 5–7, AZT JELZI, HOGY EZEK KIFEJEZŐDÉSÉT NEM VÁLTOZTATJA MEG AZ ISZKÉMIA, KIVÉVE A SENP5 ÉS A SENP7. AZ ISZKÉMIÁS KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT A SENP7 TRANSZKRIPTA CSÖKKEN, MÍG A FEHÉRJE PROTEOLITIKUS FELDOLGOZÁSON MEGY KERESZTÜL. MEGFIGYELTÜK, HOGY A SENP7 POZITÍV HATÁST GYAKOROL A SEJTEK ÉLETKÉPESSÉGÉRE, AMI ELLENTÉTBEN ÁLL A SENP3 KORÁBBAN LEÍRT PROAPOPTOTIKUS HATÁSÁVAL. EZENKÍVÜL ARRÓL SZÁMOLTAK BE, HOGY A SENP7 A HP1 FEHÉRJÉVEL VALÓ KÖZVETLEN KÖLCSÖNHATÁS RÉVÉN STABILIZÁLJA A PERICENTROMERIC HETEROKROMATINT. EBBEN AZ ÖSSZEFÜGGÉSBEN AZT JAVASOLJUK, HOGY TANULMÁNYOZZUK A SENP7 HATÁSÁT A HETEROKROMATINRA ISZKÉMIÁS KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT. REMÉLJÜK, HOGY A KAPOTT EREDMÉNYEK TISZTÁZZÁK A SUMO SZEREPÉT AZ IDEGRENDSZERHEZ KAPCSOLÓDÓ KULCSFONTOSSÁGÚ FOLYAMATOKBAN, ÉS ÚJ CÉLOKAT HATÁROZNAK MEG A TERÁPIÁS BEAVATKOZÁSHOZ. (Hungarian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO Е МАЛЪК ПОЛИПЕПТИД, ПОДОБЕН НА ВОБИКВИТИН, СПОСОБЕН ДА СЕ СВЪРЗВА КОВАЛЕНТНО С ДРУГИ ПРОТЕИНИ (СУМАЛИРАНЕ). ТАЗИ СИСТЕМА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ СЛЕД ПРЕВОДА Е ОТ НАРАСТВАЩ ИНТЕРЕС И Е ОТ СЪЩЕСТВЕНО ЗНАЧЕНИЕ ЗА ГРЪБНАЧНИТЕ ЖИВОТНИ, ТЪЙ КАТО ТЯ УЧАСТВА В РЕГУЛИРАНЕТО НА КЛЮЧОВИ КЛЕТЪЧНИ ПРОЦЕСИ. МОДИФИКАЦИЯТА НА SUMO СЕ ПРОЯВЯВА В ЛИЗИНОВ ОСТАТЪК И ВКЛЮЧВА АКТИВИРАЩ ЕНЗИМ (SAE1/SAE2) И КОНЮГИРАЩ ЕНЗИМ (UBC9), ЧЕСТО ПОДПОМАГАН ОТ ЛИГАЗА КАТО ТЕЗИ ОТ СЕМЕЙСТВОТО НА PIAS. СУМО ПРОТЕАЗИТЕ, ПОДОБНО НА ТЕЗИ НА СЕМЕЙСТВО SENP, СА КЛЮЧОВИ В ПРОЦЕСА НА МОДИФИКАЦИЯ, ТЪЙ КАТО ТЕ УЧАСТВАТ КАКТО В СЪЗРЯВАНЕТО НА ПРЕКУРСОРА НА СУМОТО, ТАКА И В ИЗРЯЗВАНЕТО МУ. ОПИСАНИ СА ТРИ ФУНКЦИОНАЛНИ МОЛЕКУЛИ НА СУМО. SUMO1 ОБИКНОВЕНО Е КОНЮГИРАН С ПРОТЕИНИ, РЕГУЛИРАЩИ РАЗЛИЧНИ ПРОЦЕСИ, ДОКАТО SUMO2 И 3 (ОБИКНОВЕНО ОЗНАЧЕНИ КАТО SUMO2/3 ПОРАДИ ВИСОКАТА СИ ХОМОЛОГИЯ) ОБИКНОВЕНО СА СВОБОДНИ, КАТО БЪРЗО СЕ КОНЮГИРАТ С ПРОТЕИНИ В ОТГОВОР НА РАЗЛИЧНИ НАПРЕЖЕНИЯ. НАШИЯТ ИНТЕРЕС Е ФОКУСИРАН ВЪРХУ ИЗУЧАВАНЕТО НА РОЛЯТА НА СУМО В СЪОТВЕТНИТЕ ПРОЦЕСИ НА НЕРВНАТА СИСТЕМА. SUMO Е СВЪРЗАН СЪС SYNAPSE И НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ, В ДОПЪЛНЕНИЕ, ТОЙ УПРАЖНЯВА НЕВРОПРОТЕКТИВНА ФУНКЦИЯ СРЕЩУ ИСХЕМИЯ. ВЪПРЕКИ ТОВА, ФУНКЦИЯТА НА СПЕЦИФИЧНИ ЦЕЛИ SUMO В КЛЕТЪЧНАТА ЖИЗНЕСПОСОБНОСТ, КАКТО И В ДРУГИ СЪОТВЕТНИ ПРОЦЕСИ НА НЕРВНАТА СИСТЕМА, КАТО НЕВРОГЕНЕЗА, Е ПО-МАЛКО ПРОУЧЕНА. В ТОЗИ КОНТЕКСТ ИЗВЪРШИХМЕ ДВЕ ПРОТЕОМНИ ПРОУЧВАНИЯ ЗА ИДЕНТИФИЦИРАНЕ НА ДИФЕРЕНЦИАЛНО СУМИРАНИ ПРОТЕИНИ В НЕВРОГЕНЕЗА И СЛЕД СИМУЛИРАНИ ИСХЕМИЧНИ СЪСТОЯНИЯ, КАТО ИДЕНТИФИЦИРАХМЕ ДЕСЕТКИ ПРОТЕИНИ И В ДВАТА СЛУЧАЯ. ХАРАКТЕРИЗИРАХМЕ ФУНКЦИЯТА В НЕВРОГЕНЕЗАТА НА СЕЛЕКЦИЯ ОТ ДИФЕРЕНЦИАЛНО СУМИРАНИ ПРОТЕИНИ, КОИТО СЕ ИЗРАЗЯВАТ КАКТО ПРИ ПРОЛИФЕРАЦИЯ, ТАКА И ПРИ ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ. ЗА ДА ПРОДЪЛЖИМ С ТАЗИ ЛИНИЯ, В ТОЗИ ПРОЕКТ ПРЕДЛАГАМЕ ДА СЕ АНАЛИЗИРА ФУНКЦИЯТА В НЕВРОГЕНЕЗАТА НА СУМИРАНЕТО НА ТРАНСКРИПЦИОННИЯ ФАКТОР ETV6 И ДРУГА ГРУПА ОТ СУМИРАНИ ПРОТЕИНИ, КОИТО СЕ ИЗРАЗЯВАТ ОСНОВНО ПРИ УСЛОВИЯ НА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ. ОТ ДРУГА СТРАНА, СРЕД ПРОТЕИНИТЕ, ЧИЯТО СУМАЙЛАЦИЯ СЕ УВЕЛИЧАВА ПРИ СИМУЛИРАНИ УСЛОВИЯ НА ИСХЕМИЯ, УСТАНОВИХМЕ ФАКТОРИТЕ ЗА ПЛУРИПОТЕНТНОСТ OCT4 И SOX2. ТЕЗИ МУТАНТИ ОБАЧЕ ПОКАЗВАТ ПРОТИВОПОЛОЖНИ ЕФЕКТИ ВЪРХУ ОЦЕЛЯВАНЕТО НА КЛЕТКИТЕ ПО ОТНОШЕНИЕ НА ДИВОРАСТЯЩИТЕ ПРОТЕИНИ. КАТО СЕ ИМА ПРЕДВИД, ЧЕ И ДВАТА ПРОТЕИНА ОБИКНОВЕНО ДЕЙСТВАТ КАТО КОМПЛЕКС, ПРЕДЛАГАМЕ ДА СЕ ПРОУЧИ РОЛЯТА НА СУМОЙЛАЦИЯТА ПРИ ФОРМИРАНЕТО НА ТОЗИ КОМПЛЕКС И В НЕГОВАТА ФУНКЦИЯ СРЕЩУ ИСХЕМИЯ. И НАКРАЯ, АНАЛИЗ НА ЕКСПРЕСИЯТА НА ГЕНИТЕ, КОИТО КОДИРАТ РАЗЛИЧНИТЕ КОМПОНЕНТИ НА ПЪТЯ НА СУМИРАНЕ: SUMO1—3, SAE1—2, UBC9, PIAS1—4, SENP1—3 И 5—7 ПОКАЗВАТ, ЧЕ ИЗРАЗЯВАНЕТО ИМ НЕ СЕ ПРОМЕНЯ ОТ ИСХЕМИЯ, С ИЗКЛЮЧЕНИЕ НА SENP5 И SENP7. ПРИ ИСХЕМИЯ ТРАНСКРИПТЪТ SENP7 НАМАЛЯВА, ДОКАТО ПРОТЕИНЪТ ПРЕТЪРПЯВА ПРОТЕОЛИТИЧНА ОБРАБОТКА. НАБЛЮДАВАМЕ, ЧЕ SENP7 ПОКАЗВА ПОЛОЖИТЕЛЕН ЕФЕКТ ВЪРХУ КЛЕТЪЧНАТА ЖИЗНЕСПОСОБНОСТ, КОЙТО КОНТРАСТИРА С ОПИСАНИЯ ПО-РАНО ПРОАПОПТОТИЧЕН ЕФЕКТ НА SENP3. ОСВЕН ТОВА Е ДОКЛАДВАНО, ЧЕ SENP7 СТАБИЛИЗИРА PERICENTROMERIC ХЕТЕРОХРОМАТИН ЧРЕЗ ПРЯКО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ПРОТЕИНА HP1. В ТОЗИ КОНТЕКСТ ПРЕДЛАГАМЕ ДА СЕ ПРОУЧИ ВЪЗДЕЙСТВИЕТО НА SENP7 ВЪРХУ ХЕТЕРОХРОМАТИНА ПРИ ИСХЕМИЧНИ УСЛОВИЯ. НАДЯВАМЕ СЕ, ЧЕ ПОСТИГНАТИТЕ РЕЗУЛТАТИ ЩЕ ИЗЯСНЯТ РОЛЯТА НА СУМО В КЛЮЧОВИТЕ ПРОЦЕСИ, СВЪРЗАНИ С НЕРВНАТА СИСТЕМА, ОПРЕДЕЛЯЙКИ НОВИ ЦЕЛИ ЗА ТЕРАПЕВТИЧНА ИНТЕРВЕНЦИЯ. (Bulgarian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO YRA MAŽAS POLIPEPTIDAS, PANAŠUS Į UBIKVITINO, GALINTIS KOVALENTIŠKAI PRISIJUNGTI PRIE KITŲ BALTYMŲ (SUMOILINIMO). ŠI POTRANSLIACINĖS MODIFIKACIJOS SISTEMA VIS LABIAU DOMINA IR YRA LABAI SVARBI STUBURINIAMS GYVŪNAMS, NES JI DALYVAUJA REGULIUOJANT PAGRINDINIUS LĄSTELIŲ PROCESUS. SUMO MODIFIKACIJA ĮVYKSTA LIZINO LIEKANOJE IR APIMA AKTYVINIMO FERMENTĄ (SAE1/SAE2) IR KONJUGUOJANTĮ FERMENTĄ (UBC9), DAŽNAI PADEDANT LIGAZEI, PVZ., PIAS ŠEIMAI. SUMO PROTEAZĖS, KAIP IR SENP ŠEIMOS, YRA LABAI SVARBIOS PAKEITIMO PROCESE, NES JOS DALYVAUJA TIEK SUBRENDUSIO SUMO PIRMTAKO, TIEK JO EKSCIZIJOS PROCESE. BUVO APRAŠYTOS TRYS FUNKCINĖS SUMO MOLEKULĖS. SUMO1 PAPRASTAI RANDAMA KONJUGUOTA SU BALTYMAIS, REGULIUOJANČIAIS ĮVAIRIUS PROCESUS, O SUMO2 IR 3 (PAPRASTAI VADINAMI SUMO2/3 DĖL SAVO DIDELĖS HOMOLOGIJOS) PAPRASTAI YRA LAISVI, GREITAI KONJUGUOJAMI SU BALTYMAIS, REAGUOJANT Į SKIRTINGUS ĮTEMPIUS. MŪSŲ SUSIDOMĖJIMAS SUTELKTAS Į SUMO VAIDMENS ATITINKAMUOSE NERVŲ SISTEMOS PROCESUOSE TYRIMĄ. SUMO BUVO SUSIJĘS SU SYNAPSE IR NEURODEGENERACINĖMIS LIGOMIS, BE TO, JIS ATLIEKA NEUROPROTEKTYVINĘ FUNKCIJĄ PRIEŠ IŠEMIJĄ. TAČIAU SPECIFINIŲ SUMO TAIKINIŲ FUNKCIJA LĄSTELIŲ GYVYBINGUMUI, TAIP PAT KITIEMS SVARBIEMS NERVŲ SISTEMOS PROCESAMS, PVZ., NEUROGENEZEI, YRA MAŽIAU IŠTIRTA. ŠIAME KONTEKSTE MES ATLIKOME DU PROTEOMINIUS TYRIMUS, SIEKDAMI NUSTATYTI SKIRTINGAI SUMOINTUS BALTYMUS NEUROGENEZE IR PO IMITUOTŲ IŠEMIJOS SĄLYGŲ, ABIEM ATVEJAIS IDENTIFIKUODAMI DEŠIMTIS BALTYMŲ. MES APIBŪDINOME NEUROGENEZĖS FUNKCIJĄ SKIRTINGŲ SUMOILINTŲ BALTYMŲ, KURIE IŠREIŠKIAMI TIEK PROLIFERACIJOS, TIEK DIFERENCIACIJOS SĄLYGOMIS, PASIRINKIMUI. NORĖDAMI TĘSTI ŠIĄ KRYPTĮ, ŠIAME PROJEKTE SIŪLOME ANALIZUOTI TRANSKRIPCIJOS FAKTORIAUS ETV6 IR KITOS GRUPĖS SUMOILINTŲ BALTYMŲ, KURIE IŠ ESMĖS IŠREIŠKIAMI DIFERENCIACIJOS SĄLYGOMIS, NEUROGENEZĖS FUNKCIJĄ. KITA VERTUS, TARP BALTYMŲ, KURIŲ SUMOILINIMAS DIDĖJA IMITUOJAMOS IŠEMIJOS SĄLYGOMIS, MES NUSTATĖME PLURIPOTENCIJOS VEIKSNIUS OCT4 IR SOX2. TAČIAU ŠIŲ SUMOILINTŲ MUTANTŲ POVEIKIS LĄSTELIŲ IŠGYVENIMUI, PALYGINTI SU LAUKINIAIS BALTYMAIS, YRA PRIEŠINGAS. ATSIŽVELGIANT Į TAI, KAD ABU BALTYMAI PAPRASTAI VEIKIA KAIP KOMPLEKSAS, SIŪLOME IŠTIRTI SUMOILINIMO VAIDMENĮ FORMUOJANT ŠĮ KOMPLEKSĄ IR JO FUNKCIJĄ PRIEŠ IŠEMIJĄ. GALIAUSIAI GENŲ, KURIE KODUOJA SKIRTINGUS SUMOILINIMO KELIO KOMPONENTUS, IŠRAIŠKOS ANALIZĖ: SUMO1–3, SAE1–2, UBC9, PIAS1–4, SENP1–3 IR 5–7 RODO, KAD IŠEMIJA JŲ IŠRAIŠKA NEKEIČIA, IŠSKYRUS SENP5 IR SENP7. IŠEMIJOS SĄLYGOMIS SENP7 STENOGRAMA MAŽĖJA, O BALTYMAI APDOROJAMI PROTEOLITINIU BŪDU. MES PASTEBĖJOME, KAD SENP7 RODO TEIGIAMĄ POVEIKĮ LĄSTELIŲ GYVYBINGUMUI, KURIS SKIRIASI NUO ANKSČIAU APRAŠYTO SENP3 PRO-APOPTOTINIO POVEIKIO. BE TO, BUVO PRANEŠTA, KAD SENP7 STABILIZUOJA PERICENTROMERIC HETEROCHROMATINĄ TIESIOGINE SĄVEIKA SU HP1 BALTYMU. TODĖL SIŪLOME IŠTIRTI SENP7 POVEIKĮ HETEROCHROMATUI IŠEMIJOS SĄLYGOMIS. TIKIMĖS, KAD GAUTI REZULTATAI PAAIŠKINS SUMO VAIDMENĮ PAGRINDINIUOSE PROCESUOSE, SUSIJUSIUOSE SU NERVŲ SISTEMA, NUSTATANT NAUJUS TERAPINĖS INTERVENCIJOS TIKSLUS. (Lithuanian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO JE MALI POLIPEPTID, SLIČAN UBIKVITINU, SPOSOBAN KOVALENTNO VEZATI NA DRUGE PROTEINE (SUMOYLATION). TAJ JE SUSTAV POSTTRANSLACIJSKE MODIFIKACIJE OD SVE VEĆEG INTERESA I NEOPHODAN JE ZA KRALJEŽNJAKE JER SUDJELUJE U REGULACIJI KLJUČNIH STANIČNIH PROCESA. PROMJENA LIJEKA SUMO JAVLJA SE U REZIDUU LIZINA I UKLJUČUJE AKTIVACIJSKI ENZIM (SAE1/SAE2) I KONJUGIRAJUĆI ENZIM (UBC9), ČESTO UZ POMOĆ LIGAZA POPUT ONIH IZ PORODICE PIAS. SUMO PROTEAZE, KAO I ONE IZ OBITELJI SENP, KLJUČNE SU U PROCESU PREINAKE JER SUDJELUJU I U SAZRIJEVANJU PREKURSORA SUMO I U NJEGOVOM IZREZIVANJU. OPISANE SU TRI FUNKCIONALNE MOLEKULE SUMO. SUMO1 SE OBIČNO NALAZI KONJUGIRAN NA PROTEINE KOJI REGULIRAJU RAZLIČITE PROCESE, DOK SU SUMO2 I 3 (OBIČNO OZNAČENI KAO SUMO2/3 ZBOG SVOJE VISOKE HOMOLOGIJE) OBIČNO SLOBODNI, BRZO SE KONJUGIRAJU NA PROTEINE KAO ODGOVOR NA RAZLIČITA NAPREZANJA. NAŠ INTERES JE USMJEREN NA PROUČAVANJE ULOGE SUMO U RELEVANTNIM PROCESIMA ŽIVČANOG SUSTAVA. SUMO JE POVEZAN S SYNAPSE I S NEURODEGENERATIVNIH BOLESTI, OSIM TOGA, IMA NEUROPROTEKTIVNU FUNKCIJU PROTIV ISHEMIJE. MEĐUTIM, FUNKCIJA SPECIFIČNIH SUMO CILJEVA U STANIČNOJ ODRŽIVOSTI, KAO I U DRUGIM RELEVANTNIM PROCESIMA ŽIVČANOG SUSTAVA, KAO ŠTO JE NEUROGENEZA, MANJE JE PROUČAVANA. U TOM KONTEKSTU PROVELI SMO DVIJE PROTEOMSKE STUDIJE KAKO BISMO IDENTIFICIRALI RAZLIČITE SUMOILIRANE PROTEINE U NEUROGENEZI I NAKON SIMULIRANIH ISHEMIJE, IDENTIFICIRAJUĆI DESETKE PROTEINA U OBA SLUČAJA. OKARAKTERIZIRALI SMO FUNKCIJU U NEUROGENEZI IZBORA RAZLIČITIH SUMOILIRANIH PROTEINA KOJI SU IZRAŽENI U UVJETIMA PROLIFERACIJE I DIFERENCIJACIJE. DA BISMO NASTAVILI S OVOM LINIJOM, U OVOM PROJEKTU PREDLAŽEMO ANALIZU FUNKCIJE U NEUROGENEZI SUMOILACIJE TRANSKRIPCIJSKOG FAKTORA ETV6 I DRUGE SKUPINE SUMOILIRANIH PROTEINA, KOJI SU IZRAŽENI U SUŠTINI POD UVJETIMA DIFERENCIJACIJE. S DRUGE STRANE, MEĐU PROTEINIMA ČIJA SE SUMOILACIJA POVEĆAVA U SIMULIRANIM UVJETIMA ISHEMIJE, IDENTIFICIRALI SMO FAKTORE PLURIPOTENTNOSTI OCT4 I SOX2. MEĐUTIM, SUMOILACIJSKI MUTANTI TIH TVARI POKAZUJU SUPROTNE UČINKE NA PREŽIVLJAVANJE STANICA U ODNOSU NA BJELANČEVINE DIVLJEG TIPA. BUDUĆI DA OBJE BJELANČEVINE OBIČNO DJELUJU KAO KOMPLEKS, PREDLAŽEMO DA SE ISTRAŽI ULOGA SUMOILACIJE U FORMIRANJU OVOG KOMPLEKSA I U NJEGOVOJ FUNKCIJI PROTIV ISHEMIJE. KONAČNO, ANALIZA EKSPRESIJE GENA KOJI KODIRAJU RAZLIČITE KOMPONENTE SUMOILACIJSKOG PUTA: SUMO1 – 3, SAE1 – 2, UBC9, PIAS1 – 4, SENP1 – 3 I 5 – 7 UKAZUJU NA TO DA ISHEMIJA NE MIJENJA NJIHOV IZRAZ, OSIM SENP5 I SENP7. U UVJETIMA ISHEMIJE TRANSKRIPT SENP7 SE SMANJUJE, DOK SE PROTEINI PROTEOLITIČKI OBRAĐUJU. PRIMIJETILI SMO DA SENP7 POKAZUJE POZITIVAN UČINAK NA PREŽIVLJAVANJE STANICA, ŠTO JE U SUPROTNOSTI S PRETHODNO OPISANIM PROAPOPTOTIČKIM UČINKOM SENP3. OSIM TOGA, PRIJAVLJENO JE DA SENP7 STABILIZIRA PERICENTROMERIC HETEROKROMAT IZRAVNOM INTERAKCIJOM S PROTEINOM HP1. U TOM KONTEKSTU PREDLAŽEMO PROUČAVANJE UTJECAJA SENP7 NA HETEROKROMATIN U UVJETIMA ISHEMIJE. NADAMO SE DA ĆE SKUP DOBIVENIH REZULTATA RAZJASNITI ULOGU SUMOA U KLJUČNIM PROCESIMA POVEZANIMA S ŽIVČANIM SUSTAVOM, DEFINIRAJUĆI NOVE CILJEVE ZA TERAPIJSKU INTERVENCIJU. (Croatian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO ÄR EN LITEN POLYPEPTID SOM LIKNAR UBIQUITIN OCH KAN KOVALENT BINDA TILL ANDRA PROTEINER (SUMOYLATION). DETTA SYSTEM FÖR EFTERTRANSLATIONELL MODIFIERING ÄR AV ALLT STÖRRE INTRESSE OCH ÄR MYCKET VIKTIGT FÖR RYGGRADSDJUR, EFTERSOM DET DELTAR I REGLERINGEN AV VIKTIGA CELLULÄRA PROCESSER. MODIFIERINGEN AV SUMO SKER I EN LYSINREST OCH INVOLVERAR ETT AKTIVERINGSENZYM (SAE1/SAE2) OCH ETT KONJUGERANDE ENZYM (UBC9), OFTA MED HJÄLP AV EN LIGAS SOM DE I PIAS-FAMILJEN. SUMO-PROTEASERNA, LIKSOM DE I SENP-FAMILJEN, ÄR VIKTIGA I FÖRÄNDRINGSPROCESSEN, EFTERSOM DE DELTAR BÅDE I MOGNADEN AV SUMO-PREKURSORN OCH I EXCISIONEN AV DEN. TRE FUNKTIONELLA MOLEKYLER AV SUMO HAR BESKRIVITS. SUMO1 FINNS VANLIGTVIS KONJUGERAT TILL PROTEINER SOM REGLERAR OLIKA PROCESSER, MEDAN SUMO2 OCH 3 (NORMALT BENÄMNS SUMO2/3 PÅ GRUND AV DERAS HÖGA HOMOLOGI) VANLIGTVIS ÄR FRIA, SOM SNABBT KONJUGERAS TILL PROTEINER SOM SVAR PÅ OLIKA PÅFRESTNINGAR. VÅRT INTRESSE ÄR INRIKTAT PÅ ATT STUDERA SUMOS ROLL I RELEVANTA PROCESSER I NERVSYSTEMET. SUMO HAR ASSOCIERATS MED SYNAPSE OCH NEURODEGENERATIVA SJUKDOMAR, DESSUTOM UTÖVAR DET EN NEUROPROTEKTIV FUNKTION MOT ISCHEMI. FUNKTIONEN AV SPECIFIKA SUMO-MÅL I CELLVIABILITET, LIKSOM I ANDRA RELEVANTA PROCESSER I NERVSYSTEMET, SÅSOM NEUROGENES, STUDERAS DOCK MINDRE. I DETTA SAMMANHANG HAR VI GENOMFÖRT TVÅ PROTEOMISKA STUDIER FÖR ATT IDENTIFIERA DIFFERENTIALT SUMOYLERADE PROTEINER I NEUROGENES OCH EFTER SIMULERADE ISCHEMITILLSTÅND, IDENTIFIERA DUSSINTALS PROTEINER I BÅDA FALLEN. VI HAR KARAKTERISERAT FUNKTIONEN I NEUROGENESEN HOS ETT URVAL AV DIFFERENTIALT SUMOYLERADE PROTEINER SOM UTTRYCKS UNDER BÅDE PROLIFERATIONS- OCH DIFFERENTIERINGSFÖRHÅLLANDEN. FÖR ATT FORTSÄTTA MED DENNA LINJE FÖRESLÅR VI I DETTA PROJEKT ATT ANALYSERA FUNKTIONEN I NEUROGENESEN AV SUMOYLATIONEN AV TRANSKRIPTIONSFAKTORN ETV6 OCH EN ANNAN GRUPP AV SUMOYLERADE PROTEINER, SOM I HUVUDSAK UTTRYCKS UNDER DIFFERENTIERINGSFÖRHÅLLANDEN. Å ANDRA SIDAN, BLAND DE PROTEINER VARS SUMOYLATION ÖKAR UNDER SIMULERADE ISCHEMI FÖRHÅLLANDEN, HAR VI IDENTIFIERAT PLURIPOTENSFAKTORERNA OCT4 OCH SOX2. SUMOYLATION MUTANTER AV DESSA VISAR DOCK MOTSATTA EFFEKTER PÅ CELLÖVERLEVNAD I FÖRHÅLLANDE TILL VILDTYP PROTEINER. MED TANKE PÅ ATT BÅDA PROTEINERNA VANLIGTVIS AGERAR SOM ETT KOMPLEX, FÖRESLÅR VI ATT UNDERSÖKA ROLLEN AV SUMOYLATION I BILDANDET AV DETTA KOMPLEX OCH I DESS FUNKTION MOT ISCHEMI. SLUTLIGEN EN ANALYS AV UTTRYCKET AV DE GENER SOM KODAR DE OLIKA KOMPONENTERNA I SUMOYLATIONSVÄGEN: SUMO1–3, SAE1–2, UBC9, PIAS1–4, SENP1–3 OCH 5–7, ANGER ATT UTTRYCKET FÖR DESSA INTE ÄNDRAS AV ISCHEMI, MED UNDANTAG FÖR SENP5 OCH SENP7. UNDER ISCHEMI FÖRHÅLLANDEN MINSKAR SENP7 TRANSKRIPTET, MEDAN PROTEINET GENOMGÅR PROTEOLYTISK BEARBETNING. VI HAR NOTERAT ATT SENP7 HAR EN POSITIV EFFEKT PÅ CELLERNAS VIABILITET, VILKET STÅR I KONTRAST TILL DEN TIDIGARE BESKRIVNA PRO-APOPTOTISKA EFFEKTEN AV SENP3. DESSUTOM HAR DET RAPPORTERATS ATT SENP7 STABILISERAR PERICENTROMERIC HETEROCHROMATIN GENOM DIREKT INTERAKTION MED HP1-PROTEINET. I DETTA SAMMANHANG FÖRESLÅR VI ATT MAN STUDERAR SENP7:S INVERKAN PÅ HETEROKROMATIN UNDER ISCHEMIFÖRHÅLLANDEN. VI HOPPAS ATT DE RESULTAT SOM UPPNÅS KOMMER ATT KLARGÖRA SUMOS ROLL I VIKTIGA PROCESSER I SAMBAND MED NERVSYSTEMET OCH FASTSTÄLLA NYA MÅL FÖR TERAPEUTISKA INGREPP. (Swedish)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO ESTE O POLIPEPTIDĂ MICĂ, SIMILARĂ CU UBIQUITINA, CAPABILĂ SĂ SE LEGE COVALENT DE ALTE PROTEINE (SUMOILAȚIE). ACEST SISTEM DE MODIFICARE POSTTRALAȚIONALĂ PREZINTĂ UN INTERES TOT MAI MARE ȘI ESTE ESENȚIAL PENTRU VERTEBRATE, DEOARECE PARTICIPĂ LA REGLEMENTAREA PROCESELOR CELULARE CHEIE. MODIFICAREA DE CĂTRE SUMO ARE LOC ÎNTR-UN REZIDUU DE LIZINĂ ȘI IMPLICĂ O ENZIMĂ DE ACTIVARE (SAE1/SAE2) ȘI O ENZIMĂ CONJUGANTĂ (UBC9), ADESEA ASISTATĂ DE UN LIGAZ, CUM AR FI CELE DIN FAMILIA PIAS. PROTEAZELE SUMO, CA ȘI CELE ALE FAMILIEI SENP, SUNT ESENȚIALE ÎN PROCESUL DE MODIFICARE, DEOARECE PARTICIPĂ ATÂT LA MATURAREA PRECURSORULUI SUMO, CÂT ȘI LA EXCIZIA ACESTUIA. AU FOST DESCRISE TREI MOLECULE FUNCȚIONALE DE SUMO. SUMO1 SE GĂSEȘTE DE OBICEI CONJUGAT CU PROTEINE CARE REGLEAZĂ DIFERITE PROCESE, ÎN TIMP CE SUMO2 ȘI 3 (DESEMNATE ÎN MOD NORMAL CA SUMO2/3 DATORITĂ HOMOLOGIEI LOR RIDICATE) SUNT DE OBICEI LIBERE, FIIND RAPID CONJUGATE CU PROTEINE CA RĂSPUNS LA DIFERITE TENSIUNI. INTERESUL NOSTRU SE CONCENTREAZĂ PE STUDIUL ROLULUI SUMO ÎN PROCESELE RELEVANTE ALE SISTEMULUI NERVOS. SUMO A FOST ASOCIAT CU SYNAPSE ȘI CU BOLI NEURODEGENERATIVE, ÎN PLUS, EXERCITĂ O FUNCȚIE NEUROPROTECTOARE ÎMPOTRIVA ISCHEMIEI. CU TOATE ACESTEA, FUNCȚIA ȚINTELOR SPECIFICE SUMO ÎN VIABILITATEA CELULARĂ, PRECUM ȘI ÎN ALTE PROCESE RELEVANTE ALE SISTEMULUI NERVOS, CUM AR FI NEUROGENEZA, ESTE MAI PUȚIN STUDIATĂ. ÎN ACEST CONTEXT, AM EFECTUAT DOUĂ STUDII PROTEOMICE PENTRU A IDENTIFICA PROTEINELE SUMOILATE DIFERENȚIAL ÎN NEUROGENEZĂ ȘI DUPĂ CONDIȚII SIMULATE DE ISCHEMIE, IDENTIFICÂND ZECI DE PROTEINE ÎN AMBELE CAZURI. AM CARACTERIZAT FUNCȚIA ÎN NEUROGENEZĂ A UNEI SELECȚII DE PROTEINE SUMOILATE DIFERENȚIALE CARE SUNT EXPRIMATE ATÂT ÎN CONDIȚII DE PROLIFERARE, CÂT ȘI ÎN CONDIȚII DE DIFERENȚIERE. PENTRU A CONTINUA CU ACEASTĂ LINIE, ÎN ACEST PROIECT NE PROPUNEM SĂ ANALIZĂM FUNCȚIA ÎN NEUROGENEZĂ A SUMOILĂRII FACTORULUI DE TRANSCRIERE ETV6 ȘI A UNUI ALT GRUP DE PROTEINE SUMOILATE, CARE SUNT EXPRIMATE ÎN PRINCIPAL ÎN CONDIȚII DE DIFERENȚIERE. PE DE ALTĂ PARTE, PRINTRE PROTEINELE A CĂROR SUMOILARE CREȘTE ÎN CONDIȚII SIMULATE DE ISCHEMIE, AM IDENTIFICAT FACTORII DE PLURIPOTENȚĂ OCT4 ȘI SOX2. CU TOATE ACESTEA, MUTANȚII DE SUMOILAȚIE AI ACESTORA PREZINTĂ EFECTE OPUSE ASUPRA SUPRAVIEȚUIRII CELULELOR ÎN RAPORT CU PROTEINELE DE TIP SĂLBATIC. AVÂND ÎN VEDERE CĂ AMBELE PROTEINE ACȚIONEAZĂ DE OBICEI CA UN COMPLEX, PROPUNEM SĂ INVESTIGĂM ROLUL DE SUMOILARE ÎN FORMAREA ACESTUI COMPLEX ȘI ÎN FUNCȚIA SA ÎMPOTRIVA ISCHEMIEI. ÎN CELE DIN URMĂ, O ANALIZĂ A EXPRESIEI GENELOR CARE CODIFICĂ DIFERITELE COMPONENTE ALE CĂII DE SUMOILARE: SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 ȘI 5-7, INDICĂ FAPTUL CĂ EXPRESIA ACESTORA NU ESTE MODIFICATĂ DE ISCHEMIE, CU EXCEPȚIA SENP5 ȘI SENP7. ÎN CONDIȚII DE ISCHEMIE, TRANSCRIEREA SENP7 SCADE, ÎN TIMP CE PROTEINA ESTE SUPUSĂ PROCESĂRII PROTEOLITICE. AM OBSERVAT CĂ SENP7 PREZINTĂ UN EFECT POZITIV ASUPRA VIABILITĂȚII CELULARE, CARE CONTRASTEAZĂ CU EFECTUL PRO-APOPTOTIC DESCRIS ANTERIOR AL SENP3. ÎN PLUS, S-A RAPORTAT CĂ SENP7 STABILIZEAZĂ HETEROCROMATINA PERICENTROMERIC PRIN INTERACȚIUNEA DIRECTĂ CU PROTEINA HP1. ÎN ACEST CONTEXT, PROPUNEM STUDIEREA IMPACTULUI SENP7 ASUPRA HETEROCROMATINEI ÎN CONDIȚII DE ISCHEMIE. SPERĂM CĂ SETUL DE REZULTATE OBȚINUTE VA CLARIFICA ROLUL SUMO ÎN PROCESELE CHEIE ASOCIATE SISTEMULUI NERVOS, DEFININD NOI OBIECTIVE PENTRU INTERVENȚIA TERAPEUTICĂ. (Romanian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO JE MAJHEN POLIPEPTID, PODOBEN UBIKVITINU, KI SE LAHKO KOVALENTNO VEŽE NA DRUGE BELJAKOVINE (SUMOILACIJO). TA SISTEM POSTTRANSLACIJSKE SPREMEMBE JE VEDNO BOLJ ZANIMIV IN JE BISTVENEGA POMENA ZA VRETENČARJE, SAJ SODELUJE PRI UREJANJU KLJUČNIH CELIČNIH PROCESOV. SPREMEMBA S SUMO SE POJAVI V OSTANKU LIZINA IN VKLJUČUJE AKTIVACIJSKI ENCIM (SAE1/SAE2) IN KONJUGACIJSKI ENCIM (UBC9), KI JIM POGOSTO POMAGA LIGAZA, KOT SO TISTI IZ DRUŽINE PIAS. SUMO PROTEAZE, TAKO KOT TISTE IZ DRUŽINE SENP, SO KLJUČNEGA POMENA V PROCESU SPREMINJANJA, SAJ SODELUJEJO TAKO PRI ZORENJU PREDHODNIKA SUMO KOT PRI NJEGOVEM IZREZU. OPISANE SO BILE TRI FUNKCIONALNE MOLEKULE SUMO. SUMO1 JE OBIČAJNO KONJUGIRAN NA BELJAKOVINE, KI URAVNAVAJO RAZLIČNE PROCESE, MEDTEM KO STA SUMO2 IN 3 (OBIČAJNO OZNAČENA KOT SUMO2/3 ZARADI VISOKE HOMOLOGIJE) OBIČAJNO PROSTA, SAJ SE HITRO KONJUGIRATA NA BELJAKOVINE KOT ODZIV NA RAZLIČNE STRESE. NAŠE ZANIMANJE JE OSREDOTOČENO NA PREUČEVANJE VLOGE SUMA V RELEVANTNIH PROCESIH ŽIVČNEGA SISTEMA. ZDRAVILO SUMO JE BILO POVEZANO Z ZDRAVILOM SYNAPSE IN NEVRODEGENERATIVNIMI BOLEZNIMI, POLEG TEGA PA IZVAJA NEVROPROTEKTIVNO FUNKCIJO PROTI ISHIJI. VENDAR PA JE FUNKCIJA SPECIFIČNEGA SUMO TARČE V VIABILNOSTI CELIC, KOT TUDI V DRUGIH POMEMBNIH PROCESIH ŽIVČNEGA SISTEMA, KOT JE NEVROGENEZA, MANJ RAZISKANA. V ZVEZI S TEM SMO IZVEDLI DVE PROTEOMSKI ŠTUDIJI ZA IDENTIFIKACIJO DIFERENCIALNO SUMOILIRANIH BELJAKOVIN V NEVROGENEZI IN PO SIMULIRANIH ISHEMIJAH, PRI ČEMER SMO V OBEH PRIMERIH IDENTIFICIRALI NA DESETINE BELJAKOVIN. V NEVROGENEZI SMO OPREDELILI FUNKCIJO IZBORA DIFERENCIALNO SUMOILIRANIH PROTEINOV, KI SO IZRAŽENI V PROLIFERACIJSKIH IN DIFERENCIACIJSKIH POGOJIH. DA BI NADALJEVALI S TO LINIJO, V TEM PROJEKTU PREDLAGAMO ANALIZO FUNKCIJE V NEVROGENEZI SUMOILACIJE PREPISNEGA FAKTORJA ETV6 IN DRUGE SKUPINE SUMOILIRANIH BELJAKOVIN, KI SO IZRAŽENE PREDVSEM V POGOJIH DIFERENCIACIJE. PO DRUGI STRANI PA SMO MED BELJAKOVINAMI, KATERIH SUMOILACIJA SE POVEČUJE V POGOJIH SIMULIRANE ISHEMIJE, OPREDELILI FAKTORJE PLURIPOTENCY OCT4 IN SOX2. VENDAR PA SUMOILACIJSKI MUTANTI KAŽEJO NASPROTNE UČINKE NA PREŽIVETJE CELIC V PRIMERJAVI Z DIVJIMI BELJAKOVINAMI. GLEDE NA TO, DA OBE BELJAKOVINI OBIČAJNO DELUJETA KOT KOMPLEKS, PREDLAGAMO, DA RAZIŠČEMO VLOGO SUMOILACIJE PRI NASTANKU TEGA KOMPLEKSA IN V NJEGOVI FUNKCIJI PROTI ISHIJI. NAZADNJE, ANALIZA IZRAŽANJA GENOV, KI KODIRAJO RAZLIČNE SESTAVINE POTI SUMOILACIJE: SUMO1–3, SAE1–2, UBC9, PIAS1–4, SENP1–3 IN 5–7 KAŽE, DA ISHEMIJA NE SPREMINJA NJIHOVEGA IZRAZA, RAZEN SENP5 IN SENP7. POD POGOJI ISHEMIJE SE TRANSKRIPCIJA SENP7 ZMANJŠA, BELJAKOVINA PA SE PROTEOLITIČNO PREDELA. UGOTOVILI SMO, DA SENP7 KAŽE POZITIVEN UČINEK NA SPOSOBNOST PREŽIVETJA CELIC, KAR JE V NASPROTJU S PREJ OPISANIM PROAPOPTOTIČNIM UČINKOM SENP3. POLEG TEGA SO POROČALI, DA SENP7 STABILIZIRA HETEROKROMATIN PERICENTROMERIC Z NEPOSREDNO INTERAKCIJO Z BELJAKOVINO HP1. V ZVEZI S TEM PREDLAGAMO, DA SE PREUČI VPLIV SENP7 NA HETEROKROMATIN V POGOJIH ISHEMIJE. UPAMO, DA BO NIZ DOBLJENIH REZULTATOV POJASNIL VLOGO SUMA V KLJUČNIH PROCESIH, POVEZANIH Z ŽIVČNIM SISTEMOM, IN OPREDELIL NOVE CILJE ZA TERAPEVTSKO INTERVENCIJO. (Slovenian)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    SUMO JEST MAŁYM POLIPEPTYDEM, PODOBNYM DO UBIKWITYNY, ZDOLNYM DO KOWALENTNEGO WIĄZANIA Z INNYMI BIAŁKAMI (SUMOYLATACJA). TEN SYSTEM MODYFIKACJI POTRANSLACYJNYCH JEST CORAZ BARDZIEJ INTERESUJĄCY I MA ZASADNICZE ZNACZENIE DLA KRĘGOWCÓW, PONIEWAŻ UCZESTNICZY W REGULACJI KLUCZOWYCH PROCESÓW KOMÓRKOWYCH. MODYFIKACJA PRZEZ SUMO WYSTĘPUJE W POZOSTAŁOŚCI LIZYNY I OBEJMUJE ENZYM AKTYWACYJNY (SAE1/SAE2) I ENZYM KONIUGUJĄCY (UBC9), CZĘSTO WSPOMAGANY PRZEZ LIGAZĘ, TAKĄ JAK TA Z RODZINY PIAS. PROTEAZY SUMO, PODOBNIE JAK TE Z RODZINY SENP, MAJĄ KLUCZOWE ZNACZENIE W PROCESIE MODYFIKACJI, PONIEWAŻ UCZESTNICZĄ ZARÓWNO W DOJRZEWANIU PREKURSORA SUMO, JAK I W JEGO WYCIĘCIU. OPISANO TRZY FUNKCJONALNE CZĄSTECZKI SUMO. SUMO1 JEST ZWYKLE SPRZĘŻONE Z BIAŁKAMI REGULUJĄCYMI RÓŻNE PROCESY, PODCZAS GDY SUMO2 I 3 (ZWYKLE OZNACZONE JAKO SUMO2/3 ZE WZGLĘDU NA ICH WYSOKĄ HOMOLOGIĘ) SĄ ZWYKLE WOLNE, SZYBKO SPRZĘŻONE Z BIAŁKAMI W ODPOWIEDZI NA RÓŻNE NAPRĘŻENIA. NASZE ZAINTERESOWANIE KONCENTRUJE SIĘ NA BADANIU ROLI SUMO W ODPOWIEDNICH PROCESACH UKŁADU NERWOWEGO. SUMO BYŁ ZWIĄZANY Z SYNAPSE I Z CHOROBAMI NEURODEGENERACYJNYMI, DODATKOWO DZIAŁA NEUROPROTEKCYJNIE PRZED NIEDOKRWIENIEM. JEDNAK FUNKCJA SPECYFICZNYCH CELÓW SUMO W ŻYWOTNOŚCI KOMÓREK, JAK RÓWNIEŻ W INNYCH ISTOTNYCH PROCESACH UKŁADU NERWOWEGO, TAKICH JAK NEUROGENEZA, JEST MNIEJ BADANA. W TYM KONTEKŚCIE PRZEPROWADZILIŚMY DWA BADANIA PROTEOMICZNE, ABY ZIDENTYFIKOWAĆ RÓŻNORODNIE SUMOILOWANE BIAŁKA W NEUROGENEZIE I PO SYMULOWANYCH WARUNKACH NIEDOKRWIENIA, IDENTYFIKUJĄC DZIESIĄTKI BIAŁEK W OBU PRZYPADKACH. SCHARAKTERYZOWALIŚMY FUNKCJĘ W NEUROGENEZIE WYBORU RÓŻNORODNIE SUMOILOWANYCH BIAŁEK, KTÓRE SĄ WYRAŻONE ZARÓWNO W WARUNKACH PROLIFERACJI, JAK I RÓŻNICOWANIA. ABY KONTYNUOWAĆ TĘ LINIĘ, W TYM PROJEKCIE PROPONUJEMY ANALIZĘ FUNKCJI W NEUROGENEZIE SUMOYLACJI CZYNNIKA TRANSKRYPCYJNEGO ETV6 I INNEJ GRUPY SUMOILOWANYCH BIAŁEK, KTÓRE SĄ WYRAŻANE ZASADNICZO W WARUNKACH RÓŻNICOWANIA. Z DRUGIEJ STRONY, WŚRÓD BIAŁEK, KTÓRYCH SUMOILACJA WZRASTA W SYMULOWANYCH WARUNKACH NIEDOKRWIENIA, ZIDENTYFIKOWALIŚMY CZYNNIKI PLURIPOTENCJI OCT4 I SOX2. JEDNAK MUTACJE SUMOYLATACYJNE TYCH MUTANTÓW WYKAZUJĄ PRZECIWNY WPŁYW NA PRZEŻYCIE KOMÓREK W STOSUNKU DO BIAŁEK TYPU DZIKIEGO. BIORĄC POD UWAGĘ, ŻE OBA BIAŁKA ZAZWYCZAJ DZIAŁAJĄ JAKO KOMPLEKS, PROPONUJEMY ZBADAĆ ROLĘ SUMOYLACJI W TWORZENIU TEGO KOMPLEKSU I JEGO FUNKCJI PRZECIWKO NIEDOKRWIENIEM. WRESZCIE, ANALIZA EKSPRESJI GENÓW, KTÓRE KODUJĄ RÓŻNE SKŁADNIKI ŚCIEŻKI SUMOYLACJI: SUMO1-3, SAE1-2, UBC9, PIAS1-4, SENP1-3 I 5-7 WSKAZUJĄ, ŻE ICH WYRAŻENIE NIE JEST ZMIENIANE PRZEZ NIEDOKRWIENIE, Z WYJĄTKIEM SENP5 I SENP7. W WARUNKACH NIEDOKRWIENIA, TRANSKRYPCJA SENP7 ZMNIEJSZA SIĘ, PODCZAS GDY BIAŁKO JEST PODDAWANE PROCESOWI PROTEOLITYCZNEMU. ZAUWAŻYLIŚMY, ŻE SENP7 WYKAZUJE POZYTYWNY WPŁYW NA ŻYWOTNOŚĆ KOMÓREK, CO KONTRASTUJE Z OPISANYM WCZEŚNIEJ DZIAŁANIEM PRO-APOPTOTYCZNYM SENP3. PONADTO STWIERDZONO, ŻE SENP7 STABILIZUJE HETEROCHROMATYNĘ PERICENTROMERIC POPRZEZ BEZPOŚREDNIĄ INTERAKCJĘ Z BIAŁKAMI HP1. W TYM KONTEKŚCIE PROPONUJEMY ZBADANIE WPŁYWU SENP7 NA HETEROCHROMATYNĘ W WARUNKACH NIEDOKRWIENIA. MAMY NADZIEJĘ, ŻE ZESTAW UZYSKANYCH WYNIKÓW WYJAŚNI ROLĘ SUMO W KLUCZOWYCH PROCESACH ZWIĄZANYCH Z UKŁADEM NERWOWYM, DEFINIUJĄC NOWE CELE INTERWENCJI TERAPEUTYCZNEJ. (Polish)
    point in time
    17 August 2022
    0 references
    location (string)
    Sevilla
    0 references
    date of last update
    20 December 2023
    0 references

    Identifiers

    Spanish Kohesio ID
    PGC2018-094232-B-I00
    0 references
     
    Retrieved from "https://linkedopendata.eu/w/index.php?title=Item:Q3134958&oldid=43522229"