THE SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASE SYSTEM IN ANTI-MITOTIC CANCER THERAPIES (Q3134874)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3134874 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | THE SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASE SYSTEM IN ANTI-MITOTIC CANCER THERAPIES |
Project Q3134874 in Spain |
Statements
58,486.56 Euro
0 references
72,600.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2015
0 references
31 December 2017
0 references
FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PARA LA GESTION DE LA INVESTIGACION EN SALUD DE SEVILLA
0 references
41013
0 references
EL SISTEMA DE UBIQUITIN LIGASAS SKP1-CUL1-FBOX MEDIA LA DEGRADACION RAPIDA DE PROTEINAS QUE SON CLAVE EN LA REGULACION DE LOS PRINCIPALES PROCESOS CELULARES, TALES COMO EL CICLO CELULAR Y LA PROLIFERACION, LA TRANSDUCCION DE SEÑALES, LA DIFERENCIACION, LA REPARACION DEL DNA Y LA APOPTOSIS, ENTRE OTROS. LOS AGENTES ESTABILIZADORES DE LOS MICROTUBULOS, COMO EL PACLITAXEL, PROMUEVEN UN POTENTE EFECTO ANTITUMORAL QUE PUEDE SER EVITADO POR AQUELLAS CELULAS QUE TIENEN UNA MITOSIS DESREGULADA. LAS CELULAS TRATADAS CON PACLITAXEL PUEDEN SUFRIR MUERTE APOPTOTICA DURANTE LA PARADA EN MITOSIS, O PUEDEN ESCAPAR DE LA MITOSIS MEDIANTE SLIPPAGE CONTRIBUYENDO A LA SELECCION DE CELULAS RESISTENTES. EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS REGULADORES QUE PROLONGAN LA PARADA Y EVITAN LA SALIDA DE MITOSIS PUEDE CONTRIBUIR AL DESARROLLO DE TERAPIAS ANTI-MITOTICAS COMBINADAS MAS EFECTIVAS. EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES ESTUDIAR LA IMPLICACION DE LOS SISTEMAS UBIQUITIN LIGASAS SCFFBXW7 Y SCFBTRCP EN LAS TERAPIAS ANTI-MITOTICAS DEL CANCER, ANALIZANDO EL PAPEL MODULADOR DE ESTAS LIGASAS Y SUS SUSTRATOS EN LA RESPUESTA A PACLITAXEL Y LAS OPORTUNIDADES QUE OFRECE ESTA MODULACION PARA LAS TERAPIAS ANTI-MITOTICAS COMBINADAS. HEMOS COMPROBADO PREVIAMENTE QUE FBXW7 Y BTRCP Y ALGUNOS DE SUS SUSTRATOS CORRELACIONAN CON LA AGRESIVIDAD TUMORAL. EN EL PROYECTO ACTUAL ESTUDIAREMOS LA EXPRESION DE FBXW7 Y BTRCP Y ALGUNOS DE LOS SUSTRATOS MITOTICOS EN RELACION A LA RESPUESTA AL PACLITAXEL EN LINEAS CELULARES Y MUESTRAS TUMORALES DE PACIENTES. EN PARTICULAR ESTUDIAREMOS LA QUINASA MITOTICA PLK1 COMO NUEVO SUSTRATO DE FBXW7. ADEMAS, ANALIZAREMOS EL PAPEL DE SCFFBXW7 Y SCFBTRCP EN CELULAS EN LAS QUE LA PERDIDA DE PKCD MEDIA RESISTENCIA AL PACLITAXEL A TRAVES DE LA ACTIVACION DE B-CATENINA Y LA INACTIVACION DE GSK3B. TAMBIEN ANALIZAREMOS COMO EL AUMENTO DE LA PROTEINA ANTI-APOPTOTICA MCL-1, UN SUSTRATO DE FBXW7 Y BTRCP, OBSERVADO EN LAS CELULAS RESISTENTES PUEDE SER ATACADO EN TERAPIAS COMBINADAS CON PACLITAXEL Y COMPROBAREMOS LA EXPRESION DE MCL-1 EN TUMORES CLINICOS COMO MARCADOR PRONOSTICO Y PREDICTIVO. FINALMENTE, ESTUDIAREMOS LA CORRELACION DE LOS NUEVOS SUSTRATOS DE FBXW7 Y BTRCP IDENTIFICADOS EN EL PROYECTO ANTERIOR, EN LAS MUESTRAS TUMORALES CLINICAS. (Spanish)
0 references
THE SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASE SYSTEM MEDIATES RAPID DEGRADATION OF PROTEINS THAT ARE KEY IN THE REGULATION OF THE MAIN CELLULAR PROCESSES, SUCH AS CELL CYCLE AND PROLIFERATION, SIGNAL TRANSDUCTION, DIFFERENTIATION, DNA REPAIR AND APOPTOSIS, AMONG OTHERS. MICROTUBULE STABILISING AGENTS, SUCH AS PACLITAXEL, PROMOTE A POTENT ANTITUMOR EFFECT THAT CAN BE AVOIDED BY CELLS THAT HAVE DEREGULATED MITOSIS. PACLITAXEL-TREATED CELLS MAY SUFFER APOPTOTIC DEATH DURING MITOSIS STOP, OR MAY ESCAPE MITOSIS BY SLIPPAGE CONTRIBUTING TO THE SELECTION OF RESISTANT CELLS. KNOWLEDGE OF THE REGULATORY MECHANISMS THAT PROLONG THE STOP AND PREVENT THE EXIT OF MITOSIS CAN CONTRIBUTE TO THE DEVELOPMENT OF MORE EFFECTIVE COMBINATION ANTI-MITOTIC THERAPIES. THE MAIN OBJECTIVE OF THIS PROJECT IS TO STUDY THE INVOLVEMENT OF UBIQUITIN LIGASE SYSTEMS SCFFBXW7 AND SCFBTRCP IN ANTI-MITOTIC THERAPIES OF CANCER, ANALYSING THE MODULATING ROLE OF THESE LIGASES AND THEIR SUBSTRATES IN THE RESPONSE TO PACLITAXEL AND THE OPPORTUNITIES OFFERED BY THIS MODULATION FOR COMBINATION ANTI-MITOTIC THERAPIES. WE HAVE PREVIOUSLY FOUND THAT FBXW7 AND BTRCP AND SOME OF THEIR SUBSTRATES CORRELATE WITH TUMOR AGGRESSIVENESS. IN THE CURRENT PROJECT WE WILL STUDY THE EXPRESSION OF FBXW7 AND BTRCP AND SOME OF THE MITOTIC SUBSTRATES IN RELATION TO THE RESPONSE TO PACLITAXEL IN CELL LINES AND TUMOR SAMPLES OF PATIENTS. IN PARTICULAR WE WILL STUDY THE MITOTIC KINASE PLK1 AS A NEW SUBSTRATE OF FBXW7. IN ADDITION, WE WILL ANALYSE THE ROLE OF SCFFBXW7 AND SCFBTRCP IN CELLS IN WHICH THE LOSS OF PKCD MEANS RESISTANCE TO PACLITAXEL THROUGH ACTIVATION OF B-CATENINE AND GSK3B INACTIVATION. WE WILL ALSO ANALYSE HOW THE INCREASE IN ANTI-APOPTOTIC PROTEIN MCL-1, A SUBSTRATE OF FBXW7 AND BTRCP, OBSERVED IN RESISTANT CELLS CAN BE ATTACKED IN COMBINATION THERAPIES WITH PACLITAXEL AND WE WILL CHECK THE EXPRESSION OF MCL-1 IN CLINICAL TUMORS AS A PREDICTIVE AND PREDICTIVE MARKER. FINALLY, WE WILL STUDY THE CORRELATION OF THE NEW FBXW7 AND BTRCP SUBSTRATES IDENTIFIED IN THE PREVIOUS PROJECT, IN THE CLINICAL TUMOR SAMPLES. (English)
12 October 2021
0.1388796312901529
0 references
LE SYSTÈME SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASE MÉDIE LA DÉGRADATION RAPIDE DES PROTÉINES QUI SONT ESSENTIELLES DANS LA RÉGULATION DES PRINCIPAUX PROCESSUS CELLULAIRES, TELS QUE LE CYCLE CELLULAIRE ET LA PROLIFÉRATION, LA TRANSDUCTION DES SIGNAUX, LA DIFFÉRENCIATION, LA RÉPARATION DE L’ADN ET L’APOPTOSE, ENTRE AUTRES. LES AGENTS STABILISANTS DES MICROTUBULES, TELS QUE LE PACLITAXEL, FAVORISENT UN EFFET ANTITUMORAL PUISSANT QUI PEUT ÊTRE ÉVITÉ PAR LES CELLULES QUI ONT UNE MITOSE DÉRÉGLÉE. LES CELLULES TRAITÉES AU PACLITAXEL PEUVENT SOUFFRIR DE LA MORT APOPTOTIQUE PENDANT L’ARRÊT DE LA MITOSE OU PEUVENT ÉCHAPPER À LA MITOSE PAR GLISSEMENT CONTRIBUANT À LA SÉLECTION DES CELLULES RÉSISTANTES. LA CONNAISSANCE DES MÉCANISMES DE RÉGLEMENTATION QUI PROLONGENT L’ARRÊT ET EMPÊCHENT LA SORTIE DE LA MITOSE PEUVENT CONTRIBUER AU DÉVELOPPEMENT DE THÉRAPIES ANTIMITOTIQUES COMBINÉES PLUS EFFICACES. L’OBJECTIF PRINCIPAL DE CE PROJET EST D’ÉTUDIER L’IMPLICATION DES SYSTÈMES DE LIGASE UBIQUITINE SCFFBXW7 ET SCFBTRCP DANS LES THÉRAPIES ANTI-MITOTIQUES DU CANCER, EN ANALYSANT LE RÔLE MODULATEUR DE CES LIGASES ET DE LEURS SUBSTRATS DANS LA RÉPONSE AU PACLITAXEL ET LES POSSIBILITÉS OFFERTES PAR CETTE MODULATION POUR LES THÉRAPIES ANTIMITOTIQUES COMBINÉES. NOUS AVONS DÉJÀ CONSTATÉ QUE LE FBXW7 ET LE BTRCP ET CERTAINS DE LEURS SUBSTRATS SONT CORRÉLÉS À L’AGRESSIVITÉ TUMORALE. DANS LE CADRE DU PROJET ACTUEL, NOUS ÉTUDIERONS L’EXPRESSION DU FBXW7 ET DU BTRCP ET DE CERTAINS SUBSTRATS MITOTIQUES EN RELATION AVEC LA RÉPONSE AU PACLITAXEL DANS LES LIGNÉES CELLULAIRES ET LES ÉCHANTILLONS DE TUMEURS DES PATIENTS. EN PARTICULIER, NOUS ÉTUDIERONS LA KINASE MITOTIQUE PLK1 EN TANT QUE NOUVEAU SUBSTRAT DE FBXW7. EN OUTRE, NOUS ALLONS ANALYSER LE RÔLE DU SCFFBXW7 ET DU SCFBTRCP DANS LES CELLULES OÙ LA PERTE DE PKCD SIGNIFIE RÉSISTANCE AU PACLITAXEL PAR ACTIVATION DE L’INACTIVATION B-CATENINE ET GSK3B. NOUS ALLONS ÉGALEMENT ANALYSER COMMENT L’AUGMENTATION DE LA PROTÉINE ANTIAPOPTOTIQUE MCL-1, UN SUBSTRAT DE FBXW7 ET DE BTRCP, OBSERVÉE DANS DES CELLULES RÉSISTANTES PEUT ÊTRE ATTAQUÉE EN ASSOCIATION AVEC LE PACLITAXEL ET NOUS VÉRIFIERONS L’EXPRESSION DU MCL-1 DANS LES TUMEURS CLINIQUES COMME MARQUEUR PRÉDICTIF ET PRÉDICTIF. ENFIN, NOUS ÉTUDIERONS LA CORRÉLATION DES NOUVEAUX SUBSTRATS FBXW7 ET BTRCP IDENTIFIÉS DANS LE PROJET PRÉCÉDENT, DANS LES ÉCHANTILLONS DE TUMEURS CLINIQUES. (French)
2 December 2021
0 references
DAS UBIQUITIN-LIGASE-SYSTEM SKP1-CUL1-FBOX VERMITTELT EINEN SCHNELLEN ABBAU VON PROTEINEN, DIE FÜR DIE REGULIERUNG DER WICHTIGSTEN ZELLULÄREN PROZESSE WIE ZELLZYKLUS UND PROLIFERATION, SIGNALTRANSDUKTION, DIFFERENZIERUNG, DNA-REPARATUR UND APOPTOSE ENTSCHEIDEND SIND. MIKROTUBULI-STABILISIERUNGSMITTEL WIE PACLITAXEL FÖRDERN EINEN POTENTEN ANTITUMOREFFEKT, DER DURCH ZELLEN, DIE MITOSE DEREGULIERT HABEN, VERMIEDEN WERDEN KANN. PACLITAXEL-BEHANDELTE ZELLEN KÖNNEN WÄHREND DES MITOSESTOPS EINEN APOPTOTISCHEN TOD ERLEIDEN ODER MITOSIS DURCH SLIPPAGE ENTKOMMEN, WAS ZUR AUSWAHL RESISTENTER ZELLEN BEITRÄGT. DIE KENNTNIS DER REGULIERUNGSMECHANISMEN, DIE DEN STOP VERLÄNGERN UND DEN AUSGANG DER MITOSE VERHINDERN, KANN ZUR ENTWICKLUNG WIRKSAMERER KOMBINIERTER ANTIMITOTISCHER THERAPIEN BEITRAGEN. HAUPTZIEL DIESES PROJEKTS IST ES, DIE EINBEZIEHUNG VON UBIQUITIN-LIGASSYSTEMEN SCFFBXW7 UND SCFBTRCP IN ANTIMITOTISCHE THERAPIEN VON KREBS ZU UNTERSUCHEN UND DIE MODULIERENDE ROLLE DIESER LIGASE UND IHRER SUBSTRATE IN DER REAKTION AUF PACLITAXEL UND DIE MÖGLICHKEITEN DIESER MODULATION FÜR KOMBINATION ANTIMITOTISCHE THERAPIEN ZU ANALYSIEREN. WIR HABEN ZUVOR FESTGESTELLT, DASS FBXW7 UND BTRCP UND EINIGE IHRER SUBSTRATE MIT TUMORAGGRESSIVITÄT KORRELIEREN. IM AKTUELLEN PROJEKT WERDEN WIR DIE EXPRESSION VON FBXW7 UND BTRCP SOWIE EINIGE DER MITOTISCHEN SUBSTRATE IN BEZUG AUF DAS ANSPRECHEN AUF PACLITAXEL IN ZELLLINIEN UND TUMORPROBEN VON PATIENTEN UNTERSUCHEN. INSBESONDERE WERDEN WIR DIE MITOTISCHE KINASE PLK1 ALS NEUES SUBSTRAT VON FBXW7 UNTERSUCHEN. DARÜBER HINAUS WERDEN WIR DIE ROLLE VON SCFFBXW7 UND SCFBTRCP IN ZELLEN ANALYSIEREN, IN DENEN DER VERLUST VON PKCD EINE RESISTENZ GEGEN PACLITAXEL DURCH AKTIVIERUNG VON B-CATENINE UND GSK3B-INAKTIVIERUNG BEDEUTET. WIR WERDEN AUCH ANALYSIEREN, WIE DIE ZUNAHME DES ANTI-APOPTOTISCHEN PROTEINS MCL-1, EINEM SUBSTRAT VON FBXW7 UND BTRCP, IN RESISTENTEN ZELLEN IN KOMBINATIONSTHERAPIEN MIT PACLITAXEL ANGEGRIFFEN WERDEN KANN, UND WIR WERDEN DIE EXPRESSION VON MCL-1 IN KLINISCHEN TUMOREN ALS PRÄDIKTIVE UND PRÄDIKTIVE MARKER ÜBERPRÜFEN. SCHLIESSLICH WERDEN WIR IN DEN KLINISCHEN TUMORPROBEN DIE KORRELATION DER NEUEN FBXW7- UND BTRCP-SUBSTRATE UNTERSUCHEN, DIE IM VORANGEGANGENEN PROJEKT IDENTIFIZIERT WURDEN. (German)
9 December 2021
0 references
HET SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASE SYSTEEM BEMIDDELT SNELLE AFBRAAK VAN EIWITTEN DIE ESSENTIEEL ZIJN IN DE VERORDENING VAN DE BELANGRIJKSTE CELLULAIRE PROCESSEN, ZOALS CELCYCLUS EN PROLIFERATIE, SIGNAALTRANSDUCTIE, DIFFERENTIATIE, DNA-REPARATIE EN APOPTOSE, ONDER ANDERE. MICROTUBULE STABILISERENDE MIDDELEN, ZOALS PACLITAXEL, BEVORDEREN EEN KRACHTIG ANTITUMOREFFECT DAT KAN WORDEN VERMEDEN DOOR CELLEN DIE GEDEREGULEERDE MITOSE HEBBEN. MET PACLITAXEL BEHANDELDE CELLEN KUNNEN LIJDEN AAN APOPTOTISCHE DOOD TIJDENS HET STOPPEN MET MITOSE, OF KUNNEN ONTSNAPPEN AAN MITOSE DOOR SLIPPEN DIE BIJDRAGEN AAN DE SELECTIE VAN RESISTENTE CELLEN. KENNIS VAN DE REGELGEVINGSMECHANISMEN DIE DE STOPZETTING VAN MITOSE VERLENGEN EN VOORKOMEN DAT MITOSE WORDT VERLATEN, KAN BIJDRAGEN TOT DE ONTWIKKELING VAN EFFECTIEVERE ANTI-MITOTISCHE COMBINATIETHERAPIEËN. HET BELANGRIJKSTE DOEL VAN DIT PROJECT IS DE BETROKKENHEID VAN UBIQUITINE LIGASESYSTEMEN SCFFBXW7 EN SCFBTRCP BIJ ANTI-MITOTISCHE KANKERTHERAPIEËN TE BESTUDEREN, WAARBIJ DE MODULERENDE ROL VAN DEZE LIGASEN EN HUN SUBSTRATEN IN DE REACTIE OP PACLITAXEL EN DE MOGELIJKHEDEN DIE DEZE MODULATIE BIEDT VOOR ANTIMITOTISCHE COMBINATIETHERAPIEËN WORDEN GEANALYSEERD. WE HEBBEN EERDER GEVONDEN DAT FBXW7 EN BTRCP EN SOMMIGE VAN HUN SUBSTRATEN CORRELEREN MET TUMORAGRESSIVITEIT. IN HET HUIDIGE PROJECT ZULLEN WE DE EXPRESSIE VAN FBXW7 EN BTRCP EN ENKELE VAN DE MITOTISCHE SUBSTRATEN BESTUDEREN IN RELATIE TOT DE RESPONS OP PACLITAXEL IN CELLIJNEN EN TUMORMONSTERS VAN PATIËNTEN. IN HET BIJZONDER ZULLEN WE DE MITOTISCHE KINASE PLK1 BESTUDEREN ALS EEN NIEUW SUBSTRAAT VAN FBXW7. DAARNAAST ZULLEN WE DE ROL VAN SCFFBXW7 EN SCFBTRCP ANALYSEREN IN CELLEN WAARIN HET VERLIES VAN PKCD RESISTENTIE TEGEN PACLITAXEL BETEKENT DOOR ACTIVERING VAN B-CATENINE EN GSK3B-INACTIVERING. WE ZULLEN OOK ANALYSEREN HOE DE TOENAME VAN ANTI-APOPTOTISCH EIWIT MCL-1, EEN SUBSTRAAT VAN FBXW7 EN BTRCP, WAARGENOMEN IN RESISTENTE CELLEN, KAN WORDEN AANGEVALLEN IN COMBINATIETHERAPIEËN MET PACLITAXEL EN WE ZULLEN DE EXPRESSIE VAN MCL-1 IN KLINISCHE TUMOREN ALS VOORSPELLENDE EN VOORSPELLENDE MARKER CONTROLEREN. TOT SLOT BESTUDEREN WE DE CORRELATIE VAN DE NIEUWE FBXW7 EN BTRCP SUBSTRATEN GEÏDENTIFICEERD IN HET VORIGE PROJECT, IN DE KLINISCHE TUMOR MONSTERS. (Dutch)
17 December 2021
0 references
IL SISTEMA SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASI MEDIA LA RAPIDA DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE CHE SONO FONDAMENTALI NELLA REGOLAZIONE DEI PRINCIPALI PROCESSI CELLULARI, COME IL CICLO CELLULARE E LA PROLIFERAZIONE, LA TRASDUZIONE DEL SEGNALE, LA DIFFERENZIAZIONE, LA RIPARAZIONE DEL DNA E L'APOPTOSI, TRA GLI ALTRI. GLI AGENTI STABILIZZANTI DEL MICROTUBULO, COME IL PACLITAXEL, PROMUOVONO UN POTENTE EFFETTO ANTITUMORALE CHE PUÒ ESSERE EVITATO DALLE CELLULE CHE HANNO MITOSI DEREGOLAMENTATA. LE CELLULE TRATTATE CON PACLITAXEL POSSONO SOFFRIRE DI MORTE APOPTOTICA DURANTE L'ARRESTO DELLA MITOSI, O POSSONO SFUGGIRE ALLA MITOSI PER LO SLITTAMENTO CONTRIBUENDO ALLA SELEZIONE DI CELLULE RESISTENTI. LA CONOSCENZA DEI MECCANISMI NORMATIVI CHE PROLUNGANO L'ARRESTO E IMPEDISCONO L'USCITA DELLA MITOSI POSSONO CONTRIBUIRE ALLO SVILUPPO DI TERAPIE ANTIMITOTICHE COMBINATE PIÙ EFFICACI. L'OBIETTIVO PRINCIPALE DI QUESTO PROGETTO È QUELLO DI STUDIARE IL COINVOLGIMENTO DEI SISTEMI DI LIGASI UBIQUITINA SCFFBXW7 E SCFBTRCP NELLE TERAPIE ANTIMITOTICHE DEL CANCRO, ANALIZZANDO IL RUOLO MODULANTE DI QUESTE LEGASI E DEI LORO SUBSTRATI NELLA RISPOSTA AL PACLITAXEL E LE OPPORTUNITÀ OFFERTE DA QUESTA MODULAZIONE PER LE TERAPIE ANTIMITOTICHE COMBINATE. IN PRECEDENZA ABBIAMO SCOPERTO CHE FBXW7 E BTRCP E ALCUNI DEI LORO SUBSTRATI SONO CORRELATI ALL'AGGRESSIVITÀ TUMORALE. NELL'ATTUALE PROGETTO STUDIEREMO L'ESPRESSIONE DI FBXW7 E BTRCP E DI ALCUNI SUBSTRATI MITOTICI IN RELAZIONE ALLA RISPOSTA AL PACLITAXEL IN LINEE CELLULARI E CAMPIONI TUMORALI DEI PAZIENTI. IN PARTICOLARE STUDIEREMO LA CHINASI MITOTICA PLK1 COME NUOVO SUBSTRATO DI FBXW7. INOLTRE, ANALIZZEREMO IL RUOLO DI SCFFBXW7 E SCFBTRCP IN CELLE IN CUI LA PERDITA DI PKCD SIGNIFICA RESISTENZA AL PACLITAXEL ATTRAVERSO L'ATTIVAZIONE DI B-CATENINE E GSK3B INATTIVAZIONE. ANALIZZEREMO ANCHE COME L'AUMENTO DELLA PROTEINA ANTI-APOPTOTICA MCL-1, UN SUBSTRATO DI FBXW7 E BTRCP, OSSERVATO NELLE CELLULE RESISTENTI POSSA ESSERE ATTACCATO IN TERAPIE COMBINATE CON PACLITAXEL E CONTROLLEREMO L'ESPRESSIONE DI MCL-1 NEI TUMORI CLINICI COME MARCATORE PREDITTIVO E PREDITTIVO. INFINE, STUDIEREMO LA CORRELAZIONE DEI NUOVI SUBSTRATI FBXW7 E BTRCP IDENTIFICATI NEL PROGETTO PRECEDENTE, NEI CAMPIONI CLINICI DEL TUMORE. (Italian)
16 January 2022
0 references
ΤΟ ΣΎΣΤΗΜΑ ΛΙΓΆΣΗΣ UBIQUITIN SKP1-CUL1-FBOX ΜΕΣΟΛΑΒΕΊ ΣΤΗΝ ΤΑΧΕΊΑ ΑΠΟΙΚΟΔΌΜΗΣΗ ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΠΟΥ ΕΊΝΑΙ ΒΑΣΙΚΆ ΣΤΟΝ ΚΑΝΟΝΙΣΜΌ ΤΩΝ ΚΎΡΙΩΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΔΙΕΡΓΑΣΙΏΝ, ΌΠΩΣ Ο ΚΥΤΤΑΡΙΚΌΣ ΚΎΚΛΟΣ ΚΑΙ Ο ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌΣ, Η ΜΕΤΑΓΩΓΉ ΣΉΜΑΤΟΣ, Η ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ, Η ΕΠΙΣΚΕΥΉ DNA ΚΑΙ Η ΑΠΌΠΤΩΣΗ, ΜΕΤΑΞΎ ΆΛΛΩΝ. ΟΙ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΣΤΑΘΕΡΟΠΟΊΗΣΗΣ ΜΙΚΡΟΣΩΛΉΝΩΝ, ΌΠΩΣ Η ΠΑΚΛΙΤΑΞΈΛΗ, ΠΡΟΩΘΟΎΝ ΈΝΑ ΙΣΧΥΡΌ ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΌ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΠΟΥ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΑΠΟΦΕΥΧΘΕΊ ΑΠΌ ΤΑ ΚΎΤΤΑΡΑ ΠΟΥ ΈΧΟΥΝ ΑΠΟΡΥΘΜΙΣΤΕΊ ΜΊΤΩΣΗ. ΤΑ ΚΎΤΤΑΡΑ ΠΟΥ ΥΠΟΒΆΛΛΟΝΤΑΙ ΣΕ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΜΕ ΠΑΚΛΙΤΑΞΈΛΗ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΥΠΟΣΤΟΎΝ ΑΠΟΠΤΩΤΙΚΌ ΘΆΝΑΤΟ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΚΟΠΉΣ ΤΗΣ ΜΊΤΩΣΗΣ, Ή ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΞΕΦΎΓΟΥΝ ΑΠΌ ΤΗ ΜΊΤΩΣΗ ΜΕ ΟΛΊΣΘΗΣΗ ΣΥΜΒΆΛΛΟΝΤΑΣ ΣΤΗΝ ΕΠΙΛΟΓΉ ΤΩΝ ΑΝΘΕΚΤΙΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ. Η ΓΝΏΣΗ ΤΩΝ ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΏΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΏΝ ΠΟΥ ΠΑΡΑΤΕΊΝΟΥΝ ΤΗ ΔΙΑΚΟΠΉ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΡΌΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΞΌΔΟΥ ΤΗΣ ΜΊΤΩΣΗΣ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΣΥΜΒΆΛΕΙ ΣΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΕΡΩΝ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΏΝ ΑΝΤΙΜΙΤΙΤΙΚΏΝ ΘΕΡΑΠΕΙΏΝ. Ο ΚΎΡΙΟΣ ΣΤΌΧΟΣ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΕΊΝΑΙ ΝΑ ΜΕΛΕΤΉΣΕΙ ΤΗ ΣΥΜΜΕΤΟΧΉ ΤΩΝ ΣΥΣΤΗΜΆΤΩΝ ΛΙΓΆΣΗΣ UBIQUITIN SCFFBXW7 ΚΑΙ SCFBTRCP ΣΕ ΑΝΤΙΜΙΤΩΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΤΟΥ ΚΑΡΚΊΝΟΥ, ΑΝΑΛΎΟΝΤΑΣ ΤΟΝ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΤΙΚΌ ΡΌΛΟ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΛΙΓΑΙΝΏΝ ΚΑΙ ΤΩΝ ΥΠΟΣΤΡΩΜΆΤΩΝ ΤΟΥΣ ΣΤΗΝ ΑΠΆΝΤΗΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΚΛΙΤΑΞΈΛΗ ΚΑΙ ΤΙΣ ΕΥΚΑΙΡΊΕΣ ΠΟΥ ΠΡΟΣΦΈΡΕΙ ΑΥΤΉ Η ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΓΙΑ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΈΣ ΑΝΤΙΜΙΤΙΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ. ΈΧΟΥΜΕ ΠΡΟΗΓΟΥΜΈΝΩΣ ΔΙΑΠΙΣΤΏΣΕΙ ΌΤΙ FBXW7 ΚΑΙ BTRCP ΚΑΙ ΜΕΡΙΚΆ ΑΠΌ ΤΑ ΥΠΟΣΤΡΏΜΑΤΑ ΤΟΥΣ ΣΥΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΕΠΙΘΕΤΙΚΌΤΗΤΑ ΤΟΥ ΌΓΚΟΥ. ΣΤΟ ΤΡΈΧΟΝ ΈΡΓΟ ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ FBXW7 ΚΑΙ ΤΟΥ BTRCP ΚΑΙ ΜΕΡΙΚΆ ΑΠΌ ΤΑ ΜΙΤΩΤΙΚΆ ΥΠΟΣΤΡΏΜΑΤΑ ΣΕ ΣΧΈΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΑΝΤΑΠΌΚΡΙΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΚΛΙΤΑΞΈΛΗ ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΙΚΈΣ ΣΕΙΡΈΣ ΚΑΙ ΔΕΊΓΜΑΤΑ ΌΓΚΩΝ ΑΣΘΕΝΏΝ. ΕΙΔΙΚΌΤΕΡΑ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΗ ΜΙΤΩΤΙΚΉ ΚΙΝΆΣΗ PLK1 ΩΣ ΝΈΟ ΥΠΌΣΤΡΩΜΑ ΤΟΥ FBXW7. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΤΟΝ ΡΌΛΟ ΤΩΝ SCFFBXW7 ΚΑΙ SCFBTRCP ΣΤΑ ΚΎΤΤΑΡΑ ΣΤΑ ΟΠΟΊΑ Η ΑΠΏΛΕΙΑ ΤΟΥ PKCD ΣΗΜΑΊΝΕΙ ΑΝΤΟΧΉ ΣΤΗΝ ΠΑΚΛΙΤΑΞΈΛΗ ΜΈΣΩ ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΡΑΝΟΠΟΊΗΣΗΣ B-CATENINE ΚΑΙ GSK3B. ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΕΠΊΣΗΣ ΤΟΝ ΤΡΌΠΟ ΜΕ ΤΟΝ ΟΠΟΊΟ Η ΑΎΞΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙ-ΑΠΟΠΤΩΤΙΚΉΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΗΣ MCL-1, ΕΝΌΣ ΥΠΟΣΤΡΏΜΑΤΟΣ FBXW7 ΚΑΙ BTRCP, ΠΟΥ ΠΑΡΑΤΗΡΕΊΤΑΙ ΣΕ ΑΝΘΕΚΤΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ, ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΠΙΤΕΘΕΊ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΜΕ ΠΑΚΛΙΤΑΞΈΛΗ ΚΑΙ ΘΑ ΕΛΈΓΞΟΥΜΕ ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ MCL-1 ΣΕ ΚΛΙΝΙΚΟΎΣ ΌΓΚΟΥΣ ΩΣ ΠΡΟΓΝΩΣΤΙΚΌ ΚΑΙ ΠΡΟΒΛΈΨΙΜΟ ΔΕΊΚΤΗ. ΤΈΛΟΣ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΤΗ ΣΥΣΧΈΤΙΣΗ ΤΩΝ ΝΈΩΝ ΥΠΟΣΤΡΩΜΆΤΩΝ FBXW7 ΚΑΙ BTRCP ΠΟΥ ΕΝΤΟΠΊΣΤΗΚΑΝ ΣΤΟ ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΟ ΈΡΓΟ, ΣΤΑ ΚΛΙΝΙΚΆ ΔΕΊΓΜΑΤΑ ΌΓΚΟΥ. (Greek)
17 August 2022
0 references
SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASESYSTEMET FORMIDLER HURTIG NEDBRYDNING AF PROTEINER, DER ER CENTRALE I REGULERINGEN AF DE VIGTIGSTE CELLULÆRE PROCESSER, SÅSOM CELLECYKLUS OG -SPREDNING, SIGNALTRANSDUKTION, DIFFERENTIERING, DNA-REPARATION OG APOPTOSE, BLANDT ANDRE. MIKROTUBULE STABILISERENDE MIDLER, SÅSOM PACLITAXEL, FREMMER EN POTENT ANTITUMOR EFFEKT, DER KAN UNDGÅS AF CELLER, DER HAR DEREGULERET MITOSE. PACLITAXELBEHANDLEDE CELLER KAN LIDE APOPTOTISK DØD UNDER MITOSESTOP ELLER KAN UNDSLIPPE MITOSE VED AT GLIDE, HVILKET BIDRAGER TIL UDVÆLGELSEN AF RESISTENTE CELLER. KENDSKAB TIL DE REGULERINGSMEKANISMER, DER FORLÆNGER STOP OG FORHINDRER UDTRÆDELSE AF MITOSE KAN BIDRAGE TIL UDVIKLINGEN AF MERE EFFEKTIVE KOMBINATION ANTI-MITOTISK TERAPIER. HOVEDFORMÅLET MED DETTE PROJEKT ER AT UNDERSØGE INDDRAGELSEN AF UBIQUITIN LIGASESYSTEMER SCFFBXW7 OG SCFBTRCP I ANTIMITOTISKE BEHANDLINGER AF KRÆFT, ANALYSERE DISSE LIGASERS OG DERES SUBSTRATERS MODULERENDE ROLLE I REAKTIONEN PÅ PACLITAXEL OG DE MULIGHEDER, SOM DENNE GRADUERING GIVER FOR KOMBINATIONSANTIMITOTISKE BEHANDLINGER. VI HAR TIDLIGERE FUNDET, AT FBXW7 OG BTRCP OG NOGLE AF DERES SUBSTRATER KORRELERER MED TUMOR AGGRESSIVITET. I DET NUVÆRENDE PROJEKT VIL VI STUDERE UDTRYK FOR FBXW7 OG BTRCP OG NOGLE AF DE MITOTISKE SUBSTRATER I FORHOLD TIL RESPONS PÅ PACLITAXEL I CELLELINJER OG TUMORPRØVER AF PATIENTER. ISÆR VIL VI STUDERE MITOTISK KINASE PLK1 SOM ET NYT SUBSTRAT AF FBXW7. DERUDOVER VIL VI ANALYSERE ROLLEN AF SCFFBXW7 OG SCFBTRCP I CELLER, HVOR TABET AF PKCD BETYDER RESISTENS OVER FOR PACLITAXEL GENNEM AKTIVERING AF B-CATENINE OG GSK3B INAKTIVERING. VI VIL OGSÅ ANALYSERE, HVORDAN STIGNINGEN I ANTI-APOPTOTISK PROTEIN MCL-1, ET SUBSTRAT AF FBXW7 OG BTRCP, OBSERVERET I RESISTENTE CELLER KAN ANGRIBES I KOMBINATION TERAPIER MED PACLITAXEL, OG VI VIL KONTROLLERE UDTRYKKET AF MCL-1 I KLINISKE TUMORER SOM EN PRÆDIKTIV OG PRÆDIKTIV MARKØR. ENDELIG VIL VI STUDERE KORRELATIONEN AF DE NYE FBXW7 OG BTRCP SUBSTRATER IDENTIFICERET I DET TIDLIGERE PROJEKT, I DE KLINISKE TUMORPRØVER. (Danish)
17 August 2022
0 references
SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIINILIGAASIJÄRJESTELMÄ VÄLITTÄÄ SELLAISTEN PROTEIINIEN NOPEAA HAJOAMISTA, JOTKA OVAT KESKEISIÄ KESKEISTEN SOLUPROSESSIEN SÄÄNTELYSSÄ, KUTEN SOLUSYKLI JA PROLIFERAATIO, SIGNAALINSIIRTO, ERILAISTUMINEN, DNA-KORJAUS JA APOPTOOSI. MIKROTUBULUSTA VAKAUTTAVAT AINEET, KUTEN PAKLITAKSELI, EDISTÄVÄT VOIMAKASTA KASVAINVASTAISTA VAIKUTUSTA, JOTA VOIDAAN VÄLTTÄÄ SOLUILLA, JOILLA ON SÄÄNTELEMÄTÖN MITOOSI. PAKLITAKSELILLA HOIDETUT SOLUT SAATTAVAT KÄRSIÄ APOPTOOTTISESTA KUOLEMASTA MITOOSIN PYSÄHTYMISEN AIKANA TAI NE VOIVAT PAETA MITOOSIA LIUKASTUMISEN KAUTTA, JOKA VAIKUTTAA RESISTENTTIEN SOLUJEN VALINTAAN. TIETÄMYS SÄÄNTELYMEKANISMEISTA, JOTKA PIDENTÄVÄT MITOOSIN PYSÄHTYMISTÄ JA ESTÄVÄT SEN POISTUMISEN, VOIVAT EDISTÄÄ TEHOKKAAMPIEN ANTIMITOOTTISTEN YHDISTELMÄHOITOJEN KEHITTÄMISTÄ. HANKKEEN PÄÄTAVOITTEENA ON TUTKIA UBIKVITIINILIGAASIJÄRJESTELMIEN SCFFBXW7 JA SCFBTRCP OSALLISTUMISTA SYÖVÄN MITOOTTISIIN HOITOIHIN JA ANALYSOIDA NÄIDEN LIGASIEN JA NIIDEN SUBSTRAATTIEN MODULOIVAA ROOLIA PAKLITAKSELIN REAKTIOSSA JA TÄMÄN MUKAUTTAMISEN TARJOAMIA MAHDOLLISUUKSIA YHDISTELMÄHOITOIHIN. OLEMME AIEMMIN HAVAINNEET, ETTÄ FBXW7 JA BTRCP JA JOTKUT NIIDEN SUBSTRAATIT KORRELOIVAT KASVAIMEN AGGRESSIIVISUUTEEN. TÄSSÄ HANKKEESSA TUTKIMME FBXW7: N JA BTRCP: N SEKÄ JOIDENKIN MITOOTTISTEN SUBSTRAATTIEN ILMENTYMISTÄ SUHTEESSA PAKLITAKSELIN VASTEESEEN SOLULINJOISSA JA KASVAINNÄYTTEISSÄ POTILAISTA. TUTKIMME ERITYISESTI MITOOTTISTA KINAASI PLK1:TÄ FBXW7: N UUTENA SUBSTRAATTINA. LISÄKSI ANALYSOIMME SCFFBXW7:N JA SCFBTRCP:N ROOLIA SOLUISSA, JOISSA PKCD:N HÄVIÄMINEN TARKOITTAA PAKLITAKSELIN RESISTENSSIÄ AKTIVOIMALLA B-CATENINE- JA GSK3B-INAKTIVOINTIA. ANALYSOIMME MYÖS, MITEN RESISTENTEISSÄ SOLUISSA HAVAITTU ANTI-APOPTOOTTINEN PROTEIINI MCL-1, JOKA ON FBXW7: N JA BTRCP: N SUBSTRAATTI, VOIDAAN HYÖKÄTÄ YHDISTELMÄHOIDOISSA PAKLITAKSELIN KANSSA JA TARKISTAMME MCL-1: N ILMENTYMÄN KLIINISISSÄ KASVAIMISSA ENNAKOIVANA JA ENNUSTAVANA MERKKIAINEENA. LOPUKSI, TUTKIMME KORRELAATIOTA UUSIEN FBXW7 JA BTRCP SUBSTRAATTIEN TUNNISTETTU EDELLISESSÄ HANKKEESSA, KLIINISISSÄ KASVAINNÄYTTEISSÄ. (Finnish)
17 August 2022
0 references
IS-SISTEMA TA’ LIGASE UBIQUITIN SKP1-CUL1-FBOX TIMMEDJA D-DEGRADAZZJONI RAPIDA TAL-PROTEINI LI HUMA KRUĊJALI FIR-REGOLAMENTAZZJONI TAL-PROĊESSI ĊELLULARI EWLENIN, BĦAĊ-ĊIKLU U L-PROLIFERAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI, IT-TRANSDUZZJONI TAS-SINJALI, ID-DIFFERENZJAZZJONI, IT-TISWIJA TAD-DNA U L-APOPTOSI, FOST L-OĦRAJN. SUSTANZI LI JISTABBILIZZAW IL-MIKROTUBULI, BĦAL PACLITAXEL, JIPPROMWOVU EFFETT QAWWI KONTRA T-TUMURI LI JISTA’ JIĠI EVITAT MINN ĊELLULI LI GĦANDHOM MITOŻI DEREGOLATA. IĊ-ĊELLULI KKURATI B’PACLITAXEL JISTGĦU JSOFRU MINN MEWTA APOPTOTIKA WAQT IL-WAQFIEN TAL-MITOSI, JEW JISTGĦU JAĦARBU MILL-MITOSI BILLI JIŻOLQU BILLI JIKKONTRIBWIXXU GĦALL-GĦAŻLA TA’ ĊELLOLI REŻISTENTI. L-GĦARFIEN TAL-MEKKANIŻMI REGOLATORJI LI JTAWLU L-WAQFIEN U JIPPREVJENU L-ĦRUĠ TAL-MITOŻI JISTA’ JIKKONTRIBWIXXI GĦALL-IŻVILUPP TA’ KOMBINAZZJONI AKTAR EFFETTIVA TA’ TERAPIJI ANTI-MITOTIĊI. L-GĦAN EWLIENI TA’ DAN IL-PROĠETT HUWA LI JISTUDJA L-INVOLVIMENT TA’ SISTEMI TA’ LIGASE UBIQUITIN SCFFBXW7 U SCFBTRCP F’TERAPIJI ANTI-MITOTIĊI TAL-KANĊER, LI JANALIZZA R-RWOL TA’ MODULAZZJONI TA’ DAWN IL-LIGASES U S-SUBSTRATI TAGĦHOM FIR-RISPONS GĦAL PACLITAXEL U L-OPPORTUNITAJIET OFFRUTI MINN DIN IL-MODULAZZJONI GĦAL TERAPIJI ANTI-MITOTIĊI KOMBINATI. PREĊEDENTEMENT SIBNA LI FBXW7 U BTRCP U XI WĦUD MIS-SOTTOSTRATI TAGĦHOM JIKKORRELATAW MAL-AGGRESSIVITÀ TAT-TUMUR. FIL-PROĠETT ATTWALI SE NISTUDJAW L-ESPRESSJONI TA’ FBXW7 U BTRCP U XI WĦUD MIS-SOTTOSTRATI MITOTIĊI FIR-RIGWARD TAR-RISPONS GĦAL PACLITAXEL F’LINJI TA’ ĊELLOLI U KAMPJUNI TAT-TUMURI TAL-PAZJENTI. B’MOD PARTIKOLARI SE NISTUDJAW IL-KINAŻI MITOTIKA PLK1 BĦALA SOTTOSTRAT ĠDID TA’ FBXW7. BARRA MINN HEKK, SE NANALIZZAW IR-RWOL TA’ SCFFBXW7 U SCFBTRCP F’ĊELLOLI LI FIHOM IT-TELF TA’ PKCD IFISSER REŻISTENZA GĦAL PACLITAXEL PERMEZZ TAL-ATTIVAZZJONI TAL-INATTIVAZZJONI TA’ B-CATENINE U GSK3B. AĦNA SER NANALIZZAW UKOLL KIF IŻ-ŻIEDA FIL-PROTEINA ANTI-APOPTOTIKA MCL-1, SOTTOSTRAT TA’ FBXW7 U BTRCP, OSSERVATA F’ĊELLOLI REŻISTENTI TISTA’ TIĠI ATTAKKATA F’TERAPIJI KOMBINATI MA’ PACLITAXEL U AĦNA SE NIĊĊEKKJAW L-ESPRESSJONI TA’ MCL-1 F’TUMURI KLINIĊI BĦALA MARKATUR TA’ TBASSIR U TA’ TBASSIR. FL-AĦĦAR NETT, SE NISTUDJAW IL-KORRELAZZJONI TAS-SOTTOSTRATI L-ĠODDA TA’ FBXW7 U BTRCP IDENTIFIKATI FIL-PROĠETT PREĊEDENTI, FIL-KAMPJUNI KLINIĊI TAT-TUMUR. (Maltese)
17 August 2022
0 references
SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITĪNA LIGĀZU SISTĒMA CITA STARPĀ NOZĪMĒ STRAUJU OLBALTUMVIELU NOĀRDĪŠANOS, KAS IR GALVENIE GALVENIE ŠŪNU PROCESI, PIEMĒRAM, ŠŪNU CIKLS UN PROLIFERĀCIJA, SIGNĀLU TRANSDUKCIJA, DIFERENCIĀCIJA, DNS REMONTS UN APOPTOZE. MIKROTUBULU STABILIZĒJOŠIE LĪDZEKĻI, PIEMĒRAM, PAKLITAKSELS, VEICINA SPĒCĪGU PRETVĒŽA IEDARBĪBU, NO KURAS VAR IZVAIRĪTIES ŠŪNAS, KURĀM IR DEREGULĒTA MITOZE. AR PAKLITAKSELU ĀRSTĒTĀS ŠŪNAS MITOZES APTURĒŠANAS LAIKĀ VAR CIEST APOPTOTISKU NĀVI VAI IZBĒGT NO MITOZES, KAS VEICINA REZISTENTU ŠŪNU ATLASI. ZINĀŠANAS PAR REGULATĪVAJIEM MEHĀNISMIEM, KAS PAGARINA MITOZES APTURĒŠANU UN NOVĒRŠ TĀS IZIEŠANU, VAR VEICINĀT EFEKTĪVĀKU KOMBINĒTO PRETMITOTISKO TERAPIJU ATTĪSTĪBU. ŠĀ PROJEKTA GALVENAIS MĒRĶIS IR IZPĒTĪT VISURESOŠO LIGĀZU SISTĒMU SCFFBXW7 UN SCFBTRCP IESAISTI VĒŽA ANTIMITOTISKAJĀ TERAPIJĀ, ANALIZĒJOT ŠO LIGĀZU UN TO SUBSTRĀTU MODULĒJOŠO LOMU REAĢĒŠANĀ UZ PAKLITAKSELU UN ŠĪS MODULĀCIJAS PIEDĀVĀTĀS IESPĒJAS KOMBINĒTAJAI PRETMITOTISKAJĀM TERAPIJĀM. MĒS ESAM IEPRIEKŠ ATKLĀJUŠI, KA FBXW7 UN BTRCP UN DAŽI NO TO SUBSTRĀTIEM KORELĒ AR AUDZĒJA AGRESIVITĀTI. ŠAJĀ PROJEKTĀ MĒS PĒTĪSIM FBXW7 UN BTRCP UN DAŽU MITOTISKO SUBSTRĀTU EKSPRESIJU SAISTĪBĀ AR ATBILDES REAKCIJU UZ PAKLITAKSELU PACIENTU ŠŪNU LĪNIJĀS UN AUDZĒJU PARAUGOS. JO ĪPAŠI MĒS PĒTĪSIM MITOTISKO KINĀZI PLK1 KĀ JAUNU FBXW7 SUBSTRĀTU. TURKLĀT MĒS ANALIZĒSIM SCFFBXW7 UN SCFBTRCP LOMU ŠŪNĀS, KURĀS PKCD ZUDUMS NOZĪMĒ REZISTENCI PRET PAKLITAKSELU, AKTIVIZĒJOT B-CATENINE UN GSK3B INAKTIVĀCIJU. MĒS ARĪ ANALIZĒSIM, KĀ ANTIAPOPTOTISKĀ PROTEĪNA MCL-1, FBXW7 UN BTRCP SUBSTRĀTA, PIEAUGUMS, KAS NOVĒROTS REZISTENTĀS ŠŪNĀS, VAR TIKT UZBRUKTS KOMBINĒTĀ TERAPIJĀ AR PAKLITAKSELU, UN MĒS PĀRBAUDĪSIM MCL-1 EKSPRESIJU KLĪNISKOS AUDZĒJOS KĀ PROGNOZĒJOŠU UN PROGNOZĒJOŠU MARĶIERI. VISBEIDZOT, MĒS PĒTĪSIM JAUNĀ FBXW7 UN BTRCP SUBSTRĀTU, KAS IDENTIFICĒTI IEPRIEKŠĒJĀ PROJEKTĀ, KORELĀCIJU KLĪNISKO AUDZĒJU PARAUGOS. (Latvian)
17 August 2022
0 references
SYSTÉM SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGAS SPROSTREDKUJE RÝCHLU DEGRADÁCIU PROTEÍNOV, KTORÉ SÚ KĽÚČOVÉ PRI REGULÁCII HLAVNÝCH BUNKOVÝCH PROCESOV, AKO SÚ OKREM INÉHO BUNKOVÝ CYKLUS A PROLIFERÁCIA, TRANSDUKCIA SIGNÁLU, DIFERENCIÁCIA, OPRAVA DNA A APOPTÓZA. MIKROTUBULOVÉ STABILIZÁTORY, AKO JE PAKLITAXEL, PODPORUJÚ SILNÝ PROTINÁDOROVÝ ÚČINOK, KTORÉMU SA DÁ VYHNÚŤ BUNKAMI, KTORÉ MAJÚ DEREGULOVANÚ MITÓZU. PAKLITAXELOM OŠETROVANÉ BUNKY MÔŽU TRPIEŤ APOPTOTICKÝM SMRŤOU POČAS ZASTAVENIA MITÓZY, ALEBO MÔŽU UNIKNÚŤ MITÓZE SKLZOM PRISPIEVAJÚCIM K VÝBERU REZISTENTNÝCH BUNIEK. VEDOMOSTI O REGULAČNÝCH MECHANIZMOCH, KTORÉ PREDLŽUJÚ ZASTAVENIE A ZABRAŇUJÚ ODCHODU MITÓZY, MÔŽU PRISPIEŤ K ROZVOJU ÚČINNEJŠÍCH KOMBINOVANÝCH ANTIMITOTICKÝCH TERAPIÍ. HLAVNÝM CIEĽOM TOHTO PROJEKTU JE PRESKÚMAŤ ZAPOJENIE UBIQUITIN LIGASOVÝCH SYSTÉMOV SCFFBXW7 A SCFBTRCP DO ANTIMITOTICKÝCH TERAPIÍ RAKOVINY, ANALYZOVAŤ MODULAČNÚ ÚLOHU TÝCHTO LIPLYNOV A ICH SUBSTRÁTOV V REAKCII NA PAKLITAXEL A PRÍLEŽITOSTI, KTORÉ TÁTO MODULÁCIA PONÚKA PRE KOMBINOVANÚ ANTIMITOTICKÚ TERAPIU. PREDTÝM SME ZISTILI, ŽE FBXW7 A BTRCP A NIEKTORÉ Z ICH SUBSTRÁTOV KORELUJÚ S AGRESIVITOU NÁDORU. V SÚČASNOM PROJEKTE BUDEME ŠTUDOVAŤ EXPRESIU FBXW7 A BTRCP A NIEKTORÝCH MITOTICKÝCH SUBSTRÁTOV VO VZŤAHU K ODPOVEDI NA PAKLITAXEL V BUNKOVÝCH LÍNIÁCH A NÁDOROVÝCH VZORKÁCH PACIENTOV. PREDOVŠETKÝM BUDEME ŠTUDOVAŤ MITOTICKÚ KINÁZU PLK1 AKO NOVÝ SUBSTRÁT FBXW7. OKREM TOHO BUDEME ANALYZOVAŤ ÚLOHU SCFFBXW7 A SCFBTRCP V BUNKÁCH, V KTORÝCH STRATA PKCD ZNAMENÁ ODOLNOSŤ VOČI PAKLITAXELU PROSTREDNÍCTVOM AKTIVÁCIE B-CATENINE A GSK3B INAKTIVÁCIE. BUDEME TIEŽ ANALYZOVAŤ, AKO ZVÝŠENIE ANTIAPOPTOTICKÉHO PROTEÍNU MCL-1, SUBSTRÁTU FBXW7 A BTRCP, POZOROVANÉ V REZISTENTNÝCH BUNKÁCH, MÔŽE BYŤ NAPADNUTÝ V KOMBINOVANEJ TERAPII S PAKLITAXELOM A BUDEME KONTROLOVAŤ EXPRESIU MCL-1 V KLINICKÝCH NÁDOROCH AKO PREDIKTÍVNE A PREDIKTÍVNE MARKER. NAKONIEC BUDEME ŠTUDOVAŤ KORELÁCIU NOVÝCH FBXW7 A BTRCP SUBSTRÁTOV IDENTIFIKOVANÝCH V PREDCHÁDZAJÚCOM PROJEKTE, V KLINICKÝCH VZORKÁCH NÁDORU. (Slovak)
17 August 2022
0 references
DÉANANN AN CÓRAS LIGASE UBIQUITIN SKP1-CUL1-FBOX IDIRGHABHÁIL AR DHÍGHRÁDÚ TAPA PRÓITÉINÍ ATÁ RÍTHÁBHACHTACH I RIALACHÁN NA BPRÍOMHPHRÓISEAS CEALLACH, AMHAIL TIMTHRIALL CILLE AGUS IOMADÚ, TRASDUCHTÚ COMHARTHAÍ, DIFREÁIL, DEISIÚ DNA AGUS APOPTOSIS, I MEASC NITHE EILE. CUIREANN GNÍOMHAIRÍ COBHSAÍOCHTA MICROTUBULE, MAR SHAMPLA PACLITAXEL, ÉIFEACHT LÁIDIR ANTITUMOR CHUN CINN IS FÉIDIR A SHEACHAINT LE CEALLA A BHFUIL MIOTÓIS DÍRIALÁILTE ACU. D’FHÉADFADH CEALLA ATÁ CÓIREÁILTE LE PACLITAXEL A BHEITH THÍOS LE BÁS APOPTOTIC LE LINN STAD MIOTÓISE, NÓ D’FHÉADFADH SIAD ÉALÚ Ó MHIOTÓIS TRÍ SHLEAMHNÚ A CHUIREANN LE ROGHNÚ CEALLA FRITHSHEASMHACHA. IS FÉIDIR LE HEOLAS AR NA SÁSRAÍ RIALÁLA A CHUIREANN LEIS AN STAD AGUS A CHUIREANN COSC AR IMEACHT MIOTÓISE CUR LE FORBAIRT TEIRIPÍ FRITH-MITOTICA TEAGLAIM NÍOS ÉIFEACHTAÍ. IS É PRÍOMHCHUSPÓIR AN TIONSCADAIL SEO STAIDÉAR A DHÉANAMH AR RANNPHÁIRTÍOCHT NA GCÓRAS LIGASE UBIQUITIN SCFFBXW7 AGUS SCFBTRCP I DTEIRIPÍ FRITH-MITOTIC AILSE, ANAILÍS A DHÉANAMH AR RÓL MODHNAITHE NA LIGASES SEO AGUS A BHFOSHRAITHEANNA SA FHREAGRA AR PHACLITAXEL AGUS NA DEISEANNA A THAIRGTEAR LEIS AN MODHNÚ SEO LE HAGHAIDH TEIRIPÍ FRITH-MITOTICA COMHCHEANGAILTE. FUAIREAMAR AMACH ROIMHE SEO GO BHFUIL FBXW7 AGUS BTRCP AGUS CUID DÁ BHFOSHRAITHEANNA COMHGHAOLAITHE LE IONSAITHEACHT MEALL. SA TIONSCADAL REATHA DÉANFAIMID STAIDÉAR AR LÉIRIÚ FBXW7 AGUS BTRCP AGUS CUID DE NA FOSHRAITHEANNA MITOTIC MAIDIR LEIS AN BHFREAGRA AR PACLITAXEL I LÍNTE CILLE AGUS SAMPLAÍ MEALL NA N-OTHAR. DÉANFAIMID STAIDÉAR GO HÁIRITHE AR AN KINASE KINASE PLK1 MAR FHOSHRAITH NUA DE FBXW7. INA THEANNTA SIN, DÉANFAIMID ANAILÍS AR RÓL SCFFBXW7 AGUS SCFBTRCP I GCEALLA INA GCIALLAÍONN CAILLTEANAS PKCD FRIOTAÍOCHT LE PACLITAXEL TRÍ GHNÍOMHACHTÚ DÍGHNÍOMHAITHE B-CATENINE AGUS GSK3B. DÉANFAIMID ANAILÍS FREISIN AR CONAS IS FÉIDIR LEIS AN MÉADÚ AR PRÓITÉIN FRITH-APOPTOTIC MCL-1, TSUBSTRÁIT FBXW7 AGUS BTRCP, A BREATHNAÍODH I GCEALLA FRITHSHEASMHACHA A IONSAÍ I DTEIRIPÍ TEAGLAIM LE PACLITAXEL AGUS DÉANFAIMID SEICEÁIL AR LÉIRIÚ MCL-1 I SIADAÍ CLINICIÚLA MAR MHARCÓIR TUARTHACH AGUS TUARTHACH. AR DEIREADH, DÉANFAIMID STAIDÉAR AR CHOMHGHAOLÚ NA BHFOSHRAITHEANNA NUA FBXW7 AGUS BTRCP A AITHNÍODH SA TIONSCADAL ROIMHE SEO, SNA SAMPLAÍ MEALL CLINICIÚLA. (Irish)
17 August 2022
0 references
SYSTÉM SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGÁZY ZPROSTŘEDKOVÁVÁ RYCHLOU DEGRADACI PROTEINŮ, KTERÉ JSOU KLÍČOVÉ V REGULACI HLAVNÍCH BUNĚČNÝCH PROCESŮ, JAKO JE BUNĚČNÝ CYKLUS A PROLIFERACE, TRANSDUKCE SIGNÁLU, DIFERENCIACE, OPRAVA DNA A APOPTÓZA. STABILIZAČNÍ ČINIDLA MIKROTUBULU, JAKO JE PAKLITAXEL, PODPORUJÍ SILNÝ PROTINÁDOROVÝ ÚČINEK, KTERÉMU LZE ZABRÁNIT BUŇKÁM, KTERÉ MAJÍ DEREGULOVANOU MITÓZU. BUŇKY LÉČENÉ PAKLITAXELEM MOHOU BĚHEM UKONČENÍ MITÓZY UTRPĚT APOPTOTICKOU SMRT NEBO MOHOU UNIKNOUT MITÓZE PROKLUZEM PŘISPÍVAJÍCÍM K VÝBĚRU REZISTENTNÍCH BUNĚK. ZNALOST REGULAČNÍCH MECHANISMŮ, KTERÉ PRODLUŽUJÍ ZASTAVENÍ A BRÁNÍ UKONČENÍ MITÓZY, MOHOU PŘISPĚT K ROZVOJI ÚČINNĚJŠÍCH KOMBINOVANÝCH ANTIMITOTICKÝCH TERAPIÍ. HLAVNÍM CÍLEM TOHOTO PROJEKTU JE STUDOVAT ZAPOJENÍ VŠUDYPŘÍTOMNÝCH LIGÁZOVÝCH SYSTÉMŮ SCFFBXW7 A SCFBTRCP DO ANTIMITOTICKÝCH TERAPIÍ RAKOVINY, ANALYZOVAT MODULAČNÍ ROLI TĚCHTO LIGÁZ A JEJICH SUBSTRÁTŮ V REAKCI NA PAKLITAXEL A PŘÍLEŽITOSTI, KTERÉ TATO MODULACE NABÍZÍ PRO KOMBINOVANÉ ANTIMITOTICKÉ TERAPIE. DŘÍVE JSME ZJISTILI, ŽE FBXW7 A BTRCP A NĚKTERÉ JEJICH SUBSTRÁTY KORELUJÍ S AGRESIVITOU NÁDORU. V SOUČASNÉM PROJEKTU BUDEME STUDOVAT EXPRESI FBXW7 A BTRCP A NĚKTERÝCH MITOTICKÝCH SUBSTRÁTŮ VE VZTAHU K ODPOVĚDI NA PAKLITAXEL V BUNĚČNÝCH LINIÍCH A NÁDOROVÝCH VZORCÍCH PACIENTŮ. ZEJMÉNA BUDEME STUDOVAT MITOTICKOU KINÁZU PLK1 JAKO NOVÝ SUBSTRÁT FBXW7. KROMĚ TOHO BUDEME ANALYZOVAT ROLI SCFFBXW7 A SCFBTRCP V BUŇKÁCH, VE KTERÝCH ZTRÁTA PKCD ZNAMENÁ REZISTENCI NA PAKLITAXEL AKTIVACÍ B-CATENINE A GSK3B INAKTIVACE. BUDEME TAKÉ ANALYZOVAT, JAK MŮŽE BÝT ZVÝŠENÍ ANTI-APOPTOTICKÉHO PROTEINU MCL-1, SUBSTRÁTU FBXW7 A BTRCP, POZOROVANÉHO V REZISTENTNÍCH BUŇKÁCH, NAPADENO V KOMBINOVANÝCH TERAPIÍCH S PAKLITAXELEM A ZKONTROLUJEME EXPRESE MCL-1 V KLINICKÝCH NÁDORECH JAKO PREDIKTIVNÍ A PREDIKTIVNÍ MARKER. NAKONEC BUDEME ZKOUMAT KORELACE NOVÝCH SUBSTRÁTŮ FBXW7 A BTRCP IDENTIFIKOVANÝCH V PŘEDCHOZÍM PROJEKTU, V KLINICKÝCH VZORCÍCH NÁDORU. (Czech)
17 August 2022
0 references
O SISTEMA SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASE MEDIDAS DE DEGRADAÇÃO RÁPIDA DE PROTEÍNAS QUE SÃO PRINCIPAIS NA REGULAMENTAÇÃO DOS PRINCIPAIS PROCESSOS CELULARES, COMO O CICLO CELULAR E A PROLIFERAÇÃO, A TRANSDUÇÃO DE SINAL, A DIFERENCIAÇÃO, A REPARAÇÃO DO ADN E A APOPTOSE, ENTRE OUTROS. Os agentes estabilizadores microtúbulos, como o PACLITAXEL, promovem um efeito antitúmulo potencial que pode ser evitado por células que desregularam a mitose. As células tratadas com PACLITAXEL podem sofrer morte apoptótica durante a paragem da mitose, ou podem escapar à mitose por deslizamento que contribua para a escolha das células resistentes. O CONHECIMENTO DOS MECANISMOS REGULAMENTARES QUE PERFURAM O PARÁ E PREVEM A SAÍDA DA MITOSE PODE CONTRIBUIR PARA O DESENVOLVIMENTO DE TERÁPIAS ANTIMITÓTICAS DE COMBINAÇÃO MAIS EFICAZ. O objectivo principal deste projecto consiste em estudar a participação dos sistemas de ligáses ubíquos SCFFBXW7 e SCFBTRCP nas teorias antimitóticas do cancro, analisando o papel de modulação destas e dos seus substratos em relação ao PACLITAXEL e às oportunidades oferecidas por esta modificação para a associação das teorias antimitóticas. Descobrimos anteriormente que o FBXW7 e o BTRCP e alguns dos seus substratos coincidem com a AGRESSIVENÇA TUMOR. No actual projecto vamos estudar a expressão de FBXW7 e BTRCP e alguns dos substratos míticos em relação à resposta ao PACLITAXEL em linhas celulares e amostras de tumor de pacientes. Em particular, vamos estudar o MITOTIC KINASE PLK1 como um novo substrato do FBXW7. Além disso, analisaremos o papel da SCFFBXW7 e da SCFBTRCP nas células em que a perda de PKCD significa resistência ao PACLITAXEL através da atividade da B-CATENINA e da GSK3B. Analisaremos também como o aumento da proteína anti-apoptótica MCL-1, um substrato de FBXW7 e BTRCP, observado em células resistentes, pode ser atacado em terapias de combinação com o PACLITAXEL e verificaremos a expressão de MCL-1 em tumores clínicos como um marcador preditivo e preditivo. Finalmente, estudaremos a correlação dos novos substratos FBXW7 e BTRCP identificados no projeto anterior, nas amostras de tubo clínico. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
SKP1-CUL1-FBOX UBIKVITIINI LIGAASSÜSTEEM VAHENDAB NENDE VALKUDE KIIRET LAGUNEMIST, MIS ON OLULISED PEAMISTE RAKUPROTSESSIDE REGULEERIMISEL, NAGU RAKUTSÜKKEL JA PROLIFERATSIOON, SIGNAALITRANSDUKTSIOON, DIFERENTSEERUMINE, DNA PARANDAMINE JA APOPTOOS. MIKROTUUBULI STABILISEERIVAD AINED, NAGU PAKLITAKSEEL, SOODUSTAVAD TUGEVAT KASVAJAVASTAST TOIMET, MIDA SAAB VÄLTIDA RAKKUDEGA, MILLEL ON DEREGULEERITUD MITOOS. PAKLITAKSEELIGA RAVITUD RAKUD VÕIVAD MITOOSI PEATUMISE AJAL KANNATADA APOPTOOTILISE SURMA ALL VÕI VÕIVAD MITOOSIST PÄÄSEDA LIBISEMISE TÕTTU, MIS AITAB KAASA RESISTENTSETE RAKKUDE VALIKULE. TEADMISED REGULATIIVSETEST MEHHANISMIDEST, MIS PIKENDAVAD MITOOSI PEATUMIST JA TAKISTAVAD SELLE VÄLJUMIST, VÕIVAD AIDATA KAASA TÕHUSAMATE ANTIMITOOTILISTE RAVIMEETODITE VÄLJATÖÖTAMISELE. PROJEKTI PEAMINE EESMÄRK ON UURIDA UBIKVITIINI LIGASE SÜSTEEMIDE SCFFBXW7 JA SCFBTRCP KAASAMIST VÄHI ANTIMITOOTILISESSE RAVISSE, ANALÜÜSIDES NENDE LIGASIDE JA NENDE SUBSTRAATIDE MODULEERIVAT ROLLI PAKLITAKSEELILE REAGEERIMISEL NING VÕIMALUSI, MIDA SEE MODULATSIOON PAKUB KOMBINEERITUD ANTIMITOOTILISE RAVI JAOKS. OLEME VAREM LEIDNUD, ET FBXW7 JA BTRCP JA MÕNED NENDE SUBSTRAADID KORRELEERUVAD KASVAJA AGRESSIIVSUSEGA. PRAEGUSES PROJEKTIS UURIME FBXW7 JA BTRCP NING MÕNEDE MITOOTILISTE SUBSTRAATIDE EKSPRESSIOONI SEOSES PAKLITAKSEELILE REAGEERIMISEGA PATSIENTIDE RAKULIINIDES JA KASVAJAPROOVIDES. EELKÕIGE UURIME MITOOTILISE KINAASI PLK1 UUT SUBSTRAADI FBXW7. LISAKS ANALÜÜSIME SCFFBXW7 JA SCFBTRCP ROLLI RAKKUDES, KUS PKCD KADU TÄHENDAB RESISTENTSUST PAKLITAKSEELILE B-CATENINE JA GSK3B INAKTIVEERIMISE KAUDU. SAMUTI ANALÜÜSIME, KUIDAS RESISTENTSETES RAKKUDES TÄHELDATUD ANTI-APOPTOOTILISE VALGU MCL-1, FBXW7 JA BTRCP SUBSTRAADI SUURENEMIST SAAB RÜNNATA KOMBINATSIOONIS PAKLITAKSEELIGA NING KONTROLLIME MCL-1 EKSPRESSIOONI KLIINILISTES KASVAJATES ENNUSTAVA JA ENNUSTAVA MARKERINA. LÕPUKS UURIME UUE FBXW7 JA BTRCP SUBSTRAATIDE KORRELATSIOONI, MIS TUVASTATI EELMISES PROJEKTIS KLIINILISE KASVAJA PROOVIDES. (Estonian)
17 August 2022
0 references
AZ SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASE RENDSZER KÖZVETÍTI A FEHÉRJÉK GYORS LEBOMLÁSÁT, AMELYEK KULCSFONTOSSÁGÚAK A FŐ SEJTFOLYAMATOK SZABÁLYOZÁSÁBAN, MINT PÉLDÁUL A SEJTCIKLUS ÉS PROLIFERÁCIÓ, A JELÁTVITEL, A DIFFERENCIÁLÁS, A DNS-JAVÍTÁS ÉS AZ APOPTÓZIS. A MIKROTUBULUS STABILIZÁLÓ SZEREK, MINT PÉLDÁUL A PAKLITAXEL, OLYAN ERŐS TUMORELLENES HATÁST FEJTENEK KI, AMELYET A DEREGULÁLT MITÓZISSAL RENDELKEZŐ SEJTEK ELKERÜLHETNEK. A PAKLITAXELLEL KEZELT SEJTEK APOPTOTIKUS HALÁLT SZENVEDHETNEK A MITÓZIS LEÁLLÍTÁSA SORÁN, VAGY A MITÓZISBÓL A REZISZTENS SEJTEK KIVÁLASZTÁSÁHOZ HOZZÁJÁRULÓ CSÚSZÁS ÚTJÁN MENEKÜLHETNEK. A MEGÁLLÁST MEGHOSSZABBÍTÓ ÉS A MITÓZISBÓL VALÓ KILÉPÉST MEGAKADÁLYOZÓ SZABÁLYOZÁSI MECHANIZMUSOK ISMERETE HOZZÁJÁRULHAT A HATÉKONYABB KOMBINÁLT ANTIMITOTIKUS TERÁPIÁK KIALAKULÁSÁHOZ. A PROJEKT FŐ CÉLJA, HOGY TANULMÁNYOZZA AZ SCFFBXW7 ÉS SCFBTRCP UBIQUITIN LIGASE RENDSZEREK BEVONÁSÁT A RÁK ANTIMITOTIKUS TERÁPIÁIBA, ELEMEZVE EZEKNEK A LIGASOKNAK ÉS SZUBSZTRÁTJAINAK A PAKLITAXELRE ADOTT VÁLASZBAN JÁTSZOTT MODULÁLÓ SZEREPÉT ÉS A KOMBINÁLT ANTIMITOTIKUS TERÁPIÁK E MODULÁCIÓJA ÁLTAL KÍNÁLT LEHETŐSÉGEKET. KORÁBBAN MEGÁLLAPÍTOTTUK, HOGY AZ FBXW7 ÉS A BTRCP ÉS NÉHÁNY SZUBSZTRÁTJA KORRELÁL A TUMOR AGRESSZIVITÁSÁVAL. A JELENLEGI PROJEKTBEN AZ FBXW7 ÉS A BTRCP, VALAMINT NÉHÁNY MITOTIKUS SZUBSZTRÁT EXPRESSZIÓJÁT VIZSGÁLJUK A PAKLITAXELRE ADOTT VÁLASZHOZ VISZONYÍTVA A SEJTVONALAKBAN ÉS A BETEGEK TUMORMINTÁIBAN. KÜLÖNÖSEN A MITOTIKUS KINÁZ PLK1-ET FOGJUK TANULMÁNYOZNI, MINT AZ FBXW7 ÚJ SZUBSZTRÁTJÁT. EZEN TÚLMENŐEN ELEMEZNI FOGJUK AZ SCFFBXW7 ÉS AZ SCFBTRCP SZEREPÉT OLYAN SEJTEKBEN, AMELYEKBEN A PKCD ELVESZTÉSE A PAKLITAXELLEL SZEMBENI REZISZTENCIÁT JELENTI A B-CATENINE ÉS GSK3B INAKTIVÁLÁS AKTIVÁLÁSÁVAL. AZT IS ELEMEZNI FOGJUK, HOGY A REZISZTENS SEJTEKBEN MEGFIGYELT MCL-1 ANTIAPOPTOTIKUS FEHÉRJE, AZ FBXW7 ÉS A BTRCP SZUBSZTRÁTJÁNAK NÖVEKEDÉSE HOGYAN TÁMADHATÓ MEG A PAKLITAXELLEL KOMBINÁLT TERÁPIÁKBAN, ÉS ELLENŐRIZZÜK AZ MCL-1 KIFEJEZŐDÉSÉT A KLINIKAI DAGANATOKBAN, MINT PREDIKTÍV ÉS PREDIKTÍV MARKER. VÉGÜL MEGVIZSGÁLJUK AZ ELŐZŐ PROJEKTBEN AZONOSÍTOTT ÚJ FBXW7 ÉS BTRCP SZUBSZTRÁTOK KORRELÁCIÓJÁT A KLINIKAI TUMORMINTÁKBAN. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
СИСТЕМАТА SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASE ПОСРЕДНИЧИ ЗА БЪРЗОТО РАЗГРАЖДАНЕ НА ПРОТЕИНИТЕ, КОИТО СА ОТ КЛЮЧОВО ЗНАЧЕНИЕ ЗА РЕГУЛИРАНЕТО НА ОСНОВНИТЕ КЛЕТЪЧНИ ПРОЦЕСИ, КАТО КЛЕТЪЧЕН ЦИКЪЛ И ПРОЛИФЕРАЦИЯ, ТРАНСДУКЦИЯ НА СИГНАЛИ, ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ, ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ НА ДНК И АПОПТОЗА, НАРЕД С ДРУГИ. СТАБИЛИЗИРАЩИТЕ АГЕНТИ НА МИКРОТУБУЛИ, КАТО ПАКЛИТАКСЕЛ, НАСЪРЧАВАТ МОЩЕН АНТИТУМОРЕН ЕФЕКТ, КОЙТО МОЖЕ ДА БЪДЕ ИЗБЕГНАТ ЧРЕЗ КЛЕТКИ, КОИТО ИМАТ ДЕРЕГУЛИРАНА МИТОЗА. КЛЕТКИТЕ, ТРЕТИРАНИ С ПАКЛИТАКСЕЛ, МОГАТ ДА ПРЕТЪРПЯТ АПОПТОТИЧНА СМЪРТ ПО ВРЕМЕ НА СПИРАНЕ НА МИТОЗАТА ИЛИ ДА ИЗБЕГНАТ МИТОЗА ЧРЕЗ СПЛЪЗВАНЕ, КОЕТО ДОПРИНАСЯ ЗА ИЗБОРА НА РЕЗИСТЕНТНИ КЛЕТКИ. ПОЗНАВАНЕТО НА РЕГУЛАТОРНИТЕ МЕХАНИЗМИ, КОИТО УДЪЛЖАВАТ СПИРАНЕТО И ПРЕДОТВРАТЯВАТ ИЗЛИЗАНЕТО ОТ МИТОЗАТА, МОГАТ ДА ДОПРИНЕСАТ ЗА РАЗРАБОТВАНЕТО НА ПО-ЕФЕКТИВНИ КОМБИНИРАНИ АНТИМИТОТИЧНИ ТЕРАПИИ. ОСНОВНАТА ЦЕЛ НА ТОЗИ ПРОЕКТ Е ДА СЕ ПРОУЧИ УЧАСТИЕТО НА ПОВСЕМЕСТНО-ЛИГАЗНИТЕ СИСТЕМИ SCFFBXW7 И SCFBTRCP В АНТИМИТОТИЧНИТЕ ТЕРАПИИ НА РАКА, АНАЛИЗИРАЙКИ МОДУЛИРАЩАТА РОЛЯ НА ТЕЗИ ЛИГАЗИ И ТЕХНИТЕ СУБСТРАТИ В РЕАКЦИЯТА КЪМ ПАКЛИТАКСЕЛ И ВЪЗМОЖНОСТИТЕ, КОИТО ПРЕДЛАГА ТАЗИ МОДУЛАЦИЯ ЗА КОМБИНИРАНИ АНТИМИТОТИЧНИ ТЕРАПИИ. ПРЕДИ ТОВА УСТАНОВИХМЕ, ЧЕ FBXW7 И BTRCP И НЯКОИ ОТ ТЕХНИТЕ СУБСТРАТИ КОРЕЛИРАТ С ТУМОРНАТА АГРЕСИВНОСТ. В НАСТОЯЩИЯ ПРОЕКТ ЩЕ ПРОУЧИМ ЕКСПРЕСИЯТА НА FBXW7 И BTRCP И НЯКОИ ОТ МИТОТИЧНИТЕ СУБСТРАТИ ВЪВ ВРЪЗКА С ОТГОВОРА КЪМ ПАКЛИТАКСЕЛ В КЛЕТЪЧНИ ЛИНИИ И ТУМОРНИ ПРОБИ ОТ ПАЦИЕНТИ. ПО-СПЕЦИАЛНО ЩЕ ПРОУЧИМ МИТОТИЧНАТА КИНАЗА PLK1 КАТО НОВ СУБСТРАТ НА FBXW7. ОСВЕН ТОВА ЩЕ АНАЛИЗИРАМЕ РОЛЯТА НА SCFFBXW7 И SCFBTRCP В КЛЕТКИТЕ, В КОИТО ЗАГУБАТА НА PKCD ОЗНАЧАВА РЕЗИСТЕНТНОСТ КЪМ ПАКЛИТАКСЕЛ ЧРЕЗ АКТИВИРАНЕ НА ИНАКТИВИРАНЕТО НА B-CATENINE И GSK3B. СЪЩО ТАКА ЩЕ АНАЛИЗИРАМЕ КАК УВЕЛИЧЕНИЕТО НА АНТИ-АПОПТОТИЧНИЯ ПРОТЕИН MCL-1, СУБСТРАТ НА FBXW7 И BTRCP, НАБЛЮДАВАНО В РЕЗИСТЕНТНИ КЛЕТКИ, МОЖЕ ДА БЪДЕ АТАКУВАНО В КОМБИНИРАНИ ТЕРАПИИ С ПАКЛИТАКСЕЛ И ЩЕ ПРОВЕРИМ ЕКСПРЕСИЯТА НА MCL-1 В КЛИНИЧНИ ТУМОРИ КАТО ПРОГНОЗЕН И ПРОГНОЗЕН МАРКЕР. И НАКРАЯ, ЩЕ ПРОУЧИМ КОРЕЛАЦИЯТА НА НОВИТЕ FBXW7 И BTRCP СУБСТРАТИ, ИДЕНТИФИЦИРАНИ В ПРЕДИШНИЯ ПРОЕКТ, В КЛИНИЧНИТЕ ТУМОРНИ ПРОБИ. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASE SISTEMA, BE KITA KO, SKATINA GREITĄ BALTYMŲ SKILIMĄ, KURIS YRA PAGRINDINIS PAGRINDINIŲ LĄSTELIŲ PROCESŲ, PVZ., LĄSTELIŲ CIKLO IR PROLIFERACIJOS, SIGNALŲ PERDAVIMO, DIFERENCIACIJOS, DNR ATKŪRIMO IR APOPTOZĖS, REGULIAVIMAS. MIKROTUBULES STABILIZUOJANČIOS MEDŽIAGOS, PVZ., PAKLITAKSELIS, SKATINA STIPRŲ PRIEŠVĖŽINĮ POVEIKĮ, KURIO GALI IŠVENGTI LĄSTELĖS, KURIŲ MITOZĖ YRA NEREGULIUOJAMA. PAKLITAKSELIU GYDOMOS LĄSTELĖS GALI PATIRTI APOPTOZINĘ MIRTĮ MITOZĖS SUSTABDYMO METU ARBA GALI IŠVENGTI MITOZĖS SLYDIMO BŪDU, PRISIDEDANT PRIE ATSPARIŲ LĄSTELIŲ ATRANKOS. ŽINIOS APIE REGULIAVIMO MECHANIZMUS, KURIAIS PRATĘSIAMAS MITOZĖS NUTRAUKIMAS IR UŽKERTAMAS KELIAS JOS ATSIRADIMUI, GALI PADĖTI KURTI VEIKSMINGESNES KOMBINUOTAS ANTIMITOZINES TERAPIJAS. PAGRINDINIS ŠIO PROJEKTO TIKSLAS – IŠTIRTI UBIKVITINO LIGAZĖS SISTEMŲ SCFFBXW7 IR SCFBTRCP DALYVAVIMĄ VĖŽIO GYDYMUI, ANALIZUOJANT ŠIŲ LIGAZIŲ IR JŲ SUBSTRATŲ MODULIAVIMO VAIDMENĮ REAGUOJANT Į PAKLITAKSELĮ IR ŠIO MODULIAVIMO GALIMYBES KOMBINUOTIEMS ANTIMITOZINIAMS GYDYMO BŪDAMS. MES ANKSČIAU NUSTATĖME, KAD FBXW7 IR BTRCP IR KAI KURIE JŲ SUBSTRATAI KORELIUOJA SU NAVIKO AGRESYVUMU. DABARTINIAME PROJEKTE MES TIRSIME FBXW7 IR BTRCP BEI KAI KURIŲ MITOZINIŲ SUBSTRATŲ EKSPRESIJĄ, ATSIŽVELGIANT Į ATSAKĄ Į PAKLITAKSELĮ LĄSTELIŲ LINIJOSE IR PACIENTŲ NAVIKO MĖGINIUOSE. VISŲ PIRMA MES TIRSIME MITOZINĘ KINAZĘ PLK1 KAIP NAUJĄ FBXW7 SUBSTRATĄ. BE TO, MES ANALIZUOSIME SCFFBXW7 IR SCFBTRCP VAIDMENĮ LĄSTELĖSE, KURIOSE PKCD PRARADIMAS REIŠKIA ATSPARUMĄ PAKLITAKSELIUI AKTYVUOJANT B-CATENINE IR GSK3B INAKTYVACIJĄ. MES TAIP PAT ANALIZUOSIME, KAIP ANTI-APOPTOTINIO BALTYMO MCL-1, FBXW7 IR BTRCP SUBSTRATO, PADIDĖJIMAS, PASTEBĖTAS ATSPARIOSE LĄSTELĖSE, GALI BŪTI UŽPULTAS KOMBINUOTO GYDYMO SU PAKLITAKSELIU IR MES PATIKRINS MCL-1 EKSPRESIJĄ KLINIKINIUOSE NAVIKUOSE KAIP PROGNOZUOJAMĄ IR PROGNOZUOJAMĄ ŽYMEKLĮ. GALIAUSIAI, MES TIRSIME NAUJŲ FBXW7 IR BTRCP SUBSTRATŲ, NUSTATYTŲ ANKSTESNIAME PROJEKTE, KORELIACIJĄ KLINIKINIUOSE NAVIKO MĖGINIUOSE. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGASE SUSTAV POSREDUJE BRZU RAZGRADNJU PROTEINA KOJI SU KLJUČNI ZA REGULACIJU GLAVNIH STANIČNIH PROCESA, KAO ŠTO SU STANIČNI CIKLUS I PROLIFERACIJA, PRIJENOS SIGNALA, DIFERENCIJACIJA, POPRAVAK DNK I APOPTOZA, MEĐU OSTALIMA. SREDSTVA ZA STABILIZACIJU MIKROTUBULA, KAO ŠTO JE PAKLITAKSEL, POTIČU SNAŽAN ANTITUMORSKI UČINAK KOJI STANICE KOJE IMAJU DEREGULIRANU MITOZU MOGU IZBJEĆI. STANICE LIJEČENE PAKLITAKSELOM MOGU PATITI OD APOPTOTIČKE SMRTI TIJEKOM PRESTANKA MITOZE ILI MOGU IZBJEĆI MITOZU KLIZANJEM ŠTO PRIDONOSI ODABIRU REZISTENTNIH STANICA. POZNAVANJE REGULATORNIH MEHANIZAMA KOJI PRODULJUJU ZAUSTAVLJANJE I SPRJEČAVAJU IZLAZAK MITOZE MOŽE DOPRINIJETI RAZVOJU UČINKOVITIJIH KOMBINIRANIH ANTIMITOTSKIH TERAPIJA. GLAVNI CILJ OVOG PROJEKTA JE PROUČAVANJE UKLJUČENOSTI SUSTAVA UBIQUITIN LIGASE SCFFBXW7 I SCFBTRCP U ANTIMITOTSKE TERAPIJE RAKA, ANALIZIRAJUĆI MODULIRAJUĆU ULOGU TIH LIGAZA I NJIHOVIH SUPSTRATA U ODGOVORU NA PAKLITAKSEL I MOGUĆNOSTI KOJE OVA MODULACIJA NUDI ZA KOMBINIRANE ANTIMITOTSKE TERAPIJE. VEĆ SMO OTKRILI DA FBXW7 I BTRCP I NEKI OD NJIHOVIH SUPSTRATA POVEZUJU S AGRESIVNOŠĆU TUMORA. U TRENUTNOM PROJEKTU PROUČAVAT ĆEMO EKSPRESIJU FBXW7 I BTRCP I NEKIH OD MITOTSKIH SUPSTRATA U ODNOSU NA ODGOVOR NA PAKLITAKSEL U STANIČNIM LINIJAMA I UZORCIMA TUMORA BOLESNIKA. POSEBNO ĆEMO PROUČITI MITOTIČNU KINAZU PLK1 KAO NOVI SUPSTRAT FBXW7. OSIM TOGA, ANALIZIRAT ĆEMO ULOGU SCFFBXW7 I SCFBTRCP-A U STANICAMA U KOJIMA GUBITAK PKCD-A ZNAČI OTPORNOST NA PAKLITAKSEL PUTEM AKTIVACIJE B-CATENINE I GSK3B INAKTIVACIJE. TAKOĐER ĆEMO ANALIZIRATI KAKO SE POVEĆANJE ANTIAPOPTOTSKOG PROTEINA MCL-1, SUPSTRATA FBXW7 I BTRCP, PROMATRANOG U REZISTENTNIM STANICAMA MOŽE NAPASTI U KOMBINIRANIM TERAPIJAMA S PAKLITAKSELOM I PROVJERIT ĆEMO EKSPRESIJU MCL-1 U KLINIČKIM TUMORIMA KAO PREDIKTIVNI I PREDIKTIVNI MARKER. KONAČNO, PROUČAVAT ĆEMO KORELACIJU NOVIH FBXW7 I BTRCP SUPSTRATA IDENTIFICIRANIH U PRETHODNOM PROJEKTU, U UZORCIMA KLINIČKIH TUMORA. (Croatian)
17 August 2022
0 references
SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITINLIGASE-SYSTEMET MEDIERAR SNABB NEDBRYTNING AV PROTEINER SOM ÄR CENTRALA I REGLERINGEN AV DE VIKTIGASTE CELLULÄRA PROCESSERNA, SÅSOM CELLCYKEL OCH PROLIFERATION, SIGNALTRANSDUKTION, DIFFERENTIERING, DNA-REPARATION OCH APOPTOS, BLAND ANNAT. MIKROTUBULESTABILISERANDE MEDEL, SÅSOM PAKLITAXEL, FRÄMJAR EN POTENT ANTITUMÖREFFEKT SOM KAN UNDVIKAS AV CELLER SOM HAR AVREGLERAD MITOS. PAKLITAXELBEHANDLADE CELLER KAN DRABBAS AV APOPTOTISK DÖD UNDER MITOSSTOPP, ELLER KAN UNDKOMMA MITOS GENOM GLIDNING SOM BIDRAR TILL URVALET AV RESISTENTA CELLER. KUNSKAP OM DE REGLERINGSMEKANISMER SOM FÖRLÄNGER STOPPET OCH FÖRHINDRAR ATT MITOS FÖRSVINNER KAN BIDRA TILL UTVECKLINGEN AV EFFEKTIVARE KOMBINATIONSBEHANDLINGAR AV ANTI-MITOTISKA LÄKEMEDEL. HUVUDSYFTET MED DETTA PROJEKT ÄR ATT STUDERA INVOLVERINGEN AV UBIQUITINLIGAS SYSTEM SCFFBXW7 OCH SCFBTRCP I ANTI-MITOTISKA BEHANDLINGAR AV CANCER, ANALYSERA DEN MODULERANDE ROLLEN FÖR DESSA LIGASES OCH DERAS SUBSTRAT I SVARET PÅ PAKLITAXEL OCH DE MÖJLIGHETER SOM DENNA MODULERING ERBJUDER FÖR KOMBINATIONSANTIMITOTISKA TERAPIER. VI HAR TIDIGARE FUNNIT ATT FBXW7 OCH BTRCP OCH NÅGRA AV DERAS SUBSTRAT KORRELERAR MED TUMÖR AGGRESSIVITET. I DET AKTUELLA PROJEKTET KOMMER VI ATT STUDERA UTTRYCKET FBXW7 OCH BTRCP SAMT NÅGRA AV DE MITOTISKA SUBSTRATEN I RELATION TILL SVARET PÅ PAKLITAXEL I CELLINJER OCH TUMÖRPROVER HOS PATIENTER. VI KOMMER SÄRSKILT ATT STUDERA DEN MITOTISKA KINASEN PLK1 SOM ETT NYTT SUBSTRAT FÖR FBXW7. DESSUTOM KOMMER VI ATT ANALYSERA ROLLEN AV SCFFBXW7 OCH SCFBTRCP I CELLER DÄR FÖRLUSTEN AV PKCD INNEBÄR RESISTENS MOT PAKLITAXEL GENOM AKTIVERING AV B-CATENINE OCH GSK3B INAKTIVERING. VI KOMMER OCKSÅ ATT ANALYSERA HUR ÖKNINGEN AV ANTI-APOPTOTISKT PROTEIN MCL-1, ETT SUBSTRAT AV FBXW7 OCH BTRCP, OBSERVERAS I RESISTENTA CELLER KAN ANGRIPAS I KOMBINATIONSBEHANDLINGAR MED PAKLITAXEL OCH VI KOMMER ATT KONTROLLERA UTTRYCKET AV MCL-1 I KLINISKA TUMÖRER SOM EN PREDIKTIV OCH PREDIKTIV MARKÖR. SLUTLIGEN KOMMER VI ATT STUDERA KORRELATIONEN MELLAN DE NYA FBXW7- OCH BTRCP-SUBSTRATEN SOM IDENTIFIERATS I DET FÖREGÅENDE PROJEKTET, I KLINISKA TUMÖRPROVER. (Swedish)
17 August 2022
0 references
SISTEMUL SKP1-CUL1-FBOX LIGASE UBIQUITIN MEDIAZĂ DEGRADAREA RAPIDĂ A PROTEINELOR CARE SUNT ESENȚIALE ÎN REGLEMENTAREA PRINCIPALELOR PROCESE CELULARE, CUM AR FI CICLUL CELULAR ȘI PROLIFERAREA, TRANSDUCȚIA SEMNALULUI, DIFERENȚIEREA, REPARAREA ADN-ULUI ȘI APOPTOZA, PRINTRE ALTELE. AGENȚII DE STABILIZARE A MICROTUBULILOR, CUM AR FI PACLITAXELUL, PROMOVEAZĂ UN EFECT ANTITUMORAL PUTERNIC CARE POATE FI EVITAT DE CELULELE CARE AU MITOZĂ DEREGLEMENTATĂ. CELULELE TRATATE CU PACLITAXEL POT SUFERI DECES APOPTOTIC ÎN TIMPUL OPRIRII MITOZEI SAU POT SCĂPA DE MITOZĂ PRIN ALUNECARE, CONTRIBUIND LA SELECTAREA CELULELOR REZISTENTE. CUNOAȘTEREA MECANISMELOR DE REGLEMENTARE CARE PRELUNGESC OPRIREA ȘI ÎMPIEDICĂ IEȘIREA DIN MITOZĂ POATE CONTRIBUI LA DEZVOLTAREA UNEI COMBINAȚII MAI EFICIENTE DE TERAPII ANTIMITOTICE. OBIECTIVUL PRINCIPAL AL ACESTUI PROIECT ESTE DE A STUDIA IMPLICAREA SISTEMELOR UBIQUITIN LIGASE SCFFBXW7 ȘI SCFBTRCP ÎN TERAPIILE ANTI-MITOTICE ALE CANCERULUI, ANALIZÂND ROLUL MODULATOR AL ACESTOR LIGAZE ȘI SUBSTRATURILE LOR ÎN RĂSPUNSUL LA PACLITAXEL ȘI OPORTUNITĂȚILE OFERITE DE ACEASTĂ MODULARE PENTRU TERAPIILE ANTI-MITOTICE COMBINATE. AM CONSTATAT ANTERIOR CĂ FBXW7 ȘI BTRCP ȘI UNELE DINTRE SUBSTRATURILE LOR SE CORELEAZĂ CU AGRESIVITATEA TUMORALĂ. ÎN PROIECTUL ACTUAL VOM STUDIA EXPRESIA FBXW7 ȘI BTRCP ȘI UNELE DINTRE SUBSTRATURILE MITOTIC ÎN RAPORT CU RĂSPUNSUL LA PACLITAXEL ÎN LINII CELULARE ȘI PROBE TUMORALE DE PACIENȚI. ÎN SPECIAL, VOM STUDIA KINAZA MITOTIC PLK1 CA UN NOU SUBSTRAT AL FBXW7. ÎN PLUS, VOM ANALIZA ROLUL SCFFBXW7 ȘI SCFBTRCP ÎN CELULELE ÎN CARE PIERDEREA PKCD ÎNSEAMNĂ REZISTENȚĂ LA PACLITAXEL PRIN ACTIVAREA INACTIVĂRII B-CATENINE ȘI GSK3B. VOM ANALIZA, DE ASEMENEA, MODUL ÎN CARE CREȘTEREA PROTEINEI ANTI-APOPTOTICE MCL-1, UN SUBSTRAT AL FBXW7 ȘI BTRCP, OBSERVATĂ ÎN CELULELE REZISTENTE, POATE FI ATACATĂ ÎN TERAPII COMBINATE CU PACLITAXEL ȘI VOM VERIFICA EXPRESIA MCL-1 ÎN TUMORILE CLINICE CA MARKER PREDICTIV ȘI PREDICTIV. ÎN CELE DIN URMĂ, VOM STUDIA CORELAȚIA NOILOR SUBSTRATURI FBXW7 ȘI BTRCP IDENTIFICATE ÎN PROIECTUL ANTERIOR, ÎN PROBELE TUMORALE CLINICE. (Romanian)
17 August 2022
0 references
SISTEM SKP1-CUL1-FBOX UBIQUITIN LIGAZE POSREDUJE HITRO RAZGRADNJO BELJAKOVIN, KI SO KLJUČNEGA POMENA PRI UREJANJU GLAVNIH CELIČNIH PROCESOV, KOT SO MED DRUGIM CELIČNI CIKEL IN PROLIFERACIJA, TRANSDUKCIJA SIGNALOV, DIFERENCIACIJA, POPRAVILO DNK IN APOPTOZA. STABILIZATORJI MIKROTUBULOV, KOT JE PAKLITAKSEL, SPODBUJAJO MOČAN PROTITUMORSKI UČINEK, KI SE MU JE MOGOČE IZOGNITI S CELICAMI, KI SO DEREGULIRALE MITOZO. CELICE, ZDRAVLJENE S PAKLITAKSELOM, LAHKO UTRPIJO APOPTOTIČNO SMRT MED ZAUSTAVLJANJEM MITOZE ALI POBEGNEJO IZ MITOZE Z ZDRSOM, KI PRISPEVA K IZBIRI ODPORNIH CELIC. POZNAVANJE REGULATIVNIH MEHANIZMOV, KI PODALJŠUJEJO ZAUSTAVITEV IN PREPREČUJEJO IZSTOP MITOZE, LAHKO PRISPEVA K RAZVOJU UČINKOVITEJŠIH KOMBINIRANIH ANTIMITOTIČNIH TERAPIJ. GLAVNI CILJ TEGA PROJEKTA JE PREUČITI VKLJUČENOST UBIQUITIN LIGAZE SISTEMOV SCFFBXW7 IN SCFBTRCP V ANTI-MITOTIČNE TERAPIJE RAKA, ANALIZIRATI MODULACIJSKO VLOGO TEH LIGAZE IN NJIHOVIH SUBSTRATOV V ODZIV NA PAKLITAKSEL IN MOŽNOSTI, KI JIH TA MODULACIJA PONUJA ZA KOMBINIRANE ANTIMITOTIČNE TERAPIJE. UGOTOVILI SMO, DA FBXW7 IN BTRCP TER NEKATERI NJIHOVI SUBSTRATI SOVPADAJO Z AGRESIVNOSTJO TUMORJA. V SEDANJEM PROJEKTU BOMO PREUČILI EKSPRESIJO FBXW7 IN BTRCP TER NEKAJ MITOTIČNIH SUBSTRATOV V POVEZAVI Z ODZIVOM NA PAKLITAKSEL V CELIČNIH LINIJAH IN TUMORSKIH VZORCIH BOLNIKOV. ZLASTI BOMO PREUČILI MITOTIČNO KINAZO PLK1 KOT NOV SUBSTRAT FBXW7. POLEG TEGA BOMO ANALIZIRALI VLOGO SCFFBXW7 IN SCFBTRCP V CELICAH, V KATERIH IZGUBA PKCD POMENI ODPORNOST NA PAKLITAKSEL Z AKTIVACIJO INAKTIVACIJE B-CATENINE IN GSK3B. ANALIZIRALI BOMO TUDI, KAKO SE LAHKO POVEČANJE ANTI-APOPTOTIČNEGA PROTEINA MCL-1, SUBSTRATA FBXW7 IN BTRCP, KI GA OPAZIMO V ODPORNIH CELICAH, NAPADE V KOMBINIRANIH TERAPIJAH S PAKLITAKSELOM IN BOMO PREVERILI IZRAŽANJE MCL-1 V KLINIČNIH TUMORJIH KOT NAPOVEDNI IN NAPOVEDNI OZNAČEVALEC. NAZADNJE BOMO V KLINIČNIH VZORCIH TUMORJA PREUČILI KORELACIJO NOVIH SUBSTRATOV FBXW7 IN BTRCP, OPREDELJENIH V PREJŠNJEM PROJEKTU. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
SYSTEM LIGAZY UBIKWITYNOWEJ SKP1-CUL1-FBOX POŚREDNICZY W SZYBKIEJ DEGRADACJI BIAŁEK, KTÓRE SĄ KLUCZOWE W REGULACJI GŁÓWNYCH PROCESÓW KOMÓRKOWYCH, TAKICH JAK M.IN. CYKL KOMÓRKOWY I PROLIFERACJA, TRANSDUKCJA SYGNAŁU, RÓŻNICOWANIE, NAPRAWA DNA I APOPTOZA. ŚRODKI STABILIZUJĄCE MIKROTUBULE, TAKIE JAK PAKLITAKSEL, PROMUJĄ SILNY EFEKT PRZECIWNOWOTWOROWY, KTÓREGO MOŻNA UNIKNĄĆ PRZEZ KOMÓRKI, KTÓRE ZDEREGULOWAŁY MITOZĘ. KOMÓRKI LECZONE PAKLITAKSELEM MOGĄ CIERPIEĆ NA ŚMIERĆ APOPTOTYCZNĄ PODCZAS ZATRZYMYWANIA MITOZY LUB MOGĄ UNIKNĄĆ MITOZY PRZEZ POŚLIZG PRZYCZYNIAJĄCY SIĘ DO DOBORU KOMÓREK OPORNYCH. ZNAJOMOŚĆ MECHANIZMÓW REGULACYJNYCH, KTÓRE PRZEDŁUŻAJĄ ZATRZYMANIE I ZAPOBIEGAJĄ WYCHODZENIU Z MITOZY, MOŻE PRZYCZYNIĆ SIĘ DO OPRACOWANIA SKUTECZNIEJSZYCH KOMBINACJI TERAPII PRZECIWMITOTYCZNYCH. GŁÓWNYM CELEM TEGO PROJEKTU JEST ZBADANIE UDZIAŁU SYSTEMÓW LIGAZY UBIKWITYNOWEJ SCFFBXW7 I SCFBTRCP W ANTYMITOTYCZNE TERAPIE NOWOTWOROWE, ANALIZUJĄC MODULUJĄCĄ ROLĘ TYCH LIGAZY I ICH SUBSTRATÓW W ODPOWIEDZI NA PAKLITAKSEL ORAZ MOŻLIWOŚCI, JAKIE DAJE TA MODULACJA DLA SKOJARZONYCH TERAPII PRZECIWMITOTYCZNYCH. WCZEŚNIEJ ODKRYLIŚMY, ŻE FBXW7 I BTRCP ORAZ NIEKTÓRE Z ICH SUBSTRATÓW KORELUJĄ Z AGRESYWNOŚCIĄ NOWOTWOROWĄ. W OBECNYM PROJEKCIE BĘDZIEMY BADAĆ EKSPRESJĘ FBXW7 I BTRCP ORAZ NIEKTÓRE SUBSTRATY MITOTYCZNE W ODNIESIENIU DO ODPOWIEDZI NA PAKLITAKSEL W LINIACH KOMÓRKOWYCH I PRÓBKACH NOWOTWOROWYCH PACJENTÓW. W SZCZEGÓLNOŚCI ZBADAMY KINAZĘ MITOTYCZNĄ PLK1 JAKO NOWE PODŁOŻE FBXW7. PONADTO PRZEANALIZUJEMY ROLĘ SCFFBXW7 I SCFBTRCP W KOMÓRKACH, W KTÓRYCH UTRATA PKCD OZNACZA ODPORNOŚĆ NA PAKLITAKSEL POPRZEZ AKTYWACJĘ INAKTYWACJI B-CATENINE I GSK3B. PRZEANALIZUJEMY RÓWNIEŻ, W JAKI SPOSÓB WZROST BIAŁKA ANTYAPOPTOTYCZNEGO MCL-1, SUBSTRATU FBXW7 I BTRCP, OBSERWOWANEGO W KOMÓRKACH OPORNYCH, MOŻE BYĆ ATAKOWANY W TERAPII SKOJARZONEJ Z PAKLITAKSELEM I SPRAWDZIMY EKSPRESJĘ MCL-1 W GUZACH KLINICZNYCH JAKO MARKER PREDYKCYJNY I PREDYKCYJNY. NA KONIEC ZBADAMY KORELACJĘ NOWYCH SUBSTRATÓW FBXW7 I BTRCP ZIDENTYFIKOWANYCH W POPRZEDNIM PROJEKCIE, W PRÓBKACH KLINICZNYCH NOWOTWORÓW. (Polish)
17 August 2022
0 references
Sevilla
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2014-53799-C2-2-R
0 references