ROLE OF NEUROMELANIN IN PARKINSON’S DISEASE AND BRAIN AGING: STUDY OF THERAPEUTIC POTENTIAL IN NEW PRECLINIC MODELS “HUMANISED” IN VIVO (Q3134471)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3134471 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ROLE OF NEUROMELANIN IN PARKINSON’S DISEASE AND BRAIN AGING: STUDY OF THERAPEUTIC POTENTIAL IN NEW PRECLINIC MODELS “HUMANISED” IN VIVO |
Project Q3134471 in Spain |
Statements
197,653.5 Euro
0 references
363,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
30 December 2016
0 references
29 December 2020
0 references
FUNDACION INSTITUTO DE INVESTIGACION DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO VALL D'HEBRON (VHIR)
0 references
8035
0 references
EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP) EXISTE UNA DEGENERACION SELECTIVA DE LAS NEURONAS QUE CONTIENEN EL PIGMENTO NEUROMELANINA (NM), ESPECIALMENTE LAS NEURONAS DOPAMINERGICAS DE LA SUSTANCIA NEGRA PARS COMPACTA (SNPC) Y DE LAS NEURONAS NORADRENERGICAS DEL LOCUS COERULEUS (LC), LO QUE CONDUCE A LA SINTOMATOLOGIA MOTORA Y NO MOTORA TIPICA DE LA ENFERMEDAD. EN LOS SERES HUMANOS, LA NM APARECE EN LA PRIMERA INFANCIA Y SE ACUMULA PROGRESIVAMENTE CON LA EDAD, Y EL ENVEJECIMIENTO ES PRECISAMENTE EL PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE LA EP. AUNQUE LA EXISTENCIA DE UNA PERDIDA DE LAS NEURONAS QUE CONTIENEN NM EN LA EP SE CONOCE DESDE HACE MAS DE CIEN AÑOS Y CONSTITUYE EL PRINCIPAL CRITERIO DIAGNOSTICO NEUROPATOLOGICO DE LA ENFERMEDAD, LA IMPORTANCIA FISIOLOGICA DE LA NM Y SU POSIBLE CONTRIBUCION A LA PATOGENESIS DE LA EP ES DESCONOCIDA. LA FALTA DE CONOCIMIENTO SOBRE EL PAPEL DE NM, TANTO EN SUJETOS SANOS COMO EN PACIENTES CON EP, RADICA EN EL HECHO DE QUE, A DIFERENCIA DE LOS SERES HUMANOS, LOS ANIMALES DE LABORATORIO DE USO MAS COMUN, COMO LOS ROEDORES, CARECEN DE NM. DE HECHO, LA GRAN ABUNDANCIA DE NM EN EL TRONCO CEREBRAL, HASTA LLEGAR A OBSERVARSE MACROSCOPICAMENTE COMO PIGMENTACION OSCURA EN ESTA AREA DEL CEREBRO, ES CARACTERISTICO DE LOS SERES HUMANOS Y NO SE OBSERVA EN OTRAS ESPECIES ANIMALES O SOLO ESTA PRESENTE EN ALGUNAS ESPECIES A NIVELES MODERADOS. POR LO TANTO, POR SORPRENDENTE QUE PUEDA PARECER, UN FACTOR TAN INTIMAMENTE LIGADO A LA EP COMO LA NM NO SE TIENE EN CUENTA A NIVEL EXPERIMENTAL IN VIVO EN LA INVESTIGACION ACTUAL SOBRE LA EP. PARA SUPERAR ESTE OBSTACULO, AQUI VAMOS A GENERAR Y CARACTERIZAR NUEVOS MODELOS DE ROEDORES "HUMANIZADOS", MANIPULADOS GENETICAMENTE PARA QUE PRODUZCAN Y ACUMULEN NM INTRACELULAR DE FORMA EDAD-DEPENDIENTE, HASTA ALCANZAR NIVELES SIMILARES A LOS HUMANOS DE EDAD AVANZADA, DENTRO DE LOS GRUPOS NEURONALES VULNERABLES EN LA EP, INCLUYENDO LA SNPC Y LC. ESTOS ANIMALES CONSTITUIRAN EL PRIMER SISTEMA EXPERIMENTAL IN VIVO DE PRODUCCION/ACUMULACION DE NM RELEVANTE A HUMANOS Y, POR LO TANTO, UNA HERRAMIENTA EXPERIMENTAL UNICA PARA ESTUDIAR LA BIOLOGIA Y EL POTENCIAL PAPEL PATOGENICO DE LA NM. EN ESTE CONTEXTO, AQUI POSTULAMOS QUE LA ACUMULACION INTRACELULAR PROGRESIVA DE NM CON LA EDAD, HASTA OCUPAR LA MAYOR PARTE DEL CITOPLASMA NEURONAL (COMO OCURRE EN HUMANOS DE EDAD AVANZADA), VA A INTERFERIR CON LA FUNCION CELULAR NORMAL Y CONTRIBUIR A LA DISFUNCION Y DEGENERACION NEURONAL QUE OCURRE EN LA EP, YA SEA POR SI MISMO O EN COMBINACION CON OTROS FACTORES RELACIONADOS CON LA EP (TOXICOS/GENETICOS). POR LO TANTO, LA MODULACION DE LOS NIVELES DE NM PODRIA REPRESENTAR UNA NUEVA ESTRATEGIA TERAPEUTICA PARA PREVENIR, DETENER O RETRASAR LA DISFUNCION NEURONAL Y DEGENERACION DE LA EP. (Spanish)
0 references
IN PARKINSON’S DISEASE (EP) THERE IS A SELECTIVE DEGENERATION OF NEURONS CONTAINING THE NEUROMELANIN PIGMENT (NM), ESPECIALLY DOPAMINERGIC NEURONS OF THE BLACK SUBSTANCE PARS COMPACT (SNPC) AND THE NORADRENERGICAS NEURONS OF THE LOCUS COERULEUS (LC), LEADING TO THE MOTOR AND NONMOTOR SYMPTOMATOLOGY OF THE DISEASE. IN HUMANS, NM APPEARS IN EARLY CHILDHOOD AND PROGRESSIVELY ACCUMULATES WITH AGE, AND AGING IS PRECISELY THE MAIN RISK FACTOR FOR THE DEVELOPMENT OF PE. ALTHOUGH THE EXISTENCE OF A LOSS OF NM-CONTAINING NEURONS IN PE HAS BEEN KNOWN FOR MORE THAN A HUNDRED YEARS AND CONSTITUTES THE MAIN DIAGNOSTIC CRITERION NEUROPATOLOGICAL OF THE DISEASE, THE PHYSIOLOGICAL IMPORTANCE OF NM AND ITS POSSIBLE CONTRIBUTION TO PATHOGENESIS OF PE IS UNKNOWN. THE LACK OF KNOWLEDGE ABOUT THE ROLE OF NM, BOTH IN HEALTHY SUBJECTS AND IN PATIENTS WITH PE, LIES IN THE FACT THAT, UNLIKE HUMANS, LABORATORY ANIMALS OF MORE COMMON USE, SUCH AS RODENTS, LACK NM. IN FACT, THE GREAT ABUNDANCE OF NM IN THE BRAIN STEM, UNTIL IT IS MACROSCOPICLY OBSERVED AS DARK PIGMENTATION IN THIS AREA OF THE BRAIN, IS CHARACTERISTIC OF HUMANS AND IS NOT OBSERVED IN OTHER ANIMAL SPECIES OR ONLY PRESENT IN SOME SPECIES AT MODERATE LEVELS. THEREFORE, AS SURPRISING AS IT MAY SEEM, A FACTOR AS INTIMATELY LINKED TO EP AS NM IS NOT TAKEN INTO ACCOUNT AT THE EXPERIMENTAL LEVEL IN VIVO IN THE CURRENT RESEARCH ON PE. TO OVERCOME THIS OBSTACLE, HERE WE WILL GENERATE AND CHARACTERISE NEW MODELS OF “HUMANISED” RODENTS, GENETICALLY MANIPULATED TO PRODUCE AND ACCUMULATE INTRACELLULAR NM IN AN AGE-DEPENDENT MANNER, TO REACH LEVELS SIMILAR TO OLDER HUMANS, WITHIN VULNERABLE NEURAL GROUPS IN PE, INCLUDING SNPC AND LC. THESE ANIMALS WILL CONSTITUTE THE FIRST IN VIVO EXPERIMENTAL SYSTEM OF PRODUCTION/ACCUMULATION OF NM RELEVANT TO HUMANS AND, THEREFORE, A UNIQUE EXPERIMENTAL TOOL TO STUDY BIOLOGY AND THE POTENTIAL PATHOGENIC ROLE OF NM. IN THIS CONTEXT, HERE WE POSTULATE THAT PROGRESSIVE INTRACELLULAR ACCUMULATION OF NM WITH AGE, UP TO OCCUPYING MOST OF THE NEURONAL CYTOPLASM (AS OCCURS IN OLDER HUMANS), WILL INTERFERE WITH NORMAL CELL FUNCTION AND CONTRIBUTE TO NEURONAL DYSFUNCTION AND DEGENERATION OCCURRING IN PE, EITHER ON ITS OWN OR IN COMBINATION WITH OTHER FACTORS RELATED TO PE (TOXIC/GENETIC). THEREFORE, MODULATION OF NM LEVELS COULD REPRESENT A NEW THERAPEUTIC STRATEGY TO PREVENT, STOP OR DELAY NEURONAL DYSFUNCTION AND DEGENERATION OF PE. (English)
12 October 2021
0.1953779626622805
0 references
DANS LA MALADIE DE PARKINSON (EP), IL Y A UNE DÉGÉNÉRESCENCE SÉLECTIVE DE NEURONES CONTENANT LE PIGMENT NEUROMÉLANINE (NM), EN PARTICULIER LES NEURONES DOPAMINERGIQUES DE LA SUBSTANCE NOIRE PARS COMPACTE (SNPC) ET LES NEURONES NORADRENERGICAS DU LOCUS COERULEUS (LC), CONDUISANT À LA SYMPTOMATOLOGIE MOTRICE ET NONMOTOR DE LA MALADIE. CHEZ L’HOMME, LE NM APPARAÎT DANS LA PETITE ENFANCE ET S’ACCUMULE PROGRESSIVEMENT AVEC L’ÂGE, ET LE VIEILLISSEMENT EST PRÉCISÉMENT LE PRINCIPAL FACTEUR DE RISQUE POUR LE DÉVELOPPEMENT DE L’EP. BIEN QUE L’EXISTENCE D’UNE PERTE DE NEURONES CONTENANT DES NM DANS L’EP SOIT CONNUE DEPUIS PLUS D’UNE CENTAINE D’ANNÉES ET CONSTITUE LE PRINCIPAL CRITÈRE DE DIAGNOSTIC NEUROPATOLOGICAL DE LA MALADIE, L’IMPORTANCE PHYSIOLOGIQUE DU NM ET SA CONTRIBUTION POSSIBLE À LA PATHOGENÈSE DE L’EP SONT INCONNUES. LE MANQUE DE CONNAISSANCES SUR LE RÔLE DU NM, TANT CHEZ LES SUJETS SAINS QUE CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS D’EP, RÉSIDE DANS LE FAIT QUE, CONTRAIREMENT AUX HUMAINS, LES ANIMAUX DE LABORATOIRE D’USAGE PLUS COURANT, COMME LES RONGEURS, MANQUENT DE NM. EN FAIT, LA GRANDE ABONDANCE DE NM DANS LE TRONC CÉRÉBRAL, JUSQU’À CE QU’ELLE SOIT OBSERVÉE MACROSCOPICEMENT COMME PIGMENTATION FONCÉE DANS CETTE ZONE DU CERVEAU, EST CARACTÉRISTIQUE DE L’HOMME ET N’EST PAS OBSERVÉE CHEZ D’AUTRES ESPÈCES ANIMALES OU SEULEMENT PRÉSENTE CHEZ CERTAINES ESPÈCES À DES NIVEAUX MODÉRÉS. PAR CONSÉQUENT, AUSSI SURPRENANT QU’IL PUISSE PARAÎTRE, UN FACTEUR AUSSI INTIMEMENT LIÉ AU PE QUE NM N’EST PAS PRIS EN COMPTE AU NIVEAU EXPÉRIMENTAL IN VIVO DANS LA RECHERCHE ACTUELLE SUR L’EP. POUR SURMONTER CET OBSTACLE, NOUS ALLONS GÉNÉRER ET CARACTÉRISER DE NOUVEAUX MODÈLES DE RONGEURS «HUMANISÉS», GÉNÉTIQUEMENT MANIPULÉS POUR PRODUIRE ET ACCUMULER DES NM INTRACELLULAIRES D’UNE MANIÈRE DÉPENDANTE DE L’ÂGE, POUR ATTEINDRE DES NIVEAUX SEMBLABLES À CEUX DES HUMAINS PLUS ÂGÉS, AU SEIN DE GROUPES NEURONAUX VULNÉRABLES EN PE, Y COMPRIS SNPC ET LC. CES ANIMAUX CONSTITUERONT LE PREMIER SYSTÈME EXPÉRIMENTAL IN VIVO DE PRODUCTION/ACCUMULATION DE NM PERTINENT POUR L’HOMME ET, PAR CONSÉQUENT, UN OUTIL EXPÉRIMENTAL UNIQUE POUR ÉTUDIER LA BIOLOGIE ET LE RÔLE PATHOGÈNE POTENTIEL DU NM. DANS CE CONTEXTE, NOUS POSTULONS ICI QUE L’ACCUMULATION INTRACELLULAIRE PROGRESSIVE DE NM AVEC L’ÂGE, JUSQU’À OCCUPER LA PLUS GRANDE PARTIE DU CYTOPLASME NEURONAL (COMME CHEZ LES HUMAINS PLUS ÂGÉS), INTERFÉRERA AVEC LA FONCTION CELLULAIRE NORMALE ET CONTRIBUERA AU DYSFONCTIONNEMENT NEURONAL ET À LA DÉGÉNÉRESCENCE SURVENANT DANS L’EP, SOIT SEUL, SOIT EN COMBINAISON AVEC D’AUTRES FACTEURS LIÉS À L’EP (TOXIQUE/GÉNÉTIQUE). PAR CONSÉQUENT, LA MODULATION DES NIVEAUX DE NM POURRAIT REPRÉSENTER UNE NOUVELLE STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE POUR PRÉVENIR, ARRÊTER OU RETARDER LE DYSFONCTIONNEMENT NEURONAL ET LA DÉGÉNÉRESCENCE DE L’EP. (French)
2 December 2021
0 references
BEI PARKINSON’S-KRANKHEIT (EP) GIBT ES EINE SELEKTIVE DEGENERATION VON NEURONEN, DIE DAS NEUROMELANIN-PIGMENT (NM) ENTHALTEN, INSBESONDERE DOPAMINERGISCHE NEURONEN DER SCHWARZEN SUBSTANZ PARS COMPACT (SNPC) UND DIE NORADRENERGICAS-NEURONEN DES LOCUS COERULEUS (LC), WAS ZUR MOTORISCHEN UND NONMOTOR-SYMPTOMATOLOGIE DER KRANKHEIT FÜHRT. BEIM MENSCHEN TRITT NM IN DER FRÜHEN KINDHEIT AUF UND AKKUMULIERT MIT ZUNEHMENDEM ALTER, UND DAS ALTERN IST GENAU DER HAUPTRISIKOFAKTOR FÜR DIE ENTWICKLUNG VON PE. OBWOHL DAS VORHANDENSEIN EINES VERLUSTS VON NM-HALTIGEN NEURONEN IN PE SEIT MEHR ALS HUNDERT JAHREN BEKANNT IST UND DAS HAUPTDIAGNOSEKRITERIUM NEUROPATOLOGICAL DER KRANKHEIT DARSTELLT, IST DIE PHYSIOLOGISCHE BEDEUTUNG VON NM UND IHR MÖGLICHER BEITRAG ZUR PATHOGENESE VON PE UNBEKANNT. DER MANGEL AN WISSEN ÜBER DIE ROLLE VON NM, SOWOHL BEI GESUNDEN PROBANDEN ALS AUCH BEI PATIENTEN MIT PE, LIEGT IN DER TATSACHE, DASS IM GEGENSATZ ZUM MENSCHEN LABORTIERE, DIE HÄUFIGER VERWENDET WERDEN, WIE NAGETIERE, NM FEHLEN. IN DER TAT, DIE GROSSE FÜLLE VON NM IM GEHIRNSTAMM, BIS ES MACROSCOPICLY ALS DUNKLE PIGMENTIERUNG IN DIESEM BEREICH DES GEHIRNS BEOBACHTET WIRD, IST CHARAKTERISTISCH FÜR DEN MENSCHEN UND WIRD NICHT BEI ANDEREN TIERARTEN BEOBACHTET ODER NUR IN EINIGEN ARTEN AUF MITTLEREM NIVEAU. DAHER, SO ÜBERRASCHEND ES SCHEINEN MAG, WIRD EIN FAKTOR, DER SO ENG MIT DEM EP VERBUNDEN IST WIE NM, AUF EXPERIMENTELLER EBENE IN VIVO IN DER AKTUELLEN PE-FORSCHUNG NICHT BERÜCKSICHTIGT. UM DIESES HINDERNIS ZU ÜBERWINDEN, WERDEN WIR HIER NEUE MODELLE VON „HUMANISIERTEN“ NAGETIEREN ERZEUGEN UND CHARAKTERISIEREN, DIE GENETISCH MANIPULIERT SIND, UM INTRAZELLULÄRE NM ALTERSABHÄNGIG ZU PRODUZIEREN UND ANZUSAMMELN, UM IN EMPFINDLICHEN NEURONALEN GRUPPEN IN PE, EINSCHLIESSLICH SNPC UND LC, WERTE ZU ERREICHEN, DIE ÄLTEREN MENSCHEN ÄHNLICH SIND. DIESE TIERE BILDEN DAS ERSTE IN VIVO EXPERIMENTELLE SYSTEM DER PRODUKTION/AKKUMULATION VON NM, DAS FÜR DEN MENSCHEN RELEVANT IST, UND SOMIT EIN EINZIGARTIGES EXPERIMENTELLES INSTRUMENT ZUR ERFORSCHUNG DER BIOLOGIE UND DER POTENZIELLEN PATHOGENEN ROLLE VON NM. IN DIESEM ZUSAMMENHANG POSTULIEREN WIR, DASS DIE PROGRESSIVE INTRAZELLULÄRE AKKUMULATION VON NM MIT ZUNEHMENDEM ALTER, BIS HIN ZUM GROSSTEIL DES NEURONALEN ZYTOPLASMAS (WIE ES BEI ÄLTEREN MENSCHEN VORKOMMT), DIE NORMALE ZELLFUNKTION BEEINTRÄCHTIGEN UND ZU NEURONALER DYSFUNKTION UND DEGENERATION BEITRAGEN WIRD, DIE IN PE AUFTRETEN, ENTWEDER ALLEIN ODER IN KOMBINATION MIT ANDEREN FAKTOREN IM ZUSAMMENHANG MIT PE (TOXISCH/GENETISCH). DAHER KÖNNTE DIE MODULATION VON NM-SPIEGELN EINE NEUE THERAPEUTISCHE STRATEGIE DARSTELLEN, UM NEURONALE DYSFUNKTION UND DEGENERATION VON PE ZU VERHINDERN, ZU STOPPEN ODER ZU VERZÖGERN. (German)
9 December 2021
0 references
BIJ DE ZIEKTE VAN PARKINSON (EP) IS ER EEN SELECTIEVE DEGENERATIE VAN NEURONEN DIE HET NEUROMELANINEPIGMENT (NM) BEVATTEN, MET NAME DOPAMINERGE NEURONEN VAN DE ZWARTE STOF PARS COMPACT (SNPC) EN DE NORADRENERGICAS NEURONEN VAN DE LOCUS COERULEUS (LC), WAT LEIDT TOT DE MOTORISCHE EN NONMOTOR SYMPTOMATOLOGIE VAN DE ZIEKTE. BIJ MENSEN, NM VERSCHIJNT IN DE VROEGE KINDERJAREN EN GELEIDELIJK ACCUMULEERT MET LEEFTIJD, EN VEROUDERING IS PRECIES DE BELANGRIJKSTE RISICOFACTOR VOOR DE ONTWIKKELING VAN PE. HOEWEL HET BESTAAN VAN EEN VERLIES VAN NM-BEVATTENDE NEURONEN IN PE AL MEER DAN HONDERD JAAR BEKEND IS EN HET BELANGRIJKSTE DIAGNOSTISCHE CRITERIUM NEUROPATOLOGICAL VAN DE ZIEKTE VORMT, IS HET FYSIOLOGISCHE BELANG VAN NM EN DE MOGELIJKE BIJDRAGE ERVAN AAN PATHOGENESE VAN PE ONBEKEND. HET GEBREK AAN KENNIS OVER DE ROL VAN NM, ZOWEL BIJ GEZONDE PROEFPERSONEN ALS BIJ PATIËNTEN MET PE, LIGT IN HET FEIT DAT, IN TEGENSTELLING TOT MENSEN, PROEFDIEREN DIE VAKER WORDEN GEBRUIKT, ZOALS KNAAGDIEREN, NM ONTBREKEN. IN FEITE IS DE GROTE OVERVLOED VAN NM IN DE HERSENSTAM, TOTDAT DEZE MACROSCOPICLY WORDT WAARGENOMEN ALS DONKERE PIGMENTATIE IN DIT GEBIED VAN DE HERSENEN, KENMERKEND VOOR MENSEN EN NIET WAARGENOMEN IN ANDERE DIERSOORTEN OF ALLEEN AANWEZIG IN SOMMIGE SOORTEN OP GEMATIGD NIVEAU. DAAROM WORDT, HOE VERRASSEND HET OOK MOGE LIJKEN, IN HET HUIDIGE ONDERZOEK NAAR PE GEEN REKENING GEHOUDEN MET EEN FACTOR DIE ZO NAUW VERBONDEN IS MET EP ALS NM OP EXPERIMENTEEL NIVEAU IN VIVO. OM DIT OBSTAKEL TE OVERWINNEN, ZULLEN WE HIER NIEUWE MODELLEN VAN „GEHUMANISEERDE” KNAAGDIEREN GENEREREN EN KARAKTERISEREN, GENETISCH GEMANIPULEERD OM INTRACELLULAIRE NM TE PRODUCEREN EN TE ACCUMULEREN OP EEN LEEFTIJDSAFHANKELIJKE MANIER, OM NIVEAUS TE BEREIKEN DIE VERGELIJKBAAR ZIJN MET OUDERE MENSEN, BINNEN KWETSBARE NEURALE GROEPEN IN PE, WAARONDER SNPC EN LC. DEZE DIEREN ZULLEN HET EERSTE IN VIVO EXPERIMENTELE SYSTEEM VAN PRODUCTIE/ACCUMULATIE VAN NM VORMEN DAT RELEVANT IS VOOR DE MENS EN DERHALVE EEN UNIEK EXPERIMENTEEL INSTRUMENT VORMEN VOOR HET BESTUDEREN VAN DE BIOLOGIE EN DE POTENTIËLE PATHOGENE ROL VAN NM. IN DEZE CONTEXT POSTULEREN WE HIER DAT PROGRESSIEVE INTRACELLULAIRE ACCUMULATIE VAN NM MET LEEFTIJD, TOT HET GROOTSTE DEEL VAN HET NEURONALE CYTOPLASMA (ZOALS HET GEVAL IS BIJ OUDERE MENSEN), ZAL INTERFEREREN MET DE NORMALE CELFUNCTIE EN ZAL BIJDRAGEN TOT NEURONALE DISFUNCTIE EN DEGENERATIE IN PE, OP ZICHZELF OF IN COMBINATIE MET ANDERE FACTOREN GERELATEERD AAN PE (TOXISCH/GENETISCH). DAAROM KAN MODULATIE VAN NM-SPIEGELS EEN NIEUWE THERAPEUTISCHE STRATEGIE ZIJN OM NEURONALE DISFUNCTIE EN DEGENERATIE VAN PE TE VOORKOMEN, TE STOPPEN OF TE VERTRAGEN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
NEL MORBO DI PARKINSON (EP) ESISTE UNA DEGENERAZIONE SELETTIVA DI NEURONI CONTENENTI IL PIGMENTO DELLA NEUROMELANINA (NM), IN PARTICOLARE I NEURONI DOPAMINERGICI DELLA SOSTANZA NERA PARS COMPACT (SNPC) E I NEURONI NORADRENERGICAS DEL LOCUS COERULEUS (LC), CHE PORTANO ALLA SINTOMATOLOGIA MOTORIA E NONMOTOR DELLA MALATTIA. NEGLI ESSERI UMANI, NM APPARE NELLA PRIMA INFANZIA E SI ACCUMULA PROGRESSIVAMENTE CON L'ETÀ, E L'INVECCHIAMENTO È PROPRIO IL PRINCIPALE FATTORE DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI PE. ANCHE SE L'ESISTENZA DI UNA PERDITA DI NEURONI CONTENENTI NM NEL PE È NOTA DA PIÙ DI CENTO ANNI E COSTITUISCE IL PRINCIPALE CRITERIO DIAGNOSTICO NEUROPATOLOGICAL DELLA MALATTIA, L'IMPORTANZA FISIOLOGICA DI NM E IL SUO POSSIBILE CONTRIBUTO ALLA PATOGENESI DEL PE È SCONOSCIUTA. LA MANCANZA DI CONOSCENZA DEL RUOLO DI NM, SIA IN SOGGETTI SANI CHE IN PAZIENTI CON PE, STA NEL FATTO CHE, A DIFFERENZA DEGLI ESSERI UMANI, GLI ANIMALI DA LABORATORIO DI USO PIÙ COMUNE, COME I RODITORI, MANCANO DI NM. INFATTI, LA GRANDE ABBONDANZA DI NM NEL FUSTO CEREBRALE, FINO A QUANDO NON È MACROSCOPICLY OSSERVATA COME PIGMENTAZIONE SCURA IN QUESTA ZONA DEL CERVELLO, È CARATTERISTICA DELL'UOMO E NON È OSSERVATA IN ALTRE SPECIE ANIMALI O PRESENTE SOLO IN ALCUNE SPECIE A LIVELLI MODERATI. PERTANTO, PER QUANTO SORPRENDENTE POSSA SEMBRARE, UN FATTORE COSÌ INTIMAMENTE LEGATO AL PE COME NM NON VIENE PRESO IN CONSIDERAZIONE A LIVELLO SPERIMENTALE IN VIVO NELL'ATTUALE RICERCA SUL PE. PER SUPERARE QUESTO OSTACOLO, QUI GENEREREMO E CARATTERIZZEREMO NUOVI MODELLI DI RODITORI "UMANIZZATI", GENETICAMENTE MANIPOLATI PER PRODURRE E ACCUMULARE NM INTRACELLULARE IN MODO DIPENDENTE DALL'ETÀ, PER RAGGIUNGERE LIVELLI SIMILI AGLI ESSERI UMANI PIÙ ANZIANI, ALL'INTERNO DI GRUPPI NEURALI VULNERABILI IN PE, TRA CUI SNPC E LC. QUESTI ANIMALI COSTITUIRANNO IL PRIMO SISTEMA SPERIMENTALE IN VIVO DI PRODUZIONE/ACCUMULO DI NM RILEVANTE PER L'UOMO E, PERTANTO, UNO STRUMENTO SPERIMENTALE UNICO PER STUDIARE LA BIOLOGIA E IL POTENZIALE RUOLO PATOGENO DI NM. IN QUESTO CONTESTO, QUI POSTULA CHE L'ACCUMULO INTRACELLULARE PROGRESSIVO DI NM CON L'ETÀ, FINO A OCCUPARE LA MAGGIOR PARTE DEL CITOPLASMA NEURONALE (COME AVVIENE NEGLI ESSERI UMANI PIÙ ANZIANI), INTERFERIRÀ CON LA NORMALE FUNZIONE CELLULARE E CONTRIBUIRÀ ALLA DISFUNZIONE NEURONALE E ALLA DEGENERAZIONE CHE SI VERIFICANO NEL PE, SIA DA SOLO CHE IN COMBINAZIONE CON ALTRI FATTORI CORRELATI AL PE (TOSSICO/GENETICO). PERTANTO, LA MODULAZIONE DEI LIVELLI DI NM POTREBBE RAPPRESENTARE UNA NUOVA STRATEGIA TERAPEUTICA PER PREVENIRE, FERMARE O RITARDARE LA DISFUNZIONE NEURONALE E LA DEGENERAZIONE DEL PE. (Italian)
16 January 2022
0 references
ΣΤΗ ΝΌΣΟ ΤΟΥ PARKINSON (EP) ΥΠΆΡΧΕΙ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΌΣ ΕΚΦΎΛΙΣΗ ΤΩΝ ΝΕΥΡΏΝΩΝ ΠΟΥ ΠΕΡΙΈΧΟΥΝ ΤΗ ΧΡΩΣΤΙΚΉ ΝΕΥΡΟΜΕΛΑΝΊΝΗ (NM), ΙΔΊΩΣ ΔΕ ΤΩΝ ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΏΝ ΝΕΥΡΏΝΩΝ ΤΗΣ ΜΑΎΡΗΣ ΟΥΣΊΑΣ PARS COMPACT (SNPC) ΚΑΙ ΤΩΝ ΝΕΥΡΏΝΩΝ NORADRENERGICAS ΤΟΥ COERULEUS (LC), ΠΟΥ ΟΔΗΓΟΎΝ ΣΤΟΝ ΚΙΝΗΤΉΡΑ ΚΑΙ ΤΗ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΟΛΟΓΊΑ ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ NONMOTOR. ΣΤΟΥΣ ΑΝΘΡΏΠΟΥΣ, ΤΟ NM ΕΜΦΑΝΊΖΕΤΑΙ ΣΤΗΝ ΠΡΏΙΜΗ ΠΑΙΔΙΚΉ ΗΛΙΚΊΑ ΚΑΙ ΣΤΑΔΙΑΚΆ ΣΥΣΣΩΡΕΎΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΗΛΙΚΊΑ, ΚΑΙ Η ΓΉΡΑΝΣΗ ΕΊΝΑΙ ΑΚΡΙΒΏΣ Ο ΚΎΡΙΟΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΎΝΟΥ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΤΟΥ PE. ΑΝ ΚΑΙ Η ΎΠΑΡΞΗ ΑΠΏΛΕΙΑΣ ΝΕΥΡΏΝΩΝ ΠΟΥ ΠΕΡΙΈΧΟΥΝ NM ΣΕ PE ΕΊΝΑΙ ΓΝΩΣΤΉ ΓΙΑ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΑ ΑΠΌ ΕΚΑΤΌ ΧΡΌΝΙΑ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΊ ΤΟ ΚΎΡΙΟ ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΌ ΚΡΙΤΉΡΙΟ NEUROPATOLOGICAL ΤΗΣ ΝΌΣΟΥ, Η ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΉ ΣΗΜΑΣΊΑ ΤΟΥ NM ΚΑΙ Η ΠΙΘΑΝΉ ΣΥΜΒΟΛΉ ΤΗΣ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΈΝΕΣΗ ΤΟΥ PE ΕΊΝΑΙ ΆΓΝΩΣΤΗ. Η ΈΛΛΕΙΨΗ ΓΝΏΣΗΣ ΣΧΕΤΙΚΆ ΜΕ ΤΟ ΡΌΛΟ ΤΟΥ NM, ΤΌΣΟ ΣΕ ΥΓΙΉ ΆΤΟΜΑ ΌΣΟ ΚΑΙ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ PE, ΈΓΚΕΙΤΑΙ ΣΤΟ ΓΕΓΟΝΌΣ ΌΤΙ, ΣΕ ΑΝΤΊΘΕΣΗ ΜΕ ΤΟΥΣ ΑΝΘΡΏΠΟΥΣ, ΤΑ ΠΕΙΡΑΜΑΤΌΖΩΑ ΠΙΟ ΣΥΝΗΘΙΣΜΈΝΗΣ ΧΡΉΣΗΣ, ΌΠΩΣ ΤΑ ΤΡΩΚΤΙΚΆ, ΔΕΝ ΔΙΑΘΈΤΟΥΝ NM. ΣΤΗΝ ΠΡΑΓΜΑΤΙΚΌΤΗΤΑ, Η ΜΕΓΆΛΗ ΑΦΘΟΝΊΑ NM ΣΤΟ ΣΤΈΛΕΧΟΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΆΛΟΥ, ΜΈΧΡΙ ΝΑ ΠΑΡΑΤΗΡΗΘΕΊ MACROSCOPICLY ΩΣ ΣΚΟΤΕΙΝΉ ΧΡΏΣΗ ΣΕ ΑΥΤΉ ΤΗΝ ΠΕΡΙΟΧΉ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΆΛΟΥ, ΕΊΝΑΙ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΉ ΤΟΥ ΑΝΘΡΏΠΟΥ ΚΑΙ ΔΕΝ ΠΑΡΑΤΗΡΕΊΤΑΙ ΣΕ ΆΛΛΑ ΖΩΙΚΆ ΕΊΔΗ Ή ΜΌΝΟ ΣΕ ΟΡΙΣΜΈΝΑ ΕΊΔΗ ΣΕ ΜΈΤΡΙΑ ΕΠΊΠΕΔΑ. ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΌΣΟ ΕΚΠΛΗΚΤΙΚΌ ΚΙ ΑΝ ΦΑΊΝΕΤΑΙ, ΈΝΑΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΣ ΠΟΥ ΣΥΝΔΈΕΤΑΙ ΤΌΣΟ ΣΤΕΝΆ ΜΕ ΤΟ ΕΚ ΌΣΟ ΤΟ NM ΔΕΝ ΛΑΜΒΆΝΕΤΑΙ ΥΠΌΨΗ ΣΕ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΌ ΕΠΊΠΕΔΟ IN VIVO ΣΤΗΝ ΤΡΈΧΟΥΣΑ ΈΡΕΥΝΑ ΓΙΑ ΤΑ PE. ΓΙΑ ΝΑ ΞΕΠΕΡΑΣΤΕΊ ΑΥΤΌ ΤΟ ΕΜΠΌΔΙΟ, ΕΔΏ ΘΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΟΥΜΕ ΚΑΙ ΘΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΣΟΥΜΕ ΝΈΑ ΜΟΝΤΈΛΑ «ΑΝΘΡΩΠΙΣΜΈΝΩΝ» ΤΡΩΚΤΙΚΏΝ, ΓΕΝΕΤΙΚΆ ΕΠΕΞΕΡΓΑΣΜΈΝΑ ΓΙΑ ΝΑ ΠΑΡΆΓΟΥΝ ΚΑΙ ΝΑ ΣΥΣΣΩΡΕΎΟΥΝ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΆ NM ΜΕ ΤΡΌΠΟ ΕΞΑΡΤΏΜΕΝΟ ΑΠΌ ΤΗΝ ΗΛΙΚΊΑ, ΓΙΑ ΝΑ ΦΘΆΣΟΥΝ ΣΕ ΕΠΊΠΕΔΑ ΠΑΡΌΜΟΙΑ ΜΕ ΤΟΥΣ ΗΛΙΚΙΩΜΈΝΟΥΣ, ΕΝΤΌΣ ΕΥΆΛΩΤΩΝ ΝΕΥΡΩΝΙΚΏΝ ΟΜΆΔΩΝ ΣΤΟ PE, ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΈΝΩΝ ΤΩΝ SNPC ΚΑΙ LC. ΤΑ ΖΏΑ ΑΥΤΆ ΘΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΟΥΝ ΤΟ ΠΡΏΤΟ IN VIVO ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΌ ΣΎΣΤΗΜΑ ΠΑΡΑΓΩΓΉΣ/ΣΥΣΣΏΡΕΥΣΗΣ NM ΣΧΕΤΙΚΌ ΜΕ ΤΟΝ ΆΝΘΡΩΠΟ ΚΑΙ, ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΈΝΑ ΜΟΝΑΔΙΚΌ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΌ ΕΡΓΑΛΕΊΟ ΓΙΑ ΤΗ ΜΕΛΈΤΗ ΤΗΣ ΒΙΟΛΟΓΊΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΠΙΘΑΝΟΎ ΠΑΘΟΓΌΝΟΥ ΡΌΛΟΥ ΤΩΝ NM. ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΠΛΑΊΣΙΟ, ΕΔΏ ΥΠΟΣΤΗΡΊΖΟΥΜΕ ΌΤΙ Η ΠΡΟΟΔΕΥΤΙΚΉ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΣΥΣΣΏΡΕΥΣΗ NM ΜΕ ΤΗΝ ΗΛΙΚΊΑ, ΜΈΧΡΙ ΤΗΝ ΚΑΤΟΧΉ ΤΟΥ ΜΕΓΑΛΎΤΕΡΟΥ ΜΈΡΟΥΣ ΤΟΥ ΝΕΥΡΩΝΙΚΟΎ ΚΥΤΤΑΡΟΠΛΆΣΜΑΤΟΣ (ΌΠΩΣ ΣΥΜΒΑΊΝΕΙ ΣΕ ΗΛΙΚΙΩΜΈΝΟΥΣ ΑΝΘΡΏΠΟΥΣ), ΘΑ ΕΠΗΡΕΆΣΕΙ ΤΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΉ ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΚΑΙ ΘΑ ΣΥΜΒΆΛΕΙ ΣΤΗ ΝΕΥΡΩΝΙΚΉ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΚΑΙ ΤΟΝ ΕΚΦΥΛΙΣΜΌ ΠΟΥ ΣΥΜΒΑΊΝΟΥΝ ΣΤΟ PE, ΕΊΤΕ ΑΠΌ ΜΌΝΗ ΤΗΣ ΕΊΤΕ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΌ ΜΕ ΆΛΛΟΥΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΟ PE (ΤΟΞΙΚΌ/ΓΕΝΕΤΙΚΌ). ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, Η ΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΈΔΩΝ NM ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΕ ΝΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΕΙ ΜΙΑ ΝΈΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΉ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΌΛΗΨΗ, ΤΗ ΔΙΑΚΟΠΉ Ή ΤΗΝ ΚΑΘΥΣΤΈΡΗΣΗ ΤΗΣ ΝΕΥΡΩΝΙΚΉΣ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΕΚΦΥΛΙΣΜΟΎ ΤΟΥ PE. (Greek)
17 August 2022
0 references
VED PARKINSONS SYGDOM (EP) ER DER EN SELEKTIV DEGENERATION AF NEURONER, DER INDEHOLDER NEUROMELANINPIGMENTET (NM), ISÆR DOPAMINERGE NEURONER AF DET SORTE STOF PARS COMPACT (SNPC) OG NORADRENERGICAS-NEURONERNE I LOCUS COERULEUS (LC), HVILKET FØRER TIL SYGDOMMENS MOTORISKE OG NONMOTOR SYMPTOMATOLOGI. HOS MENNESKER FOREKOMMER NM I DEN TIDLIGE BARNDOM OG AKKUMULERES GRADVIST MED ALDEREN, OG ALDRING ER NETOP DEN VIGTIGSTE RISIKOFAKTOR FOR UDVIKLINGEN AF PE. SELV OM FOREKOMSTEN AF ET TAB AF NM-HOLDIGE NEURONER I PE HAR VÆRET KENDT I MERE END HUNDREDE ÅR OG UDGØR DET VIGTIGSTE DIAGNOSTISKE KRITERIUM NEUROPATOLOGICAL FOR SYGDOMMEN, ER DEN FYSIOLOGISKE BETYDNING AF NM OG DENS MULIGE BIDRAG TIL PATOGENESE AF PE UKENDT. MANGLEN PÅ VIDEN OM NM'S ROLLE, BÅDE HOS RASKE FORSØGSPERSONER OG HOS PATIENTER MED PE, LIGGER I, AT FORSØGSDYR TIL MERE ALMINDELIG BRUG, F.EKS. GNAVERE, I MODSÆTNING TIL MENNESKER MANGLER NM. FAKTISK ER DEN STORE FOREKOMST AF NM I HJERNESTAMMEN, INDTIL DEN ER MACROSCOPICLY OBSERVERET SOM MØRK PIGMENTERING I DETTE OMRÅDE AF HJERNEN, KARAKTERISTISK FOR MENNESKER OG OBSERVERES IKKE HOS ANDRE DYREARTER ELLER KUN TIL STEDE HOS NOGLE ARTER PÅ MODERATE NIVEAUER. SÅ OVERRASKENDE SOM DET KAN SYNES, TAGES DER DERFOR IKKE HENSYN TIL EN FAKTOR, DER ER SÅ TÆT KNYTTET TIL EP SOM NM, PÅ FORSØGSNIVEAU IN VIVO I DEN NUVÆRENDE FORSKNING OM PE. FOR AT OVERVINDE DENNE HINDRING, VIL VI HER GENERERE OG KARAKTERISERE NYE MODELLER AF "HUMANISEREDE" GNAVERE, GENETISK MANIPULERET TIL AT PRODUCERE OG AKKUMULERE INTRACELLULÆR NM PÅ EN ALDERSAFHÆNGIG MÅDE, FOR AT NÅ NIVEAUER SVARENDE TIL ÆLDRE MENNESKER, INDEN FOR SÅRBARE NEURALE GRUPPER I PE, HERUNDER SNPC OG LC. DISSE DYR VIL UDGØRE DET FØRSTE IN VIVO-FORSØGSSYSTEM TIL PRODUKTION/AKKUMULERING AF NM, DER ER RELEVANTE FOR MENNESKER, OG DERFOR ET UNIKT FORSØGSREDSKAB TIL UNDERSØGELSE AF BIOLOGI OG NM'S POTENTIELLE PATOGENE ROLLE. I DENNE SAMMENHÆNG POSTULERER VI HER, AT PROGRESSIV INTRACELLULÆR AKKUMULERING AF NM MED ALDEREN, OP TIL AT OPTAGE DET MESTE AF NEURONAL CYTOPLASMA (SOM DET SKER HOS ÆLDRE MENNESKER), VIL FORSTYRRE DEN NORMALE CELLEFUNKTION OG BIDRAGE TIL NEURONAL DYSFUNKTION OG DEGENERATION, DER FOREKOMMER I PE, ENTEN ALENE ELLER I KOMBINATION MED ANDRE FAKTORER RELATERET TIL PE (TOKSISK/GENETISK). MODULERING AF NM-NIVEAUER KAN DERFOR UDGØRE EN NY TERAPEUTISK STRATEGI TIL FOREBYGGELSE, STANDSNING ELLER FORSINKELSE AF NEURONAL DYSFUNKTION OG DEGENERERING AF PE. (Danish)
17 August 2022
0 references
PARKINSONIN TAUTI (EP) ON SELEKTIIVINEN RAPPEUMA NEURONIEN SISÄLTÄVÄT NEUROMELANIINI PIGMENTTI (NM), ERITYISESTI DOPAMINERGISET NEURONIEN MUSTA AINE PARS KOMPAKTI (SNPC) JA NORADRENERGICAS NEURONIEN LOCUS COERULEUS (LC), JOKA JOHTAA MOOTTORIN JA NONMOTOR OIREIDEN TAUTI. IHMISILLÄ NM ESIINTYY VARHAISLAPSUUDESSA JA KERÄÄNTYY VÄHITELLEN IÄN MYÖTÄ, JA IKÄÄNTYMINEN ON JUURI TÄRKEIN RISKITEKIJÄ PE: N KEHITTYMISELLE. VAIKKA NM:TÄ SISÄLTÄVIEN NEURONIEN HÄVIÄMINEN PE:SSÄ ON OLLUT TIEDOSSA YLI SADAN VUODEN AJAN JA SE ON TAUDIN PÄÄASIALLINEN DIAGNOSTINEN KRITEERI NEUROPATOLOGICAL, NM:N FYSIOLOGISTA MERKITYSTÄ JA SEN MAHDOLLISTA VAIKUTUSTA PE:N PATOGENEESIIN EI TUNNETA. TIEDON PUUTE NM:N ROOLISTA SEKÄ TERVEILLÄ TUTKITTAVILLA ETTÄ KEUHKOKUUMETTA SAIRASTAVILLA POTILAILLA JOHTUU SIITÄ, ETTÄ TOISIN KUIN IHMISILLÄ, YLEISIMMIN KÄYTETTÄVILLÄ KOE-ELÄIMILLÄ, KUTEN JYRSIJÖILLÄ, EI OLE NM:ÄÄ. ITSE ASIASSA AIVOVARREN NM: N SUURI RUNSAUS, KUNNES SE ON MACROSCOPICLY HAVAITTU TUMMANA PIGMENTTINÄ TÄLLÄ AIVOJEN ALUEELLA, ON TYYPILLISTÄ IHMISILLE EIKÄ SITÄ HAVAITA MUILLA ELÄINLAJEILLA TAI ESIINTYY VAIN JOILLAKIN LAJEILLA KOHTALAISELLA TASOLLA. NÄIN OLLEN, NIIN YLLÄTTÄVÄLTÄ KUIN SE SAATTAA VAIKUTTAA, YHTÄ LÄHEISESTI EP:HEN KUIN NM:ÄÄN LIITTYVÄÄ TEKIJÄÄ EI OTETA HUOMIOON KOETASOLLA IN VIVO NYKYISESSÄ PE-TUTKIMUKSESSA. TÄMÄN ESTEEN VOITTAMISEKSI LUOMME JA LUONNEHDIMME UUSIA ”HUMANISOITUJEN” JYRSIJÖIDEN MALLEJA, JOITA ON GENEETTISESTI MANIPULOITU TUOTTAMAAN JA KERÄÄMÄÄN SOLUNSISÄISIÄ NM:ITÄ IÄSTÄ RIIPPUVALLA TAVALLA, SAAVUTTAAKSEMME SAMANTASOISET KUIN VANHEMMAT IHMISET, HAAVOITTUVISSA HERMORYHMISSÄ, MUKAAN LUKIEN SNPC JA LC. NÄMÄ ELÄIMET MUODOSTAVAT ENSIMMÄISEN IN VIVO -KOKEILUJÄRJESTELMÄN IHMISEN KANNALTA MERKITYKSELLISTEN NM:IEN TUOTTAMISEKSI/KERTYMISEKSI JA NÄIN OLLEN AINUTLAATUISEN KOKEELLISEN VÄLINEEN BIOLOGIAN JA NM:N MAHDOLLISEN PATOGEENISEN ROOLIN TUTKIMISEEN. TÄSSÄ YHTEYDESSÄ, TÄÄLLÄ OLETAMME, ETTÄ PROGRESSIIVINEN SOLUNSISÄINEN KERTYMINEN NM IÄN, JOPA MIEHITTÄÄ SUURIMMAN OSAN NEURONAALISEN SYTOPLASMAN (KUTEN TAPAHTUU VANHEMMILLA IHMISILLÄ), HÄIRITSEE NORMAALIA SOLUJEN TOIMINTAA JA EDISTÄÄ NEURONAALISTA TOIMINTAHÄIRIÖTÄ JA RAPPEUTUMISTA ESIINTYY PE, JOKO YKSINÄÄN TAI YHDESSÄ MUIDEN TEKIJÖIDEN, JOTKA LIITTYVÄT KEUHKOSYÖPÄÄN (MYRKYLLINEN/GENEETTINEN). SIKSI NM-TASOJEN MUKAUTTAMINEN VOISI EDUSTAA UUTTA TERAPEUTTISTA STRATEGIAA NEURONAALISEN TOIMINTAHÄIRIÖN JA KEUHKOEMBOLIAN RAPPEUTUMISEN EHKÄISEMISEKSI, PYSÄYTTÄMISEKSI TAI VIIVYTTÄMISEKSI. (Finnish)
17 August 2022
0 references
FIL-MARDA TA’ PARKINSON (EP) HEMM DEĠENERAZZJONI SELETTIVA TA’ NEWRONI LI FIHOM IL-PIGMENT NEWROMELANIN (NM), SPEĊJALMENT NEWRONI DOPAMINERĠIĊI TAS-SUSTANZA SEWDA PARS COMPACT (SNPC) U N-NEWRONI NORADRENERGICAS TAL- LOCUS COERULEUS (LC), LI TWASSAL GĦAS-SINTOMATOLOĠIJA MOTORJA U NONMOTOR TAL-MARDA. FIL-BNEDMIN, NM JIDHER FIT-TFULIJA BIKRIJA U JAKKUMULA PROGRESSIVAMENT BL-ETÀ, U T-TIXJIĦ HUWA PREĊIŻAMENT IL-FATTUR TA’ RISKJU EWLIENI GĦALL-IŻVILUPP TA’ PE. GĦALKEMM L-EŻISTENZA TA’ TELF TA’ NEWRONI LI FIHOM NM F’PE ILHA MAGĦRUFA GĦAL AKTAR MINN MITT SENA U TIKKOSTITWIXXI L-KRITERJU DIJANJOSTIKU EWLIENI NEUROPATOLOGICAL TAL-MARDA, L-IMPORTANZA FIŻJOLOĠIKA TA’ NM U L-KONTRIBUT POSSIBBLI TAGĦHA GĦALL-PATOĠENISI TA’ PE MHIJIEX MAGĦRUFA. IN-NUQQAS TA’ GĦARFIEN DWAR IR-RWOL TA’ NM, KEMM F’SUĠĠETTI B’SAĦĦITHOM KIF UKOLL F’PAZJENTI B’PE, JINSAB FIL-FATT LI, GĦALL-KUNTRARJU TAL-BNEDMIN, L-ANNIMALI TAL-LABORATORJU TA’ UŻU AKTAR KOMUNI, BĦAL RODITURI, MA GĦANDHOMX NM. FIL-FATT, L-ABBUNDANZA KBIRA TA’ NM FIŻ-ŻOKK TAL-MOĦĦ, SAKEMM TIĠI OSSERVATA MACROSCOPICLY BĦALA PIGMENTAZZJONI SKURA F’DIN IŻ-ŻONA TAL-MOĦĦ, HIJA KARATTERISTIKA TAL-BNEDMIN U MHIJIEX OSSERVATA FI SPEĊI OĦRA TA’ ANNIMALI JEW PREŻENTI BISS F’XI SPEĊI F’LIVELLI MODERATI. GĦALHEKK, SORPRENDENTI DAQS KEMM JIDHER, FATTUR DAQSTANT MARBUT MILL-QRIB MAL-PE PERESS LI NM MA JITQIESX FIL-LIVELL SPERIMENTALI IN VIVO FIR-RIĊERKA ATTWALI DWAR IL-PE. BIEX NEGĦLBU DAN L-OSTAKLU, HAWNHEKK SE NIĠĠENERAW U NIKKARATTERIZZAW MUDELLI ĠODDA TA’ RODITURI “UMANIZZATI”, IMMANIPULATI ĠENETIKAMENT BIEX JIPPRODUĊU U JAKKUMULAW NM INTRAĊELLULARI B’MOD DIPENDENTI FUQ L-ETÀ, BIEX JINTLAĦQU LIVELLI SIMILI GĦAL BNEDMIN ANZJANI, FI ĦDAN GRUPPI NEWRALI VULNERABBLI FIL-PE, INKLUŻI SNPC U LC. DAWN L-ANNIMALI SE JIKKOSTITWIXXU L-EWWEL SISTEMA SPERIMENTALI IN VIVO TA’ PRODUZZJONI/AKKUMULAZZJONI TA’ NM RILEVANTI GĦALL-BNEDMIN U, GĦALHEKK, GĦODDA SPERIMENTALI UNIKA GĦALL-ISTUDJU TAL-BIJOLOĠIJA U R-RWOL PATOĠENIKU POTENZJALI TA’ NM. F’DAN IL-KUNTEST, HAWNHEKK AĦNA NPOĠĠU LI AKKUMULAZZJONI INTRAĊELLULARI PROGRESSIVA TA’ NM BL-ETÀ, SA MA TOKKUPA L-BIĊĊA L-KBIRA TAĊ-ĊITOPLAŻMA NEWRONALI (KIF JIĠRI F’BNEDMIN AKBAR FL-ETÀ), SER TINTERFERIXXI MAL-FUNZJONI NORMALI TAĊ-ĊELLULA U TIKKONTRIBWIXXI GĦAL DISFUNZJONI NEWRONALI U DEĠENERAZZJONI LI JSEĦĦU F’PE, JEW WAĦEDHA JEW FLIMKIEN MA’ FATTURI OĦRA RELATATI MA’ PE (TOSSIĊI/ĠENETIĊI). GĦALHEKK, IL-MODULAZZJONI TAL-LIVELLI NM TISTA’ TIRRAPPREŻENTA STRATEĠIJA TERAPEWTIKA ĠDIDA BIEX TIPPREVJENI, TWAQQAF JEW IDDEWWEM DISFUNZJONI NEWRONALI U DEĠENERAZZJONI TA’ PE. (Maltese)
17 August 2022
0 references
PARKINSONA SLIMĪBAS (EP) GADĪJUMĀ NOTIEK SELEKTĪVA NEIRONU DEĢENERĀCIJA, KAS SATUR NEIROMELANĪNA PIGMENTU (NM), JO ĪPAŠI MELNĀS VIELAS KOMPAKTĀS VIELAS DOPAMĪNERĢISKOS NEIRONUS (SNPC) UN LOCUS COERULEUS (LC) NORADRENERGICAS NEIRONUS, KAS NOVED PIE SLIMĪBAS MOTORA UN NONMOTOR SIMPTOMĀTIKAS. CILVĒKIEM NM PARĀDĀS AGRĀ BĒRNĪBĀ UN PAKĀPENISKI UZKRĀJAS LĪDZ AR VECUMU, UN NOVECOŠANA IR TIEŠI GALVENAIS RISKA FAKTORS PE ATTĪSTĪBAI. LAI GAN NM SATUROŠU NEIRONU ZUDUMS PE IR ZINĀMS JAU VAIRĀK NEKĀ SIMTS GADUS UN IR GALVENAIS SLIMĪBAS DIAGNOSTIKAS KRITĒRIJS NEUROPATOLOGICAL, NM FIZIOLOĢISKĀ NOZĪME UN TĀS IESPĒJAMĀ IETEKME UZ PE PATOĢENĒZI NAV ZINĀMA. ZINĀŠANU TRŪKUMS PAR NM LOMU GAN VESELOS PRIEKŠMETOS, GAN PACIENTIEM AR PE IR SAISTĪTS AR TO, KA ATŠĶIRĪBĀ NO CILVĒKIEM BIEŽĀK LIETOTIEM LABORATORIJAS DZĪVNIEKIEM, PIEMĒRAM, GRAUZĒJIEM, TRŪKST NM. FAKTISKI LIELAIS NM PĀRPILNĪBA SMADZEŅU STUBLĀJĀ, LĪDZ TĀ TIEK NOVĒROTA KĀ TUMŠA PIGMENTĀCIJA ŠAJĀ SMADZEŅU ZONĀ, IR RAKSTURĪGA CILVĒKIEM UN NAV NOVĒROTA CITĀM DZĪVNIEKU SUGĀM VAI TIKAI DAŽĀM SUGĀM MĒRENĀ LĪMENĪ. TĀPĒC, CIK PĀRSTEIDZOŠI TAS VAR ŠĶIST, PAŠREIZĒJOS PĒTĪJUMOS PAR PE NETIEK ŅEMTS VĒRĀ FAKTORS, KAS IR CIEŠI SAISTĪTS AR EP KĀ NM, EKSPERIMENTĀLĀ LĪMENĪ IN VIVO. LAI PĀRVARĒTU ŠO ŠĶĒRSLI, MĒS RADĪSIM UN RAKSTUROSIM JAUNUS “HUMANIZĒTU” GRAUZĒJU MODEĻUS, KAS ĢENĒTISKI MANIPULĒTI, LAI RAŽOTU UN UZKRĀTU INTRACELULĀRO NM ATKARĪBĀ NO VECUMA, LAI SASNIEGTU LĪMENI, KAS LĪDZĪGS VECĀKA GADAGĀJUMA CILVĒKIEM, NEAIZSARGĀTĀS NEIRONU GRUPĀS PE, TOSTARP SNPC UN LC. ŠIE DZĪVNIEKI BŪS PIRMĀ IN VIVO EKSPERIMENTĀLĀ SISTĒMA JŪRAS NM RAŽOŠANAI/AKUMULĀCIJAI, KAS ATTIECAS UZ CILVĒKIEM, UN TĀPĒC TAS BŪS UNIKĀLS EKSPERIMENTĀLS INSTRUMENTS, LAI PĒTĪTU BIOLOĢIJU UN IESPĒJAMO PATOGĒNO LOMU NM. ŠAJĀ KONTEKSTĀ, ŠEIT MĒS POSTULĒT, KA PROGRESĒJOŠA INTRACELULĀRA UZKRĀŠANĀS NM AR VECUMU, LĪDZ AIZŅEM LIELĀKO DAĻU NEIRONU CITOPLAZMAS (KĀ TAS NOTIEK VECĀKIEM CILVĒKIEM), TRAUCĒS NORMĀLU ŠŪNU FUNKCIJU UN VEICINA NEIRONU DISFUNKCIJU UN DEĢENERĀCIJU, KAS RODAS PE, VAI NU ATSEVIŠĶI, VAI KOMBINĀCIJĀ AR CITIEM FAKTORIEM, KAS SAISTĪTI AR PE (TOKSISKS/ĢENĒTISKS). TĀPĒC NM LĪMEŅU MODULĀCIJA VARĒTU BŪT JAUNA TERAPEITISKĀ STRATĒĢIJA, LAI NOVĒRSTU, APTURĒTU VAI AIZKAVĒTU NEIRONU DISFUNKCIJU UN PE DEĢENERĀCIJU. (Latvian)
17 August 2022
0 references
PRI PARKINSONOVEJ CHOROBE (EP) DOCHÁDZA K SELEKTÍVNEJ DEGENERÁCII NEURÓNOV OBSAHUJÚCICH NEUROMELANÍNOVÝ PIGMENT (NM), NAJMÄ DOPAMINERGNÉ NEURÓNY ČIERNEJ LÁTKY PARS COMPACT (SNPC) A NORADRENERGICAS NEURÓNOV LOKUSOVÉHO COERULEUSU (LC), ČO VEDIE K MOTORICKEJ A NONMOTOROVEJ SYMPTOMATOLÓGII OCHORENIA. U ĽUDÍ SA NM OBJAVUJE V RANOM DETSTVE A POSTUPNE SA HROMADÍ S VEKOM A STARNUTIE JE PRÁVE HLAVNÝM RIZIKOVÝM FAKTOROM PRE ROZVOJ PE. HOCI STRATA NEURÓNOV OBSAHUJÚCICH NM V PE JE ZNÁMA UŽ VIAC AKO STO ROKOV A PREDSTAVUJE HLAVNÉ DIAGNOSTICKÉ KRITÉRIUM NEUROPATOLOGICKÉHO OCHORENIA, FYZIOLOGICKÝ VÝZNAM NM A JEHO MOŽNÝ PRÍSPEVOK K PATOGENÉZE PE NIE JE ZNÁMY. NEDOSTATOK POZNATKOV O ÚLOHE NM U ZDRAVÝCH JEDINCOV, AKO AJ U PACIENTOV S PE SPOČÍVA V TOM, ŽE NA ROZDIEL OD ĽUDÍ LABORATÓRNE ZVIERATÁ S BEŽNEJŠÍM POUŽÍVANÍM, AKO SÚ HLODAVCE, NEMAJÚ NM. V SKUTOČNOSTI, VEĽKÉ MNOŽSTVO NM V MOZGU STONKY, KÝM NIE JE MACROSCOPICLY POZOROVANÉ AKO TMAVÁ PIGMENTÁCIA V TEJTO OBLASTI MOZGU, JE CHARAKTERISTICKÝ PRE ĽUDÍ A NIE JE POZOROVANÝ U INÝCH ŽIVOČÍŠNYCH DRUHOV ALEBO LEN PRÍTOMNÉ U NIEKTORÝCH DRUHOV NA MIERNYCH ÚROVNIACH. PRETO, AKO SA MÔŽE ZDAŤ PREKVAPUJÚCE, FAKTOR TAK ÚZKO SPOJENÝ S EP AKO NM SA NEBERIE DO ÚVAHY NA EXPERIMENTÁLNEJ ÚROVNI IN VIVO V SÚČASNOM VÝSKUME PE. NA PREKONANIE TEJTO PREKÁŽKY TU VYTVORÍME A CHARAKTERIZUJEME NOVÉ MODELY „HUMANIZOVANÝCH“ HLODAVCOV, GENETICKY ZMANIPULOVANÝCH NA VÝROBU A AKUMULÁCIU INTRACELULÁRNYCH NM V ZÁVISLOSTI OD VEKU, ABY SME DOSIAHLI ÚROVNE PODOBNÉ STARŠÍM ĽUĎOM, V RÁMCI ZRANITEĽNÝCH NERVOVÝCH SKUPÍN V PE, VRÁTANE SNPC A LC. TIETO ZVIERATÁ BUDÚ PREDSTAVOVAŤ PRVÝ IN VIVO EXPERIMENTÁLNY SYSTÉM VÝROBY/AKUMULÁCIE NM RELEVANTNÝ PRE ĽUDÍ, A TEDA JEDINEČNÝ EXPERIMENTÁLNY NÁSTROJ NA ŠTÚDIUM BIOLÓGIE A POTENCIÁLNE PATOGÉNNEJ ÚLOHY NM. V TEJTO SÚVISLOSTI TU PREDPOKLADÁME, ŽE PROGRESÍVNA VNÚTROBUNKOVÁ AKUMULÁCIA NM S VEKOM, AŽ PO VÄČŠINU NEURONÁLNEHO CYTOPLAZMU (AKO SA VYSKYTUJE U STARŠÍCH ĽUDÍ), BUDE NARÚŠAŤ NORMÁLNU BUNKOVÚ FUNKCIU A PRISPIEVAŤ K NEURONÁLNEJ DYSFUNKCII A DEGENERÁCII VYSKYTUJÚCEJ SA V PE, BUĎ SAMOSTATNE, ALEBO V KOMBINÁCII S INÝMI FAKTORMI SÚVISIACIMI S PE (TOXICKÝ/GENETICKÝ). PRETO BY MODULÁCIA HLADÍN NM MOHLA PREDSTAVOVAŤ NOVÚ TERAPEUTICKÚ STRATÉGIU NA PREVENCIU, ZASTAVENIE ALEBO ONESKORENIE NEURONÁLNEJ DYSFUNKCIE A DEGENERÁCIE PE. (Slovak)
17 August 2022
0 references
I NGALAR PARKINSON (EP) TÁ DÍGHINIÚINT ROGHNAÍOCH DE NÉARÓIN INA BHFUIL AN LÍ NEUROMELANIN (NM), GO HÁIRITHE NÉARÓIN DOPAMINERGIC NA SUBSTAINTE DUBH PARS COMPACT (SNPC) AGUS NÉARÓIN NORADRENERGICAS AN LOCUS COERULEUS (LC), AS A DTIOCFAIDH SIOMPTÓMEOLAÍOCHT MHÓTAIR AGUS NONMOTOR AN GHALAIR. I NDAOINE, IS COSÚIL NM SA LUATH-ÓIGE AGUS DE RÉIR A CHÉILE CARNANN SÉ LE HAOIS, AGUS IS É AN T-AOSÚ AN PRÍOMHFHACHTÓIR RIOSCA D’FHORBAIRT PE. CÉ GUR EOL LE BREIS AGUS CÉAD BLIAIN GO BHFUIL NÉARÓIN A BHFUIL NM IONTU IN PE LE BREIS AGUS CÉAD BLIAIN AGUS GURB É PRÍOMHCHRITÉAR DIAGNÓISEACH NEUROPATOLOGICAL AN GHALAIR É, NÍ FIOS TÁBHACHT FHISEOLAÍOCH NM AGUS A RANNCHUIDIÚ FÉIDEARTHA LE PATAIGINEAS PE. IS É AN EASPA EOLAIS FAOI RÓL NM, IN ÁBHAIR SHLÁINTIÚLA AGUS IN OTHAIR LE CORPOIDEACHAS, NÁ GO BHFUIL EASPA NM, MURAB IONANN AGUS DAOINE, AINMHITHE SAOTHARLAINNE A BHFUIL ÚSÁID NÍOS COITIANTA ACU, AMHAIL CREIMIRÍ. GO DEIMHIN, TÁ AN RAIDHSE MÓR NM SA GAS INCHINN, GO DTÍ GO BHFUIL SÉ FAOI DEARA MACROSCOPICLY MAR PIGMENTATION DORCHA SA RÉIMSE SEO DEN INCHINN, TRÉITH DE DHAOINE AGUS NACH BHFUIL SÉ FAOI DEARA I SPEICIS EILE AINMHITHE NÓ ACH AMHÁIN I LÁTHAIR I ROINNT SPEICEAS AG LEIBHÉIL MEASARTHA. DÁ BHRÍ SIN, CHOMH HIONTAS AGUS IS COSÚIL, NÍ CHUIRTEAR FACHTÓIR ATÁ NASCTHA GO DLÚTH LE PE MAR NM SAN ÁIREAMH AG AN LEIBHÉAL TURGNAMHACH IN VIVO SA TAIGHDE REATHA AR PE. CHUN AN BAC SEO A SHÁRÚ, DÉANFAIMID SAMHLACHA NUA DE CHREIMIRÍ “DAONNA” A GHINIÚINT AGUS A THRÉITHRIÚ, A IONRAMHÁIL GO GÉINITEACH CHUN NM INTRACELLULAR A THÁIRGEADH AGUS A CHARNADH AR BHEALACH ATÁ SPLEÁCH AR AOIS, CHUN LEIBHÉIL A BHAINT AMACH COSÚIL LE DAOINE SCOTHAOSTA, LAISTIGH DE GHRÚPAÍ NÉARACHA LEOCHAILEACHA I PE, LENA N-ÁIRÍTEAR SNPC AGUS LC. IS ÉARD A BHEIDH SNA HAINMHITHE SIN AN CHÉAD CHÓRAS TURGNAMHACH IN VIVO UM THÁIRGEADH/CARNADH NM A BHAINEANN LE DAOINE AGUS, DÁ BHRÍ SIN, UIRLIS UATHÚIL THURGNAMHACH CHUN STAIDÉAR A DHÉANAMH AR BHITHEOLAÍOCHT AGUS AR RÓL PATAIGINEACH FÉIDEARTHA NM. SA CHOMHTHÉACS SEO, POSTÁLAIMID ANSEO GO GCUIRFIDH CARNADH INCHEALLACH FORÁSACH NM LE HAOIS, SUAS GO DTÍ AN CHUID IS MÓ DEN CHÍTEAPLASM NÉARÓNACH (MAR A THARLAÍONN I NDAOINE NÍOS SINE), ISTEACH AR GHNÁTHFHEIDHM CILLE AGUS GO GCUIRFIDH SÉ LE MÍFHEIDHMIÚ AGUS DÍGHINIÚINT NÉARÓNACH A THARLAÍONN I PE, BÍODH SÉ INA AONAR NÓ IN ÉINEACHT LE TOSCA EILE A BHAINEANN LE CORPOIDEACHAS (TOCSAINEACH/GÉINITEACH). DÁ BHRÍ SIN, D’FHÉADFADH MODHNÚ LEIBHÉIL NM STRAITÉIS THEIRIPEACH NUA A LÉIRIÚ CHUN MÍFHEIDHMIÚ NÉARÓNACH AGUS DÍGHINIÚINT PE A CHOSC, A STOPADH NÓ A MHOILLIÚ. (Irish)
17 August 2022
0 references
U PARKINSONOVY CHOROBY (EP) DOCHÁZÍ K SELEKTIVNÍ DEGENERACI NEURONŮ OBSAHUJÍCÍCH NEUROMELANINOVÝ PIGMENT (NM), ZEJMÉNA DOPAMINERGNÍ NEURONY ČERNÉ LÁTKY PARS COMPACT (SNPC) A NORADRENERGICAS NEURONY LOKUS COERULEUS (LC), COŽ VEDE K MOTORICKÉ A NONMOTOR SYMPTOMATOLOGII ONEMOCNĚNÍ. U LIDÍ SE NM OBJEVUJE V RANÉM DĚTSTVÍ A POSTUPNĚ SE HROMADÍ S VĚKEM A STÁRNUTÍ JE PRÁVĚ HLAVNÍM RIZIKOVÝM FAKTOREM PRO ROZVOJ PE. AČKOLI EXISTENCE ZTRÁTY NEURONŮ OBSAHUJÍCÍCH NM V PE JE ZNÁMÁ VÍCE NEŽ STO LET A PŘEDSTAVUJE HLAVNÍ DIAGNOSTICKÉ KRITÉRIUM NEUROPATOLOGICAL ONEMOCNĚNÍ, FYZIOLOGICKÝ VÝZNAM NM A JEHO MOŽNÝ PŘÍNOS K PATOGENEZI PE NENÍ ZNÁM. NEDOSTATEK ZNALOSTÍ O ÚLOZE NM, A TO JAK U ZDRAVÝCH SUBJEKTŮ, TAK U PACIENTŮ S PE, SPOČÍVÁ VE SKUTEČNOSTI, ŽE NA ROZDÍL OD LIDÍ, LABORATORNÍCH ZVÍŘAT S ČASTĚJŠÍM POUŽITÍM, JAKO JSOU HLODAVCI, CHYBÍ NM. VE SKUTEČNOSTI VELKÁ HOJNOST NM V MOZKOVÉM KMENI, DOKUD NENÍ MACROSCOPICLY POZOROVÁNA JAKO TMAVÁ PIGMENTACE V TÉTO OBLASTI MOZKU, JE CHARAKTERISTICKÁ PRO ČLOVĚKA A NENÍ POZOROVÁNA U JINÝCH ŽIVOČIŠNÝCH DRUHŮ NEBO JE PŘÍTOMNA POUZE U NĚKTERÝCH DRUHŮ NA MÍRNÉ ÚROVNI. I KDYŽ SE TO MŮŽE ZDÁT PŘEKVAPIVÉ, FAKTOR TAK ÚZCE SPJATÝ S EP JAKO NM SE NA EXPERIMENTÁLNÍ ÚROVNI IN VIVO V SOUČASNÉM VÝZKUMU V OBLASTI PE NEBERE V ÚVAHU. ABYCHOM TUTO PŘEKÁŽKU PŘEKONALI, VYTVOŘÍME A CHARAKTERIZUJEME NOVÉ MODELY „HUMANIZOVANÝCH“ HLODAVCŮ, GENETICKY MANIPULOVANÝCH TAK, ABY PRODUKOVALI A AKUMULOVALI INTRACELULÁRNÍ NM ZPŮSOBEM ZÁVISLÝM NA VĚKU, ABYCHOM DOSÁHLI PODOBNÝCH ÚROVNÍ JAKO STARŠÍ LIDÉ V RÁMCI ZRANITELNÝCH NERVOVÝCH SKUPIN V PE, VČETNĚ SNPC A LC. TATO ZVÍŘATA BUDOU PRVNÍM EXPERIMENTÁLNÍM SYSTÉMEM PRODUKCE/AKUMULACE NM, KTERÝ JE PRO ČLOVĚKA RELEVANTNÍ, A TUDÍŽ JEDINEČNÝM EXPERIMENTÁLNÍM NÁSTROJEM PRO STUDIUM BIOLOGIE A POTENCIÁLNÍ PATOGENNÍ ÚLOHOU NM. V TÉTO SOUVISLOSTI ZDE PŘEDPOKLÁDÁME, ŽE PROGRESIVNÍ INTRACELULÁRNÍ AKUMULACE NM S VĚKEM AŽ DO OBSAZENÍ VĚTŠINY NEURONÁLNÍ CYTOPLAZMY (JAK SE VYSKYTUJE U STARŠÍCH LIDÍ), BUDE INTERFEROVAT S NORMÁLNÍ BUNĚČNOU FUNKCÍ A PŘISPĚJE K NEURONÁLNÍ DYSFUNKCI A DEGENERACI VYSKYTUJÍCÍ SE V PE, A TO BUĎ SAMOSTATNĚ, NEBO V KOMBINACI S JINÝMI FAKTORY SOUVISEJÍCÍMI S PE (TOXICKÉ/GENETICKÉ). MODULACE HLADIN NM BY PROTO MOHLA PŘEDSTAVOVAT NOVOU TERAPEUTICKOU STRATEGII PRO PREVENCI, ZASTAVENÍ NEBO ZPOŽDĚNÍ NEURONÁLNÍ DYSFUNKCE A DEGENERACE PE. (Czech)
17 August 2022
0 references
NA DOENÇA DE PARKINSON (PE), EXISTE UMA DEGENERAÇÃO SELECTIVA DE NEURONS QUE CONTENHAM O PIGMENTO DE NEUROMELANINA (NM), ESPECIALMENTE NEURONS DOPAMINERGICOS DO COMPACTO DOS PARS DE SUBSTÂNCIA NEGRA (SNPC) E OS NEURONS NORADRENERGICAS DOS COERULEUS LOCUS (LC), CONDUZIDOS À SIMTOMATOLOGIA MOTORA E NÃO MOTORA DA DOENÇA. Em seres humanos, o NM aparece na infância e acumula-se gradualmente com a idade, e o envelhecimento é precisamente o principal fator de risco para o desenvolvimento da humanidade. Apesar de se conhecer há mais de cem anos a existência de uma perda de NEURONS QUE CONTENHAM NM na PE, e de constituir o principal critério diagnóstico neuropatológico da doença, desconhece-se a importância fisiológica da NM e a sua possível contribuição para a patogénese da PE. A falta de conhecimento sobre o papel do NM, tanto em doentes como em doentes com PE, mente no facto de que, tal como os humanos, os animais de laboratório de uso mais comum, tais como os roedores, não têm NM. Na verdade, a grande riqueza do NM no cérebro, até que seja MACROSCOPICAMENTE observada como pigmentação escura nesta área do cérebro, é característica dos seres humanos e não é observada em outras espécies animais ou apenas presente em algumas espécies a níveis moderados. Por conseguinte, por mais surpreendente que possa parecer, um factor tão intimamente ligado ao PE como o NM não é tido em conta ao nível experimental do VIVO na actual investigação sobre o PE. Para superar este obstáculo, vamos criar e caracterizar novos modelos de roedores «humanizados», geneticamente manipulados para produzir e acúmulo de nanopartículas intracelulares numa forma dependente da idade, para atingir níveis semelhantes aos dos seres humanos mais velhos, dentro de grupos neuronais vulneráveis na PE, incluindo SNPC e LC. Estes animais constituirão o primeiro sistema experimental in vivo de produção/acumulação de nanopartículas relevantes para os seres humanos e, por conseguinte, uma ferramenta experimental única para o estudo da biologia e do papel potencialmente patogénico das nanopartículas. NESTE CONTEXTO, AQUI POSTULAMOS QUE A ACUMULAÇÃO INTRACELLULAR PROGRESSIVA DE MN COM IDADE, ATÉ OCUPAR A MAIORIA DO CITOPLASMO NEURONAL (COMO OCORRENTE EM HUMANOS SUPERIORES), INTERFERIRÁ COM A FUNÇÃO NORMAL DA CELULA E CONTRIBUIRÁ PARA A DESFUNÇÃO NEURONAL E A DEGENERAÇÃO OCORRENTE EM PE, NEM NA SUA PRÓPRIA OU EM COMBINAÇÃO COM OUTROS FATORES RELACIONADOS COM PE (TOXIC/GENETIC). Por conseguinte, a MODULAÇÃO DOS NÍVEIS DE NM PODE REPRESENTAR UMA NOVA ESTRATÉGIA TERAPÉTICA PARA PREVENIR, PARAR OU ADIAR A DESFUNÇÃO NEURONAL E A DEGENERAÇÃO DA PESSOA. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
PARKINSONI TÕVE KORRAL ESINEB NEURONITE SELEKTIIVNE DEGENERATSIOON, MIS SISALDAB NEUROMELANIINI PIGMENTI (NM), ERITI MUSTA AINE DOPAMIINERGILISI NEURONEID KOMPAKTSETEST (SNPC) JA NORADRENERGICAS-I NEURONITEST, MIS PÕHJUSTAVAD HAIGUSE MOTOORSET JA NONMOTORI SÜMPTOMAATIKAT. INIMESTEL ILMNEB NM VARASES LAPSEPÕLVES JA KOGUNEB JÄRK-JÄRGULT VANUSEGA NING VANANEMINE ON TÄPSELT PEAMINE PE ARENGU RISKITEGUR. KUIGI NEMME SISALDAVATE NEURONITE KADU PE-S ON TEADA ROHKEM KUI SADA AASTAT JA SEE ON HAIGUSE PEAMINE DIAGNOSTIKAKRITEERIUM NEUROPATOLOGICAL, EI OLE NM FÜSIOLOOGILINE TÄHTSUS JA SELLE VÕIMALIK MÕJU PE PATOGENEESILE TEADA. TEADMISTE PUUDUMINE NM ROLLI KOHTA NII TERVETEL ISIKUTEL KUI KA PE-GA PATSIENTIDEL SEISNEB SELLES, ET ERINEVALT INIMESTEST PUUDUVAD TAVALISEMAD LABORILOOMAD, NÄITEKS NÄRILISED, NM. TEGELIKULT SUUR ARVUKUS NM AJUTÜVE, KUNI SEE ON MACROSCOPICLY TÄHELDATUD TUME PIGMENTATSIOON SELLES AJU PIIRKONNAS, ON ISELOOMULIK INIMESTELE JA EI OLE TÄHELDATUD TEISTE LOOMALIIKIDE VÕI ESINEB AINULT MÕNED LIIGID MÕÕDUKAL TASEMEL. SEETÕTTU, NII ÜLLATAV KUI SEE VÕIB TUNDUDA, EI VÕETA PRAEGUSES PE-UURINGUS KATSETASANDIL IN VIVO ARVESSE TEGURIT, MIS ON TIHEDALT SEOTUD EPGA KUI NM. SELLE TAKISTUSE ÜLETAMISEKS LOOME JA ISELOOMUSTAME SIIN UUSI „HUMANISEERITUD“ NÄRILISTE MUDELEID, MIDA GENEETILISELT MANIPULEERITAKSE, ET TOOTA JA KOGUDA RAKUSISEST NM VANUSEST SÕLTUVAL VIISIL, ET SAAVUTADA VANEMATE INIMESTEGA SARNANE TASE HAAVATAVATES NÄRVIRÜHMADES PES, SEALHULGAS SNPC JA LC. NEED LOOMAD MOODUSTAVAD ESIMESE IN VIVO INIMESE JAOKS OLULISE KATSESÜSTEEMI NM TOOTMISEKS/KUMULATSIOONIKS JA SEEGA AINULAADSEKS KATSEVAHENDIKS BIOLOOGIA JA NM VÕIMALIKU PATOGEENSE ROLLI UURIMISEKS. SELLES KONTEKSTIS, SIIN ME OLETAME, ET PROGRESSEERUV INTRATSELLULAARNE KOGUNEMINE NM VANUSEGA, KUNI HÕIVAB ENAMIK NEURONAALSE TSÜTOPLASMA (NAGU ESINEB VANEMATEL INIMESTEL), HÄIRIB NORMAALSET RAKUFUNKTSIOONI JA AITAB KAASA NEURONAALNE DÜSFUNKTSIOON JA DEGENERATSIOON ESINEB PE KAS ÜKSI VÕI KOOS TEISTE SEOTUD TEGURID PE (TOKSILINE/GENEETILINE). SEETÕTTU VÕIB NM TASEME MODULATSIOON KUJUTADA ENDAST UUT RAVISTRATEEGIAT NEURONAALSETE HÄIRETE JA PE DEGENERATSIOONI ENNETAMISEKS, PEATAMISEKS VÕI EDASILÜKKAMISEKS. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A PARKINSON-KÓRBAN (EP) A NEUROMELANIN PIGMENTET (NM) TARTALMAZÓ NEURONOK SZELEKTÍV DEGENERÁCIÓJA FIGYELHETŐ MEG, KÜLÖNÖSEN A FEKETE ANYAG PARS KOMPAKT (SNPC) DOPAMINERG NEURONJAI ÉS A LOCUS COERULEUS (LC) NORADRENERGICAS NEURONOKA, AMI A BETEGSÉG MOTOROS ÉS NONMOTOR TÜNETI TÜNETEIHEZ VEZET. AZ EMBEREKBEN AZ NM A KORAI GYERMEKKORBAN JELENIK MEG, ÉS FOKOZATOSAN FELHALMOZÓDIK AZ ÉLETKORRAL, ÉS AZ ÖREGEDÉS PONTOSAN A PE KIALAKULÁSÁNAK FŐ KOCKÁZATI TÉNYEZŐJE. BÁR A PE-BEN LÉVŐ NM-TARTALMÚ NEURONOK VESZTESÉGE TÖBB MINT SZÁZ ÉVE ISMERT ÉS A BETEGSÉG FŐ DIAGNOSZTIKAI KRITÉRIUMA, AZ NM ÉLETTANI JELENTŐSÉGE ÉS A PE PATOGENEZISÉHEZ VALÓ LEHETSÉGES HOZZÁJÁRULÁSA NEM ISMERT. AZ NM SZEREPÉRE VONATKOZÓ ISMERETEK HIÁNYA MIND AZ EGÉSZSÉGES ALANYOKNÁL, MIND A PE-BEN SZENVEDŐ BETEGEKNÉL ABBAN REJLIK, HOGY AZ EMBEREKTŐL ELTÉRŐEN A GYAKORIBB FELHASZNÁLÁSÚ LABORATÓRIUMI ÁLLATOK, MINT PÉLDÁUL A RÁGCSÁLÓK, NEM RENDELKEZNEK NM-NEL. TÉNY, HOGY AZ AGYTÖRZSBEN AZ NM NAGY ABUNDANCIÁJA, AMÍG MACROSCOPICLY NEM FIGYELHETŐ MEG SÖTÉT PIGMENTÁCIÓKÉNT AZ AGY EZEN A TERÜLETÉN, AZ EMBERRE JELLEMZŐ, ÉS NEM FIGYELHETŐ MEG MÁS ÁLLATFAJOKBAN, VAGY CSAK MÉRSÉKELT SZINTEN VAN JELEN NÉHÁNY FAJBAN. EZÉRT, BÁRMENNYIRE MEGLEPŐNEK TŰNIK IS, EGY OLYAN TÉNYEZŐT, AMELY UGYANOLYAN SZOROSAN KAPCSOLÓDIK AZ EP-HEZ, MINT AZ NM-T, A KÍSÉRLETI SZINTEN NEM VESZIK FIGYELEMBE IN VIVO A PE-VEL KAPCSOLATOS JELENLEGI KUTATÁSBAN. ENNEK AZ AKADÁLYNAK A LEKÜZDÉSE ÉRDEKÉBEN ITT LÉTREHOZUNK ÉS JELLEMEZÜNK „HUMANIZÁLT” RÁGCSÁLÓK ÚJ MODELLJEIT, AMELYEKET GENETIKAILAG MANIPULÁLNAK, HOGY KORTÓL FÜGGŐ MÓDON TERMELJENEK ÉS HALMOZZANAK FEL INTRACELLULÁRIS NM-T, HOGY ELÉRJÉK AZ IDŐSEBB EMBEREKHEZ HASONLÓ SZINTET A PE SÉRÜLÉKENY IDEGI CSOPORTJAIBAN, BELEÉRTVE AZ SNPC-T ÉS AZ LC-T IS. EZEK AZ ÁLLATOK ALKOTJÁK AZ ELSŐ IN VIVO KÍSÉRLETI RENDSZERT AZ EMBEREK SZÁMÁRA RELEVÁNS NM TERMELÉSÉNEK/AKKUMULÁCIÓJÁNAK, ÉS EZÉRT EGYEDÜLÁLLÓ KÍSÉRLETI ESZKÖZ A BIOLÓGIA ÉS AZ NM POTENCIÁLIS PATOGÉN SZEREPÉNEK TANULMÁNYOZÁSÁRA. EBBEN AZ ÖSSZEFÜGGÉSBEN AZT FELTÉTELEZZÜK, HOGY AZ NM PROGRESSZÍV INTRACELLULÁRIS FELHALMOZÓDÁSA AZ ÉLETKORRAL, EGÉSZEN A NEURONÁLIS CITOPLAZMA NAGY RÉSZÉNEK ELFOGLALÁSÁIG (AHOGY AZ IDŐSEBB EMBEREKNÉL FORDUL ELŐ), ZAVARJA A NORMÁL SEJTFUNKCIÓT, ÉS HOZZÁJÁRUL A PE-BEN ELŐFORDULÓ NEURONÁLIS DISZFUNKCIÓHOZ ÉS DEGENERÁCIÓHOZ, AKÁR ÖNMAGÁBAN, AKÁR A PE-HEZ KAPCSOLÓDÓ EGYÉB TÉNYEZŐKKEL KOMBINÁLVA (TOXIKUS/GENETIKAI). EZÉRT A NM-SZINTEK MODULÁCIÓJA ÚJ TERÁPIÁS STRATÉGIÁT JELENTHET A NEURONÁLIS DISZFUNKCIÓ ÉS A PE DEGENERÁCIÓJÁNAK MEGELŐZÉSÉRE, LEÁLLÍTÁSÁRA VAGY KÉSLELTETÉSÉRE. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
ПРИ БОЛЕСТТА НА ПАРКИНСОН (EP) ИМА СЕЛЕКТИВНА ДЕГЕНЕРАЦИЯ НА НЕВРОНИ, СЪДЪРЖАЩИ НЕВРОМЕЛАНИН ПИГМЕНТ (NM), ОСОБЕНО ДОПАМИНЕРГИЧНИ НЕВРОНИ НА ЧЕРНО ВЕЩЕСТВО ПАРС КОМПАКТ (SNPC) И NORADRENERGICAS НЕВРОНИ НА ЛОКУС COERULEUS (LC), КОЕТО ВОДИ ДО ДВИГАТЕЛ И NONMOTOR СИМПТОМАТИКА НА ЗАБОЛЯВАНЕТО. ПРИ ХОРАТА NM СЕ ПОЯВЯВА В РАННА ДЕТСКА ВЪЗРАСТ И ПОСТЕПЕННО СЕ НАТРУПВА С ВЪЗРАСТТА, А СТАРЕЕНЕТО Е ИМЕННО ОСНОВНИЯТ РИСКОВ ФАКТОР ЗА РАЗВИТИЕТО НА ПО. ВЪПРЕКИ ЧЕ НАЛИЧИЕТО НА ЗАГУБА НА НЕВРОНИ, СЪДЪРЖАЩИ NM В PE, Е ИЗВЕСТНО ПОВЕЧЕ ОТ СТО ГОДИНИ И ПРЕДСТАВЛЯВА ОСНОВНИЯТ ДИАГНОСТИЧЕН КРИТЕРИЙ NEUROPATOLOGICAL ЗА ЗАБОЛЯВАНЕТО, ФИЗИОЛОГИЧНОТО ЗНАЧЕНИЕ НА NM И ВЪЗМОЖНИЯТ МУ ПРИНОС ЗА ПАТОГЕНЕЗАТА НА PE НЕ СА ИЗВЕСТНИ. ЛИПСАТА НА ПОЗНАНИЯ ЗА РОЛЯТА НА NM, КАКТО ПРИ ЗДРАВИ ИНДИВИДИ, ТАКА И ПРИ ПАЦИЕНТИ С ПЕ, СЕ ДЪЛЖИ НА ФАКТА, ЧЕ ЗА РАЗЛИКА ОТ ХОРАТА, ЛАБОРАТОРНИТЕ ЖИВОТНИ С ПО-ШИРОКО ПРИЛОЖЕНИЕ, КАТО НАПРИМЕР ГРИЗАЧИТЕ, НЯМАТ NM. В ДЕЙСТВИТЕЛНОСТ ГОЛЯМОТО ИЗОБИЛИЕ ОТ NM В МОЗЪЧНИЯ СТВОЛ, ДОКАТО НЕ СЕ НАБЛЮДАВА MACROSCOPICLY КАТО ТЪМНА ПИГМЕНТАЦИЯ В ТАЗИ ОБЛАСТ НА МОЗЪКА, Е ХАРАКТЕРНО ЗА ХОРАТА И НЕ СЕ НАБЛЮДАВА ПРИ ДРУГИ ЖИВОТИНСКИ ВИДОВЕ ИЛИ ПРИСЪСТВА САМО ПРИ НЯКОИ ВИДОВЕ В УМЕРЕНИ НИВА. ПОРАДИ ТОВА, КОЛКОТО И ИЗНЕНАДВАЩО ДА ИЗГЛЕЖДА, ФАКТОР, КОЙТО Е ТЯСНО СВЪРЗАН С ЕП КАТО NM, НЕ СЕ ВЗЕМА ПРЕДВИД НА ЕКСПЕРИМЕНТАЛНО НИВО IN VIVO В НАСТОЯЩОТО ИЗСЛЕДВАНЕ НА PE. ЗА ДА ПРЕОДОЛЕЕМ ТАЗИ ПРЕЧКА, ТУК ЩЕ ГЕНЕРИРАМЕ И ХАРАКТЕРИЗИРАМЕ НОВИ МОДЕЛИ НА „ХУМАНИЗИРАНИ“ ГРИЗАЧИ, ГЕНЕТИЧНО МАНИПУЛИРАНИ ДА ПРОИЗВЕЖДАТ И НАТРУПВАТ ВЪТРЕКЛЕТЪЧНИ NM ПО ВЪЗРАСТОВО ЗАВИСИМ НАЧИН, ЗА ДА ДОСТИГНАТ НИВА, ПОДОБНИ НА ПО-ВЪЗРАСТНИТЕ ХОРА, В РАМКИТЕ НА УЯЗВИМИ НЕВРОННИ ГРУПИ В PE, ВКЛЮЧИТЕЛНО КНП И LC. ТЕЗИ ЖИВОТНИ ЩЕ ПРЕДСТАВЛЯВАТ ПЪРВАТА ИН ВИВО ЕКСПЕРИМЕНТАЛНА СИСТЕМА ЗА ПРОИЗВОДСТВО/АКУМУЛИРАНЕ НА NM ОТ ЗНАЧЕНИЕ ЗА ХОРАТА И СЛЕДОВАТЕЛНО УНИКАЛЕН ЕКСПЕРИМЕНТАЛЕН ИНСТРУМЕНТ ЗА ИЗСЛЕДВАНЕ НА БИОЛОГИЯТА И ПОТЕНЦИАЛНАТА ПАТОГЕННА РОЛЯ НА NM. В ТОЗИ КОНТЕКСТ, ТУК НИЕ ПОСТУЛИРАМЕ, ЧЕ ПРОГРЕСИВНОТО ВЪТРЕКЛЕТЪЧНО НАТРУПВАНЕ НА NM С ВЪЗРАСТТА, ДО ЗАЕМАНЕТО НА ПО-ГОЛЯМАТА ЧАСТ ОТ НЕВРОНАЛНАТА ЦИТОПЛАЗМА (КАКТО СЕ СЛУЧВА ПРИ ПО-ВЪЗРАСТНИТЕ ХОРА), ЩЕ ПОПРЕЧИ НА НОРМАЛНАТА КЛЕТЪЧНА ФУНКЦИЯ И ЩЕ ДОПРИНЕСЕ ЗА НЕВРОНАЛНАТА ДИСФУНКЦИЯ И ДЕГЕНЕРАЦИЯ, ВЪЗНИКВАЩИ ПРИ PE, САМОСТОЯТЕЛНО ИЛИ В КОМБИНАЦИЯ С ДРУГИ ФАКТОРИ, СВЪРЗАНИ С PE (ТОКСИЧЕН/ГЕНЕТИЧЕН). ПОРАДИ ТОВА МОДУЛАЦИЯТА НА НИВАТА НА NM МОЖЕ ДА ПРЕДСТАВЛЯВА НОВА ТЕРАПЕВТИЧНА СТРАТЕГИЯ ЗА ПРЕДОТВРАТЯВАНЕ, СПИРАНЕ ИЛИ ЗАБАВЯНЕ НА НЕВРОНАЛНАТА ДИСФУНКЦИЯ И ДЕГЕНЕРАЦИЯ НА PE. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
PARKINSONO LIGAI (EP) BŪDINGA SELEKTYVI NEURONŲ, KURIŲ SUDĖTYJE YRA NEUROMELANINO PIGMENTO (NM), DEGENERACIJA, YPAČ JUODOSIOS MEDŽIAGOS PARS KOMPAKTINIŲ (SNPC) IR NORADRENERGICAS NEURONŲ, TURINČIŲ LOKUSO COERULEUS (LC), DOPAMINERGINIAI NEURONAI, SUKELIANTYS LIGOS MOTORINĘ IR NONMOTOR SIMPTOMATOLOGIJĄ. ŽMONĖMS NM ATSIRANDA ANKSTYVOJE VAIKYSTĖJE IR PALAIPSNIUI KAUPIASI SU AMŽIUMI, O SENĖJIMAS YRA BŪTENT PAGRINDINIS PE VYSTYMOSI RIZIKOS VEIKSNYS. NORS NEURONŲ, KURIŲ SUDĖTYJE YRA NM, PRARADIMAS PE YRA ŽINOMAS JAU DAUGIAU KAIP ŠIMTĄ METŲ IR YRA PAGRINDINIS LIGOS NEUROPATOLOGICAL DIAGNOSTINIS KRITERIJUS, NEŽINOMA, KOKIA YRA FIZIOLOGINĖ NM REIKŠMĖ IR GALIMAS JO INDĖLIS Į PE PATOGENEZĘ. ŽINIŲ APIE NM VAIDMENĮ TIEK SVEIKIEMS TIRIAMIESIEMS, TIEK PACIENTAMS, SERGANTIEMS PE, TRŪKUMAS YRA TAS, KAD, SKIRTINGAI NEI ŽMONĖS, DAŽNIAU NAUDOJAMI LABORATORINIAI GYVŪNAI, PVZ., GRAUŽIKAI, NETURI NM. TIESĄ SAKANT, DIDELIS NM GAUSA SMEGENŲ KAMIENE, KOL MACROSCOPICLY PASTEBIMAS KAIP TAMSUS PIGMENTACIJA ŠIOJE SMEGENŲ SRITYJE, YRA BŪDINGAS ŽMONĖMS IR NĖRA PASTEBĖTAS KITŲ RŪŠIŲ GYVŪNAMS ARBA YRA TIK KAI KURIŲ RŪŠIŲ VIDUTINIO LYGIO. TODĖL, KAIP GALI ATRODYTI STEBINA, ATLIEKANT DABARTINIUS PE MOKSLINIUS TYRIMUS, EKSPERIMENTINIU LYGIU IN VIVO NEATSIŽVELGIAMA Į TOKĮ ARTIMAI SU EP SUSIJUSĮ VEIKSNĮ KAIP NM. NORĖDAMI ĮVEIKTI ŠIĄ KLIŪTĮ, ČIA GENERUOSIME IR APIBŪDINSIME NAUJUS „ŽMOGIŠKŲ“ GRAUŽIKŲ MODELIUS, GENETIŠKAI MANIPULIUOJAMUS GAMINTI IR KAUPTI LĄSTELIŲ NM PRIKLAUSOMAI NUO AMŽIAUS, KAD PASIEKTŲ LYGIUS, PANAŠIUS Į VYRESNIO AMŽIAUS ŽMONES, PAŽEIDŽIAMOMS NERVŲ GRUPĖMS PE, ĮSKAITANT SNPC IR LC. ŠIE GYVŪNAI BUS PIRMOJI ŽMONĖMS SVARBI EKSPERIMENTINĖ NM GAMYBOS IR (ARBA) KAUPIMOSI SISTEMA IN VIVO, TAIGI IR UNIKALI EKSPERIMENTINĖ PRIEMONĖ, SKIRTA TIRTI BIOLOGIJĄ IR GALIMĄ PATOGENINĮ NM VAIDMENĮ. ŠIAME KONTEKSTE, ČIA MES POSTULUOJAME, KAD PROGRESUOJANTIS INTRALĄSTELINIS KAUPIMASIS NM SU AMŽIUMI, IKI UŽIMA DIDŽIĄJĄ DALĮ NEURONŲ CITOPLAZMOS (KAIP ATSITINKA VYRESNIO AMŽIAUS ŽMONĖMS), TRUKDYS NORMALIAI LĄSTELIŲ FUNKCIJAI IR PRISIDĖS PRIE NEURONŲ DISFUNKCIJOS IR DEGENERACIJOS, ATSIRANDANČIOS PE, ATSKIRAI ARBA KARTU SU KITAIS VEIKSNIAIS, SUSIJUSIAIS SU PE (TOKSINIS/GENETINIS). TODĖL NM LYGIŲ MODULIAVIMAS GALĖTŲ REIKŠTI NAUJĄ TERAPINĘ STRATEGIJĄ, KURIA SIEKIAMA UŽKIRSTI KELIĄ NEURONŲ DISFUNKCIJAI IR PE DEGENERACIJAI, JĄ SUSTABDYTI AR UŽDELSTI. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
U PARKINSONOVOJ BOLESTI (EP) POSTOJI SELEKTIVNA DEGENERACIJA NEURONA KOJI SADRŽE NEUROMELANIN PIGMENT (NM), OSOBITO DOPAMINERGIČKI NEURONI CRNE TVARI PARS KOMPAKTNI (SNPC) I NORADRENERGICAS NEURONI LOKUSA COERULEUS (LC), ŠTO DOVODI DO MOTORNIH I NONMOTOR SIMPTOMA BOLESTI. U LJUDI SE NM POJAVLJUJE U RANOM DJETINJSTVU I POSTUPNO SE AKUMULIRA S DOBI, A STARENJE JE UPRAVO GLAVNI ČIMBENIK RIZIKA ZA RAZVOJ PE-A. IAKO JE POSTOJANJE GUBITKA NEURONA KOJI SADRŽE NM U PE-U POZNATO VIŠE OD STOTINU GODINA I ČINI GLAVNI DIJAGNOSTIČKI KRITERIJ NEUROPATOLOGICAL BOLESTI, FIZIOLOŠKA VAŽNOST NM I NJEZIN MOGUĆI DOPRINOS PATOGENEZI PE-A NIJE POZNAT. NEDOSTATAK ZNANJA O ULOZI NM-A, KAKO KOD ZDRAVIH ISPITANIKA TAKO I KOD BOLESNIKA S PE-OM, LEŽI U ČINJENICI DA, ZA RAZLIKU OD LJUDI, LABORATORIJSKE ŽIVOTINJE KOJE SE ČEŠĆE KORISTE, KAO ŠTO SU GLODAVCI, NEMAJU NM. ZAPRAVO, VELIKO OBILJE NM U MOŽDANOM DEBLU, DOK SE MACROSCOPICLY NE PROMATRA KAO TAMNA PIGMENTACIJA U OVOM PODRUČJU MOZGA, KARAKTERISTIČNO JE ZA LJUDE I NE PROMATRA SE KOD DRUGIH ŽIVOTINJSKIH VRSTA ILI JE PRISUTAN SAMO KOD NEKIH VRSTA NA UMJERENOJ RAZINI. STOGA, KOLIKO GOD BILO IZNENAĐUJUĆE, ČIMBENIK KOJI JE BLISKO POVEZAN S EP-OM KAO NM NE UZIMA SE U OBZIR NA EKSPERIMENTALNOJ RAZINI IN VIVO U TRENUTAČNOM ISTRAŽIVANJU O PE-U. KAKO BISMO PREVLADALI TU PREPREKU, OVDJE ĆEMO GENERIRATI I KARAKTERIZIRATI NOVE MODELE „HUMANIZIRANIH” GLODAVACA, GENETSKI MANIPULIRANIH KAKO BI PROIZVELI I AKUMULIRALI UNUTARSTANIČNI NM NA NAČIN OVISAN O DOBI, KAKO BI DOSEGLI RAZINE SLIČNE STARIJIM LJUDIMA, UNUTAR RANJIVIH NEURONSKIH SKUPINA U PE-U, UKLJUČUJUĆI SNPC I LC. TE ŽIVOTINJE BIT ĆE PRVI IN VIVO EKSPERIMENTALNI SUSTAV PROIZVODNJE/AKUMULACIJE NM RELEVANTNOG ZA LJUDE I STOGA JEDINSTVENI EKSPERIMENTALNI ALAT ZA PROUČAVANJE BIOLOGIJE I POTENCIJALNE PATOGENE ULOGE NM. U TOM KONTEKSTU, OVDJE POSTULIRAMO DA ĆE PROGRESIVNO UNUTARSTANIČNO NAKUPLJANJE NM S GODINAMA, SVE DO ZAUZIMANJA VEĆINE NEURONSKOG CITOPLAZMA (KAO ŠTO SE DOGAĐA U STARIJIH LJUDI), INTERFERIRATI S NORMALNOM STANIČNOM FUNKCIJOM I DOPRINIJETI DISFUNKCIJI NEURONA I DEGENERACIJI KOJA SE JAVLJA U PE-U, SAMOSTALNO ILI U KOMBINACIJI S DRUGIM ČIMBENICIMA POVEZANIMA S PE-OM (TOKSIČNIM/GENETSKIM). STOGA MODULACIJA RAZINA NM MOŽE PREDSTAVLJATI NOVU TERAPIJSKU STRATEGIJU ZA SPREČAVANJE, ZAUSTAVLJANJE ILI ODGAĐANJE DISFUNKCIJE NEURONA I DEGENERACIJU PE-A. (Croatian)
17 August 2022
0 references
VID PARKINSONS SJUKDOM (EP) FINNS EN SELEKTIV DEGENERATION AV NEURONER SOM INNEHÅLLER NEUROMELANINPIGMENTET (NM), SÄRSKILT DOPAMINERGA NEURONER I DEN SVARTA SUBSTANSEN PARS KOMPAKT (SNPC) OCH NORADRENERGICAS-NEURONERNA I LOCUS COERULEUS (LC), VILKET LEDER TILL SJUKDOMENS MOTORISKA OCH NONMOTOR-SYMPTOMOLOGI. HOS MÄNNISKOR UPPTRÄDER NM I TIDIG BARNDOM OCH ACKUMULERAS SUCCESSIVT MED ÅLDERN, OCH ÅLDRANDET ÄR JUST DEN FRÄMSTA RISKFAKTORN FÖR UTVECKLINGEN AV PE. ÄVEN OM FÖREKOMSTEN AV EN FÖRLUST AV NM-INNEHÅLLANDE NEURONER I PE HAR VARIT KÄND I MER ÄN HUNDRA ÅR OCH UTGÖR DET VIKTIGASTE DIAGNOSTISKA KRITERIET NEUROPATOLOGICAL FÖR SJUKDOMEN, ÄR DEN FYSIOLOGISKA BETYDELSEN AV NM OCH DESS EVENTUELLA BIDRAG TILL PATOGENESEN AV PE OKÄND. BRISTEN PÅ KUNSKAP OM NM:S ROLL, BÅDE HOS FRISKA FÖRSÖKSPERSONER OCH HOS PATIENTER MED PE, LIGGER I DET FAKTUM ATT FÖRSÖKSDJUR MED VANLIGARE ANVÄNDNING, SÅSOM GNAGARE, TILL SKILLNAD FRÅN MÄNNISKOR SAKNAR NM. FAKTUM ÄR ATT DEN STORA FÖREKOMSTEN AV NM I HJÄRNSTAMMEN, TILLS DEN ÄR MACROSCOPICLY OBSERVERAD SOM MÖRK PIGMENTERING I DETTA OMRÅDE AV HJÄRNAN, ÄR KARAKTERISTISK FÖR MÄNNISKOR OCH OBSERVERAS INTE HOS ANDRA DJURARTER ELLER ENDAST FÖREKOMMER I VISSA ARTER PÅ MÅTTLIGA NIVÅER. DÄRFÖR, SÅ FÖRVÅNANDE SOM DET KAN TYCKAS, BEAKTAS INTE EN FAKTOR SOM ÄR SÅ INTIMT KOPPLAD TILL EP SOM NM PÅ EXPERIMENTELL NIVÅ IN VIVO I DEN NUVARANDE FORSKNINGEN OM PE. FÖR ATT ÖVERVINNA DETTA HINDER KOMMER VI ATT GENERERA OCH KARAKTERISERA NYA MODELLER AV ”HUMANISERADE” GNAGARE, GENETISKT MANIPULERADE FÖR ATT PRODUCERA OCH ACKUMULERA INTRACELLULÄR NM PÅ ETT ÅLDERSBEROENDE SÄTT, FÖR ATT NÅ NIVÅER SOM LIKNAR ÄLDRE MÄNNISKOR, INOM SÅRBARA NEURALA GRUPPER I PE, INKLUSIVE SNPC OCH LC. DESSA DJUR KOMMER ATT UTGÖRA DET FÖRSTA EXPERIMENTELLA IN VIVO-SYSTEMET FÖR PRODUKTION/ACKUMULERING AV NM SOM ÄR RELEVANT FÖR MÄNNISKOR OCH DÄRFÖR ETT UNIKT EXPERIMENTELLT VERKTYG FÖR ATT STUDERA BIOLOGI OCH DEN POTENTIELLA PATOGENA ROLLEN FÖR NM. I DETTA SAMMANHANG POSTULERAR VI HÄR ATT PROGRESSIV INTRACELLULÄR ACKUMULERING AV NM MED ÅLDERN, UPP TILL UPPTAR STÖRRE DELEN AV DEN NEURONALA CYTOPLASMAN (SOM FÖREKOMMER HOS ÄLDRE MÄNNISKOR), KOMMER ATT STÖRA DEN NORMALA CELLFUNKTIONEN OCH BIDRA TILL NEURONAL DYSFUNKTION OCH DEGENERATION SOM FÖREKOMMER I PE, ANTINGEN ENSAMT ELLER I KOMBINATION MED ANDRA FAKTORER RELATERADE TILL PE (TOXISK/GENETISK). DÄRFÖR KAN MODULERING AV NM-NIVÅER UTGÖRA EN NY TERAPEUTISK STRATEGI FÖR ATT FÖREBYGGA, STOPPA ELLER FÖRDRÖJA NEURONAL DYSFUNKTION OCH DEGENERATION AV PE. (Swedish)
17 August 2022
0 references
ÎN BOALA PARKINSON (EP) EXISTĂ O DEGENERARE SELECTIVĂ A NEURONILOR CARE CONȚIN PIGMENTUL NEUROMELANIN (NM), ÎN SPECIAL NEURONII DOPAMINERGICI AI SUBSTANȚEI NEGRE PARS COMPACT (SNPC) ȘI NEURONII NORADRENERGICAS AI LOCUS COERULEUS (LC), CEEA CE DUCE LA SIMPTOMATOLOGIA MOTORIE ȘI NONMOTOR A BOLII. LA OM, NM APARE ÎN COPILĂRIE ȘI SE ACUMULEAZĂ PROGRESIV ODATĂ CU VÂRSTA, IAR ÎMBĂTRÂNIREA ESTE TOCMAI PRINCIPALUL FACTOR DE RISC PENTRU DEZVOLTAREA EP. DEȘI EXISTENȚA UNEI PIERDERI DE NEURONI CARE CONȚIN NM ÎN EP ESTE CUNOSCUTĂ DE MAI MULT DE O SUTĂ DE ANI ȘI CONSTITUIE PRINCIPALUL CRITERIU DE DIAGNOSTIC NEUROPATOLOGICAL AL BOLII, NU SE CUNOAȘTE IMPORTANȚA FIZIOLOGICĂ A NM ȘI POSIBILA SA CONTRIBUȚIE LA PATOGENEZA EP. LIPSA DE CUNOȘTINȚE CU PRIVIRE LA ROLUL NM, ATÂT LA SUBIECȚII SĂNĂTOȘI, CÂT ȘI LA PACIENȚII CU EP, CONSTĂ ÎN FAPTUL CĂ, SPRE DEOSEBIRE DE OM, ANIMALELE DE LABORATOR DE UZ MAI FRECVENT, CUM AR FI ROZĂTOARELE, NU AU NM. DE FAPT, ABUNDENȚA MARE DE NM ÎN TRUNCHIUL CEREBRAL, PÂNĂ CÂND ESTE OBSERVATĂ MACROSCOPIC CA PIGMENTARE ÎNTUNECATĂ ÎN ACEASTĂ ZONĂ A CREIERULUI, ESTE CARACTERISTICĂ OAMENILOR ȘI NU ESTE OBSERVATĂ LA ALTE SPECII DE ANIMALE SAU ESTE PREZENTĂ DOAR LA UNELE SPECII LA NIVELURI MODERATE. PRIN URMARE, ORICÂT DE SURPRINZĂTOR AR PĂREA, UN FACTOR ATÂT DE STRÂNS LEGAT DE PE CA NM NU ESTE LUAT ÎN CONSIDERARE LA NIVEL EXPERIMENTAL IN VIVO ÎN CERCETAREA ACTUALĂ PRIVIND EP. PENTRU A DEPĂȘI ACEST OBSTACOL, AICI VOM GENERA ȘI CARACTERIZA NOI MODELE DE ROZĂTOARE „UMANIZATE”, MANIPULATE GENETIC PENTRU A PRODUCE ȘI ACUMULA NM INTRACELULAR ÎNTR-O MANIERĂ DEPENDENTĂ DE VÂRSTĂ, PENTRU A ATINGE NIVELURI SIMILARE CU CELE ALE OAMENILOR ÎN VÂRSTĂ, ÎN CADRUL GRUPURILOR NEURONALE VULNERABILE DIN PE, INCLUSIV SNPC ȘI LC. ACESTE ANIMALE VOR CONSTITUI PRIMUL SISTEM EXPERIMENTAL IN VIVO DE PRODUCȚIE/ACUMULARE DE NM RELEVANT PENTRU OM ȘI, PRIN URMARE, UN INSTRUMENT EXPERIMENTAL UNIC PENTRU STUDIEREA BIOLOGIEI ȘI A ROLULUI POTENȚIAL PATOGEN AL NM. ÎN ACEST CONTEXT, POSTULĂM CĂ ACUMULAREA INTRACELULARĂ PROGRESIVĂ DE NM ODATĂ CU VÂRSTA, PÂNĂ LA OCUPAREA MAJORITĂȚII CITOPLASMEI NEURONALE (AȘA CUM SE ÎNTÂMPLĂ LA OAMENII ÎN VÂRSTĂ), VA INTERFERA CU FUNCȚIA CELULARĂ NORMALĂ ȘI VA CONTRIBUI LA DISFUNCȚIA NEURONALĂ ȘI DEGENERAREA CARE APAR ÎN EP, FIE CA ATARE, FIE ÎN COMBINAȚIE CU ALȚI FACTORI LEGAȚI DE EP (TOXIC/GENETIC). PRIN URMARE, MODULAREA NIVELURILOR NM AR PUTEA REPREZENTA O NOUĂ STRATEGIE TERAPEUTICĂ PENTRU PREVENIREA, OPRIREA SAU ÎNTÂRZIEREA DISFUNCȚIEI NEURONALE ȘI A DEGENERĂRII EP. (Romanian)
17 August 2022
0 references
PRI PARKINSONOVI BOLEZNI (EP) PRIDE DO SELEKTIVNE DEGENERACIJE NEVRONOV, KI VSEBUJEJO NEVROMELANINSKI PIGMENT (NM), ZLASTI DOPAMINERGIČNIH NEVRONOV KOMPAKTNE ČRNE SNOVI (SNPC) IN NEVRONOV NORADRENERGICAS LOCUS COERULEUS (LC), KAR VODI DO MOTORIČNE IN NONMOTOR SIMPTOMATOLOGIJE BOLEZNI. PRI LJUDEH SE NM POJAVLJA V ZGODNJEM OTROŠTVU IN SE POSTOPOMA KOPIČI S STAROSTJO, STARANJE PA JE RAVNO GLAVNI DEJAVNIK TVEGANJA ZA RAZVOJ TELESNE MASE. ČEPRAV JE OBSTOJ IZGUBE NEVRONOV, KI VSEBUJEJO NM, PRI PE ZNAN ŽE VEČ KOT STO LET IN PREDSTAVLJA GLAVNO DIAGNOSTIČNO MERILO NEUROPATOLOGICAL BOLEZNI, FIZIOLOŠKI POMEN NM IN NJEN MOREBITNI PRISPEVEK K PATOGENEZI PE NISTA ZNANA. POMANJKANJE ZNANJA O VLOGI NM, TAKO PRI ZDRAVIH OSEBAH KOT PRI BOLNIKIH S PE, JE V TEM, DA V NASPROTJU Z LJUDMI LABORATORIJSKE ŽIVALI, KI SE POGOSTEJE UPORABLJAJO, KOT SO GLODAVCI, NIMAJO NM. DEJANSKO JE VELIKA ŠTEVILČNOST NM V MOŽGANSKEM DEBLU, DOKLER NI MACROSCOPICLY OPAŽENA KOT TEMNA PIGMENTACIJA NA TEM PODROČJU MOŽGANOV, ZNAČILNA ZA LJUDI IN NI OPAŽENA PRI DRUGIH ŽIVALSKIH VRSTAH ALI PRISOTNA LE PRI NEKATERIH VRSTAH NA ZMERNIH RAVNEH. ZATO, ČEPRAV SE ZDI PRESENETLJIVO, DEJAVNIK, KI JE TAKO TESNO POVEZAN Z EP, KOT JE NM, NI UPOŠTEVAN NA EKSPERIMENTALNI RAVNI IN VIVO V SEDANJI RAZISKAVI O PE. DA BI PREMAGALI TO OVIRO, BOMO TUKAJ USTVARILI IN OPREDELILI NOVE MODELE „HUMANIZIRANIH“ GLODAVCEV, KI SO GENSKO MANIPULIRANI ZA PROIZVODNJO IN KOPIČENJE ZNOTRAJCELIČNIH NM NA NAČIN, ODVISEN OD STAROSTI, DA BI DOSEGLI RAVNI, PODOBNE STAREJŠIM LJUDEM, ZNOTRAJ RANLJIVIH NEVRONSKIH SKUPIN V PE, VKLJUČNO S SNPC IN LC. TE ŽIVALI BODO PRVI IN VIVO POSKUSNI SISTEM PROIZVODNJE/AKUMULACIJE NM, KI JE POMEMBEN ZA LJUDI, IN ZATO EDINSTVENO EKSPERIMENTALNO ORODJE ZA PREUČEVANJE BIOLOGIJE IN POTENCIALNE PATOGENE VLOGE NM. V TEM KONTEKSTU DOMNEVAMO, DA BO PROGRESIVNO ZNOTRAJCELIČNO KOPIČENJE NM S STAROSTJO, DO ZASEDBE VEČINE NEVRONSKE CITOPLAZME (KOT SE POJAVLJA PRI STAREJŠIH LJUDEH), OVIRALO NORMALNO CELIČNO DELOVANJE IN PRISPEVALO K NEVRONSKI DISFUNKCIJI IN DEGENERACIJI, KI SE POJAVLJATA PRI PE, SAMOSTOJNO ALI V KOMBINACIJI Z DRUGIMI DEJAVNIKI, POVEZANIMI S PE (TOKSIČNO/GENETIČNO). ZATO BI LAHKO MODULACIJA RAVNI NM PREDSTAVLJALA NOVO TERAPEVTSKO STRATEGIJO ZA PREPREČEVANJE, ZAUSTAVITEV ALI ZAKASNITEV NEVRONSKE DISFUNKCIJE IN DEGENERACIJE PE. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
W CHOROBIE PARKINSONA (EP) WYSTĘPUJE SELEKTYWNA DEGENERACJA NEURONÓW ZAWIERAJĄCYCH PIGMENT NEUROMELANINY (NM), ZWŁASZCZA NEURONY DOPAMINERGICZNE CZARNEJ SUBSTANCJI PARS COMPACT (SNPC) I NEURONY NORADRENERGICAS LOCUS COERULEUS (LC), CO PROWADZI DO OBJAWÓW MOTORYCZNYCH I NONMOTOR CHOROBY. U LUDZI NM POJAWIA SIĘ WE WCZESNYM DZIECIŃSTWIE I STOPNIOWO KUMULUJE SIĘ WRAZ Z WIEKIEM, A STARZENIE SIĘ JEST WŁAŚNIE GŁÓWNYM CZYNNIKIEM RYZYKA ROZWOJU PE. CHOCIAŻ WYSTĘPOWANIE UTRATY NEURONÓW ZAWIERAJĄCYCH NM W PE JEST ZNANE OD PONAD STU LAT I STANOWI GŁÓWNE KRYTERIUM DIAGNOSTYCZNE NEUROPATOLOGICAL CHOROBY, ZNACZENIE FIZJOLOGICZNE NM I JEGO POTENCJALNY WKŁAD W PATOGENEZĘ ZP NIE SĄ ZNANE. BRAK WIEDZY NA TEMAT ROLI NM, ZARÓWNO U ZDROWYCH OSÓB, JAK I U PACJENTÓW Z PE, POLEGA NA TYM, ŻE W PRZECIWIEŃSTWIE DO LUDZI ZWIERZĘTA LABORATORYJNE CZĘŚCIEJ STOSOWANE, TAKIE JAK GRYZONIE, NIE MAJĄ NM. W RZECZYWISTOŚCI DUŻA LICZEBNOŚĆ NM W PNIU MÓZGU, DOPÓKI NIE JEST MACROSCOPICLY OBSERWOWANA JAKO CIEMNA PIGMENTACJA W TYM OBSZARZE MÓZGU, JEST CHARAKTERYSTYCZNA DLA LUDZI I NIE JEST OBSERWOWANA U INNYCH GATUNKÓW ZWIERZĄT LUB WYSTĘPUJE TYLKO U NIEKTÓRYCH GATUNKÓW NA UMIARKOWANYM POZIOMIE. W ZWIĄZKU Z TYM, CHOĆ MOŻE SIĘ WYDAWAĆ ZASKAKUJĄCE, CZYNNIK TAK ŚCIŚLE POWIĄZANY Z PE, JAK NM NIE JEST BRANY POD UWAGĘ NA POZIOMIE EKSPERYMENTALNYM IN VIVO W OBECNYCH BADANIACH NAD PE. ABY POKONAĆ TĘ PRZESZKODĘ, STWORZYMY I SCHARAKTERYZUJEMY NOWE MODELE „HUMANIZOWANYCH” GRYZONI, GENETYCZNIE MANIPULOWANYCH DO PRODUKCJI I GROMADZENIA WEWNĄTRZKOMÓRKOWYCH NM W SPOSÓB ZALEŻNY OD WIEKU, ABY OSIĄGNĄĆ POZIOMY PODOBNE DO STARSZYCH LUDZI, W WRAŻLIWYCH GRUPACH NEURONOWYCH W PE, W TYM SNPC I LC. ZWIERZĘTA TE BĘDĄ STANOWIĆ PIERWSZY EKSPERYMENTALNY SYSTEM PRODUKCJI/AKUMULACJI NM IN VIVO ISTOTNY DLA LUDZI, A TYM SAMYM UNIKALNE NARZĘDZIE DOŚWIADCZALNE DO BADANIA BIOLOGII I POTENCJALNEJ PATOGENNEJ ROLI NM. W TYM KONTEKŚCIE POSTULUJEMY, ŻE POSTĘPUJĄCA WEWNĄTRZKOMÓRKOWA AKUMULACJA NM Z WIEKIEM, AŻ DO ZAJMOWANIA WIĘKSZOŚCI CYTOPLAZMY NEURONALNEJ (JAK WYSTĘPUJE U STARSZYCH LUDZI), ZAKŁÓCI PRAWIDŁOWE FUNKCJONOWANIE KOMÓREK I PRZYCZYNI SIĘ DO ZABURZEŃ NEURONALNYCH I ZWYRODNIENIA WYSTĘPUJĄCEGO W PE, ZARÓWNO SAMODZIELNIE, JAK I W POŁĄCZENIU Z INNYMI CZYNNIKAMI ZWIĄZANYMI Z PE (TOKSYCZNY/GENETYCZNY). W ZWIĄZKU Z TYM MODULACJA POZIOMÓW NM MOGŁABY STANOWIĆ NOWĄ STRATEGIĘ TERAPEUTYCZNĄ MAJĄCĄ NA CELU ZAPOBIEGANIE, ZATRZYMANIE LUB OPÓŹNIENIE ZABURZEŃ CZYNNOŚCI NERWOWYCH I ZWYRODNIENIA ZP. (Polish)
17 August 2022
0 references
Barcelona
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2016-77541-R
0 references