Discovery of new COMT inhibitors for Parkison treatment using chemo-informatics methodologies (Q2721020)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q2721020 in Cyprus
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Discovery of new COMT inhibitors for Parkison treatment using chemo-informatics methodologies |
Project Q2721020 in Cyprus |
Statements
169,999.38 Euro
0 references
199,999.27 Euro
0 references
85.0 percent
0 references
20 January 2017
0 references
1 March 2021
0 references
NovaMechanics Ltd
0 references
Σκοπός του έργου είναι η χρήση προηγμένων υπολογιστικών τεχνικών για τον προσδιορισμό ισχυρά δραστικών ενώσεων οι οποίες να μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον (Parkison Disease - PD). Ειδικότερα, το έργο στοχεύει στον προσδιορισμό νέων αναστολέων της δράσης των ενζύμων COMT, δηλαδή στον προσδιορισμό μιας κατηγορίας ενώσεων που χρησιμοποιούνται συνήθως στη θεραπεία των συμπτωμάτων της PD, σε συνδυασμό με τις ενώσεις L-DOPA και carbidopa, και στοχεύει στην αύξηση της διαθεσιμότητας των φαρμάκων για την ανακούφιση των συμπτωμάτων της νόσου. Για την επίτευξη του στόχου αυτού, σκοπεύουμε να αναπτύξουμε τις απαραίτητες πειραματικές και υπολογιστικές μεθόδους και εργαλεία ώστε καταρχήν να εντοπιστούν οι ισχυροί αναστολείς COMT μεταξύ των ενώσεων που έχουν ήδη συντεθεί και έχουν καταχωρηθεί σε μεγάλες βάσεις δεδομένων και στη συνέχεια να επαναεξεταστούν τα ήδη υπάρχοντα φάρμακα που θα μπορούσαν να ενεργήσουν και αυτά ως COMT αναστολείς. Τα υπολογιστικά εργαλεία που πρόκειται να αναπτυχθούν στο πλαίσιο του παρόντος έργου θα στηρίζονται σε ligand- και structure- based τεχνικές και θα παρέχουν ισχυρές ενδείξεις ως προς τη δραστικότητα των ενώσεων και τη δυνατότητά τους να λειτουργήσουν ως αναστολείς COMT. Με βάση ένα in silico consensus σύστημα που θα αναπτυχθεί και θα περιλαμβάνει εκτός από τις προαναφερθείσες μεθόδους και επιπλέον φίλτρα (μεταξύ άλλων η in silico εκτίμηση της τοξικότητας, o κανόνας Lipinski rule-of-five, η εκτίμηση των ADME ιδιοτήτων, ο εντοπισμός PAINS κ.λπ.), θα προταθεί μια ιεραρχημένη λίστα με πιθανούς αναστολείς COMT. Μεταξύ αυτών, οι ενώσεις και τα επαναστοχευμένα φάρμακα που βρίσκονται πιο ψηλά στην κατάταξη, θα τροφοδοτήσουν πειράματα in vitro για πειραματικό έλεγχο της δραστικότητάς τους ως αναστολείς COMT. Οι πιο ελπιδοφόρες ενώσεις που θα εμφανίσουν ισχυρή ανασταλτική δράση, θα ελεγχθούν και σε πειράματα in vivo και θα συγκριθούν με το εμπορικά διαθέσιμο φάρμακο (entacapone). (Greek)
0 references
The aim of the project is to use advanced computational techniques to identify strongly active compounds that can be used in the treatment of Parkinson’s disease (PD). In particular, the project aims to identify new inhibitors of the action of COMT enzymes, i.e. to identify a class of compounds commonly used in the treatment of symptoms of PD, in combination with L-DOPA and carbidopa compounds, and aims to increase the availability of medicines to alleviate the symptoms of the disease. To achieve this goal, we intend to develop the necessary experimental and computational methods and tools to identify in principle strong COMT inhibitors among compounds that have already been synthesised and registered in large databases and then to re-examine the existing medicines that could also act as COMT inhibitors. The computational tools to be developed in the framework of this project will be based on ligand- and structure-based techniques and will provide strong indications of the activity of compounds and their ability to act as COMT inhibitors. Based on an in silico consensus system that will develop and include in addition to the aforementioned methods and additional filters (including in silico toxicity assessment, Lipinski rule-of-five rule, ADME assessment, Pains detection, etc.), a hierarchical list of possible COMT inhibitors will be proposed. Among these, compounds and retarget drugs higher in classification will feed in vitro experiments to test their activity as COMT inhibitors. The most promising compounds that will exhibit a strong inhibitory effect will also be tested in in vivo experiments and compared to the commercially available drug (entacapone). (English)
31 May 2021
0.4539649473263196
0 references
Le but du projet est d’utiliser des techniques informatiques avancées pour identifier les composés actifs puissants qui peuvent être utilisés dans le traitement de la maladie de Parkison (PD). En particulier, le projet vise à identifier de nouveaux inhibiteurs de l’activité des enzymes COMT, c’est-à-dire à identifier une classe de composés couramment utilisés dans le traitement des symptômes de la maladie, en association avec des composés L-DOPA et carbidopa, et vise à accroître la disponibilité de médicaments pour soulager les symptômes de la maladie. Pour atteindre cet objectif, nous avons l’intention de développer les méthodes et outils expérimentaux et informatiques nécessaires pour identifier, en principe, de puissants inhibiteurs de COMT parmi les composés déjà synthétisés et enregistrés dans de grandes bases de données, puis de réexaminer les médicaments existants qui pourraient également agir en tant qu’inhibiteurs de COMT. Les outils informatiques qui seront développés dans le cadre de ce projet seront basés sur des techniques basées sur le ligand et la structure et fourniront des indications solides sur l’activité des composés et leur capacité à agir en tant qu’inhibiteurs de COMT. Sur la base d’un système de consensus in silico qui sera mis au point et qui comprendra des filtres supplémentaires en plus des méthodes susmentionnées (y compris dans l’estimation silico de la toxicité, la règle Lipinski règle des cinq, l’évaluation ADME, la détection de pains, etc.), une liste hiérarchique des inhibiteurs potentiels de la COMT sera proposée. Parmi eux, les composés et les médicaments reciblés qui sont plus élevés dans le classement alimenteront des expériences in vitro pour tester leur activité en tant qu’inhibiteurs de COMT. Les composés les plus prometteurs qui présenteront un fort effet inhibiteur seront également testés dans des expériences in vivo et comparés au médicament disponible dans le commerce (entacapone). (French)
27 November 2021
0 references
Ziel des Projekts ist es, fortgeschrittene Rechentechniken zu verwenden, um starke Wirkstoffe zu identifizieren, die bei der Behandlung von Parkison-Krankheit (PD) verwendet werden können. Das Projekt zielt insbesondere darauf ab, neue Hemmstoffe für die Aktivität von COMT-Enzymen zu identifizieren, d. h. eine Gruppe von Verbindungen zu identifizieren, die üblicherweise zur Behandlung von Symptomen von PD in Kombination mit L-DOPA und Carbidopaverbindungen verwendet werden, und zielt darauf ab, die Verfügbarkeit von Arzneimitteln zur Linderung der Symptome der Krankheit zu erhöhen. Um dieses Ziel zu erreichen, beabsichtigen wir, die notwendigen experimentellen und computergestützten Methoden und Werkzeuge zu entwickeln, um im Prinzip starke COMT-Inhibitoren unter den bereits synthetisierten und in großen Datenbanken registrierten Verbindungen zu identifizieren und dann bestehende Arzneimittel, die auch als COMT-Inhibitoren fungieren könnten, zu überprüfen. Die im Rahmen dieses Projekts zu entwickelnden Recheninstrumente werden auf ligand- und strukturbasierten Techniken basieren und starke Hinweise auf die Aktivität der Verbindungen und ihre Fähigkeit, als COMT-Hemmer zu agieren, liefern. Basierend auf einem in silico Konsenssystem, das zusätzlich zu den oben genannten Methoden entwickelt und zusätzliche Filter enthalten wird (einschließlich Silico-Schätzung der Toxizität, Lipinski-Regel-of-fünf-Regel, ADME-Bewertung, Nachweis von Schmerzen usw.), wird eine hierarchische Liste potenzieller COMT-Hemmer vorgeschlagen. Unter ihnen werden Verbindungen und retargetierte Medikamente, die im Ranking höher sind, in vitro-Experimente füttern, um ihre Aktivität als COMT-Inhibitoren zu testen. Die vielversprechendsten Verbindungen, die eine starke hemmende Wirkung zeigen, werden auch in In-vivo-Experimenten getestet und mit dem handelsüblichen Medikament (entacapon) verglichen. (German)
29 November 2021
0 references
Het doel van het project is het gebruik van geavanceerde computertechnieken om sterke actieve verbindingen te identificeren die kunnen worden gebruikt bij de behandeling van Parkison Disease (PD). Het project is met name gericht op het identificeren van nieuwe remmers van de activiteit van COMT-enzymen, d.w.z. het identificeren van een klasse van verbindingen die algemeen worden gebruikt bij de behandeling van symptomen van PD, in combinatie met L-DOPA- en carbidopaverbindingen, en heeft tot doel de beschikbaarheid van geneesmiddelen ter verlichting van de symptomen van de ziekte te vergroten. Om dit doel te bereiken, zijn wij van plan de nodige experimentele en computationele methoden en instrumenten te ontwikkelen om in principe sterke COMT-remmers te identificeren onder de verbindingen die reeds zijn gesynthetiseerd en geregistreerd in grote databanken, en vervolgens bestaande geneesmiddelen die ook als COMT-remmers kunnen fungeren, opnieuw te onderzoeken. De in het kader van dit project te ontwikkelen rekeninstrumenten zullen gebaseerd zijn op op ligand- en structuur gebaseerde technieken en zullen sterke indicaties geven van de activiteit van verbindingen en hun vermogen om als COMT-remmers op te treden. Op basis van een in silico consensussysteem dat zal worden ontwikkeld en extra filters zal bevatten in aanvulling op de bovengenoemde methoden (waaronder in silico schatting van toxiciteit, Lipinski regel-van-vijf regel, ADME beoordeling, detectie van pijn, enz.), zal een hiërarchische lijst van potentiële COMT-remmers worden voorgesteld. Onder hen zullen verbindingen en geretargeteerde geneesmiddelen die hoger zijn in de rangschikking in vitro experimenten voeden om hun activiteit als COMT-remmers te testen. De meest veelbelovende verbindingen die een sterk remmend effect zullen vertonen, zullen ook worden getest in in vivo-experimenten en vergeleken met het commercieel beschikbare geneesmiddel (entacapone). (Dutch)
29 November 2021
0 references
Lo scopo del progetto è quello di utilizzare tecniche informatiche avanzate per identificare composti attivi forti che possono essere utilizzati nel trattamento della malattia di Parkison (PD). In particolare, il progetto mira a individuare nuovi inibitori dell'attività degli enzimi COMT, ossia identificare una classe di composti comunemente utilizzati nel trattamento dei sintomi della DP, in combinazione con i composti L-DOPA e carbidopa, e mira ad aumentare la disponibilità di medicinali per alleviare i sintomi della malattia. Per raggiungere questo obiettivo, intendiamo sviluppare i metodi e gli strumenti sperimentali e computazionali necessari per identificare, in linea di principio, forti inibitori COMT tra i composti già sintetizzati e registrati in grandi banche dati e poi riesaminare i medicinali esistenti che potrebbero anche fungere da inibitori COMT. Gli strumenti informatici da sviluppare nell'ambito di questo progetto si baseranno su tecniche basate sul ligando e sulla struttura e forniranno forti indicazioni sull'attività dei composti e sulla loro capacità di agire come inibitori del COMT. Sulla base di un sistema di consenso in silico che sarà sviluppato e che includerà filtri aggiuntivi oltre ai metodi summenzionati (tra cui la stima del silico della tossicità, la regola Lipinski-of-cinque, la valutazione dell'ADME, l'individuazione dei dolori, ecc.), verrà proposto un elenco gerarchico dei potenziali inibitori del COMT. Tra questi, composti e farmaci retargeted che sono più alti nella classifica nutriranno esperimenti in vitro per testare la loro attività come inibitori COMT. I composti più promettenti che mostreranno un forte effetto inibitorio saranno testati anche in esperimenti in vivo e confrontati con il farmaco disponibile in commercio (entacapone). (Italian)
11 January 2022
0 references
El objetivo del proyecto es utilizar técnicas de computación avanzadas para identificar compuestos activos fuertes que se pueden utilizar en el tratamiento de la enfermedad de Parkison (PD). En particular, el proyecto tiene por objeto identificar nuevos inhibidores de la actividad de las enzimas COMT, es decir, identificar una clase de compuestos comúnmente utilizados en el tratamiento de los síntomas de la EP, en combinación con L-DOPA y compuestos de carbidopa, y tiene por objeto aumentar la disponibilidad de medicamentos para aliviar los síntomas de la enfermedad. Para alcanzar este objetivo, tenemos la intención de desarrollar los métodos y herramientas experimentales y computacionales necesarios para identificar, en principio, inhibidores de COMT fuertes entre los compuestos ya sintetizados y registrados en grandes bases de datos y luego reexaminar los medicamentos existentes que también podrían actuar como inhibidores de la COMT. Las herramientas informáticas que se desarrollarán en el marco de este proyecto se basarán en técnicas basadas en ligandos y estructuras y proporcionarán indicios sólidos de la actividad de los compuestos y su capacidad para actuar como inhibidores de la COMT. Sobre la base de un sistema de consenso in silico que se desarrollará e incluirá filtros adicionales además de los métodos antes mencionados (incluida la estimación silico de toxicidad, regla de Lipinski de los cinco, evaluación de ADME, detección de dolores, etc.), se propondrá una lista jerárquica de posibles inhibidores de la COMT. Entre ellos, compuestos y fármacos reorientados que son más altos en la clasificación alimentarán experimentos in vitro para probar su actividad como inhibidores de la COMT. Los compuestos más prometedores que mostrarán un fuerte efecto inhibidor también se probarán en experimentos in vivo y se compararán con el medicamento comercialmente disponible (entacapona). (Spanish)
12 January 2022
0 references
Formålet med projektet er at anvende avancerede beregningsteknikker til at identificere stærkt aktive forbindelser, der kan anvendes til behandling af Parkinsons sygdom (PD). Projektet har navnlig til formål at identificere nye hæmmere af virkningen af COMT-enzymer, dvs. at identificere en gruppe af forbindelser, der almindeligvis anvendes til behandling af symptomer på PD, i kombination med L-DOPA og carbidopaforbindelser, og har til formål at øge tilgængeligheden af lægemidler til at lindre symptomerne på sygdommen. For at nå dette mål har vi til hensigt at udvikle de nødvendige eksperimentelle og beregningsmæssige metoder og værktøjer til i princippet at identificere stærke COMT-hæmmere blandt forbindelser, der allerede er syntetiseret og registreret i store databaser, og derefter at revurdere de eksisterende lægemidler, der også kan fungere som COMT-hæmmere. De beregningsværktøjer, der skal udvikles inden for rammerne af dette projekt, vil være baseret på ligand- og strukturbaserede teknikker og vil give stærke indikationer på stoffernes aktivitet og deres evne til at fungere som COMT-hæmmere. På grundlag af et in silico-konsensus-system, der vil udvikle og inkludere ud over ovennævnte metoder og yderligere filtre (herunder i silico-toksicitetsvurdering, Lipinski-regel om fem regler, ADME-vurdering, smertedetektion osv.), vil der blive foreslået en hierarkisk liste over mulige COMT-hæmmere. Blandt disse vil stoffer og retarget-lægemidler, der er højere i klassificeringen, fodre in vitro-forsøg med at teste deres aktivitet som COMT-hæmmere. De mest lovende forbindelser, der vil udvise en stærk hæmmende effekt, vil også blive testet i in vivo-forsøg og sammenlignet med det kommercielt tilgængelige lægemiddel (entacapon). (Danish)
10 July 2022
0 references
Cilj projekta je korištenje naprednih računalnih tehnika kako bi se identificirali jako aktivni spojevi koji se mogu koristiti u liječenju Parkinsonove bolesti (PD). Konkretno, cilj je projekta utvrditi nove inhibitore djelovanja COMT enzima, tj. utvrditi skupinu spojeva koji se obično koriste u liječenju simptoma PD-a, u kombinaciji s L-DOPA-om i spojevima karbidopa, a cilj mu je povećati dostupnost lijekova za ublažavanje simptoma bolesti. Kako bismo postigli taj cilj, namjeravamo razviti potrebne eksperimentalne i računalne metode i alate za identifikaciju u načelu snažnih COMT inhibitora među spojevima koji su već sintetizirani i registrirani u velikim bazama podataka, a zatim ponovno ispitati postojeće lijekove koji bi također mogli djelovati kao COMT inhibitori. Računalni alati koji će se razviti u okviru ovog projekta temeljit će se na tehnikama temeljenim na ligandu i strukturi te će pružiti snažne indikacije djelovanja spojeva i njihove sposobnosti da djeluju kao COMT inhibitori. Na temelju sustava in silico konsenzusa koji će razviti i uključiti uz gore navedene metode i dodatne filtre (uključujući procjenu toksičnosti in silico, Lipinski pravilo-of-pet, procjenu ADME-a, otkrivanje bolova itd.), predložit će se hijerarhijski popis mogućih COMT inhibitora. Među njima, spojevi i retarget lijekovi više u klasifikaciji će hraniti in vitro eksperimente za testiranje njihove aktivnosti kao COMT inhibitora. Najperspektivniji spojevi koji će pokazati snažan inhibitorni učinak također će se testirati u in vivo eksperimentima i u usporedbi s komercijalno dostupnim lijekom (entakapon). (Croatian)
10 July 2022
0 references
Scopul proiectului este de a utiliza tehnici avansate de calcul pentru a identifica compuși puternic activi care pot fi utilizați în tratamentul bolii Parkinson (PD). În special, proiectul vizează identificarea de noi inhibitori ai acțiunii enzimelor COMT, și anume identificarea unei clase de compuși utilizați în mod obișnuit în tratamentul simptomelor PD, în combinație cu L-DOPA și compuși de carbidopa, și vizează creșterea disponibilității medicamentelor pentru atenuarea simptomelor bolii. Pentru a atinge acest obiectiv, intenționăm să dezvoltăm metodele și instrumentele experimentale și de calcul necesare pentru a identifica, în principiu, inhibitori puternici ai COMT în rândul compușilor care au fost deja sintetizați și înregistrați în baze de date mari și apoi să reexamineze medicamentele existente care ar putea acționa, de asemenea, ca inhibitori COMT. Instrumentele de calcul care urmează să fie dezvoltate în cadrul acestui proiect se vor baza pe tehnici bazate pe ligand și structură și vor oferi indicații clare privind activitatea compușilor și capacitatea acestora de a acționa ca inhibitori ai COMT. Pe baza unui sistem de consens in silico care va dezvolta și include, în plus față de metodele menționate anterior și filtre suplimentare (inclusiv evaluarea toxicității in silico, regula lipinski a cinci, evaluarea ADME, detectarea durerilor etc.), va fi propusă o listă ierarhică a posibililor inhibitori ai COMT. Printre acestea, compușii și medicamentele retarget mai mari în clasificare vor alimenta experimente in vitro pentru a testa activitatea lor ca inhibitori COMT. Cei mai promițători compuși care vor prezenta un efect inhibitor puternic vor fi, de asemenea, testați în experimente in vivo și în comparație cu medicamentul disponibil în comerț (entacapone). (Romanian)
10 July 2022
0 references
Cieľom projektu je použiť pokročilé výpočtové techniky na identifikáciu silne aktívnych zlúčenín, ktoré sa môžu použiť pri liečbe Parkinsonovej choroby (PD). Cieľom projektu je najmä identifikovať nové inhibítory účinku enzýmov COMT, t. j. identifikovať triedu zlúčenín bežne používaných pri liečbe symptómov PD v kombinácii s L-DOPA a karbidopou zlúčeninami, a jeho cieľom je zvýšiť dostupnosť liekov na zmiernenie symptómov ochorenia. Na dosiahnutie tohto cieľa plánujeme vyvinúť potrebné experimentálne a výpočtové metódy a nástroje na identifikáciu silných inhibítorov COMT medzi zlúčeninami, ktoré už boli syntetizované a zaregistrované vo veľkých databázach, a potom opätovne preskúmať existujúce lieky, ktoré by mohli pôsobiť aj ako inhibítory COMT. Výpočtové nástroje, ktoré sa majú vyvinúť v rámci tohto projektu, budú založené na technikách založených na ligande a štruktúre a poskytnú silné náznaky aktivity zlúčenín a ich schopnosti pôsobiť ako inhibítory COMT. Na základe systému konsenzu in silico, ktorý okrem vyššie uvedených metód a ďalších filtrov (vrátane hodnotenia toxicity kremíka, pravidla Lipinskiho pravidla piatich, hodnotenia ADME, detekcie bolesti atď.) bude navrhnutý hierarchický zoznam možných inhibítorov COMT. Medzi nimi, zlúčeniny a retarget lieky vyššie v klasifikácii budú kŕmiť in vitro experimenty na testovanie ich aktivity ako inhibítory COMT. Najsľubnejšie zlúčeniny, ktoré budú vykazovať silný inhibičný účinok, budú tiež testované v experimentoch in vivo a v porovnaní s komerčne dostupným liekom (entakapon). (Slovak)
10 July 2022
0 references
L-għan tal-proġett huwa li jintużaw tekniki komputazzjonali avvanzati biex jiġu identifikati komposti attivi ħafna li jistgħu jintużaw fit-trattament tal-marda ta’ Parkinson (PD). B’mod partikolari, il-proġett għandu l-għan li jidentifika inibituri ġodda tal-azzjoni tal-enzimi COMT, jiġifieri li jidentifika klassi ta’ komposti użati b’mod komuni fit-trattament tas-sintomi tal-PD, flimkien mal-komposti L-DOPA u carbidopa, u għandu l-għan li jżid id-disponibbiltà tal-mediċini biex itaffu s-sintomi tal-marda. Biex nilħqu dan l-għan, biħsiebna niżviluppaw il-metodi u l-għodod sperimentali u komputazzjonali meħtieġa biex nidentifikaw fil-prinċipju inibituri COMT b’saħħithom fost il-komposti li diġà ġew sintetizzati u rreġistrati f’databases kbar u mbagħad biex neżaminaw mill-ġdid il-mediċini eżistenti li jistgħu jaġixxu wkoll bħala inibituri tal-COMT. L-għodod komputazzjonali li għandhom jiġu żviluppati fil-qafas ta’ dan il-proġett se jkunu bbażati fuq tekniki bbażati fuq il-ligand u l-istruttura u se jipprovdu indikazzjonijiet qawwija tal-attività tal-komposti u l-kapaċità tagħhom li jaġixxu bħala inibituri tal-COMT. Abbażi ta’ sistema ta’ kunsens in silico li se tiżviluppa u tinkludi flimkien mal-metodi msemmija hawn fuq u l-filtri addizzjonali (inkluż il-valutazzjoni tat-tossiċità in silico, ir-regola tal-ħames regola ta’ Lipinski, il-valutazzjoni tal-ADME, id-detezzjoni tal-uġigħ, eċċ.), se tiġi proposta lista ġerarkika ta’ inibituri possibbli tal-COMT. Fost dawn, komposti u mediċini fil-mira mill-ġdid ogħla fil-klassifikazzjoni se jikkontribwixxu esperimenti in vitro biex jittestjaw l-attività tagħhom bħala inibituri COMT. Il-komposti l-aktar promettenti li se juru effett inibitorju qawwi se jiġu ttestjati wkoll f’esperimenti in vivo u mqabbla mal-mediċina kummerċjalment disponibbli (entacapone). (Maltese)
10 July 2022
0 references
O objetivo do projeto é usar técnicas computacionais avançadas para identificar compostos fortemente ativos que podem ser usados no tratamento da doença de Parkinson (DP). Em particular, o projeto visa identificar novos inibidores da ação das enzimas COMT, ou seja, identificar uma classe de compostos comumente utilizada no tratamento dos sintomas da DP, em combinação com L-DOPA e compostos carbidopa, e visa aumentar a disponibilidade de medicamentos para aliviar os sintomas da doença. Para atingir esse objetivo, pretendemos desenvolver os métodos e ferramentas experimentais e computacionais necessários para identificar, em princípio, fortes inibidores do COMT entre compostos que já foram sintetizados e registrados em grandes bases de dados e, em seguida, reexaminar os medicamentos existentes que também poderiam atuar como inibidores do COMT. As ferramentas computacionais a desenvolver no âmbito deste projeto basear-se-ão em técnicas baseadas em ligantes e estruturas e fornecerão fortes indicações sobre a atividade dos compostos e a sua capacidade de atuar como inibidores da COMT. Com base num sistema de consenso in silico que irá desenvolver e incluir, além dos métodos acima referidos e filtros adicionais (incluindo a avaliação da toxicidade in silico, regra de Lipinski regra de cinco, avaliação ADME, deteção de dor, etc.), será proposta uma lista hierárquica de possíveis inibidores da COMT. Entre estes, os compostos e os medicamentos redirecionados com maior classificação alimentarão experimentos in vitro para testar sua atividade como inibidores do COMT. Os compostos mais promissores que exibirão um forte efeito inibitório também serão testados em experimentos in vivo e comparados com o medicamento comercialmente disponível (entacapona). (Portuguese)
10 July 2022
0 references
Hankkeen tavoitteena on käyttää kehittyneitä laskentatekniikoita tunnistamaan voimakkaasti aktiivisia yhdisteitä, joita voidaan käyttää Parkinsonin taudin (PD) hoidossa. Hankkeella pyritään erityisesti tunnistamaan COMT-entsyymien toiminnan uudet estäjät eli tunnistamaan PD:n oireiden hoidossa yleisesti käytettävät yhdisteet yhdessä L-DOPA:n ja karbidopayhdisteiden kanssa, ja sillä pyritään lisäämään lääkkeiden saatavuutta taudin oireiden lievittämiseksi. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi aiomme kehittää tarvittavat kokeelliset ja laskennalliset menetelmät ja välineet, joiden avulla voidaan tunnistaa periaatteessa vahvat COMT-estäjät yhdisteistä, jotka on jo syntetisoitu ja rekisteröity suuriin tietokantoihin, ja sen jälkeen tarkastella uudelleen olemassa olevia lääkkeitä, jotka voivat toimia myös COMT-estäjinä. Tämän hankkeen yhteydessä kehitettävät laskennalliset välineet perustuvat ligandiin ja rakenteeseen perustuviin teknologioihin ja antavat vahvoja viitteitä yhdisteiden aktiivisuudesta ja niiden kyvystä toimia COMT-estäjinä. Ehdotetaan hierarkkista luetteloa mahdollisista COMT-estäjistä, jotka perustuvat in silico -konsensusjärjestelmään, joka kehittää ja sisältää edellä mainittujen menetelmien ja lisäsuodattimien lisäksi (mukaan lukien silikomyrkyllisyyden arviointi, Lipinskin sääntö 5 -sääntö, ADME-arviointi, kipujen havaitseminen jne.) hierarkkista luetteloa mahdollisista COMT-estäjistä. Näistä yhdisteet ja uudelleenkohdentavat lääkkeet, jotka ovat luokituksessa korkeampia, ruokkivat in vitro -kokeita niiden toiminnan testaamiseksi COMT-estäjinä. Lupaavimmat yhdisteet, joilla on voimakas estävä vaikutus, testataan myös in vivo -kokeissa ja verrataan kaupallisesti saatavilla olevaan lääkkeeseen (entakaponi). (Finnish)
10 July 2022
0 references
Celem projektu jest wykorzystanie zaawansowanych technik obliczeniowych do identyfikacji silnie aktywnych związków, które mogą być stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (PD). W szczególności projekt ma na celu zidentyfikowanie nowych inhibitorów działania enzymów COMT, tj. określenie klasy związków powszechnie stosowanych w leczeniu objawów PD, w połączeniu ze związkami L-DOPA i karbidopą, oraz ma na celu zwiększenie dostępności leków w celu złagodzenia objawów choroby. Aby osiągnąć ten cel, zamierzamy opracować niezbędne metody i narzędzia doświadczalne i obliczeniowe w celu identyfikacji w zasadzie silnych inhibitorów COMT wśród związków, które zostały już zsyntetyzowane i zarejestrowane w dużych bazach danych, a następnie ponownie zbadać istniejące leki, które mogłyby również działać jako inhibitory COMT. Narzędzia obliczeniowe, które zostaną opracowane w ramach tego projektu, będą opierać się na technikach opartych na ligandach i strukturach i będą stanowić mocne wskazówki na temat aktywności związków i ich zdolności do działania jako inhibitory COMT. W oparciu o system konsensusu in silico, który będzie rozwijać i obejmować oprócz wyżej wymienionych metod i dodatkowych filtrów (w tym ocenę toksyczności in silico, zasadę Lipinskiego, ocenę ADME, wykrywanie bólu itp.), zostanie zaproponowany hierarchiczny wykaz możliwych inhibitorów COMT. Wśród nich związki i leki retargetowe wyższe w klasyfikacji będą zasilać doświadczenia in vitro w celu zbadania ich aktywności jako inhibitorów COMT. Najbardziej obiecujące związki, które będą wykazywały silny efekt hamujący, będą również testowane w eksperymentach in vivo i w porównaniu z dostępnym na rynku lekiem (entakaponem). (Polish)
10 July 2022
0 references
Cilj projekta je uporaba naprednih računalniških tehnik za prepoznavanje močno aktivnih spojin, ki se lahko uporabljajo pri zdravljenju Parkinsonove bolezni (PD). Cilj projekta je zlasti opredeliti nove zaviralce delovanja encimov COMT, tj. opredeliti skupino spojin, ki se običajno uporabljajo pri zdravljenju simptomov PD, v kombinaciji z L-DOPA in karbidopinimi spojinami, njegov cilj pa je povečati razpoložljivost zdravil za ublažitev simptomov bolezni. Da bi dosegli ta cilj, nameravamo razviti potrebne eksperimentalne in računske metode in orodja, da bi načeloma prepoznali močne zaviralce COMT med spojinami, ki so že bile sintetizirane in registrirane v velikih zbirkah podatkov, nato pa ponovno preučili obstoječa zdravila, ki bi lahko delovala tudi kot zaviralci COMT. Računska orodja, ki jih je treba razviti v okviru tega projekta, bodo temeljila na tehnikah, ki temeljijo na ligandu in strukturi, ter bodo zagotovila močan pokazatelj delovanja spojin in njihove sposobnosti, da delujejo kot zaviralci COMT. Na podlagi sistema soglasja in silico, ki bo poleg zgoraj navedenih metod in dodatnih filtrov (vključno z oceno toksičnosti in silico, Lipinskim pravilom o petem pravilu, oceno ADME, odkrivanjem bolečin itd.) razvil in vključil hierarhični seznam možnih zaviralcev COMT. Med temi bodo spojine in reciljna zdravila, ki so višje v razvrstitvi, dajali poskuse in vitro, da bi preskusili njihovo delovanje kot zaviralce COMT. Najbolj obetavne spojine, ki bodo imele močan zaviralni učinek, bodo preizkušene tudi v poskusih in vivo in v primerjavi s komercialno dostopnim zdravilom (entakapon). (Slovenian)
10 July 2022
0 references
Cílem projektu je využít pokročilé výpočetní techniky k identifikaci silně aktivních látek, které mohou být použity při léčbě Parkinsonovy choroby (PD). Cílem projektu je zejména identifikovat nové inhibitory působení enzymů COMT, tj. identifikovat třídu sloučenin běžně používaných při léčbě příznaků PD v kombinaci se sloučeninami L-DOPA a karbidopy, a jeho cílem je zvýšit dostupnost léčivých přípravků ke zmírnění příznaků onemocnění. K dosažení tohoto cíle máme v úmyslu vyvinout nezbytné experimentální a výpočetní metody a nástroje k identifikaci silných inhibitorů COMT v zásadě mezi sloučeninami, které již byly syntetizovány a registrovány ve velkých databázích, a poté přezkoumat stávající léčivé přípravky, které by mohly rovněž působit jako inhibitory COMT. Výpočetní nástroje, které mají být vyvinuty v rámci tohoto projektu, budou založeny na technikách založených na ligandu a struktuře a poskytnou silné známky aktivity sloučenin a jejich schopnosti působit jako inhibitory COMT. Na základě systému konsenzu in silico, který kromě výše uvedených metod a dalších filtrů (včetně posouzení toxicity in silico, Lipinskiho pravidla pěti pravidel, posouzení ADME, detekce bolesti atd.) bude navržen hierarchický seznam možných inhibitorů COMT. Mezi nimi budou sloučeniny a recílové léky vyšší v klasifikaci krmit in vitro experimenty za účelem testování jejich aktivity jako inhibitorů COMT. Nejslibnější sloučeniny, které budou vykazovat silný inhibiční účinek, budou také testovány v experimentech in vivo a ve srovnání s komerčně dostupným léčivem (entakaponem). (Czech)
10 July 2022
0 references
Projekto tikslas – naudoti pažangius skaičiavimo metodus siekiant nustatyti stipriai aktyvius junginius, kurie gali būti naudojami Parkinsono ligai (PL) gydyti. Visų pirma projektu siekiama nustatyti naujus KOMT fermentų veikimo inhibitorius, t. y. nustatyti junginių klasę, paprastai naudojamą PD simptomams gydyti kartu su L-DOPA ir karbidopos junginiais, ir siekiama padidinti vaistų prieinamumą ligos simptomams palengvinti. Norėdami pasiekti šį tikslą, mes ketiname sukurti būtinus eksperimentinius ir skaičiavimo metodus ir priemones, kad iš esmės būtų nustatyti stiprūs COMT inhibitoriai tarp junginių, kurie jau buvo sintezuoti ir užregistruoti didelėse duomenų bazėse, ir tada iš naujo išnagrinėti esamus vaistus, kurie taip pat galėtų veikti kaip KOMT inhibitoriai. Skaičiavimo priemonės, kurios bus kuriamos įgyvendinant šį projektą, bus grindžiamos ligandais ir struktūra pagrįstais metodais ir suteiks aiškių duomenų apie junginių aktyvumą ir jų gebėjimą veikti kaip KOMT inhibitoriai. Remiantis in silico konsensuso sistema, kuri, be pirmiau minėtų metodų ir papildomų filtrų (įskaitant silikotoksiškumo vertinimą, 5 taisyklės „Lipinski“ taisyklę, ADME vertinimą, skausmo aptikimą ir kt.), bus pasiūlytas hierarchinis galimų KOMT inhibitorių sąrašas. Tarp šių junginių ir pakartotinių vaistų, kurie yra aukštesni klasifikacijoje, bus galima atlikti in vitro eksperimentus, kad būtų galima išbandyti jų, kaip KOMT inhibitorių, aktyvumą. Perspektyviausi junginiai, kurie turės stiprų slopinamąjį poveikį, taip pat bus išbandyti in vivo eksperimentuose ir palyginti su rinkoje esančiu vaistu (entakaponu). (Lithuanian)
10 July 2022
0 references
Projekta mērķis ir izmantot progresīvus skaitļošanas paņēmienus, lai identificētu stipri aktīvos savienojumus, ko var izmantot Parkinsona slimības (PD) ārstēšanā. Jo īpaši projekta mērķis ir noteikt jaunus COMT fermentu darbības inhibitorus, t. i., identificēt savienojumu grupu, ko parasti izmanto PD simptomu ārstēšanai, kombinācijā ar L-DOPA un karbidopas savienojumiem, un tā mērķis ir palielināt zāļu pieejamību, lai mazinātu slimības simptomus. Lai sasniegtu šo mērķi, mēs plānojam izstrādāt nepieciešamās eksperimentālās un skaitļošanas metodes un instrumentus, lai principā identificētu spēcīgus COMT inhibitorus starp savienojumiem, kas jau ir sintezēti un reģistrēti lielās datubāzēs, un pēc tam pārskatītu esošās zāles, kas varētu darboties arī kā COMT inhibitori. Šā projekta ietvaros izstrādājamie skaitļošanas rīki balstīsies uz ligandu un struktūru balstītām metodēm, un tie sniegs spēcīgas norādes par savienojumu aktivitāti un to spēju darboties kā COMT inhibitoriem. Pamatojoties uz in silico konsensa sistēmu, kas izstrādās un iekļaus iepriekš minētās metodes un papildu filtrus (tostarp siliko toksicitātes novērtējumā, Lipinski piecu noteikumu noteikumā, ADME novērtējumā, sāpju noteikšanā utt.), tiks ierosināts hierarhisks iespējamo COMT inhibitoru saraksts. Starp tiem savienojumi un narkotikas, kas ir augstākas klasifikācijas ziņā, tiks izmantoti in vitro eksperimentos, lai pārbaudītu to kā COMT inhibitoru aktivitāti. Visdaudzsološākos savienojumus, kuriem būs spēcīga inhibējoša iedarbība, pārbaudīs arī in vivo eksperimentos un salīdzinās ar komerciāli pieejamo medikamentu (entakaponu). (Latvian)
10 July 2022
0 references
Целта на проекта е да се използват усъвършенствани изчислителни техники за идентифициране на силно активни съединения, които могат да се използват за лечение на болестта на Паркинсон (PD). По-специално проектът има за цел да идентифицира нови инхибитори на действието на COMT ензимите, т.е. да идентифицира клас съединения, които обикновено се използват за лечение на симптомите на PD, в комбинация с L-DOPA и карбидопа съединения, и има за цел да увеличи наличността на лекарства за облекчаване на симптомите на заболяването. За да постигнем тази цел, възнамеряваме да разработим необходимите експериментални и изчислителни методи и инструменти за идентифициране по принцип на силни COMT инхибитори сред съединенията, които вече са синтезирани и регистрирани в големи бази данни, и след това да преразгледаме съществуващите лекарства, които биха могли да действат и като инхибитори на COMT. Изчислителните инструменти, които ще бъдат разработени в рамките на този проект, ще се основават на техники, основани на лиганд и структура, и ще предоставят силни индикации за активността на съединенията и тяхната способност да действат като COMT инхибитори. Въз основа на система за in silico консенсус, която ще разработи и включи в допълнение към горепосочените методи и допълнителни филтри (включително оценка на токсичността в силико, правило на Lipinski, оценка на ADME, откриване на болки и т.н.), ще бъде предложен йерархичен списък на възможните COMT инхибитори. Сред тях съединенията и рецелевите лекарства, които са по-високи в класификацията, ще се хранят с експерименти in vitro, за да се тества тяхната активност като COMT инхибитори. Най-обещаващите съединения, които ще проявят силен инхибиращ ефект, също ще бъдат тествани при in vivo експерименти и в сравнение с предлаганото в търговската мрежа лекарство (ентакапон). (Bulgarian)
10 July 2022
0 references
A projekt célja, hogy fejlett számítási technikákat alkalmazzon a Parkinson-kór (PD) kezelésében használható erősen aktív vegyületek azonosítására. A projekt célja különösen a COMT enzimek hatásának új gátlóinak azonosítása, azaz a PD tüneteinek kezelésében általánosan használt vegyületek – L-DOPA-val és karbidopa-vegyületekkel kombinálva történő – azonosítása, és célja a betegség tüneteinek enyhítésére szolgáló gyógyszerek rendelkezésre állásának növelése. E cél elérése érdekében ki kívánjuk fejleszteni a szükséges kísérleti és számítási módszereket és eszközöket annak érdekében, hogy elvben azonosítsák az erős COMT-gátlókat azon vegyületek között, amelyeket már szintetizáltak és nagy adatbázisokban regisztráltak, majd újra megvizsgáljuk azokat a meglévő gyógyszereket, amelyek szintén COMT-gátlóként működhetnek. A projekt keretében kidolgozandó számítási eszközök ligand- és szerkezetalapú technikákon alapulnak, és erősen jelzik a vegyületek aktivitását és a COMT-gátlóként való működésüket. Egy in silico konszenzusos rendszer alapján, amely a fent említett módszereken és további szűrőkön kívül (beleértve a szilico toxicitási vizsgálatot, a Lipinski-féle öt szabályt, az ADME értékelését, a fájdalmak kimutatását stb.) is kidolgozza és magában foglalja a lehetséges COMT-gátlók hierarchikus listáját. Ezek közül a magasabb besorolású vegyületek és retarget gyógyszerek táplálják az in vitro kísérleteket, hogy teszteljék a COMT-gátlóként kifejtett aktivitásukat. A legígéretesebb vegyületeket, amelyek erős gátló hatást mutatnak, in vivo kísérletekben is tesztelik, és összehasonlítják a kereskedelmi forgalomban kapható gyógyszerrel (entakapon). (Hungarian)
10 July 2022
0 references
Is é aidhm an tionscadail teicnící ríomhaireachta chun cinn a úsáid chun comhdhúile láidir gníomhacha a aithint ar féidir iad a úsáid i gcóireáil galar Parkinson (PD). Go háirithe, tá sé mar aidhm ag an tionscadal coscairí nua ar ghníomhaíocht einsímí COMT a shainaithint, i.e. aicme comhdhúile a shainaithint a úsáidtear go coitianta chun siomptóim PD a chóireáil, i gcomhar le L-DOPA agus comhdhúile carbidopa, agus tá sé mar aidhm leis infhaighteacht cógas a mhéadú chun siomptóim an ghalair a mhaolú. Chun an sprioc sin a bhaint amach, tá sé i gceist againn na modhanna agus na huirlisí turgnamhacha agus ríomhaireachta is gá a fhorbairt chun coscairí láidre COMT a aithint i bprionsabal i measc comhdhúile atá sintéisithe agus cláraithe cheana féin i mbunachair sonraí móra agus ansin athscrúdú a dhéanamh ar na cógais atá ann cheana a d’fhéadfadh gníomhú mar choscairí COMT. Beidh na huirlisí ríomhaireachta atá le forbairt faoi chuimsiú an tionscadail seo bunaithe ar theicnící ligand-bhunaithe agus struchtúr-bhunaithe agus soláthróidh siad tásca láidre ar ghníomhaíocht na gcomhdhúl agus ar a gcumas gníomhú mar choscairí COMT. Bunaithe ar chóras comhdhearcaidh in silico lena bhforbrófar agus lena n-áireofar sa bhreis ar na modhanna thuasluaite agus scagairí breise (lena n-áirítear i measúnú tocsaineachta silico, riail cúig riail Lipinski, measúnú ADME, brath Pains, etc.), molfar liosta ordlathach de choscairí COMT féideartha. Ina measc seo, cothóidh comhdhúile agus drugaí retarget níos airde in aicmiú turgnaimh in vitro chun a ngníomhaíocht a thástáil mar choscairí COMT. Déanfar na comhdhúile is geallta a thaispeánfaidh éifeacht láidir coisctheach a thástáil freisin i dturgnaimh in vivo agus i gcomparáid leis an druga atá ar fáil go tráchtála (entacapone). (Irish)
10 July 2022
0 references
Syftet med projektet är att använda avancerade beräkningstekniker för att identifiera starkt aktiva föreningar som kan användas vid behandling av Parkinsons sjukdom (PD). Projektet syftar särskilt till att identifiera nya hämmare av effekten av COMT-enzymer, dvs. att identifiera en grupp av föreningar som vanligen används vid behandling av symtom på PD, i kombination med L-DOPA och karbidopaföreningar, och syftar till att öka tillgången på läkemedel för att lindra symtomen på sjukdomen. För att uppnå detta mål har vi för avsikt att utveckla de nödvändiga experimentella och beräkningsmässiga metoderna och verktygen för att i princip identifiera starka COMT-hämmare bland föreningar som redan har syntetiserats och registrerats i stora databaser och sedan ompröva befintliga läkemedel som också kan fungera som COMT-hämmare. De beräkningsverktyg som ska utvecklas inom ramen för detta projekt kommer att baseras på ligand- och strukturbaserade tekniker och kommer att ge starka indikationer på föreningarnas aktivitet och deras förmåga att fungera som COMT-hämmare. En hierarkisk förteckning över möjliga COMT-hämmare kommer att föreslås på grundval av ett in silico-samsynssystem som kommer att utveckla och inkludera utöver de ovan nämnda metoderna och ytterligare filter (inklusive silicotoxicitetsbedömning, Lipinski regel-of-fem-regeln, ADME-bedömning, detektering av smärta osv.) en hierarkisk förteckning över möjliga COMT-hämmare. Bland dessa kommer föreningar och retarget läkemedel högre i klassificeringen att mata in vitro experiment för att testa deras aktivitet som COMT-hämmare. De mest lovande föreningar som kommer att uppvisa en stark hämmande effekt kommer också att testas in vivo experiment och jämfört med det kommersiellt tillgängliga läkemedlet (entakapon). (Swedish)
10 July 2022
0 references
Projekti eesmärk on kasutada täiustatud arvutusmeetodeid, et teha kindlaks tugevalt aktiivsed ühendid, mida saab kasutada Parkinsoni tõve (PD) raviks. Eelkõige on projekti eesmärk teha kindlaks uued COMT-ensüümide toime inhibiitorid, st määrata kindlaks ühendite klass, mida tavaliselt kasutatakse PD sümptomite ravis koos L-DOPA ja karbidopa ühenditega, ning suurendada ravimite kättesaadavust haiguse sümptomite leevendamiseks. Selle eesmärgi saavutamiseks kavatseme töötada välja vajalikud eksperimentaalsed ja arvutuslikud meetodid ja vahendid, et teha põhimõtteliselt kindlaks tugevad COMT inhibiitorid ühendite hulgast, mis on juba sünteesitud ja registreeritud suurtes andmebaasides, ning seejärel vaadata uuesti läbi olemasolevad ravimid, mis võivad toimida ka COMT inhibiitoritena. Selle projekti raames väljatöötatavad arvutusvahendid põhinevad ligandi- ja struktuuripõhistel meetoditel ning annavad tugevaid märke ühendite aktiivsusest ja nende võimest toimida COMT inhibiitoritena. Tuginedes in silico konsensussüsteemile, mis arendab ja hõlmab lisaks eespool nimetatud meetoditele ja täiendavatele filtritele (sealhulgas ränitoksilisuse hindamine, Lipinski viiest reeglist reegel, ADME hindamine, valude tuvastamine jne), tehakse ettepanek võimalike COMT inhibiitorite hierarhilise loetelu kohta. Nende hulgas ühendeid ja uuesti suunatud ravimeid kõrgema klassifikatsiooniga toidavad in vitro eksperimente, et testida nende aktiivsust COMT inhibiitoritena. Kõige paljutõotavamaid ühendeid, millel on tugev inhibeeriv toime, katsetatakse ka in vivo katsetes ja võrreldes müügiloleva ravimiga (entakapoon). (Estonian)
10 July 2022
0 references
*Δεν έχει γεωγραφική διάσταση*
0 references
Identifiers
34665
0 references