Development of a clinically applicable method for targeting peripheral nerves (Q2720768)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q2720768 in Cyprus
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Development of a clinically applicable method for targeting peripheral nerves |
Project Q2720768 in Cyprus |
Statements
212,500.0 Euro
0 references
250,000.0 Euro
0 references
85.0 percent
0 references
24 January 2019
0 references
30 November 2021
0 references
The Cyprus Foundation for Muscular Dystrophy Research Κυπριακό 'Ιδρυμα Ερευνών για τη Μυϊκή Δυστροφία (The Cyprus Institute of Neurology and Genetics)
0 references
Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η ανάπτυξη μιας στοχευόμενης γονιδιακής θεραπείας με τη χρήση ιικών φορέων που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε κλινικές μελέτες. Η μελέτη αυτή θα βοηθήσει στην εύρεση θεραπείας για κληρονομικές νευροπάθειες απομυελινωτικού τύπου οι οποίες οφείλονται σε μεταλλάξεις γονιδίων τα οποία εκφράζονται ειδικά στα κύτταρα του Schwann. Θα γίνει επιλογή κλινικά ασφαλών AAV οροτύπων, όπως AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, με βάση τον τροπισμό που επιδεικνύουν προς τα ανθρώπινα κύτταρα του Schwann. Παράλληλα θα ελεγχθούν μικρού μεγέθους υποκινητές ειδικοί για κύτταρα Schwann, όπως ο miniMpz και ο Aatk, των οποίων η ικανότητα για στοχευόμενη έκφραση θα ελεγχθεί σε κοινές κυτταροκαλλιέργειες κυττάρων του Schwann και PC12. Η ικανότητα των ιικών φορέων με μικρού μεγέθους υποκινητές να εκφραστούν στα κύτταρα Schwann θα εξεταστεί σε ποντίκια μετά από ενδοραχιαία έκχυση. Βασιζόμενοι στα αποτελέσματα αυτά θα γίνει παραγωγή των αντίστοιχων θεραπευτικών ιικών φορέων οι οποίοι θα ελεγχθούν σε δύο μοντέλα συχνών απομυελινωτικών νευροπαθειών, της CMT1A και της CMT1X. Οι νέοι αυτοί ιικοί φορείς καθώς και οι υποκινητές θα ελεγχθούν για τη θεραπευτική ικανότητά τους να αντιμετωπίσουν το μηχανισμό της κάθε νευροπάθειας στα κύτταρα του Schwann. Το γονίδιο GJB1 που είναι μεταλλαγμένο στην CMT1X θα αντικατασταθεί με τη βοήθεια του ιικού φορέα μετά από ενδοραχιαία έκχυση και θα γίνει ανάλυση της έκφρασής του καθώς και του εντοπισμού της κοννεξίνης 32 (Cx32) σε Cx32 ΚΟ ποντίκια, ενώ sh-RNAs που στοχεύουν το γονίδιο της PMP22 θα εγχυθούν ενδοραχιαία σε C61 ποντίκια που υπερεκφράζουν την PMP22, σαν μοντέλο για τη CMT1A. Τέλος, θα γίνει θεραπευτική δοκιμή και στα δύο μοντέλα της CMT χρησιμοποιώντας τους πιο αποτελεσματικούς ιικούς φορείς που θα καθοριστούν από τις προηγούμενες μελέτες. Επιβεβαίωση του θεραπευτικού ωφέλους της γονιδιακής θεραπείας θα γίνει με τη χρήση συμπεριφορικής, ηλεκτροφυσιολογικής, καθώς και μορφολογικής μελέτης, προσφέροντας απόδειξη για περε (Greek)
0 references
The purpose of this paper is to develop targeted gene therapy using viral vectors that can be used in clinical studies. This study will help find a cure for hereditary demyelinating neuropathies due to gene mutations specifically expressed in Schwann cells. Clinically safe AAV serotypes, such as AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, will be selected based on their modulation to Schwann human cells. At the same time, small-sized instigators for Schwann cells, such as miniMpz and Aatk, will be tested, whose ability for targeted expression will be tested in common cells of Schwann and PC12. The ability of viral vectors with small instigators to express themselves in Schwann cells will be examined in mice after intrathecal spillage. Based on these results, the respective therapeutic viral vectors will be produced, which will be tested in two models of frequent demyelinating neuropathies, CMT1A and CMT1X. These new viral carriers and instigators will be tested for their therapeutic ability to cope with the mechanism of any neuropathy in Schwann cells. The GJB1 mutated gene in CMT1X will be replaced with the help of the viral vector after intrathecal spillage and analysis of its expression and detection of connexin 32 (Cx32) in Cx32 KM mice, while sh-RNAs targeting the PMP22 gene will be injected intrathecally into C61 mice that overexpress the PMP1. Finally, both CMT models will be therapeutically tested using the most effective viral vectors to be defined in the previous studies. Confirmation of the therapeutic benefit of gene therapy will be done using behavioral, electrophysiological and morphological study, offering proof of Pere (English)
31 May 2021
0.720084040401234
0 references
Le but de ce travail est de développer une thérapie génique ciblée à l’aide de vecteurs viraux qui peut être utilisée dans des études cliniques. Cette étude aidera à trouver un traitement pour les neuropathies héréditaires de type démyélinisant causées par des mutations génétiques spécifiquement exprimées dans les cellules de Schwann. Une sélection de sérotypes AAV cliniquement sûrs, tels que AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, basé sur le tropisme manifesté envers les cellules humaines de Schwann. Dans le même temps, des stimulateurs spécifiques aux cellules de Schwann de petite taille tels que miniMpz et Aatk seront testés, dont la capacité d’expression ciblée sera testée dans des cultures cellulaires communes de Schwann et PC12. La capacité des porteurs viraux avec des stimulateurs de petite taille à s’exprimer dans les cellules de Schwann sera testée chez la souris après perfusion intrathécale. Sur la base de ces résultats, les vecteurs viraux thérapeutiques correspondants seront produits et testés dans deux modèles de neuropathies démyélinisantes fréquentes, CMT1A et CMT1X. Ces nouveaux vecteurs viraux et instigateurs seront testés pour leur capacité thérapeutique à faire face au mécanisme de toute neuropathie dans les cellules de Schwann. Le gène GJB1 muté dans CMT1X sera remplacé à l’aide du vecteur viral après perfusion intrathécale et analyse de son expression, ainsi que la détection de la connéxine 32 (Cx32) chez des souris CB Cx32, tandis que les ARN-sh ciblant le gène PMP22 seront injectés par voie intrathécale dans des souris C61 surexprimant le PMP22, comme modèle pour le CMT1A. Enfin, les deux modèles de CMT seront traités à l’aide des vecteurs viraux les plus efficaces à déterminer dans le cadre d’études antérieures. La confirmation de l’avantage thérapeutique de la thérapie génique sera effectuée à l’aide d’études comportementales, électrophysiologiques et morphologiques, ce qui permettra d’établir d’autres (French)
27 November 2021
0 references
Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung einer gezielten Gentherapie mit viralen Vektoren, die in klinischen Studien eingesetzt werden können. Diese Studie wird helfen, eine Behandlung für erbliche Neuropathien des demyelinierenden Typs zu finden, die durch Genmutationen verursacht werden, die speziell in Schwann-Zellen ausgedrückt werden. Eine Auswahl klinisch sicherer AAV-Serotypen wie AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, basierend auf dem Tropismus, der gegenüber den menschlichen Zellen von Schwann demonstriert. Gleichzeitig werden kleine Schwann zellspezifische Stimulatoren wie miniMpz und Aatk getestet, deren Fähigkeit zur gezielten Expression in gängigen Zellkulturen Schwann und PC12 getestet wird. Die Fähigkeit viraler Träger mit kleinen Stimulatoren, sich in Schwann-Zellen auszudrücken, wird nach intrathekaler Infusion in Mäusen getestet. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse werden die entsprechenden therapeutischen viralen Vektoren in zwei Modellen von häufig demyelinierenden Neuropathien, CMT1A und CMT1X, produziert und getestet. Diese neuen viralen Vektoren und Anstifter werden auf ihre therapeutische Fähigkeit getestet, den Mechanismus jeder Neuropathie in Schwann-Zellen zu bewältigen. Das GJB1-Gen, das in CMT1X mutiert wird, wird mit Hilfe des viralen Vektors nach intrathekaler Infusion und Analyse seiner Expression sowie dem Nachweis von Connexin 32 (Cx32) in Cx32 CB Mäusen ersetzt, während sh-RNAs, die auf das PMP22-Gen abzielen, als Modell für CMT1A intrathekal in C61 Mäuse injiziert werden. Schließlich werden beide CMT-Modelle mit den effektivsten viralen Vektoren behandelt, die von früheren Studien bestimmt werden. Die Bestätigung des therapeutischen Nutzens der Gentherapie erfolgt unter Verwendung verhaltensbezogener, elektrophysiologischer sowie morphologischer Untersuchungen, die weitere Belege liefern. (German)
29 November 2021
0 references
Het doel van dit werk is om een gerichte gentherapie te ontwikkelen met behulp van virale vectoren die in klinische studies kunnen worden gebruikt. Deze studie zal helpen om behandeling te vinden voor erfelijke neuropathieën van het demyelinating type veroorzaakt door genmutaties specifiek uitgedrukt in Schwann cellen. Een selectie van klinisch veilige AAV-serotypen, zoals AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, gebaseerd op het tropisme dat demonstreert naar de menselijke cellen van Schwann. Tegelijkertijd zullen kleine Schwann-celspecifieke stimulators zoals miniMpz en Aatk worden getest, waarvan het vermogen tot gerichte expressie zal worden getest in gemeenschappelijke celculturen van Schwann en PC12. Het vermogen van virale dragers met kleine stimulators om zich in Schwann-cellen uit te drukken, zal worden getest bij muizen na intrathecale infusie. Op basis van deze resultaten zullen de overeenkomstige therapeutische virale vectoren worden geproduceerd en getest in twee modellen van frequente demyelinerende neuropathieën, CMT1A en CMT1X. Deze nieuwe virale vectoren en aanstichters zullen worden getest op hun therapeutische vermogen om met het mechanisme van om het even welke neuropathie in Schwann-cellen om te gaan. Het GJB1-gen gemuteerd in CMT1X zal worden vervangen met behulp van de virale vector na intrathecale infusie en analyse van de expressie ervan, evenals de detectie van connexin 32 (Cx32) in Cx32 CB-muizen, terwijl sh-RNAs gericht op het PMP22-gen intrathecal wordt geïnjecteerd in C61 muizen die PMP22 overexpresseren, als model voor CMT1A. Ten slotte zullen beide CMT-modellen worden behandeld met behulp van de meest effectieve virale vectoren die door eerdere studies moeten worden bepaald. Bevestiging van het therapeutische voordeel van gentherapie zal worden gedaan met behulp van gedrags-, elektrofysiologische en morfologische studie, die bewijs levert voor verdere (Dutch)
29 November 2021
0 references
Lo scopo di questo lavoro è quello di sviluppare una terapia genica mirata utilizzando vettori virali che possono essere utilizzati negli studi clinici. Questo studio aiuterà a trovare il trattamento per neuropatie ereditarie di tipo demielinizzante causate da mutazioni geniche specificamente espresse nelle cellule di Schwann. Una selezione di sierotipi AAV clinicamente sicuri, come AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, sulla base del tropismo che dimostra verso le cellule umane di Schwann. Allo stesso tempo, saranno testati stimolatori specifici per le cellule Schwann di piccole dimensioni come miniMpz e Aatk, la cui capacità di espressione mirata sarà testata in colture cellulari comuni di Schwann e PC12. La capacità dei vettori virali con stimolatori di piccole dimensioni di esprimersi nelle cellule di Schwann sarà testata nei topi dopo l'infusione intratecale. Sulla base di questi risultati, i corrispondenti vettori virali terapeutici saranno prodotti e testati in due modelli di neuropatie frequenti demielinanti, CMT1A e CMT1X. Questi nuovi vettori virali e istigatori saranno testati per la loro capacità terapeutica di far fronte al meccanismo di qualsiasi neuropatia nelle cellule di Schwann. Il gene GJB1 mutato in CMT1X sarà sostituito con l'aiuto del vettore virale dopo infusione intratecale e analisi della sua espressione, così come il rilevamento della connessina 32 (Cx32) nei topi CB Cx32, mentre gli sh-RNAs destinati al gene PMP22 saranno iniettati per via intratecale in topi C61 sovraesprimendo il PMP22, come modello per CMT1A. Infine, entrambi i modelli di CMT saranno trattati utilizzando i vettori virali più efficaci che saranno determinati da studi precedenti. La conferma del beneficio terapeutico della terapia genica sarà effettuata utilizzando studi comportamentali, elettrofisiologici e morfologici, fornendo prove per ulteriori (Italian)
11 January 2022
0 references
El propósito de este trabajo es desarrollar una terapia génica dirigida utilizando vectores virales que puedan ser utilizados en estudios clínicos. Este estudio ayudará a encontrar tratamiento para neuropatías hereditarias de tipo desmielinizante causadas por mutaciones génicas específicamente expresadas en las células de Schwann. Una selección de serotipos de AVA clínicamente seguros, tales como AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, basado en el tropismo que se demuestra hacia las células humanas de Schwann. Al mismo tiempo, se probarán estimuladores específicos de células Schwann de pequeño tamaño, como miniMpz y Aatk, cuya capacidad de expresión dirigida se probará en cultivos celulares comunes de Schwann y PC12. La capacidad de los portadores virales con estimuladores de pequeño tamaño para expresarse en las células de Schwann se probará en ratones después de la perfusión intratécal. A partir de estos resultados, los vectores virales terapéuticos correspondientes se producirán y probarán en dos modelos de neuropatías desmielinizantes frecuentes, CMT1A y CMT1X. Estos nuevos vectores virales e instigadores serán probados por su capacidad terapéutica para hacer frente al mecanismo de cualquier neuropatía en las células de Schwann. El gen GJB1 mutado en CMT1X será reemplazado con la ayuda del vector viral después de la infusión intratécal y el análisis de su expresión, así como la detección de la connexina 32 (Cx32) en ratones Cx32 CB, mientras que los ARN-sh dirigidos al gen PMP22 se inyectarán por vía intratécal en ratones C61 sobreexpresando PMP22, como modelo para CMT1A. Por último, ambos modelos de CMT se tratarán utilizando los vectores virales más eficaces que se determinarán mediante estudios previos. La confirmación del beneficio terapéutico de la terapia génica se realizará mediante estudios conductuales, electrofisiológicos, así como morfológicos, aportando pruebas para (Spanish)
12 January 2022
0 references
Formålet med dette dokument er at udvikle målrettet genterapi ved hjælp af virale vektorer, der kan anvendes i kliniske undersøgelser. Dette studie vil hjælpe med at finde en kur mod arvelige demyelinerende neuropatier på grund af genmutationer specifikt udtrykt i Schwann celler. Klinisk sikre AAV-serotyper, såsom AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, vil blive valgt ud fra deres graduering til Schwann humane celler. Samtidig vil små anstiftere til Schwann-celler, såsom miniMpz og Aatk, blive testet, hvis evne til målrettet udtryk vil blive testet i fælles celler i Schwann og PC12. Evnen af virale vektorer med små anstiftere til at udtrykke sig i Schwann celler vil blive undersøgt i mus efter intratekal spild. På grundlag af disse resultater vil de respektive terapeutiske virale vektorer blive produceret, som vil blive testet i to modeller af hyppig demyelinerende neuropater, CMT1A og CMT1X. Disse nye virale bærere og anstiftere vil blive testet for deres terapeutiske evne til at klare mekanismen af enhver neuropati i Schwann celler. Det muterede GJB1-gen i CMT1X vil blive erstattet ved hjælp af den virale vektor efter intratekal udslip og analyse af dets ekspression og påvisning af connexin 32 (Cx32) i Cx32 KM-mus, mens sh-RNA'er rettet mod PMP22-genet vil blive injiceret intratekalt i C61-mus, der overudtrykker PMP1. Endelig vil begge CMT-modeller blive testet terapeutisk ved hjælp af de mest effektive virale vektorer, der skal defineres i de tidligere undersøgelser. Bekræftelse af den terapeutiske fordel ved genterapi vil ske ved hjælp af adfærdsmæssig, elektrofysiologisk og morfologisk undersøgelse, der giver bevis for Pere (Danish)
10 July 2022
0 references
Svrha ovog rada je razvoj ciljane genske terapije primjenom virusnih vektora koji se mogu koristiti u kliničkim ispitivanjima. Ova studija će pomoći pronaći lijek za nasljedne demijelinizirajuće neuropatije zbog genskih mutacija posebno izraženih u Schwann stanicama. Klinički sigurni AAV serotipovi, kao što su AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, bit će odabrani na temelju njihove modulacije na Schwann ljudske stanice. Istodobno će se testirati mali poticatelji Schwannskih stanica, kao što su miniMpz i Aatk, čija će sposobnost ciljanog izražavanja biti testirana u zajedničkim stanicama Schwann i PC12. Sposobnost virusnih vektora s malim poticateljima da se izraze u stanicama Schwanna ispitat će se kod miševa nakon intratekalnog prolijevanja. Na temelju tih rezultata proizvodit će se odgovarajući terapijski virusni vektori, koji će biti testirani u dva modela čestih demijelinizacijskih neuropatija, CMT1A i CMT1X. Ovi novi virusni nositelji i poticatelji će biti testirani na njihovu terapijsku sposobnost da se nose s mehanizmom bilo koje neuropatije u Schwann stanicama. GJB1 mutirani gen u CMT1X-u zamijenit će se virusnim vektorom nakon intratekalnog prolijevanja i analize njegove ekspresije i detekcije konneksina 32 (Cx32) u miševa Cx32 KM, dok će sh-RNAs ciljati gen PMP22 intratekalno biti ubrizgan u miševe C61 koji prekomjerno izražavaju PMP1. Konačno, oba CMT modela bit će terapijski testirani korištenjem najučinkovitijih virusnih vektora koji će se definirati u prethodnim ispitivanjima. Potvrda terapeutske koristi genske terapije će biti učinjeno pomoću bihevioralne, elektrofiziološke i morfološke studije, nudeći dokaz Pere (Croatian)
10 July 2022
0 references
Scopul acestei lucrări este de a dezvolta terapie genică țintită folosind vectori virali care pot fi utilizați în studiile clinice. Acest studiu va ajuta la găsirea unui tratament pentru neuropatiile ereditare demielinizante datorate mutațiilor genetice exprimate în mod specific în celulele Schwann. Serotipurile AAV sigure din punct de vedere clinic, cum ar fi AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, vor fi selectate pe baza modulării lor la celulele umane Schwann. În același timp, vor fi testați instigatori de dimensiuni mici pentru celulele Schwann, cum ar fi miniMpz și Aatk, a căror capacitate de exprimare direcționată va fi testată în celule comune ale Schwann și PC12. Capacitatea vectorilor virali cu mici instigatori de a se exprima în celulele Schwann va fi examinată la șoareci după scurgerea intratecală. Pe baza acestor rezultate, se vor produce vectorii virali terapeutici respectivi, care vor fi testați pe două modele de neuropatii demielinizante frecvente, CMT1A și CMT1X. Acești noi purtători și instigatori virali vor fi testați pentru capacitatea lor terapeutică de a face față mecanismului oricărei neuropatii în celulele Schwann. Gena mutantă a GJB1 din CMT1X va fi înlocuită cu ajutorul vectorului viral după scurgerea intratecală și analiza expresiei și detectării connexinei 32 (Cx32) la șoarecii Cx32 KM, în timp ce sh-RNAs care vizează gena PMP22 va fi injectat intratecal în șoarecii C61 care supraexprimă PMP1. În cele din urmă, ambele modele CMT vor fi testate terapeutic utilizând cei mai eficienți vectori virali care urmează să fie definiți în studiile anterioare. Confirmarea beneficiului terapeutic al terapiei genice se va face folosind studii comportamentale, electrofiziologice și morfologice, oferind dovada Pere (Romanian)
10 July 2022
0 references
Účelom tohto dokumentu je vyvinúť cielenú génovú terapiu pomocou vírusových vektorov, ktoré môžu byť použité v klinických štúdiách. Táto štúdia pomôže nájsť liek na dedičné demyelinizačné neuropatie v dôsledku génových mutácií špecificky vyjadrených v Schwannových bunkách. Klinicky bezpečné sérotypy AAV, ako sú AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, sa vyberú na základe ich modulácie do ľudských buniek Schwann. Zároveň sa budú testovať malé inštinkty pre Schwann bunky, ako sú miniMpz a Aatk, ktorých schopnosť cieleného prejavu sa bude testovať v bežných bunkách Schwann a PC12. Schopnosť vírusových vektorov s malými podnecovateľmi vyjadriť sa v Schwannových bunkách sa vyšetrí u myší po intratekálnom rozliatí. Na základe týchto výsledkov sa vytvoria príslušné terapeutické vírusové vektory, ktoré sa budú testovať na dvoch modeloch častých demyelinizačných neuropatií, CMT1A a CMT1X. Tieto nové vírusové nosiče a iniciátory budú testované na ich terapeutickú schopnosť vyrovnať sa s mechanizmom akejkoľvek neuropatie v Schwannových bunkách. Gén zmutovaný GJB1 v CMT1X sa nahradí pomocou vírusového vektora po intratekálnom rozliatiu a analýze jeho expresie a detekcie konnexínu 32 (Cx32) u myší Cx32 KM, zatiaľ čo sh-RNA zacielené na gén PMP22 sa intratekálne vstreknú do C61 myší, ktoré nadmerne exprimujú PMP1. Nakoniec, oba modely CMT sa budú terapeuticky testovať s použitím najúčinnejších vírusových vektorov, ktoré sa vymedzia v predchádzajúcich štúdiách. Potvrdenie terapeutického prínosu génovej terapie sa vykoná pomocou behaviorálnej, elektrofyziologickej a morfologickej štúdie, ktorá ponúka dôkaz o Pere (Slovak)
10 July 2022
0 references
L-għan ta ‘dan id-dokument huwa li tiżviluppa terapija tal-ġeni mmirata bl-użu ta’ vetturi virali li jistgħu jintużaw fi studji kliniċi. Dan l-istudju se jgħin biex tinstab kura għal newropatiji demajelinanti ereditarji minħabba mutazzjonijiet tal-ġeni espressi speċifikament fiċ-ċelloli Schwann. Serotipi ta’ AAV klinikament sikuri, bħal AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, ser jintgħażlu abbażi tal-modulazzjoni tagħhom għal ċelluli umani ta’ Schwann. Fl-istess ħin, se jiġu ttestjati instigaturi żgħar għaċ-ċelloli ta’ Schwann, bħal miniMpz u Aatk, li l-kapaċità tagħhom għal espressjoni mmirata se tiġi ttestjata f’ċelloli komuni ta’ Schwann u PC12. L-abbiltà ta’ vetturi virali b’instigaturi żgħar li jesprimu lilhom infushom fiċ-ċelloli Schwann se tiġi eżaminata fil-ġrieden wara tixrid ġot-teka. Abbażi ta’ dawn ir-riżultati, ser jiġu prodotti l-vetturi terapewtiċi virali rispettivi, li ser jiġu ttestjati f’żewġ mudelli ta’ newropatiji li jneħħu l-majelin frekwenti, CMT1A u CMT1X. Dawn it-trasportaturi u instigaturi virali ġodda se jiġu ttestjati għall-ħila terapewtika tagħhom li jlaħħqu mal-mekkaniżmu ta’ kwalunkwe newropatija fiċ-ċelloli ta’ Schwann. Il-ġene mutat GJB1 f’CMT1X se jiġi sostitwit bl-għajnuna tal-vettur virali wara tixrid ġot-teka u analiżi tal-espressjoni tiegħu u s-sejba tal-konnexin 32 (Cx32) fil-ġrieden Cx32 KM, filwaqt li sh-RNAs li jimmiraw il-ġene PMP22 se jiġu injettati ġot-teka fil-ġrieden C61 li jesprimu żżejjed il-PMP1. Fl-aħħar nett, iż-żewġ mudelli CMT se jiġu ttestjati terapewtikament bl-użu tal-vetturi virali l-aktar effettivi li għandhom jiġu definiti fl-istudji preċedenti. Konferma tal-benefiċċju terapewtiku ta ‘terapija tal-ġeni se jsir bl-użu ta’ studju komportamentali, elettrofiżjoloġiċi u morfoloġiku, li joffru prova ta ‘Pere (Maltese)
10 July 2022
0 references
O objetivo deste trabalho é desenvolver terapia genética direcionada usando vetores virais que podem ser usados em estudos clínicos. Este estudo ajudará a encontrar uma cura para neuropatias desmielinizantes hereditárias devido a mutações genéticas expressas especificamente nas células de Schwann. Os sorotipos de AAV clinicamente seguros, como AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, serão selecionados com base na sua modulação em células humanas de Schwann. Ao mesmo tempo, pequenos instigadores de células Schwann, como miniMpz e Aatk, serão testados, cuja capacidade de expressão direcionada será testada em células comuns de Schwann e PC12. A capacidade de vetores virais com pequenos instigadores para se expressar em células de Schwann será examinada em camundongos após derrame intratecal. Com base nesses resultados, serão produzidos os respetivos vetores virais terapêuticos, que serão testados em dois modelos de neuropatias desmielinizantes frequentes, CMT1A e CMT1X. Esses novos portadores virais e instigadores serão testados quanto à sua capacidade terapêutica de lidar com o mecanismo de qualquer neuropatia nas células de Schwann. O gene mutado GJB1 em CMT1X será substituído com a ajuda do vetor viral após derramamento intratecal e análise de sua expressão e deteção de conexina 32 (Cx32) em camundongos Cx32 KM, enquanto sh-RNAs visando o gene PMP22 será injetado intratecalmente em camundongos C61 que sobreexpressam o PMP1. Finalmente, ambos os modelos de CMT serão testados terapêuticomente utilizando os vetores virais mais eficazes a serem definidos nos estudos anteriores. Confirmação do benefício terapêutico da terapia gênica será feita usando estudo comportamental, eletrofisiológico e morfológico, oferecendo prova de Pere (Portuguese)
10 July 2022
0 references
Tämän paperin tarkoituksena on kehittää kohdennettua geeniterapiaa käyttäen virusvektoreita, joita voidaan käyttää kliinisissä tutkimuksissa. Tämä tutkimus auttaa löytämään parannuskeinon perinnöllisiin demyelinoiviin neuropatiaan, jotka johtuvat erityisesti Schwann-soluissa ilmenneistä geenimutaatioista. Kliinisesti turvalliset AAV-serotyypit, kuten AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, valitaan sen perusteella, miten ne moduloituvat ihmisen Schwann-soluihin. Samaan aikaan testataan Schwann-solujen pieniä instigaattoreita, kuten miniMpz ja Aatk, joiden kykyä kohdennettuun ilmentymiseen testataan Schwannin ja PC12:n yhteisissä soluissa. Virusvektorien, joilla on pieniä instigaattoreita, kyky ilmaista itseään Schwann-soluissa tutkitaan hiirillä intratekaalisen vuodon jälkeen. Näiden tulosten perusteella tuotetaan vastaavat terapeuttiset virusvektorit, joita testataan kahdessa usein demyelinoivien neuropatiamallien, CMT1A:n ja CMT1X:n, mallissa. Nämä uudet viruskantajat ja instigaattorit testataan niiden terapeuttisen kyvyn selviytyä minkä tahansa neuropatian mekanismista Schwann-soluissa. CMT1X:n GJB1-mutatoitu geeni korvataan virusvektorin avulla intratekaalisen vuodon jälkeen ja sen ilmentymän ja toteamisen jälkeen Cx32 KM -hiirillä konneksiini 32 (Cx32), kun taas PMP22-geeniin kohdistetut sh-RNA:t injektoidaan sisäisesti C61-hiirille, jotka yliilmaisevat PMP1:tä. Lopuksi molemmat CMT-mallit testataan terapeuttisesti käyttäen tehokkaimpia virusvektoreita, jotka on määritelty aiemmissa tutkimuksissa. Geenihoidon terapeuttisen hyödyn vahvistaminen tehdään käyttämällä käyttäytymistä, elektrofysiologista ja morfologista tutkimusta, joka tarjoaa todisteen Pere (Finnish)
10 July 2022
0 references
Celem niniejszego dokumentu jest opracowanie ukierunkowanej terapii genowej z wykorzystaniem wektorów wirusowych, które można wykorzystać w badaniach klinicznych. Badanie to pomoże znaleźć lekarstwo na dziedziczne neuropatie demielinizacyjne z powodu mutacji genów wyraźnie wyrażonych w komórkach Schwanna. Klinicznie bezpieczne serotypy AAV, takie jak AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, będą wybierane na podstawie ich modulacji do komórek ludzkich Schwann. W tym samym czasie zostaną przetestowane małe podżegacze do komórek Schwanna, takie jak miniMpz i Aatk, których zdolność do ukierunkowanej ekspresji będzie badana we wspólnych komórkach Schwann i PC12. Zdolność wektorów wirusa z małymi podżegaczami do wyrażania się w komórkach Schwanna zostanie zbadana u myszy po rozlaniu wewnątrzbłonkowym. Na podstawie tych wyników powstaną odpowiednie terapeutyczne wektory wirusowe, które będą testowane w dwóch modelach częstych neuropatii demielinizacyjnych, CMT1A i CMT1X. Te nowe nośniki wirusa i podżegacze będą badane pod kątem ich zdolności terapeutycznej do radzenia sobie z mechanizmem jakiejkolwiek neuropatii w komórkach Schwanna. Gen zmutowany GJB1 w CMT1X zostanie zastąpiony za pomocą wektora wirusowego po rozlaniu wewnątrzoponowym i analizie jego ekspresji i wykrycia connexin 32 (Cx32) u myszy Cx32 KM, podczas gdy sh-RNA ukierunkowane na gen PMP22 będą wstrzykiwane doczołowo do myszy C61, które nadekspresują PMP1. Wreszcie oba modele CMT będą badane terapeutycznie przy użyciu najskuteczniejszych wektorów wirusa, które zostaną określone w poprzednich badaniach. Potwierdzenie korzyści terapeutycznych terapii genowej zostanie przeprowadzone przy użyciu badań behawioralnych, elektrofizjologicznych i morfologicznych, oferujących dowód na obecność Pere (Polish)
10 July 2022
0 references
Namen tega dokumenta je razviti ciljno gensko zdravljenje z uporabo virusnih vektorjev, ki se lahko uporabljajo v kliničnih študijah. Ta študija bo pomagala najti zdravilo za dedne demielinizirajoče nevropatije zaradi genskih mutacij, posebej izraženih v Schwannovih celicah. Klinično varni serotipi AAV, kot so AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, bodo izbrani na podlagi njihove modulacije na človeške celice Schwann. Hkrati se bodo preskusili majhni iniciatorji za Schwannove celice, kot sta miniMpz in Aatk, katerih sposobnost za ciljno izražanje se bo testirala v skupnih celicah Schwanna in PC12. Sposobnost virusnih vektorjev z majhnimi pobudniki, da se izražajo v Schwannovih celicah, bo preučena pri miših po intratekalnem razlitju. Na podlagi teh rezultatov bodo nastali ustrezni terapevtski virusni vektorji, ki bodo testirani v dveh modelih pogostih demielinizirajočih nevropatij, CMT1A in CMT1X. Ti novi virusni nosilci in pobudniki bodo testirani glede njihove terapevtske sposobnosti za obvladovanje mehanizma katere koli nevropatije v Schwannovih celicah. Mutirani gen GJB1 v CMT1X bo nadomeščen s pomočjo virusnega vektorja po intratekalnem razlitju in analizi njegove ekspresije in detekcije konneksina 32 (Cx32) pri miših Cx32 KM, medtem ko bodo sh-RNA, ki ciljajo na gen PMP22, intratekla injicirana v miših C61, ki čezmerno izražajo PMP1. Nazadnje, oba modela CMT bosta terapevtsko preizkušena z uporabo najučinkovitejših virusnih vektorjev, ki bodo opredeljeni v prejšnjih študijah. Potrditev terapevtske koristi genske terapije bo opravljena z uporabo vedenjske, elektrofiziološke in morfološke študije, ki bo zagotovila dokaz Pere. (Slovenian)
10 July 2022
0 references
Účelem tohoto článku je vyvinout cílenou genovou terapii pomocí virových vektorů, které mohou být použity v klinických studiích. Tato studie pomůže najít lék na dědičné demyelinizující neuropatie způsobené genovými mutacemi specificky vyjádřenými v buňkách Schwann. Klinicky bezpečné sérotypy AAV, jako jsou AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, budou vybrány na základě jejich modulace na lidské buňky Schwann. Zároveň budou testovány malé iniciátory pro Schwannovy buňky, jako jsou miniMpz a Aatk, jejichž schopnost cílené exprese bude testována ve společných buňkách Schwann a PC12. Schopnost virových vektorů s malými iniciátory vyjadřovat se v buňkách Schwann bude zkoumána u myší po intratekálním rozlití. Na základě těchto výsledků budou vytvořeny příslušné terapeutické virové vektory, které budou testovány ve dvou modelech častých demyelinizujících neuropatií, CMT1A a CMT1X. Tyto nové virové nosiče a iniciátory budou testovány na jejich terapeutickou schopnost vyrovnat se s mechanismem jakékoliv neuropatie v Schwannových buňkách. GJB1 mutovaný gen v CMT1X bude nahrazen pomocí virového vektoru po intratekálním rozlití a analýze jeho exprese a detekce konnexinu 32 (Cx32) u myší Cx32 KM, zatímco sh-RNA zaměřené na gen PMP22 budou injektovány intratekálně do myší C61, které převyšují PMP1. Oba modely CMT budou terapeuticky testovány za použití nejúčinnějších virových vektorů, které budou definovány v předchozích studiích. Potvrzení léčebného přínosu genové terapie bude provedeno pomocí behaviorální, elektrofyziologické a morfologické studie, která poskytne důkaz o pere (Czech)
10 July 2022
0 references
Šio dokumento tikslas – sukurti tikslinę genų terapiją naudojant virusinius vektorius, kurie gali būti naudojami klinikiniuose tyrimuose. Šis tyrimas padės rasti paveldimų demielinizuojančių neuropatijų gydymą dėl genų mutacijų, konkrečiai išreikštų Schwann ląstelėse. Kliniškai saugūs AAV serotipai, tokie kaip AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, bus atrinkti pagal jų moduliavimą į Schwann žmogaus ląsteles. Tuo pačiu metu bus išbandyti maži Schwann ląstelių, tokių kaip miniMpz ir Aatk, kurstytojai, kurių gebėjimas tikslingai išreikšti bus išbandytas bendrose Schwann ir PC12 ląstelėse. Viruso vektorių su mažais kurstytojais gebėjimas išreikšti save Schwann ląstelėse bus tiriamas pelėms po intratekalinio išsiliejimo. Remiantis šiais rezultatais, bus gaminami atitinkami terapiniai virusiniai vektoriai, kurie bus tiriami dviejuose dažnai demielinizuojančių neuropatijų modeliuose – CMT1A ir CMT1X. Šie nauji virusų nešėjai ir kurstytojai bus ištirti dėl jų terapinio gebėjimo susidoroti su bet kokios neuropatijos mechanizmu Schwann ląstelėse. GJB1 mutuotas CMT1X genas bus pakeistas viruso vektoriumi po intratekalinio išsiliejimo ir jo išraiškos bei 32 (Cx32) konneksino aptikimo Cx32 KM pelėms analizės, o sh-RNR, nukreiptos į PMP22 geną, bus švirkščiamas į C61 peles, kurios pernelyg ekspresuoja PMP1. Galiausiai abu CMT modeliai bus terapiniu būdu išbandyti naudojant veiksmingiausius virusinius vektorius, kurie turi būti apibrėžti ankstesniuose tyrimuose. Genų terapijos terapinės naudos patvirtinimas bus atliekamas naudojant elgesio, elektrofiziologinį ir morfologinį tyrimą, siūlantį Pere įrodymą (Lithuanian)
10 July 2022
0 references
Šā dokumenta mērķis ir izstrādāt mērķtiecīgu gēnu terapiju, izmantojot vīrusu vektorus, ko var izmantot klīniskajos pētījumos. Šis pētījums palīdzēs atrast izārstēt iedzimtas demielinizējošas neiropātijas gēnu mutāciju dēļ, kas īpaši izteiktas Schwann šūnās. Klīniski droši AAV serotipi, piemēram, AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, tiks izvēlēti, pamatojoties uz to modulāciju uz Schwann cilvēka šūnām. Tajā pašā laikā tiks pārbaudīti mazi Schwann šūnu iniciatori, piemēram, miniMpz un Aatk, kuru spēja mērķtiecīgi izteikties tiks pārbaudīta Švannas un PC12 kopīgajās šūnās. Vīrusu vektoru ar maziem iniciatoriem spēja izteikties Schwann šūnās tiks pārbaudīta pelēm pēc intratekālas noplūdes. Pamatojoties uz šiem rezultātiem, tiks ražoti attiecīgie terapeitiskie vīrusu vektori, kas tiks pārbaudīti divos biežās demielinizējošās neiropātijas modeļos — CMT1A un CMT1X. Šie jaunie vīrusu nesēji un iniciatori tiks pārbaudīti attiecībā uz to terapeitisko spēju tikt galā ar jebkuras neiropātijas mehānismu Schwann šūnās. GJB1 mutācijas gēns CMT1X tiks aizstāts ar vīrusu vektora palīdzību pēc intratekālas izšļakstīšanās un tā ekspresijas un 32 (Cx32) konneksīna noteikšanas analīzes pelēm Cx32 KM pelēm, bet sh-RNS, kas vērstas uz PMP22 gēnu, intratekāli tiks injicētas C61 pelēm, kas pārspīlē PMP1. Visbeidzot, abi CMT modeļi tiks terapeitiski pārbaudīti, izmantojot efektīvākos vīrusu vektorus, kas jānosaka iepriekšējos pētījumos. Gēnu terapijas terapeitiskā ieguvuma apstiprināšana tiks veikta, izmantojot uzvedības, elektrofizioloģisko un morfoloģisko pētījumu, piedāvājot pierādījumu Pere (Latvian)
10 July 2022
0 references
Целта на настоящия документ е да се разработи целева генна терапия, като се използват вирусни вектори, които могат да бъдат използвани в клиничните проучвания. Това проучване ще помогне да се намери лек за наследствени демиелинизиращи невропатии, дължащи се на генни мутации, специално изразени в клетките на Шван. Клинично безопасните AAV серотипове, като AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, ще бъдат избрани въз основа на тяхната модулация към човешките клетки на Schwann. В същото време ще бъдат тествани малки по размер подбудители за клетки на Schwann, като miniMpz и Aatk, чиято способност за целенасочено изразяване ще бъде тествана в общи клетки на Schwann и PC12. Способността на вирусните вектори с малки подбудители да се изразяват в клетки на Шван ще бъде изследвана при мишки след интратекално разливане. Въз основа на тези резултати ще бъдат произведени съответните терапевтични вирусни вектори, които ще бъдат тествани в два модела на чести демиелинизиращи невропатии — CMT1A и CMT1X. Тези нови вирусни носители и подбудители ще бъдат тествани за тяхната терапевтична способност да се справят с механизма на всяка невропатия в клетките на Шван. GJB1 мутиралият ген в CMT1X ще бъде заменен с помощта на вирусния вектор след интратекално разливане и анализ на неговата експресия и откриване на коноксин 32 (Cx32) в мишки Cx32 KM, докато sh-RNAs, насочен към гена PMP22, ще бъде инжектиран интратекално в C61 мишки, които свръхекспресират PMP1. И накрая, и двата модела на CMT ще бъдат тествани терапевтично, като се използват най-ефективните вирусни вектори, определени в предишните проучвания. Потвърждаването на терапевтичната полза от генната терапия ще се извършва с помощта на поведенчески, електрофизиологични и морфологични изследвания, предлагащи доказателство за Pere (Bulgarian)
10 July 2022
0 references
Ennek a papírnak az a célja, hogy célzott génterápiát fejlesszen ki a klinikai vizsgálatokban használható vírusvektorok felhasználásával. Ez a tanulmány segít megtalálni a gyógymódot örökletes demyelinating neuropathiák miatt génmutációk kifejezetten Schwann sejtekben. A klinikailag biztonságos AAV szerotípusokat, mint például az AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, a Schwann emberi sejtekre történő modulációjuk alapján választják ki. Ugyanakkor a Schwann sejtek, például a miniMpz és az Aatk sejtek kis méretű felbujtói tesztelésre kerülnek, amelyek célzott expressziós képességét Schwann és PC12 közös sejtjeiben tesztelik. A kis insztigátorokkal rendelkező vírusvektorok Schwann-sejtekben való kifejeződési képességét az intrathecalis kiömlés után egerekben vizsgálják. Ezen eredmények alapján a megfelelő terápiás vírusvektorok keletkeznek, amelyeket két, gyakori demyelinizációs neuropátia, a CMT1A és a CMT1X modellben tesztelnek. Ezeket az új vírushordozókat és instigátorokat tesztelik, hogy képesek-e megbirkózni a Schwann-sejtekben előforduló bármilyen neuropathia mechanizmusával. A CMT1X-ben lévő GJB1 mutációjú gént a vírusvektor segítségével váltják fel intrathecalis kiömlés és expressziójának elemzése és a connexin 32 (Cx32) Cx32 KM egerekben történő kimutatása után, míg a PMP22 gént célzó sh-RNS-eket intrathecally injektáljuk a PMP1-et túl expresszáló C61 egerekbe. Végül mindkét CMT modellt terápiásan tesztelik az előző vizsgálatokban meghatározandó leghatékonyabb vírusvektorok felhasználásával. A génterápia terápiás előnyeinek megerősítése viselkedési, elektrofiziológiai és morfológiai vizsgálattal történik, amely bizonyítja a Pere-t (Hungarian)
10 July 2022
0 references
Is é cuspóir an pháipéir seo ná géinteiripe spriocdhírithe a fhorbairt ag baint úsáide as veicteoirí víreasacha is féidir a úsáid i staidéir chliniciúla. Cabhróidh an staidéar seo le leigheas a fháil ar neuropathies oidhreachta demyelinating mar gheall ar shócháin ghéin a léirítear go sonrach i gcealla Schwann. Roghnófar séiritíopaí AAV atá sábháilte go cliniciúil, mar shampla AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, bunaithe ar a modhnú go cealla daonna Schwann. Ag an am céanna, déanfar tástáil ar thionscnóirí beaga do chealla Schwann, mar shampla miniMpz agus AATK, a bhfuil a gcumas chun léiriú spriocdhírithe a thástáil i gcealla coitianta Schwann agus PC12. Déanfar scrúdú ar chumas veicteoirí víreasacha le tionscnóirí beaga iad féin a chur in iúl i gcealla Schwann i lucha tar éis doirteadh intrathecal. Bunaithe ar na torthaí seo, déanfar na veicteoirí víreasacha teiripeacha faoi seach a tháirgeadh, agus déanfar iad a thástáil in dhá mhúnla de neuropathies demyelinating go minic, CMT1A agus CMT1X. Déanfar tástáil ar na hiompróirí agus na tionscnóirí víreasacha nua seo as a gcumas teiripeach chun déileáil le meicníocht aon neuropathy i gcealla Schwann. Cuirfear cabhair ón veicteoir víreasach in ionad géine mutated GJB1 i CMT1X tar éis doirteadh iontéalta agus anailís a dhéanamh ar a léiriú agus a bhrath connexin 32 (Cx32) i lucha Cx32 KM, agus déanfar sh-RNAs a dhíríonn ar ghéin PMP22 a instealladh go hinmheánach i lucha C61 a sháraíonn an PMP1. Ar deireadh, déanfar an dá mhúnla CMT a thástáil go teiripeach ag baint úsáide as na veicteoirí víreasacha is éifeachtaí atá le sainiú sna staidéir roimhe seo. Déanfar dearbhú ar thairbhe theiripeach na géinteiripe ag baint úsáide as staidéar iompraíochta, leictrifiseolaíoch agus moirfeolaíoch, ag tairiscint cruthúnas Pere (Irish)
10 July 2022
0 references
Syftet med denna uppsats är att utveckla riktad genterapi med hjälp av virusvektorer som kan användas i kliniska studier. Denna studie kommer att hjälpa till att hitta ett botemedel mot ärftliga demyeliniserande neuropatier på grund av genmutationer som specifikt uttrycks i Schwann-celler. Kliniskt säkra AAV-serotyper, såsom AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, kommer att väljas baserat på deras modulering till humana Schwann-celler. Samtidigt kommer små anstiftare för Schwann-celler, såsom miniMpz och Aatk, att testas, vars förmåga till riktat uttryck testas i vanliga celler i Schwann och PC12. Förmågan hos virusvektorer med små anstiftare att uttrycka sig i Schwann-celler kommer att undersökas hos möss efter intratekal spill. Baserat på dessa resultat kommer respektive terapeutiska virusvektorer att produceras, som kommer att testas i två modeller av frekventa demyeliniserande neuropatier, CMT1A och CMT1X. Dessa nya virusbärare och anstiftare kommer att testas för sin terapeutiska förmåga att hantera mekanismen för neuropati i Schwann-celler. Den muterade GJB1-genen i CMT1X kommer att ersättas med hjälp av virusvektorn efter intratekalt spill och analys av dess uttryck och detektion av konnexin 32 (Cx32) i Cx32 KM-möss, medan sh-RNA som riktar sig mot PMP22-genen injiceras intratekalt i C61-möss som överuttrycker PMP1. Slutligen kommer båda CMT-modellerna att testas terapeutiskt med hjälp av de mest effektiva virusvektorerna som ska definieras i de tidigare studierna. Bekräftelse av den terapeutiska fördelen med genterapi kommer att göras med hjälp av beteendemässiga, elektrofysiologiska och morfologiska studier, som erbjuder bevis på Pere (Swedish)
10 July 2022
0 references
Käesoleva raamatu eesmärk on arendada suunatud geeniteraapiat, kasutades viiruse vektoriid, mida saab kasutada kliinilistes uuringutes. See uuring aitab leida ravi pärilike demüeliniseerivate neuropaatiate jaoks, mis tulenevad spetsiaalselt Schwanni rakkudes väljendatud geenimutatsioonidest. Kliiniliselt ohutud AAV serotüübid, nagu AAV9, AAVrh10, AAV.PHP.S, AAV2/rh10, valitakse nende modulatsiooni alusel Schwanni inimrakkudesse. Samal ajal testitakse väikese suurusega Schwanni rakkude algatajaid, nagu miniMpz ja Aatk, kelle võimet sihipäraseks ekspressiooniks testitakse Schwanni ja PC12 ühistes rakkudes. Väikeste õhutajatega viirusvektorite võimet end Schwanni rakkudes väljendada uuritakse hiirtel pärast intratekaalset lekkimist. Nende tulemuste põhjal toodetakse vastavad terapeutilised viirusvektorid, mida testitakse kahes sagedase demüeliniseeriva neuropaatia mudelis, CMT1A ja CMT1X. Neid uusi viirusekandjaid ja algatajaid testitakse nende terapeutilise võime suhtes tulla toime Schwanni rakkude neuropaatia mehhanismiga. GJB1 muteerunud geen CMT1X’is asendatakse viiruse vektori abiga pärast selle intratekaalset lekkimist ja selle ekspressiooni analüüsimist ning konneksiini 32 (Cx32) avastamist Cx32 KM hiirtel, samas kui PMP22 geenile suunatud sh-RNAd süstitakse intratekaalselt C61 hiirtele, kes PMP1 üle ekspresseerivad. Lõpuks testitakse mõlemat CMT mudelit terapeutiliselt, kasutades kõige tõhusamaid viirusvektoriid, mis määratletakse eelmistes uuringutes. Kinnitus geeniteraapia terapeutilise kasu kohta tehakse käitumuslike, elektrofüsioloogiliste ja morfoloogiliste uuringute abil, pakkudes tõendeid Pere kohta (Estonian)
10 July 2022
0 references
*Δεν έχει γεωγραφική διάσταση*
0 references
Identifiers
34460
0 references