INAPPROPRIATE ACTIVATION OF THE MINERALOCORTICOID RECEPTOR: PATHOPHYSIOLOGY AND MECHANISMS (Q3171608)
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Project Q3171608 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | INAPPROPRIATE ACTIVATION OF THE MINERALOCORTICOID RECEPTOR: PATHOPHYSIOLOGY AND MECHANISMS |
Project Q3171608 in Spain |
Statements
205,700.0 Euro
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242,000.0 Euro
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85.0 percent
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30 December 2016
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29 December 2020
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UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
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28°29'8.77"N, 16°18'57.38"W
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38023
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EL RECEPTOR DE MINERALOCORTICOIDES (MR) ES UN RECEPTOR NUCLEAR QUE TRANSDUCE LOS EFECTOS DE LA ALDOSTERONA, UNA HORMONA ESTEROIDEA PRODUCIDA EN LA CORTEZA ADRENAL. SU PAPEL MEJOR CARACTERIZADO CONSISTE EN AUMENTAR LA REABSORCION DE NA+ Y LA EXCRECION DE K+ Y H+ EN LA NEFRONA DISTAL, SIENDO CLAVE PARA LA HOMEOSTASIS DEL FLUIDO EXTRACELULAR Y PRESION ARTERIAL. MR TIENE ADEMAS MULTIPLES FUNCIONES EN OTROS TEJIDOS NO RELACIONADOS DIRECTAMENTE CON LA HOMEOSTASIS DEL FLUIDO EXTRACELULAR Y PUEDE EJERCER COMO MEDIADOR DE LAS ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES, HORMONAS SIMILARES A LA ALDOSTERONA PERO CON UN PAPEL FISIOLOGICO MUY DIFERENTE. LA ACTIVACION EXCESIVA DE MR, YA SEA POR AUMENTO DE NIVELES CIRCULANTES DE CORTICOSTEROIDES O BIEN POR ALTERACION EN MECANISMOS DE CONTROL DEL RECEPTOR, RESULTAN GENERALMENTE EN EFECTOS ADVERSOS PARA LA ESTRUCTURA Y FUNCION DE DISTINTOS ORGANOS Y TEJIDOS. MR TIENE UNA IMPORTANTE ACCION PRO-FIBROTICA Y PRO-INFLAMATORIA EN LOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR Y RENAL, INDEPENDIENTE DE SUS EFECTOS SOBRE LA PRESION ARTERIAL. RECIENTEMENTE, SE HA COMPROBADO QUE MR ES UN FACTOR IMPORTANTE EN LA MODULACION DEL METABOLISMO; SU SOBREACTIVACION CONDUCE AL DESARROLLO DE OBESIDAD Y SINDROME METABOLICO, QUE JUNTO CON LA HIPERTENSION, SON LOS PRINCIPALES FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y DAÑO RENAL. POR OTRA PARTE, EL ANTAGONISMO FARMACOLOGICO DE MR PUEDE CONDUCIR A PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA HOMEOSTASIS DE ELECTROLITOS, EN PARTICULAR HIPERPOTASEMIA. EL CONOCIMIENTO DE LOS GENES DIANA MEDIADORES DE LOS EFECTOS DELETEREOS DE MR ES TODAVIA FRAGMENTARIA. DESDE UN PUNTO DE VISTA PRACTICO, LA IDENTIFICACION DE GENES DIANA QUE SEAN MEDIADORES DE VARIOS DE LOS EFECTOS NEGATIVOS DE MR SIMULTANEAMENTE ES DE ESPECIAL IMPORTANCIA PARA IDENTIFICAR NUEVAS DIANAS TERAPEUTICAS EFICIENTES EN EL TRATAMIENTO DE ESTE CONJUNTO DE SITUACIONES CRONICAS QUE CONDUCEN A UN AUMENTO EN EL RIESGO CARDIOVASCULAR, LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE A NIVEL MUNDIAL. EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS EN PRIMER LUGAR ESTUDIAR EL PAPEL (SGK1), UN GEN DIANA DE MR , COMO MEDIADOR EN EL DESARROLLO DE HIPERTENSION, SINDROME METABOLICO Y DAÑO RENAL (OBJETIVO 1). ASI MISMO, PLANTEAMOS IDENTIFICAR OTROS DETERMINANTES MOLECULARES DE LA RESPUESTA CARDIOVASCULAR A LA ENFERMEDAD RENAL CRONICA. CONCRETAMENTE, ESTUDIAREMOS EL PAPEL DE HNRNPA2/B1 EN LA ALTERACION COORDINADA DE LA EXPRESION DE MR Y DE SUS CANALES IONICOS DIANA EN CELULAS DEL MUSCULO LISO VASCULAR Y EL ENDOTELIO SOMETIDAS A CONDICIONES DE UREMIA (OBJETIVO 2). POR ULTIMO, PROFUNDIZAREMOS EN DOS ASPECTOS QUE CREEMOS QUE SON IMPORTANTES EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR A NIVEL CELULAR Y MOLECULAR (OBJETIVO 3): A) EL PAPEL DE LA FORMACION DE COMPLEJOS CITOSOLICOS DE SEÑALIZACION DEPENDIENTE DE MR; B) LA DETECCION DE CAMBIOS CONFORMACIONALES ESPECIFICOS DE LIGANDO EN ESTE RECEPTOR. EN SU CONJUNTO, ESTE PROYECTO EMPLEA UNA APROXIMACION MULTIDISCIPLINAR PARA ESTUDIAR DISTINTOS NIVELES DE ORGANIZACION BIOLOGICA Y AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO DE COMO LA ACTIVACION INAPROPIADA DE MR PRODUCE SUS DISTINTOS EFECTOS A TRAVES DE GENES DIANA CONCRETOS. EL TRASLADO DE ESTE CONOCIMIENTO SE REALIZARA EN DOS DIRECCIONES: DIRIGIR EL DISEÑO DE FARMACOS ENCAMINADOS A MODULAR MR DE FORMA SELECTIVA Y POR OTRO LADO IDENTIFICAR POSIBLES DIANAS TERAPEUTICAS QUE PERMITAN RESTRINGIR EL ANTAGONISMO DE MR A UNA COMBINACION DE EFECTOS CONCRETOS QUE DE FORMA SINERGICA ATENUEN EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR. (Spanish)
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THE MINERALOCORTICOID RECEPTOR (MR) IS A NUCLEAR RECEPTOR THAT TRANSDUCES THE EFFECTS OF ALDOSTERONE, A STEROID HORMONE PRODUCED IN THE ADRENAL CORTEX. ITS BEST CHARACTERISED ROLE IS TO INCREASE NA+ REABSORPTION AND EXCRETION OF K+ AND H+ IN DISTAL NEPHRON, BEING KEY TO THE HOMEOSTASIS OF EXTRACELLULAR FLUID AND ARTERIAL PRESSURE. MR HAS MULTIPLE FUNCTIONS IN OTHER TISSUES NOT DIRECTLY RELATED TO THE HOMEOSTASIS OF EXTRACELLULAR FLUID AND CAN ACT AS A MEDIATOR OF THE ACTIONS OF GLUCOCORTICOIDS, HORMONES SIMILAR TO ALDOSTERONE BUT WITH A VERY DIFFERENT PHYSIOLOGICAL ROLE. EXCESSIVE ACTIVATION OF MR, EITHER BY INCREASING CIRCULATING LEVELS OF CORTICOSTEROIDS OR BY ALTERING RECEPTOR CONTROL MECHANISMS, USUALLY RESULTS IN ADVERSE EFFECTS ON THE STRUCTURE AND FUNCTION OF DIFFERENT ORGANS AND TISSUES. MR HAS AN IMPORTANT PRO-PHYBROTIC AND PRO-INFLAMMATORY ACTION IN THE CARDIOVASCULAR AND RENAL SYSTEMS, INDEPENDENT OF ITS EFFECTS ON ARTERIAL PRESSURE. MR HAS RECENTLY BEEN FOUND TO BE AN IMPORTANT FACTOR IN METABOLISM MODULATION; ITS SOBREACTIVEATION LEADS TO THE DEVELOPMENT OF OBESITY AND METABOLIC SYNDROME, WHICH TOGETHER WITH HYPERTENSION, ARE THE MAIN RISK FACTORS FOR THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE AND KIDNEY DAMAGE. MOREOVER, MR’S PHARMACOLOGICAL ANTAGONISM MAY LEAD TO PROBLEMS RELATED TO ELECTROLYTE HOMEOSTASIS, IN PARTICULAR HYPERKALAEMIA. THE KNOWLEDGE OF DIANA GENES MEDIATING MR’S DELETEREO EFFECTS IS STILL FRAGMENTARY. FROM A PRACTICAL POINT OF VIEW, THE IDENTIFICATION OF DIANA GENES THAT MEDIATE SEVERAL OF MR’S NEGATIVE EFFECTS SIMULTANEOUSLY IS OF PARTICULAR IMPORTANCE TO IDENTIFY NEW EFFECTIVE THERAPEUTIC TARGETS IN THE TREATMENT OF THIS SET OF CHRONIC SITUATIONS THAT LEAD TO AN INCREASE IN CARDIOVASCULAR RISK, THE LEADING CAUSE OF DEATH WORLDWIDE. IN THIS PROJECT WE PROPOSE FIRST OF ALL TO STUDY THE ROLE (SGK1), A MR DIANA GENE, AS A MEDIATOR IN THE DEVELOPMENT OF HYPERTENSION, METABOLIC SYNDROME AND KIDNEY DAMAGE (OBJECTIVE 1). LIKEWISE, WE PROPOSE TO IDENTIFY OTHER MOLECULAR DETERMINANTS OF CARDIOVASCULAR RESPONSE TO CHRONIC KIDNEY DISEASE. SPECIFICALLY, WE WILL STUDY THE ROLE OF HNRNPA2/B1 IN THE COORDINATED ALTERATION OF MR’S EXPRESSION AND ITS DIANA IONIC CHANNELS IN SMOOTH VASCULAR MUSCLE CELLS AND ENDOTHELIUM SUBJECT TO UEMIA CONDITIONS (OBJECTIVE 2). FINALLY, WE WILL EXPLORE TWO ASPECTS THAT WE BELIEVE ARE IMPORTANT IN THE ACTIVATION OF THE RECEPTOR AT THE CELLULAR AND MOLECULAR LEVEL (OBJECTIVE 3): A) THE ROLE OF THE FORMATION OF MR-DEPENDENT CYTOSOLIC SIGNAGE COMPLEXES; B) THE DETECTION OF SPECIFIC CONFORMATIONAL CHANGES OF LIGAND IN THIS RECEPTOR. AS A WHOLE, THIS PROJECT EMPLOYS A MULTIDISCIPLINARY APPROACH TO STUDY DIFFERENT LEVELS OF BIOLOGICAL ORGANISATION AND ADVANCE KNOWLEDGE OF HOW MR’S INAPPROPRIATE ACTIVATION PRODUCES ITS DIFFERENT EFFECTS THROUGH SPECIFIC DIANA GENES. THE TRANSFER OF THIS KNOWLEDGE WILL TAKE PLACE IN TWO DIRECTIONS: DIRECT THE DESIGN OF PHARMACOS AIMED AT MODULATING MR SELECTIVELY AND ON THE OTHER HAND IDENTIFY POSSIBLE THERAPEUTIC TARGETS THAT ALLOW RESTRICTING MR’S ANTAGONISM TO A COMBINATION OF CONCRETE EFFECTS THAT ATTENUATE THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE IN A SYNERGISTIC WAY. (English)
12 October 2021
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LE RÉCEPTEUR MINÉRALOCORTICOÏDE (MR) EST UN RÉCEPTEUR NUCLÉAIRE QUI TRANSDUIT LES EFFETS DE L’ALDOSTÉRONE, UNE HORMONE STÉROÏDE PRODUITE DANS LE CORTEX SURRÉNALIEN. SON RÔLE LE MIEUX CARACTÉRISÉ EST D’AUGMENTER LA RÉABSORPTION ET L’EXCRÉTION NA+ DE K+ ET H+ DANS LE NÉPHRON DISTAL, ÉTANT LA CLÉ DE L’HOMÉOSTASIE DU LIQUIDE EXTRACELLULAIRE ET DE LA PRESSION ARTÉRIELLE. M. A DE MULTIPLES FONCTIONS DANS D’AUTRES TISSUS NON DIRECTEMENT LIÉS À L’HOMÉOSTASIE DU LIQUIDE EXTRACELLULAIRE ET PEUT AGIR EN TANT QUE MÉDIATEUR DES ACTIONS DES GLUCOCORTICOÏDES, HORMONES SIMILAIRES À L’ALDOSTÉRONE MAIS AYANT UN RÔLE PHYSIOLOGIQUE TRÈS DIFFÉRENT. L’ACTIVATION EXCESSIVE DE M., SOIT EN AUGMENTANT LES TAUX CIRCULANTS DE CORTICOSTÉROÏDES, SOIT EN MODIFIANT LES MÉCANISMES DE CONTRÔLE DES RÉCEPTEURS, ENTRAÎNE GÉNÉRALEMENT DES EFFETS NÉFASTES SUR LA STRUCTURE ET LE FONCTIONNEMENT DE DIFFÉRENTS ORGANES ET TISSUS. M. A UNE ACTION PRO-PHYBROTIC ET PRO-INFLAMMATOIRE IMPORTANTE DANS LES SYSTÈMES CARDIOVASCULAIRE ET RÉNAL, INDÉPENDAMMENT DE SES EFFETS SUR LA PRESSION ARTÉRIELLE. M. A RÉCEMMENT ÉTÉ CONSIDÉRÉ COMME UN FACTEUR IMPORTANT DANS LA MODULATION DU MÉTABOLISME; SA SOBREACTIVEATION CONDUIT AU DÉVELOPPEMENT DE L’OBÉSITÉ ET DU SYNDROME MÉTABOLIQUE, QUI, AVEC L’HYPERTENSION, SONT LES PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE DE DÉVELOPPEMENT DE MALADIES CARDIOVASCULAIRES ET DE LÉSIONS RÉNALES. EN OUTRE, L’ANTAGONISME PHARMACOLOGIQUE DE M. PEUT ENTRAÎNER DES PROBLÈMES LIÉS À L’HOMÉOSTASIE ÉLECTROLYTIQUE, EN PARTICULIER L’HYPERKALIÉMIE. LA CONNAISSANCE DES GÈNES DIANA MÉDIANT LES EFFETS DE MR’S DELETEREO EST ENCORE FRAGMENTAIRE. D’UN POINT DE VUE PRATIQUE, L’IDENTIFICATION DES GÈNES DIANA QUI ASSURENT SIMULTANÉMENT LA MÉDIATION DE PLUSIEURS EFFETS NÉGATIFS DE M. EST PARTICULIÈREMENT IMPORTANTE POUR IDENTIFIER DE NOUVELLES CIBLES THÉRAPEUTIQUES EFFICACES DANS LE TRAITEMENT DE CET ENSEMBLE DE SITUATIONS CHRONIQUES QUI ENTRAÎNENT UNE AUGMENTATION DU RISQUE CARDIOVASCULAIRE, LA PRINCIPALE CAUSE DE DÉCÈS DANS LE MONDE. DANS CE PROJET, NOUS PROPOSONS TOUT D’ABORD D’ÉTUDIER LE RÔLE (SGK1), UN GÈNE DE M. DIANA, EN TANT QUE MÉDIATEUR DANS LE DÉVELOPPEMENT DE L’HYPERTENSION, DU SYNDROME MÉTABOLIQUE ET DES LÉSIONS RÉNALES (OBJECTIF 1). DE MÊME, NOUS PROPOSONS D’IDENTIFIER D’AUTRES DÉTERMINANTS MOLÉCULAIRES DE LA RÉPONSE CARDIOVASCULAIRE AUX MALADIES RÉNALES CHRONIQUES. PLUS PRÉCISÉMENT, NOUS ÉTUDIERONS LE RÔLE DU HNRNPA2/B1 DANS L’ALTÉRATION COORDONNÉE DE L’EXPRESSION DE M. ET DE SES CANAUX IONIQUES DIANA DANS LES CELLULES MUSCULAIRES VASCULAIRES LISSES ET L’ENDOTHÉLIUM SOUMIS À DES CONDITIONS UEMIA (OBJECTIF 2). ENFIN, NOUS EXPLORERONS DEUX ASPECTS QUI, SELON NOUS, SONT IMPORTANTS DANS L’ACTIVATION DU RÉCEPTEUR AU NIVEAU CELLULAIRE ET MOLÉCULAIRE (OBJECTIF 3): A) LE RÔLE DE LA FORMATION DE COMPLEXES DE SIGNALISATION CYTOSOLIQUES DÉPENDANTS DE M.; B) LA DÉTECTION DE CHANGEMENTS CONFORMATIONNELS SPÉCIFIQUES DU LIGAND DANS CE RÉCEPTEUR. DANS L’ENSEMBLE, CE PROJET UTILISE UNE APPROCHE MULTIDISCIPLINAIRE POUR ÉTUDIER DIFFÉRENTS NIVEAUX D’ORGANISATION BIOLOGIQUE ET FAIRE PROGRESSER LES CONNAISSANCES SUR LA FAÇON DONT L’ACTIVATION INAPPROPRIÉE DE M.'S PRODUIT SES DIFFÉRENTS EFFETS À TRAVERS DES GÈNES DIANA SPÉCIFIQUES. LE TRANSFERT DE CES CONNAISSANCES SE FERA DANS DEUX DIRECTIONS: DIRIGER LA CONCEPTION DE PHARMACOS VISANT À MODULER M. DE MANIÈRE SÉLECTIVE ET, D’AUTRE PART, IDENTIFIER D’ÉVENTUELS OBJECTIFS THÉRAPEUTIQUES PERMETTANT DE LIMITER L’ANTAGONISME DE M. À UNE COMBINAISON D’EFFETS CONCRETS QUI ATTÉNUENT LE DÉVELOPPEMENT DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES DE MANIÈRE SYNERGIQUE. (French)
4 December 2021
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DER MINERALOKORTICOID-REZEPTOR (MR) IST EIN KERNREZEPTOR, DER DIE WIRKUNGEN VON ALDOSTERON, EINEM STEROIDHORMON IN DER NEBENNIERENRINDE, UMWANDELT. SEINE AM BESTEN CHARAKTERISIERTE ROLLE BESTEHT DARIN, DIE NA+ REABSORPTION UND AUSSCHEIDUNG VON K+ UND H+ IN DISTALEM NEPHRON ZU ERHÖHEN, WAS ENTSCHEIDEND FÜR DIE HOMÖOSTASE VON EXTRAZELLULÄREM FLÜSSIGKEITS- UND ARTERIELLEN DRUCK IST. HERR HAT MEHRERE FUNKTIONEN IN ANDEREN GEWEBEN, DIE NICHT DIREKT MIT DER HOMÖOSTASE VON EXTRAZELLULÄRER FLÜSSIGKEIT ZUSAMMENHÄNGEN, UND KANN ALS VERMITTLER DER HANDLUNGEN VON GLUKOKORTIKOIDEN, HORMONEN ÄHNLICH ALDOSTERON, ABER MIT EINER SEHR UNTERSCHIEDLICHEN PHYSIOLOGISCHEN ROLLE HANDELN. ÜBERMÄSSIGE AKTIVIERUNG VON MR, ENTWEDER DURCH ERHÖHUNG DER ZIRKULATION VON KORTIKOSTEROIDEN ODER DURCH VERÄNDERUNG DER REZEPTORKONTROLLMECHANISMEN, FÜHRT IN DER REGEL ZU NEGATIVEN AUSWIRKUNGEN AUF DIE STRUKTUR UND FUNKTION DER VERSCHIEDENEN ORGANE UND GEWEBE. HERR HAT EINE WICHTIGE PRO-PHYBROTIC UND PRO-INFLAMMATORISCHE WIRKUNG IN DEN HERZ-KREISLAUF- UND NIERENSYSTEMEN, UNABHÄNGIG VON SEINEN AUSWIRKUNGEN AUF DEN ARTERIELLEN DRUCK. HERR WURDE KÜRZLICH ALS WICHTIGER FAKTOR FÜR DIE MODULATION DES STOFFWECHSELS FESTGESTELLT; SEINE SOBREACTIVEATION FÜHRT ZUR ENTWICKLUNG VON FETTLEIBIGKEIT UND STOFFWECHSELSYNDROM, DIE ZUSAMMEN MIT BLUTHOCHDRUCK DIE HAUPTRISIKOFAKTOREN FÜR DIE ENTWICKLUNG VON HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN UND NIERENSCHÄDEN SIND. DARÜBER HINAUS KANN DER PHARMAKOLOGISCHE ANTAGONISMUS VON HERRN HERRN ZU PROBLEMEN IM ZUSAMMENHANG MIT DER ELEKTROLYT-HOMÖOSTASE, INSBESONDERE DER HYPERKALIÄMIE, FÜHREN. DIE KENNTNIS DER DIANA-GENE, DIE HERRN DELETEREO-EFFEKTE VERMITTELN, IST NACH WIE VOR FRAGMENTARISCH. AUS PRAKTISCHER SICHT IST DIE IDENTIFIZIERUNG VON DIANA-GENEN, DIE MEHRERE NEGATIVE EFFEKTE VON HERRN GLEICHZEITIG VERMITTELN, VON BESONDERER BEDEUTUNG, UM NEUE WIRKSAME THERAPEUTISCHE ZIELE BEI DER BEHANDLUNG DIESER REIHE CHRONISCHER SITUATIONEN ZU IDENTIFIZIEREN, DIE ZU EINEM ANSTIEG DES HERZ-KREISLAUF-RISIKOS FÜHREN, DER WELTWEIT FÜHRENDEN TODESURSACHE. IN DIESEM PROJEKT SCHLAGEN WIR ZUNÄCHST VOR, DIE ROLLE (SGK1), EIN GEN VON HERRN DIANA ALS VERMITTLER BEI DER ENTWICKLUNG VON BLUTHOCHDRUCK, STOFFWECHSELSYNDROM UND NIERENSCHÄDEN (ZIEL 1) ZU UNTERSUCHEN. EBENSO SCHLAGEN WIR VOR, ANDERE MOLEKULARE DETERMINANTEN DER KARDIOVASKULÄREN REAKTION AUF CHRONISCHE NIERENERKRANKUNGEN ZU IDENTIFIZIEREN. INSBESONDERE WERDEN WIR DIE ROLLE VON HNRNPA2/B1 BEI DER KOORDINIERTEN VERÄNDERUNG DES MR’S-AUSDRUCKS UND SEINER DIANA-IONENKANÄLE IN GLATTEN GEFÄSSMUSKELZELLEN UND ENDOTHEL UNTER UEMIA-BEDINGUNGEN UNTERSUCHEN (ZIEL 2). SCHLIESSLICH WERDEN WIR ZWEI ASPEKTE UNTERSUCHEN, DIE WIR FÜR DIE AKTIVIERUNG DES REZEPTORS AUF ZELLULÄRER UND MOLEKULARER EBENE FÜR WICHTIG HALTEN (ZIEL 3): A) DIE ROLLE DER BILDUNG DER VON HERRN ABHÄNGIGEN ZYTOSOLISCHEN SIGNAGE-KOMPLEXE; B) DER NACHWEIS SPEZIFISCHER EXTERIEURIVER VERÄNDERUNGEN VON LIGANDEN IN DIESEM REZEPTOR. INSGESAMT VERFOLGT DIESES PROJEKT EINEN MULTIDISZIPLINÄREN ANSATZ, UM VERSCHIEDENE EBENEN BIOLOGISCHER ORGANISATION ZU UNTERSUCHEN UND WISSEN DARÜBER ZU ENTWICKELN, WIE DIE UNANGEMESSENE AKTIVIERUNG VON HERRN’S SEINE UNTERSCHIEDLICHEN WIRKUNGEN DURCH SPEZIFISCHE DIANA-GENE HERVORRUFT. DER TRANSFER DIESES WISSENS ERFOLGT IN ZWEI RICHTUNGEN: DIE KONZEPTION VON PHARMACOS ZUR SELEKTIVEN MODULATION VON HERRN ZU LEITEN UND ANDERERSEITS MÖGLICHE THERAPEUTISCHE ZIELE ZU ERMITTELN, DIE ES ERMÖGLICHEN, DEN ANTAGONISMUS VON HERRN AUF EINE KOMBINATION KONKRETER EFFEKTE ZU BESCHRÄNKEN, DIE DIE ENTWICKLUNG VON HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN AUF SYNERGISTISCHE WEISE MILDERN. (German)
9 December 2021
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DE MINERALOCORTICOID RECEPTOR (MR) IS EEN NUCLEAIRE RECEPTOR DIE DE EFFECTEN TRANSDUCEERT VAN ALDOSTERON, EEN STEROÏDE HORMOON GEPRODUCEERD IN DE BIJNIERSCHORS. DE BEST GEKARAKTERISEERDE ROL IS OM NA+ REABSORPTIE EN UITSCHEIDING VAN K+ EN H+ IN DISTALE NEFRON TE VERHOGEN, DE SLEUTEL TOT DE HOMEOSTASE VAN EXTRACELLULAIRE VLOEISTOF EN ARTERIËLE DRUK. DE HEER HEEFT MEERDERE FUNCTIES IN ANDERE WEEFSELS NIET DIRECT GERELATEERD AAN DE HOMEOSTASE VAN EXTRACELLULAIRE VLOEISTOF EN KAN FUNGEREN ALS EEN BEMIDDELAAR VAN DE ACTIES VAN GLUCOCORTICOÏDEN, HORMONEN VERGELIJKBAAR MET ALDOSTERON, MAAR MET EEN HEEL ANDERE FYSIOLOGISCHE ROL. OVERMATIGE ACTIVERING VAN MR, HETZIJ DOOR HET VERHOGEN VAN DE CIRCULERENDE NIVEAUS VAN CORTICOSTEROÏDEN, HETZIJ DOOR HET WIJZIGEN VAN RECEPTORCONTROLEMECHANISMEN, RESULTEERT GEWOONLIJK IN NEGATIEVE EFFECTEN OP DE STRUCTUUR EN FUNCTIE VAN VERSCHILLENDE ORGANEN EN WEEFSELS. DE HEER HEEFT EEN BELANGRIJKE PRO-PHYBROTIC EN PRO-INFLAMMATOIRE WERKING IN DE CARDIOVASCULAIRE EN NIERSYSTEMEN, ONAFHANKELIJK VAN DE EFFECTEN ERVAN OP DE ARTERIËLE DRUK. DE HEER IS ONLANGS EEN BELANGRIJKE FACTOR IN DE METABOLISMEMODULATIE GEBLEKEN; DE SOBREACTIVEATION LEIDT TOT DE ONTWIKKELING VAN OBESITAS EN METABOOL SYNDROOM, DIE SAMEN MET HYPERTENSIE, DE BELANGRIJKSTE RISICOFACTOREN VOOR DE ONTWIKKELING VAN HART- EN VAATZIEKTEN EN NIERBESCHADIGING ZIJN. BOVENDIEN KAN HET FARMACOLOGISCH ANTAGONISME VAN DE HEER LEIDEN TOT PROBLEMEN IN VERBAND MET ELEKTROLYTHOMEOSTASE, MET NAME HYPERKALIËMIE. DE KENNIS VAN DIANA GENEN DIE DE HEER DELETEREO EFFECTEN BEMIDDELEN IS NOG STEEDS FRAGMENTARISCH. VANUIT PRAKTISCH OOGPUNT IS DE IDENTIFICATIE VAN DIANA-GENEN DIE GELIJKTIJDIG VERSCHILLENDE NEGATIEVE EFFECTEN VAN DE HEER BEMIDDELEN, VAN BIJZONDER BELANG VOOR HET IDENTIFICEREN VAN NIEUWE EFFECTIEVE THERAPEUTISCHE DOELEN BIJ DE BEHANDELING VAN DEZE REEKS CHRONISCHE SITUATIES DIE LEIDEN TOT EEN TOENAME VAN HET CARDIOVASCULAIRE RISICO, DE BELANGRIJKSTE DOODSOORZAAK WERELDWIJD. IN DIT PROJECT STELLEN WE ALLEREERST VOOR OM DE ROL (SGK1) TE BESTUDEREN, EEN MR DIANA GEN, ALS BEMIDDELAAR IN DE ONTWIKKELING VAN HYPERTENSIE, METABOLE SYNDROOM EN NIERSCHADE (DOELSTELLING 1). OOK STELLEN WIJ VOOR OM ANDERE MOLECULAIRE DETERMINANTEN VAN CARDIOVASCULAIRE REACTIE OP CHRONISCHE NIERZIEKTE TE IDENTIFICEREN. IN HET BIJZONDER ZULLEN WE DE ROL VAN HNRNPA2/B1 BESTUDEREN IN DE GECOÖRDINEERDE WIJZIGING VAN MR’S EXPRESSIE EN ZIJN DIANA IONISCHE KANALEN IN GLADDE VASCULAIRE SPIERCELLEN EN ENDOTHEEL ONDER UEMIA VOORWAARDEN (DOELSTELLING 2). TOT SLOT ZULLEN WE TWEE ASPECTEN ONDERZOEKEN DIE VOLGENS ONS BELANGRIJK ZIJN BIJ DE ACTIVERING VAN DE RECEPTOR OP CELLULAIR EN MOLECULAIR NIVEAU (DOELSTELLING 3): A) DE ROL VAN DE VORMING VAN MR-DEPENDENT CYTOSOLIC SIGNAGE COMPLEXEN; B) DE DETECTIE VAN SPECIFIEKE CONFORMATIONELE VERANDERINGEN VAN LIGAND IN DEZE RECEPTOR. ALS GEHEEL GEBRUIKT DIT PROJECT EEN MULTIDISCIPLINAIRE AANPAK OM VERSCHILLENDE NIVEAUS VAN BIOLOGISCHE ORGANISATIE TE BESTUDEREN EN KENNIS TE BEVORDEREN VAN HOE MR’S ONGEPASTE ACTIVERING ZIJN VERSCHILLENDE EFFECTEN VEROORZAAKT DOOR SPECIFIEKE DIANA GENEN. DE OVERDRACHT VAN DEZE KENNIS VINDT PLAATS IN TWEE RICHTINGEN: LEID HET ONTWERP VAN PHARMACOS GERICHT OP HET MODULEREN VAN MR SELECTIEF EN AAN DE ANDERE KANT HET IDENTIFICEREN VAN MOGELIJKE THERAPEUTISCHE DOELEN DIE HET MOGELIJK MAKEN HET ANTAGONISME VAN DE HEER TE BEPERKEN TOT EEN COMBINATIE VAN CONCRETE EFFECTEN DIE DE ONTWIKKELING VAN HART- EN VAATZIEKTEN OP EEN SYNERGETISCHE MANIER VERMINDEREN. (Dutch)
17 December 2021
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IL RECETTORE MINERALCORTICOIDE (MR) È UN RECETTORE NUCLEARE CHE TRASDUCE GLI EFFETTI DELL'ALDOSTERONE, UN ORMONE STEROIDEO PRODOTTO NELLA CORTECCIA SURRENALE. IL SUO RUOLO MIGLIORE È QUELLO DI AUMENTARE IL NA+ RIASSORBIMENTO E L'ESCREZIONE DI K+ E H+ NEL NEPHRON DISTALE, ESSENDO LA CHIAVE PER L'OMEOSTASI DI FLUIDO EXTRACELLULARE E PRESSIONE ARTERIOSA. MR HA MOLTEPLICI FUNZIONI IN ALTRI TESSUTI NON DIRETTAMENTE CORRELATI ALL'OMEOSTASI DEL FLUIDO EXTRACELLULARE E PUÒ FUNGERE DA MEDIATORE DELLE AZIONI DEI GLUCOCORTICOIDI, ORMONI SIMILI ALL'ALDOSTERONE MA CON UN RUOLO FISIOLOGICO MOLTO DIVERSO. L'ECCESSIVA ATTIVAZIONE DI MR, AUMENTANDO I LIVELLI DI CIRCOLAZIONE DEI CORTICOSTEROIDI O ALTERANDO I MECCANISMI DI CONTROLLO DEI RECETTORI, DI SOLITO COMPORTA EFFETTI AVVERSI SULLA STRUTTURA E SULLA FUNZIONE DEI DIVERSI ORGANI E TESSUTI. MR HA UN'IMPORTANTE AZIONE PRO-FIBROTICA E PRO-INFIAMMATORIA NEI SISTEMI CARDIOVASCOLARI E RENALI, INDIPENDENTEMENTE DAI SUOI EFFETTI SULLA PRESSIONE ARTERIOSA. IL SIG. È STATO RECENTEMENTE RITENUTO UN FATTORE IMPORTANTE NELLA MODULAZIONE DEL METABOLISMO; LA SUA SOBREACTIVEATION PORTA ALLO SVILUPPO DI OBESITÀ E SINDROME METABOLICA, CHE INSIEME ALL'IPERTENSIONE SONO I PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI MALATTIE CARDIOVASCOLARI E DANNI AI RENI. INOLTRE, L'ANTAGONISMO FARMACOLOGICO DEL SIG. PUÒ PORTARE A PROBLEMI LEGATI ALL'OMEOSTASI ELETTROLITICA, IN PARTICOLARE ALL'IPERKALIEMIA. LA CONOSCENZA DEI GENI DIANA CHE MEDIANO GLI EFFETTI DI MR'S DELETEREO È ANCORA FRAMMENTARIA. DA UN PUNTO DI VISTA PRATICO, L'IDENTIFICAZIONE DEI GENI DIANA CHE MEDIANO CONTEMPORANEAMENTE DIVERSI EFFETTI NEGATIVI DEL SIGNOR È DI PARTICOLARE IMPORTANZA PER INDIVIDUARE NUOVI OBIETTIVI TERAPEUTICI EFFICACI NEL TRATTAMENTO DI QUESTO INSIEME DI SITUAZIONI CRONICHE CHE PORTANO AD UN AUMENTO DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE, LA PRINCIPALE CAUSA DI MORTE A LIVELLO MONDIALE. IN QUESTO PROGETTO PROPONIAMO INNANZITUTTO DI STUDIARE IL RUOLO (SGK1), UN GENE MR DIANA, COME MEDIATORE NELLO SVILUPPO DI IPERTENSIONE, SINDROME METABOLICA E DANNI AI RENI (OBIETTIVO 1). ALLO STESSO MODO, PROPONIAMO DI IDENTIFICARE ALTRI DETERMINANTI MOLECOLARI DELLA RISPOSTA CARDIOVASCOLARE ALLA MALATTIA RENALE CRONICA. NELLO SPECIFICO, STUDIEREMO IL RUOLO DI HNRNPA2/B1 NELL'ALTERAZIONE COORDINATA DELL'ESPRESSIONE MR'S E DEI SUOI CANALI IONICI DIANA IN CELLULE MUSCOLARI VASCOLARI LISCE E ENDOTELIO SOGGETTO ALLE CONDIZIONI UEMIA (OBIETTIVO 2). INFINE, ESAMINEREMO DUE ASPETTI CHE RITENIAMO IMPORTANTI NELL'ATTIVAZIONE DEL RECETTORE A LIVELLO CELLULARE E MOLECOLARE (OBIETTIVO 3): A) IL RUOLO DELLA FORMAZIONE DI COMPLESSI DI SEGNALETICA CITOSOLICA DIPENDENTI; B) L'INDIVIDUAZIONE DI CAMBIAMENTI CONFORMAZIONALI SPECIFICI DEL LIGANDO IN QUESTO RECETTORE. NEL SUO COMPLESSO, QUESTO PROGETTO UTILIZZA UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE PER STUDIARE DIVERSI LIVELLI DI ORGANIZZAZIONE BIOLOGICA E FAR PROGREDIRE LA CONOSCENZA DI COME L'ATTIVAZIONE INAPPROPRIATA DEL SIGNOR PRODUCE I SUOI DIVERSI EFFETTI ATTRAVERSO SPECIFICI GENI DIANA. IL TRASFERIMENTO DI QUESTE CONOSCENZE AVVERRÀ IN DUE DIREZIONI: DIRIGERE IL DISEGNO DELLA FARMACOS VOLTO A MODULARE SELETTIVAMENTE IL SIG. E, D'ALTRO CANTO, INDIVIDUARE POSSIBILI OBIETTIVI TERAPEUTICI CHE CONSENTANO DI LIMITARE L'ANTAGONISMO DEL SIG. AD UNA COMBINAZIONE DI EFFETTI CONCRETI CHE ATTENUANO LO SVILUPPO DI MALATTIE CARDIOVASCOLARI IN MODO SINERGICO. (Italian)
16 January 2022
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San Cristóbal de La Laguna
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Identifiers
BFU2016-78374-R
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