REPLICATION AND TRANSCRIPTION OF MITOCHONDRIAL DNA AS THE CENTRAL MECHANISM OF THE PATHOLOGICAL SEQUENCE LEADING TO NEURODEGENERATION. (Q3136083)
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Project Q3136083 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | REPLICATION AND TRANSCRIPTION OF MITOCHONDRIAL DNA AS THE CENTRAL MECHANISM OF THE PATHOLOGICAL SEQUENCE LEADING TO NEURODEGENERATION. |
Project Q3136083 in Spain |
Statements
121,000.0 Euro
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242,000.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2018
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31 December 2020
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AGENCIA CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
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41°22'58.40"N, 2°10'38.75"E
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08019
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LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS PUEDEN TENER DIFERENTES CAUSAS Y UNO DE LOS PRINCIPALES OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION ACTUAL ES IDENTIFICAR UN MECANISMO BIOQUIMICO COMUN CENTRAL EN EL QUE CONVERGEN. LA MAYORIA DE CAUSAS DE LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS SON AUN DESCONOCIDAS, PERO LAS MUTACIONES GENETICAS QUE PRODUCEN NEURODEGENERACION EN FAMILIAS PROPORCIONAN UN MODELO EXPERIMENTAL ROBUSTO PARA IDENTIFICAR LOS MECANISMOS BIOQUIMICOS CENTRALES DEL PROCESO NEURODEGENERATIVO. LA HIPOTESIS DEL PRESENTE PROYECTO ES QUE LA ALTERACION DE LA REGULACION DEL ADN MITOCONDRIAL (MTDNA) ES UN MECANISMO CENTRAL COMUN EN LA CADENA PATOLOGICA DEL PROCESO NEURODEGENERATIVO. SIN EMBARGO, EL ESTUDIO DE LA REPLICACION Y LA TRANSCRIPCION DEL MTDNA HA ESTADO LIMITADO POR LA DIFICULTAD DE MEDIR CON PRECISION EL NUMERO DE COPIAS DE GENOMA MITOCONDRIAL. RECIENTEMENTE HEMOS DESARROLLADO UN METODO LLAMADO SELFIE-DPCR QUE PERMITE LA CUANTIFICACION EN NUMEROS ABSOLUTOS DEL NUMERO DE TRANSCRITOS MITOCONDRIALES EN RELACION CON SU PROPIA CADENA DE TRANSCRIPCION EN EL MTDNA. ADEMAS, EN NUESTROS PROYECTOS ANTERIORES, HEMOS DESCUBIERTO QUE UNA DISMINUCION DEL CONTENIDO DE MTDNA CIRCULANTE EN EL LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO (LCR) PRECEDE A LA MANIFESTACION DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER FAMILIAR, MIENTRAS QUE UN AUMENTO EN EL CONTENIDO DE MTDNA EN EL LCR SE ASOCIA CON PARKINSON EN PACIENTES CON MUTACIONES EN EL GEN LRRK2. SOBRE LA BASE DE ESTOS RESULTADOS ANTERIORES, PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE LA ALTERACION EN EL BALANCE ENTRE LA REPLICACION Y LA DEGRADACION DE MTDNA POR LOS SISTEMAS DE CONTROL DE CALIDAD MITOCONDRIAL DETERMINA EL TIPO DE PROCESO NEURODEGENERATIVO. NO OBSTANTE, LOS SISTEMAS DE REGULACION DEL NUMERO DE COPIAS Y DE LA EXPRESION DEL MTDNA AUN NO SE CONOCEN EN PROFUNDIDAD. EN EL PRESENTE PROYECTO PROPONEMOS INVESTIGAR LA REGULACION DE LA TRANSCRIPCION Y LA REPLICACION DE MTDNA EN MODELOS GENETICOS DE LAS ENFERMEDADES DE ALZHEIMER Y PARKINSON. LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS INCLUYEN: 1) ESTUDIAR LA INFLUENCIA DE LOS SISTEMAS DE CONTROL DE CALIDAD MITOCONDRIAL EN LA LIBERACION DE MTDNA EN EL ESPACIO EXTRACELULAR, 2) MEDIR LA REPLICACION Y TRANSCRIPCION DE MTDNA POR SELFIE-DPCR EN MODELOS GENETICOS Y 3) CARACTERIZAR EL MAPA DE TRANSCRIPCION GENICA DE LA VIA DE SEÑALIZACION ANTEROGRADA NUCLEAR-MITOCONDRIAL INDUCIDO POR UNA MUTACION PATOGENICA DEL GEN APP UTILIZANDO EL METODO SELFIE ACOPLADO A SECUENCIACION PARALELA MASIVA SEGUIDO DE VALIDACION POR SELFIE-DPCR. LOS RESULTADOS NOS PERMITIRAN CONTRASTAR LA HIPOTESIS DE QUE LA REGULACION DEL ADN MITOCONDRIAL ES UN MECANISMO CLAVE EN EL PROCESO NEURODEGENERATIVO Y QUE SU NORMALIZACION PUEDE EVITAR LA NEURODEGENERACION. (Spanish)
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NEURODEGENERATIVE DISEASES MAY HAVE DIFFERENT CAUSES AND ONE OF THE MAIN OBJECTIVES OF CURRENT RESEARCH IS TO IDENTIFY A COMMON CENTRAL BIOCHEMICAL MECHANISM ON WHICH THEY CONVERGE. MOST OF THE CAUSES OF NEURODEGENERATIVE DISEASES ARE STILL UNKNOWN, BUT GENETIC MUTATIONS THAT PRODUCE NEURODEGENERATION IN FAMILIES PROVIDE A ROBUST EXPERIMENTAL MODEL TO IDENTIFY THE CENTRAL BIOCHEMICAL MECHANISMS OF THE NEURODEGENERATIVE PROCESS. THE GENERAL HYPOTHESIS OF THE PRESENT PROJECT IS THAT ALTERED REGULATION OF MITOCHONDRIAL DNA (MTDNA) IS A COMMON CENTRAL MECHANISM IN THE PATHOLOGICAL CHAIN OF THE NEURODEGENERATIVE PROCESS. HOWEVER, THE STUDY OF MTDNA REPLICATION AND TRANSCRIPTION HAS BEEN LIMITED BY THE DIFFICULTY OF ACCURATELY MEASURING THE NUMBER OF MITOCHONDRIAL GENOME COPIES. WE HAVE RECENTLY DEVELOPED A METHOD CALLED SELFIE-DPCR THAT ALLOWS ABSOLUTE QUANTIFICATION OF THE NUMBER OF MITOCHONDRIAL TRANSCRIPTS RELATIVE TO THEIR OWN TRANSCRIPTION CHAIN IN THE MTDNA. FURTHERMORE, IN OUR EARLIER PROJECTS, WE HAVE FOUND THAT A DECREASE IN CIRCULATING MTDNA CONTENT IN CEREBROSPINAL FLUID (CSF) PRECEDES THE MANIFESTATION OF FAMILIAL ALZHEIMER'S DISEASE, WHILE AN INCREASE IN THE CSF CONTENT OF MTDNA IS ASSOCIATED WITH PARKINSON'S DISEASE IN PATIENTS WITH MUTATIONS IN THE LRRK2 GENE. BASED ON THESE PREVIOUS RESULTS, WE HYPOTHESIZE THAT ALTERATION IN THE BALANCE BETWEEN MTDNA REPLICATION AND DEGRADATION BY MITOCHONDRIAL QUALITY CONTROL SYSTEMS DETERMINES THE TYPE OF NEURODEGENERATIVE PROCESS. NEVERTHELESS, THE SYSTEMS THAT REGULATE THE NUMBER OF MTDNA COPIES AND THEIR TRANSCRIPTION ARE NOT WELL KNOWN YET. IN THE PRESENT PROJECT WE PROPOSE TO INVESTIGATE THE REGULATION OF TRANSCRIPTION AND MTDNA REPLICATION IN GENETIC MODELS OF ALZHEIMER'S AND PARKINSON'S DISEASES. SPECIFIC OBJECTIVES INCLUDE: 1) TO STUDY THE INFLUENCE OF MITOCHONDRIAL QUALITY CONTROL SYSTEMS ON THE RELEASE OF MTDNA IN THE EXTRACELLULAR SPACE, 2) TO MEASURE REPLICATION AND TRANSCRIPTION OF MTDNA BY SELFIE-DPCR IN GENETIC MODELS, AND 3) TO CHARACTERIZE THE GENE TRANSCRIPTION MAP OF THE MITOCHONDRIAL NUCLEAR ANTEROGRADE SIGNALING PATHWAY EVOKED BY A PATHOGENIC APP GENE MUTATION USING SELFIE METHOD COUPLED TO TO MASSIVE PARALLEL SEQUENCING FOLLOWED BY VALIDATION WITH SELFIE-DPCR. THE RESULTS WILL ALLOW US CONTRASTING THE HYPOTHESIS THAT REGULATION OF MITOCHONDRIAL DNA IS A KEY MECHANISM IN THE NEURODEGENERATIVE PROCESS AND THAT ITS NORMALIZATION MAY PREVENT NEURODEGENERATION. (English)
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LES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES PEUVENT AVOIR DES CAUSES DIFFÉRENTES ET L’UN DES PRINCIPAUX OBJECTIFS DE LA RECHERCHE ACTUELLE EST D’IDENTIFIER UN MÉCANISME BIOCHIMIQUE COMMUN CENTRAL DANS LEQUEL ELLES CONVERGENT. LA PLUPART DES CAUSES DES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES SONT ENCORE INCONNUES, MAIS LES MUTATIONS GÉNÉTIQUES QUI PRODUISENT LA NEURODÉGÉNÉRESCENCE DANS LES FAMILLES FOURNISSENT UN MODÈLE EXPÉRIMENTAL ROBUSTE POUR IDENTIFIER LES MÉCANISMES BIOCHIMIQUES CENTRAUX DU PROCESSUS NEURODÉGÉNÉRATIF. L’HYPOTHÈSE DE CE PROJET EST QUE LA MODIFICATION DE LA RÉGULATION DE L’ADN MITOCHONDRIAL (ADNMT) EST UN MÉCANISME CENTRAL COMMUN DANS LA CHAÎNE PATHOLOGIQUE DU PROCESSUS NEURODÉGÉNÉRATIF. CEPENDANT, L’ÉTUDE DE LA RÉPLICATION ET DE LA TRANSCRIPTION DE L’ADNMT A ÉTÉ LIMITÉE PAR LA DIFFICULTÉ DE MESURER AVEC PRÉCISION LE NOMBRE DE COPIES DU GÉNOME MITOCHONDRIAL. NOUS AVONS RÉCEMMENT DÉVELOPPÉ UNE MÉTHODE APPELÉE SELFIE-DPCR QUI PERMET LA QUANTIFICATION EN NOMBRE ABSOLU DU NOMBRE DE TRANSCRIPTIONS MITOCHONDRIALES PAR RAPPORT À LEUR PROPRE CHAÎNE DE TRANSCRIPTION DANS L’ADNMT. DE PLUS, DANS NOS PROJETS PRÉCÉDENTS, NOUS AVONS CONSTATÉ QU’UNE DIMINUTION DE LA TENEUR EN ADNMT CIRCULANT DANS LE LIQUIDE CÉPHALO-RACHIDIEN (CSF) PRÉCÈDE LA MANIFESTATION DE LA MALADIE D’ALZHEIMER FAMILIALE, TANDIS QU’UNE AUGMENTATION DE LA TENEUR EN ADNMT DANS LE LCR EST ASSOCIÉE AU S DE PARKINSON CHEZ LES PATIENTS PRÉSENTANT DES MUTATIONS DANS LE GÈNE LRRK2. SUR LA BASE DE CES RÉSULTATS, NOUS PROPOSONS L’HYPOTHÈSE QUE LA MODIFICATION DE L’ÉQUILIBRE ENTRE LA RÉPLICATION ET LA DÉGRADATION DE L’ADNMT PAR LES SYSTÈMES DE CONTRÔLE DE LA QUALITÉ MITOCHONDRIAUX DÉTERMINE LE TYPE DE PROCESSUS NEURODÉGÉNÉRATIF. CEPENDANT, LES SYSTÈMES DE RÉGULATION DU NOMBRE D’EXEMPLAIRES ET DE L’EXPRESSION DE L’ADNMT NE SONT PAS ENCORE CONNUS EN PROFONDEUR. DANS CE PROJET, NOUS PROPOSONS D’ÉTUDIER LA RÉGULATION DE LA TRANSCRIPTION ET DE LA RÉPLICATION DE L’ADNMT DANS LES MODÈLES GÉNÉTIQUES DES MALADIES DE LA MALADIE D’ALZHEIMER ET DE PARKINSON. LES OBJECTIFS SPÉCIFIQUES SONT LES SUIVANTS: 1) ÉTUDIER L’INFLUENCE DES SYSTÈMES MITOCHONDRIAUX DE CONTRÔLE DE LA QUALITÉ SUR LA LIBÉRATION DE L’ADNMT DANS L’ESPACE EXTRACELLULAIRE, 2) MESURER LA RÉPLICATION ET LA TRANSCRIPTION DE L’ADNMT PAR SELFIE-DPCR DANS LES MODÈLES GÉNÉTIQUES ET 3) CARACTÉRISER LA CARTE DE TRANSCRIPTION GÉNIQUE DE LA VOIE DE SIGNALISATION NUCLÉAIRE-MYITOCHONDRIAL INDUITE PAR UNE MUTATION PATHOGÈNE DU GÈNE DE L’APPLICATION À L’AIDE DE LA MÉTHODE SELFIE COUPLÉE À UNE SÉQUENCE PARALLÈLE MASSIVE SUIVIE D’UNE VALIDATION PAR SELFIE-DPCR. LES RÉSULTATS NOUS PERMETTRONT DE COMPARER L’HYPOTHÈSE SELON LAQUELLE LA RÉGULATION DE L’ADN MITOCHONDRIAL EST UN MÉCANISME CLÉ DANS LE PROCESSUS NEURODÉGÉNÉRATIF ET QUE SA NORMALISATION PEUT PRÉVENIR LA NEURODÉGÉNÉRESCENCE. (French)
2 December 2021
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NEURODEGENERATIVE ERKRANKUNGEN KÖNNEN UNTERSCHIEDLICHE URSACHEN HABEN, UND EINES DER HAUPTZIELE DER AKTUELLEN FORSCHUNG IST ES, EINEN ZENTRALEN GEMEINSAMEN BIOCHEMISCHEN MECHANISMUS ZU IDENTIFIZIEREN, IN DEM SIE AUFEINANDERTREFFEN. DIE MEISTEN URSACHEN NEURODEGENERATIVER ERKRANKUNGEN SIND NOCH UNBEKANNT, ABER GENETISCHE MUTATIONEN, DIE NEURODEGENERATION IN FAMILIEN ERZEUGEN, LIEFERN EIN ROBUSTES EXPERIMENTELLES MODELL, UM DIE ZENTRALEN BIOCHEMISCHEN MECHANISMEN DES NEURODEGENERATIVEN PROZESSES ZU IDENTIFIZIEREN. DIE HYPOTHESE DIESES PROJEKTS IST, DASS DIE ÄNDERUNG DER REGULATION DER MITOCHONDRIALEN DNA (MTDNA) EIN GEMEINSAMER ZENTRALER MECHANISMUS IN DER PATHOLOGISCHEN KETTE DES NEURODEGENERATIVEN PROZESSES IST. DIE STUDIE ZUR REPLIKATION UND TRANSKRIPTION VON MTDNA WURDE JEDOCH DURCH DIE SCHWIERIGKEIT BEGRENZT, DIE ANZAHL DER KOPIEN DES MITOCHONDRIALEN GENOMS PRÄZISE ZU MESSEN. WIR HABEN VOR KURZEM EINE METHODE NAMENS SELFIE-DPCR ENTWICKELT, DIE DIE QUANTIFIZIERUNG DER ANZAHL DER MITOCHONDRIALEN TRANSKRIPTE IN ABSOLUTEN ZAHLEN IN BEZUG AUF IHRE EIGENE TRANSKRIPTIONSKETTE IM MTDNA ERMÖGLICHT. DARÜBER HINAUS HABEN WIR IN UNSEREN FRÜHEREN PROJEKTEN FESTGESTELLT, DASS EINE ABNAHME DES ZIRKULIERENDEN MTDNA-GEHALTS IN ZEREBROSPINALER FLÜSSIGKEIT (CSF) DER MANIFESTATION DER ALZHEIMER-KRANKHEIT DER FAMILIE VORAUSGEHT, WÄHREND EINE ERHÖHUNG DES MTDNA-GEHALTS IM CSF MIT PARKINSON’S BEI PATIENTEN MIT MUTATIONEN IM LRRK2-GEN ASSOZIIERT WIRD. AUSGEHEND VON DIESEN ERGEBNISSEN SCHLAGEN WIR DIE HYPOTHESE VOR, DASS DIE VERÄNDERUNG DES GLEICHGEWICHTS ZWISCHEN REPLIKATION UND ABBAU VON MTDNA DURCH MITOCHONDRIALE QUALITÄTSKONTROLLSYSTEME DIE ART DES NEURODEGENERATIVEN PROZESSES BESTIMMT. DIE SYSTEME ZUR REGELUNG DER ANZAHL DER KOPIEN UND DES AUSDRUCKS DER MTDNA SIND JEDOCH NOCH NICHT IN DER TIEFE BEKANNT. IN DIESEM PROJEKT SCHLAGEN WIR VOR, DIE REGULIERUNG DER TRANSKRIPTION UND REPLIKATION VON MTDNA IN GENETISCHEN MODELLEN VON ALZHEIMER- UND PARKINSON-KRANKHEITEN ZU UNTERSUCHEN. ZU DEN SPEZIFISCHEN ZIELEN GEHÖREN: 1) DEN EINFLUSS VON MITOCHONDRIALEN QUALITÄTSKONTROLLSYSTEMEN AUF DIE FREISETZUNG VON MTDNA IM EXTRAZELLULÄREN RAUM ZU UNTERSUCHEN, 2) DIE REPLIKATION UND TRANSKRIPTION VON MTDNA DURCH SELFIE-DPCR IN GENETISCHEN MODELLEN ZU MESSEN UND 3) DIE GEN-TRANSKRIPTIONSKARTE DES KERN-MYITOCHONDRIAL-SIGNALWEGS ZU CHARAKTERISIEREN, DER DURCH EINE PATHOGENE MUTATION DES APP-GENS INDUZIERT WIRD, WOBEI DIE SELFIE-METHODE MIT MASSIVER PARALLELSEQUENZ VERBUNDEN IST, GEFOLGT VON DER VALIDIERUNG DURCH SELFIE-DPCR. DIE ERGEBNISSE WERDEN ES UNS ERMÖGLICHEN, DIE HYPOTHESE ZU KONTRASTIEREN, DASS DIE REGULATION DER MITOCHONDRIALEN DNA EIN SCHLÜSSELMECHANISMUS IM NEURODEGENERATIVEN PROZESS IST UND DASS SEINE NORMALISIERUNG DIE NEURODEGENERATION VERHINDERN KANN. (German)
9 December 2021
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NEURODEGENERATIEVE ZIEKTEN KUNNEN VERSCHILLENDE OORZAKEN HEBBEN EN EEN VAN DE BELANGRIJKSTE DOELSTELLINGEN VAN HET HUIDIGE ONDERZOEK IS HET IDENTIFICEREN VAN EEN CENTRAAL GEMEENSCHAPPELIJK BIOCHEMISCH MECHANISME WAARIN ZE SAMENKOMEN. DE MEESTE OORZAKEN VAN NEURODEGENERATIEVE ZIEKTEN ZIJN NOG ONBEKEND, MAAR GENETISCHE MUTATIES DIE NEURODEGENERATIE IN FAMILIES PRODUCEREN, BIEDEN EEN ROBUUST EXPERIMENTEEL MODEL OM DE CENTRALE BIOCHEMISCHE MECHANISMEN VAN HET NEURODEGENERATIEVE PROCES TE IDENTIFICEREN. DE HYPOTHESE VAN DIT PROJECT IS DAT DE WIJZIGING VAN DE REGELING VAN MITOCHONDRIAAL DNA (MTDNA) EEN GEMEENSCHAPPELIJK CENTRAAL MECHANISME IS IN DE PATHOLOGISCHE KETEN VAN HET NEURODEGENERATIEVE PROCES. NOCHTANS, IS DE STUDIE VAN REPLICATIE EN TRANSCRIPTIE VAN MTDNA BEPERKT DOOR DE MOEILIJKHEID OM MET PRECISIE HET AANTAL KOPIEËN VAN MITOCHONDRIAAL GENOOM TE METEN. WIJ HEBBEN ONLANGS EEN METHODE ONTWIKKELD GENAAMD SELFIE-DPCR DIE DE KWANTIFICERING IN ABSOLUTE AANTALLEN VAN HET AANTAL MITOCHONDRIALE TRANSCRIPTIES IN RELATIE TOT HUN EIGEN TRANSCRIPTIEREEKS IN DE MTDNA TOESTAAT. DAARNAAST HEBBEN WE IN ONZE VORIGE PROJECTEN VASTGESTELD DAT EEN AFNAME VAN HET CIRCULERENDE MTDNA-GEHALTE IN CEREBROSPINALE VLOEISTOF (CSF) VOORAFGAAT AAN DE MANIFESTATIE VAN DE ZIEKTE VAN DE FAMILIE ALZHEIMER, TERWIJL EEN TOENAME VAN HET MTDNA-GEHALTE IN DE CSF IN VERBAND WORDT GEBRACHT MET PARKINSON’S BIJ PATIËNTEN MET MUTATIES IN HET LRRK2-GEN. OP BASIS VAN DEZE BOVENSTAANDE RESULTATEN, STELLEN WE DE HYPOTHESE VOOR DAT DE VERANDERING IN HET EVENWICHT TUSSEN REPLICATIE EN DEGRADATIE VAN MTDNA DOOR MITOCHONDRIALE KWALITEITSCONTROLESYSTEMEN HET TYPE NEURODEGENERATIEVE PROCES BEPAALT. ECHTER, DE SYSTEMEN VOOR HET REGULEREN VAN HET AANTAL KOPIEËN EN EXPRESSIE VAN DE MTDNA ZIJN NOG NIET BEKEND IN DE DIEPTE. IN DIT PROJECT STELLEN WE VOOR OM DE REGELING VAN TRANSCRIPTIE EN REPLICATIE VAN MTDNA IN GENETISCHE MODELLEN VAN DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER EN PARKINSON TE ONDERZOEKEN. SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN ZIJN ONDER MEER: 1) OM DE INVLOED VAN MITOCHONDRIALE KWALITEITSCONTROLESYSTEMEN OP DE RELEASE VAN MTDNA IN DE EXTRACELLULAIRE RUIMTE TE BESTUDEREN, 2) DE REPLICATIE EN TRANSCRIPTIE VAN MTDNA TE METEN DOOR SELFIE-DPCR IN GENETISCHE MODELLEN EN 3) DE GENIC TRANSCRIPTIEKAART VAN DE NUCLEAIRE-MYITOCHONDRIAL SIGNALERENDE ROUTE TE KARAKTERISEREN DIE WORDT GEÏNDUCEERD DOOR EEN PATHOGENE MUTATIE VAN HET APP-GEN MET BEHULP VAN DE SELFIE-METHODE GEKOPPELD AAN MASSALE PARALLELLE SEQUENTIE GEVOLGD DOOR VALIDATIE DOOR SELFIE-DPCR. DE RESULTATEN ZULLEN ONS IN STAAT STELLEN OM DE HYPOTHESE TE CONTRASTEREN DAT DE VERORDENING VAN MITOCHONDRIAAL DNA EEN BELANGRIJK MECHANISME IS IN HET NEURODEGENERATIEVE PROCES EN DAT DE NORMALISATIE ERVAN NEURODEGENERATIE KAN VOORKOMEN. (Dutch)
17 December 2021
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LE MALATTIE NEURODEGENERATIVE POSSONO AVERE CAUSE DIVERSE E UNO DEI PRINCIPALI OBIETTIVI DELLA RICERCA ATTUALE È INDIVIDUARE UN MECCANISMO BIOCHIMICO COMUNE CENTRALE IN CUI CONVERGONO. LA MAGGIOR PARTE DELLE CAUSE DELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE SONO ANCORA SCONOSCIUTE, MA LE MUTAZIONI GENETICHE CHE PRODUCONO NEURODEGENERAZIONE NELLE FAMIGLIE FORNISCONO UN SOLIDO MODELLO SPERIMENTALE PER IDENTIFICARE I MECCANISMI BIOCHIMICI CENTRALI DEL PROCESSO NEURODEGENERATIVO. L'IPOTESI DI QUESTO PROGETTO È CHE L'ALTERAZIONE DELLA REGOLAZIONE DEL DNA MITOCONDRIALE (MTDNA) SIA UN MECCANISMO CENTRALE COMUNE NELLA CATENA PATOLOGICA DEL PROCESSO NEURODEGENERATIVO. TUTTAVIA, LO STUDIO DELLA REPLICAZIONE E DELLA TRASCRIZIONE DEL MTDNA È STATO LIMITATO DALLA DIFFICOLTÀ DI MISURARE CON PRECISIONE IL NUMERO DI COPIE DEL GENOMA MITOCONDRIALE. ABBIAMO RECENTEMENTE SVILUPPATO UN METODO CHIAMATO SELFIE-DPCR CHE PERMETTE LA QUANTIFICAZIONE IN NUMERI ASSOLUTI DEL NUMERO DI TRASCRIZIONI MITOCONDRIALI IN RELAZIONE ALLA PROPRIA STRINGA DI TRASCRIZIONE NEL MTDNA. INOLTRE, NEI NOSTRI PRECEDENTI PROGETTI, ABBIAMO RISCONTRATO CHE UNA DIMINUZIONE DEL CONTENUTO DI MTDNA CIRCOLANTE NEL LIQUIDO CEREBROSPINALE (CSF) PRECEDE LA MANIFESTAZIONE DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER DELLA FAMIGLIA, MENTRE UN AUMENTO DEL CONTENUTO DI MTDNA NEL LIQUIDO CEREBROSPINALE È ASSOCIATO A PARKINSON IN PAZIENTI CON MUTAZIONI NEL GENE LRRK2. SULLA BASE DI QUESTI RISULTATI, PROPONIAMO L'IPOTESI CHE IL CAMBIAMENTO NELL'EQUILIBRIO TRA REPLICAZIONE E DEGRADAZIONE DEL MTDNA DA PARTE DEI SISTEMI DI CONTROLLO DELLA QUALITÀ MITOCONDRIALE DETERMINI IL TIPO DI PROCESSO NEURODEGENERATIVO. TUTTAVIA, I SISTEMI PER REGOLARE IL NUMERO DI COPIE E L'ESPRESSIONE DEL MTDNA NON SONO ANCORA NOTI IN PROFONDITÀ. IN QUESTO PROGETTO PROPONIAMO DI INDAGARE LA REGOLAZIONE DELLA TRASCRIZIONE E DELLA REPLICA DEL MTDNA NEI MODELLI GENETICI DELLE MALATTIE DI ALZHEIMER E PARKINSON. TRA GLI OBIETTIVI SPECIFICI FIGURANO: 1) STUDIARE L'INFLUENZA DEI SISTEMI DI CONTROLLO DELLA QUALITÀ MITOCONDRIALE SUL RILASCIO DI MTDNA NELLO SPAZIO EXTRACELLULARE, 2) MISURARE LA REPLICAZIONE E LA TRASCRIZIONE DEL MTDNA TRAMITE SELFIE-DPCR NEI MODELLI GENETICI E 3) CARATTERIZZARE LA MAPPA DI TRASCRIZIONE GENETICA DELLA VIA DI SEGNALAZIONE NUCLEARE-MYITOCHONDRIAL INDOTTA DA UNA MUTAZIONE PATOGENA DEL GENE APP UTILIZZANDO IL METODO SELFIE ACCOPPIATO A UNA SEQUENZA PARALLELA MASSICCIA SEGUITA DALLA CONVALIDA DA SELFIE-DPCR. I RISULTATI CI PERMETTERANNO DI CONTRASTARE L'IPOTESI CHE LA REGOLAZIONE DEL DNA MITOCONDRIALE SIA UN MECCANISMO CHIAVE NEL PROCESSO NEURODEGENERATIVO E CHE LA SUA NORMALIZZAZIONE POSSA PREVENIRE LA NEURODEGENERAZIONE. (Italian)
16 January 2022
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Barcelona
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Identifiers
SAF2017-89791-R
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