INHIBITION OF PROTON TRANSPORT IN QUIMIOPREVENTION AND TREATMENT OF ESOPHAGUS ADENOCARCINOMA (Q3170893)
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Project Q3170893 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | INHIBITION OF PROTON TRANSPORT IN QUIMIOPREVENTION AND TREATMENT OF ESOPHAGUS ADENOCARCINOMA |
Project Q3170893 in Spain |
Statements
29,750.0 Euro
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59,500.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2015
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31 March 2018
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INSTITUTO ARAGONES DE CIENCIAS DE LA SALUD
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41°39'7.67"N, 0°52'51.38"W
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50297
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La alteración del gradiente de pH intra/extracelular consecuencia del aumento de expresión de transportadores de H+ de membrana es una característica de las células neoplásicas que tiene un enorme impacto en el metabolismo energético de la célula y se ha visto implicado tanto en la transformación neoplásica como en la progresión y metástasis de los tumores. OBJETIVO: analizar el papel que los diferentes transportadores de H+ juegan en la progresión neoplásica del esófago de Barret a adenocarcinoma de esófago (ACE). En segundo término, evaluar si la inhibición farmacológica de aquellos transportadores implicados es capaz de inducir una acidosis selectiva en las células neoplásicas que en última instancia determine su muerte celular y por tanto inhiba la progresión tumoral y el proceso metastático. METODOLOGIA: Análisis de expresión mediante inmunohistoquímica de diferentes transportadores de H+ (NHE1, H+VATPasa, anhidrasas carbónicas IX y XII y transportador monocarboxilato (MC1 y MC4) en muestras humanas de Barrett, displasia de alto grado y ACE. ESTUDIOS IN VITRO: se evaluará si la inhibición de estos transportadores utilizando fármacos de uso clínico es capaz de revertir el gradiente de pH intra/extracelular en dos condiciones experimentales (con/sin sobrecarga de glucosa) y su impacto en fenómenos de autofagia, apoptosis, proliferación, migración/invasión, formación de colonias en agar blando, en distintas líneas celulares de ACE con diferente grado de malignidad. Se estudiarán los mecanismos implicados. ESTUDIOS IN VIVO: se evaluará la capacidad de los diferentes tratamientos para inhibir el crecimiento tumoral y metástasis en un modelo ortotópico de ACE en ratón inmunodeprimido. (Spanish)
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The alteration of the intra/extracellular pH gradient resulting from increased expression of membrane H+ conveyors is a characteristic of neoplastic cells that has a huge impact on the energy metabolism of the cell and has been implicated in both the neoplastic transformation and the progression and metastasis of tumors. OBJECTIVE: analyse the role that different H+ conveyors play in the neoplastic progression of the Barret esophagus to esophagus adenocarcinoma (ACE). Secondly, to evaluate whether the pharmacological inhibition of those transporters involved is capable of inducing selective acidosis in neoplastic cells that ultimately determines their cell death and thus inhibits tumor progression and metastatic process. METHODOLOGY: Expression analysis by immunohistochemistry of different H+ conveyors (NHE1, H+VATPase, carbonic anhydrase IX and XII and monocarboxylate transporter (MC1 and MC4) in human samples of Barrett, high-grade dysplasia and ACE. IN VITRO STUDIES: it will be assessed whether the inhibition of these transporters using drugs for clinical use is capable of reversing the intra/extracellular pH gradient in two experimental conditions (with/without glucose overload) and its impact on phenomena of autophagia, apoptosis, proliferation, migration/invasion, formation of colonies in soft agar, in different ACE cell lines with different degrees of malignancy. The mechanisms involved will be studied. IN VIVO STUDIES: the ability of different treatments to inhibit tumor growth and metastases in an orthotopic model of ACE in immunodepressed mouse will be evaluated. (English)
12 October 2021
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L’altération du gradient de pH intra/extracellulaire résultant de l’expression accrue des convoyeurs de membrane H+ est une caractéristique des cellules néoplasiques qui a un impact énorme sur le métabolisme énergétique de la cellule et a été impliquée dans la transformation néoplasique ainsi que dans la progression et la métastase des tumeurs. OBJECTIF: analyser le rôle des différents convoyeurs H+ dans la progression néoplasique de l’œsophage de Barret en adénocarcinome de l’œsophage (ACE). Deuxièmement, évaluer si l’inhibition pharmacologique des transporteurs concernés est susceptible d’induire une acidose sélective dans les cellules néoplasiques qui détermine finalement leur mort cellulaire et inhibe ainsi la progression tumorale et le processus métastatique. MÉTHODOLOGIE: Analyse d’expression par immunohistochimie de différents convoyeurs H+ (NHE1, H+VATPase, anhydrase carbonique IX et XII et transporteur de monocarboxylates (MC1 et MC4) dans des échantillons humains de Barrett, de dysplasie de haute qualité et d’ECA. ÉTUDES IN VITRO: on évaluera si l’inhibition de ces transporteurs utilisant des médicaments à usage clinique est capable d’inverser le gradient de pH intra/extracellulaire dans deux conditions expérimentales (avec/sans surcharge de glucose) et son impact sur les phénomènes d’autophagie, d’apoptose, de prolifération, de migration/invasion, de formation de colonies dans la gélose molle, dans différentes lignées cellulaires de l’ECA avec différents degrés de maligne. Les mécanismes concernés seront étudiés. ÉTUDES IN VIVO: la capacité des différents traitements à inhiber la croissance tumorale et les métastases dans un modèle orthotopique de l’ECA chez la souris immunodéprimée sera évaluée. (French)
4 December 2021
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Die Veränderung des intra-/extrazellulären pH-Gradienten durch erhöhte Expression von Membran-H±Förderern ist ein Merkmal von neoplastischen Zellen, die einen enormen Einfluss auf den Energiestoffwechsel der Zelle haben und sowohl in die neoplastische Transformation als auch die Progression und Metastasierung von Tumoren verwickelt sind. ZIEL: analysieren Sie die Rolle, die verschiedene H+ Förderer bei der neoplastischen Progression des Barret-Ösophagus zum Esophagus-Adenokarzinom (ACE) spielen. Zweitens zu beurteilen, ob die pharmakologische Hemmung der beteiligten Transporter in der Lage ist, selektive Azidose in neoplastischen Zellen herbeizuführen, die letztlich ihren Zelltod bestimmt und somit die Tumorprogression und den metastasierenden Prozess hemmt. METHODIK: Expressionsanalyse durch Immunhistochemie verschiedener H±Förderer (NHE1, H+VATPase, Carbonic Anhydrase IX und XII und Monocarboxylattransporter (MC1 und MC4) in menschlichen Proben von Barrett, hochgradiger Dysplasie und ACE. IN-VITRO-STUDIEN: es wird geprüft, ob die Hemmung dieser Transporter, die Medikamente für den klinischen Gebrauch verwenden, in der Lage ist, den intra-/extrazellulären pH-Gradienten unter zwei experimentellen Bedingungen (mit/ohne Glukoseüberlastung) und dessen Auswirkungen auf Phänomene von Autophagie, Apoptose, Proliferation, Migration/Invasion, Bildung von Kolonien in weichem Agar, in verschiedenen ACE-Zelllinien mit unterschiedlichen Malignanzgraden umzukehren. Die Mechanismen werden untersucht. IN VIVO STUDIEN: die Fähigkeit unterschiedlicher Behandlungen zur Hemmung des Tumorwachstums und der Metastasen in einem orthotopischen Modell der ACE bei immunodepresser Maus wird untersucht. (German)
9 December 2021
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De verandering van de intra/extracellulaire pH-gradiënt als gevolg van verhoogde expressie van membraan H+ transportbanden is een kenmerk van neoplastische cellen die een enorme invloed hebben op het energiemetabolisme van de cel en betrokken zijn bij zowel de neoplastische transformatie als de progressie en metastase van tumoren. DOELSTELLING: analyseer de rol die verschillende H+ transportbanden spelen in de neoplastische progressie van de Barret slokdarm tot slokdarm adenocarcinoom (ACE). Ten tweede, om te beoordelen of de farmacologische remming van deze transporteurs in staat is selectieve acidose in neoplastische cellen te induceren die uiteindelijk hun celdood bepaalt en dus tumorprogressie en gemetastaseerd proces remt. METHODOLOGIE: Expressieanalyse door immunohistochemie van verschillende H±transporteurs (NHE1, H+VATPase, koolzuuranhydrase IX en XII en monocarboxylaattransporter (MC1 en MC4) in menselijke monsters van Barrett, hoogwaardige dysplasie en ACE. IN-VITRO-ONDERZOEKEN: er zal worden beoordeeld of de remming van deze transporteurs die geneesmiddelen gebruiken voor klinisch gebruik in staat is de intra/extracellulaire pH-gradiënt om te keren in twee experimentele omstandigheden (met/zonder glucoseoverbelasting) en de impact ervan op verschijnselen van autofagie, apoptose, proliferatie, migratie/invasie, vorming van kolonies in zachte agar, in verschillende ACE-cellijnen met verschillende mate van maligniteit. De betrokken mechanismen zullen worden bestudeerd. IN VIVO STUDIES: het vermogen van verschillende behandelingen om tumorgroei en uitzaaiingen te remmen in een orthotopisch model van ACE in immunodepressieve muis zal worden geëvalueerd. (Dutch)
17 December 2021
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Zaragoza
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Identifiers
PI14_01931
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