EFFECT OF PERIPHERAL PROCESSES ON NEUROINFLAMMATION AND NEURODEGENERATION. ROLE OF THE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM (Q3153276)
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Project Q3153276 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | EFFECT OF PERIPHERAL PROCESSES ON NEUROINFLAMMATION AND NEURODEGENERATION. ROLE OF THE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM |
Project Q3153276 in Spain |
Statements
261,360.0 Euro
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326,700.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2019
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31 December 2021
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UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA
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42°52'49.51"N, 8°32'45.10"W
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15078
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EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (SRA) FUE DESCRITO INICIALMENTE COMO UN SISTEMA HUMORAL CIRCULANTE QUE REGULA LA PRESION ARTERIAL. ADEMAS DEL SRA CLASICO-HUMORAL, HAY DIFERENTES SRA LOCALES EN DIFERENTES TEJIDOS, INCLUYENDO UN SRA CEREBRAL, QUE DESEMPEÑAN UN PAPEL FUNDAMENTAL EN ENFERMEDADES, QUE EN BUENA PARTE SE MANIFIESTAN CON EL ENVEJECIMIENTO Y EN LAS QUE ESTA IMPLICADO EL ESTRES OXIDATIVO Y LA INFLAMACION. ESTOS 2 FACTORES SON FUNDAMENTALES EN EL DESARROLLO DE LA DEGENERACION DOPAMINERGICA (DA) EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP). EN LA ULTIMA DECADA HEMOS DEMOSTRADO UN SRA LOCAL EN LA SUSTANCIA NEGRA (SN) Y EL ESTRIADO Y SU PAPEL EN LA DEGENERACION DA._x000D_ SE HA OBSERVADO QUE PROCESOS PERIFERICOS QUE CURSAN CON INFLAMACION CRONICA, PUEDEN INFLUIR SOBRE LA PROGRESION DE LA NEURODEGENERACION, AUNQUE LOS MECANISMOS IMPLICADOS SIGUEN SIN CLARIFICARSE. EN CONDICIONES FISIOLOGICAS EL SRA CEREBRAL ESTA AISLADO DE LOS SRA PERIFERICOS POR LA BARRERA (BHE). LA ANGIOTENSINA (AII) CEREBRAL ES PRODUCIDA FUNDAMENTALMENTE POR ASTROCITOS. SIN EMBARGO, COMPONENTES GENERADOS POR PROCESOS INFLAMATORIOS PERIFERICOS PODRIAN PASAR O ABRIR LA BHE Y AFECTAR AL SNC. DE ENTRE LOS PROCESOS ES ESPECIALMENTE IMPORTANTE EL SINDROME METABOLICO (SM) QUE AFECTA A BUENA PARTE DE LA POBLACION OCCIDENTAL Y, COMO LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, CRECE DE FORMA EXPONENCIAL. LOS PROCESOS INTESTINALES SE HAN PUESTO REITERADAMENTE EN RELACION CON LA EP. FINALMENTE, EL PROPIO ENVEJECIMIENTO, PRIMER FACTOR DE RIESGO PARA LA EP, SE ACOMPAÑA DE UN PROCESO PRO-INFLAMATORIO CRONICO (¿INFLAMMAGING¿). INTERESANTEMENTE, TODOS ESTOS PROCESOS SE ACOMPAÑAN DE UNA HIPERACTIVIDAD DEL EJE PRO-OXIDATIVO PRO-INFLAMATORIO DEL SRA TISULAR. ADEMAS, LA ACTIVACION DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA TIPO 1 (AT1) ENDOTELIALES REGULA LA APERTURA DE LA BHE Y COMPONENTES DEL SRA CIRCULANTE ACTUANDO SOBRE ESOS RECEPTORES PODRIAN FACILITAR EL PASO DE AII, CITOQUINAS INFLAMATORIAS, NEUROTOXINAS O CELULAS PERIFERICAS QUE POTENCIEN LA NEUROINFLAMACION Y NEURODEGENERACION. EN PROCESOS COMO PREECLAMPSIA, AUTOANTICUERPOS AGONISTAS DE RECEPTORES AT1 (AA-AT1) GENERAN HIPERTENSION, APERTURA DE BHE, EDEMA CEREBRAL Y NEUROINFLAMACION. EN ALGUNOS OTROS PROCESOS INFLAMATORIOS PERIFERICOS TAMBIEN SE HA OBSERVADO LA GENERACION DE AA-AT1, QUE PODRIAN SER UNOS EXCELENTES CANDIDATOS PARA MEDIAR LA APERTURA DE LA BHE. OTROS FACTORES COMO OXIESTEROLES, QUE PASEN LA BHE Y ACTIVEN EL SRA CEREBRAL EN EL SM, O CITOQUINAS INFLAMATORIAS PODRIAN JUGAR TAMBIEN UN PAPEL Y EL SRA ESTAR INVOLUCRADO EN EL MISMO. DISPONEMOS DE DATOS PRELIMINARES QUE APOYAN ESTAS HIPOTESIS, QUE PRETENDEMOS INVESTIGAR MEDIANTE LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS:_x000D_ 1. AVERIGUAR EL EFECTO DEL AUMENTO DE AA-AT1 CIRCULANTES EN MODELOS ANIMALES Y CULTIVOS CELULARES._x000D_ 2. AVERIGUAR SI MODELOS ANIMALES ASOCIADOS A VULNERABILIDAD A NEURODEGENERACION DA CURSAN CON UN AUMENTO DE AA-AT1 CIRCULANTES._x000D_ 3. COMPROBAR SI LOS EFECTOS DE AA-AT1 OBSERVADOS LOS OBJETIVOS 1 Y 2 PUEDEN INHIBIRSE MEDIANTE TRATAMIENTO CON ANTAGONISTAS DE RECEPTORES AT1 O DELECCION DE AT1._x000D_ 4. AVERIGUAR SI OTROS FACTORES CIRCULANTES PRESENTES EN LOS MODELOS ANTERIORES Y QUE PASEN LA BHE PUEDEN ACTIVAR EL SRA CEREBRAL EN LA SN Y EL ESTRIADO._x000D_ 5. CORROBORAR EN MUESTRAS DE PACIENTES (SANGRE, LCR) Y CONTROLES DATOS RELEVANTES OBTENIDOS EN MODELOS ANIMALES Y CULTIVOS CELULARES. (Spanish)
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THE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM (RAS) HAS LONG BEEN CONSIDERED AS A CIRCULATING HUMORAL SYSTEM THAT REGULATES BLOOD PRESSURE. IT IS NOW GENERALLY ACCEPTED THAT, IN ADDITION THE ¿CLASSICAL¿ HUMORAL RAS, THERE EXIST LOCAL RAS IN MANY TISSUES, INCLUDING BRAIN TISSUE, THAT PLAY A MAJOR ROLE IN A SEVERAL DISEASES RELATED TO OXIDATIVE STRESS AND INFLAMMATION, AND USUALLY ASSOCIATED TO AGING. THESE FACTORS PLAY A MAJOR ROLE IN DEVELOPMENT AND PROGRESSION OF DOPAMINERGIC (DA) DEGENERATION IN PARKINSON¿S DISEASE (PD). OVER THE LAST DECADE, WE HAVE SHOWN A LOCAL RAS IN THE SUBSTANTIA NIGRA (SN) AND STRIATUM, AND ITS MAJOR ROLE IN DA DEGENERATION._x000D_ RECENT STUDIES HAVE SHOWN THAT PERIPHERAL PROCESSES/DISEASES RELATED TO CHRONIC INFLAMMATION CAN AFFECT PROGRESSION OF NEURODEGENERATIVE DISEASES. HOWEVER, THE INVOLVED MECHANISMS HAVE NOT BEEN CLARIFIED. IN NORMAL PHYSIOLOGICAL CONDITIONS THE BRAIN RAS IS ISOLATED FROM THE PERIPHERAL RAS BY THE BLOOD-BRAIN BARRIER (BBB). BRAIN ANGIOTENSIN (AII) IS MAINLY PRODUCED BY ASTROCYTES. HOWEVER, COMPONENTS GENERATED BY PERIPHERAL INFLAMMATORY PROCESSES MAY PASS THROUGH OR OPEN THE BBB AND AFFECT CNS. AMONG PERIPHERAL PROCESSES, IS PARTICULARLY IMPORTANT THE METABOLIC SYNDROME (MS), WHICH AFFECTS MILLIONS OF PEOPLE AND, SIMILAR TO NEURODEGENERATIVE DISEASES, CONTINUES GROWING EXPONENTIALLY IN THE WESTERN COUNTRIES. GASTROINTESTINAL INFLAMMATORY DISEASES HAVE FREQUENTLY BEEN RELATED TO DEVELOPMENT OF PD. FINALLY, AGING IS THE MAIN RISK FACTOR FOR PD, AND IT HAS ALSO BEEN RELATED TO A CHRONIC INFLAMMATORY PROCESS IN SEVERAL TISSUES (¿INFLAMMAGING¿). INTERESTINGLY, ALL THREE PROCESSES HAVE SHOWN OVERACTIVITY OF THE RAS PRO-OXIDATIVE PROINFLAMMATORY AXIS IN THE CORRESPONDING TISSUES. FURTHERMORE, ACTIVATION OF THE ENDOTHELIAL ANGIOTENSIN TYPE-1 (AT1) RECEPTORS REGULATES THE BBB PERMEABILITY, AND CIRCULATING RAS COMPONENTS MAY OPEN THE BARRIER TO AII, NEUROTOXINS, INFLAMMATORY CELLS AND CYTOKINES THAT LEAD TO NEUROINFLAMMATION. INTERESTINGLY, IN PROCESSES SUCH AS PREECLAMPSIA AT1 AGONIST AUTOANTIBODIES (AA-AT1) INDUCE HYPERTENSION (HT) AND OPEN BBB LEADING TO BRAIN EDEMA AND NEUROINFLAMMATION. AA-AT1 HAVE BEEN OBSERVED IN SEVERAL OTHER PERIPHERAL DISEASES AND MAY BE EXCELLENT CANDIDATES TO MEDIATE THE ABOVE MENTIONED BBB ALTERATION. OTHER FACTORS GENERATED IN THE ABOVE MENTIONED PROCESSES SUCH AS OXYSTEROLS AND INFLAMMATORY CYTOKINES (TNF-, IL-6) MAY ALSO CROSS THE BARRIER AND AFFECT BRAIN RAS. WE HAVE PRELIMINARY DATA SUPPORTING THESE HYPOTHESES, WHICH WE WILL INVESTIGATE THROUGH THE FOLLOWING SPECIFIC OBJECTIVES:_x000D_ 1. TO FIND OUT THE EFFECT OF THE INCREASE IN LEVELS OF CIRCULATING AA-AT1 USING ANIMAL MODELS AND CELL CULTURES._x000D_ 2. TO INVESTIGATE WHETHER ANIMAL MODELS ASSOCIATED WITH INCREASED VULNERABILITY TO DOPAMINERGIC DEGENERATION ALSO HAVE INCREASED LEVELS OF CIRCULATING AA-AT1._x000D_ 3. TO DEMONSTRATE THAT THE EFFECTS AA-AT1 OBSERVED IN PREVIOUS EXPERIMENTS (OBJECTIVES 1 AND 2) CAN BE INHIBITED BY TREATMENT WITH AT1 ANTAGONISTS OR AT1 DELETION._x000D_ 4. TO FIND OUT WHETHER OTHER CIRCULATING FACTORS GENERATED IN THE ABOVE-MENTIONED PROCESSES/MODELS CAN PASS THROUGH THE BBB AND ACTIVATE THE BRAIN RAS IN THE SN AND STRIATUM._x000D_ 5. TO CONFIRM IN BLOOD AND CSF SAMPLES OF PATIENTS AND CONTROLS MAJOR RESULTS OBSERVED IN CELL CULTURES AND ANIMAL MODELS. (English)
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LE SYSTÈME RÉNINE-ANGIOTENSINE (MRS) A D’ABORD ÉTÉ DÉCRIT COMME UN SYSTÈME HUMORAL CIRCULANT QUI RÉGULE LA PRESSION ARTÉRIELLE. EN PLUS DE MME CLASSIQUE-HUMORAL, IL EXISTE DIFFÉRENTES FEMMES LOCALES DANS DIFFÉRENTS TISSUS, Y COMPRIS UNE DAME CÉRÉBRALE, QUI JOUENT UN RÔLE FONDAMENTAL DANS LES MALADIES, QUI SE MANIFESTENT EN GRANDE PARTIE PAR LE VIEILLISSEMENT ET DANS LESQUELLES LE STRESS OXYDATIF ET L’INFLAMMATION SONT IMPLIQUÉS. CES DEUX FACTEURS SONT FONDAMENTAUX DANS LE DÉVELOPPEMENT DE LA DÉGÉNÉRESCENCE DOPAMINERGIQUE (DA) DANS LA MALADIE DE PARKINSON (PD). Au cours de la dernière décennie, nous avons démoli une SRA LOCAL dans la sustance NEGRA (SN) et la fermeté et son paternel dans la DEGENERATION DA._x000D_ il a été observé qu’il y a des processus permanents qui sont effectués avec une inflammation chronique, ils peuvent s’enflammer sur la promotion de la neurodégénérescence, même si les mécanismes imprimés continuent de rester non précisés. DANS DES CONDITIONS PHYSIOLOGIQUES, MME CÉRÉBRALE EST ISOLÉE DE LA PÉRIPHÉRIE PAR LA BARRIÈRE (BHE). L’ANGIOTENSINE CÉRÉBRALE (IIA) EST PRINCIPALEMENT PRODUITE PAR DES ASTROCYTES. CEPENDANT, LES COMPOSANTS GÉNÉRÉS PAR DES PROCESSUS INFLAMMATOIRES PÉRIPHÉRIQUES POURRAIENT PASSER OU OUVRIR LE BHE ET AFFECTER LE SNC. LE SYNDROME MÉTABOLIQUE (SM) AFFECTANT UNE GRANDE PARTIE DE LA POPULATION OCCIDENTALE EST PARTICULIÈREMENT IMPORTANT DANS LES PROCESSUS ET, COMME LES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES, IL CROÎT DE MANIÈRE EXPONENTIELLE. LES PROCESSUS INTESTINAUX ONT ÉTÉ MIS À PLUSIEURS REPRISES EN RELATION AVEC L’EP. ENFIN, LE VIEILLISSEMENT LUI-MÊME, PREMIER FACTEUR DE RISQUE D’EP, S’ACCOMPAGNE D’UN PROCESSUS PRO-INFLAMMATOIRE CHRONIQUE (INFLAMMAGING). FAIT INTÉRESSANT, TOUS CES PROCESSUS SONT ACCOMPAGNÉS D’UNE HYPERACTIVITÉ DE L’AXE PRO-INFLAMMATOIRE PRO-OXYDATIF DES TISSUS. EN OUTRE, L’ACTIVATION DES RÉCEPTEURS ENDOTHÉLIAUX DE L’ANGIOTENSINE DE TYPE 1 (AT1) RÉGULE L’OUVERTURE DE BHE ET LES COMPOSANTS DE LA MS CIRCULANTE. AGISSANT SUR CES RÉCEPTEURS, POURRAIT FACILITER LE PASSAGE DES AII, DES CYTOKINES INFLAMMATOIRES, DES NEUROTOXINES OU DES CELLULES PÉRIPHÉRIQUES QUI POTENTIALISENT NEUROINFLAMACION ET LA NEURODÉGÉNÉRESCENCE. DANS DES PROCESSUS TELS QUE LA PRÉÉCLAMPSIE, LES AUTOANTICORPS AGONISTES DES RÉCEPTEURS AT1 (AA-AT1) GÉNÈRENT L’HYPERTENSION, L’OUVERTURE DE BHE, L’ŒDÈME CÉRÉBRAL ET NEUROINFLAMACION. DANS D’AUTRES PROCESSUS INFLAMMATOIRES PÉRIPHÉRIQUES, LA GÉNÉRATION DE L’AA-AT1 A ÉGALEMENT ÉTÉ OBSERVÉE, CE QUI POURRAIT ÊTRE D’EXCELLENTS CANDIDATS POUR MÉDIER L’OUVERTURE DU BHE. D’AUTRES FACTEURS TELS QUE LES OXYSTÉROLS, LE PASSAGE DU BHE ET L’ACTIVATION DE L’EM CÉRÉBRALE DANS L’EM, OU LES CYTOKINES INFLAMMATOIRES POURRAIENT ÉGALEMENT JOUER UN RÔLE ET LA MME POURRAIT Y PARTICIPER. Nous avons des DATAS PRÉLIMINAIRES qui soutiennent ces HIPOTESIS, que nous avons l’intention de rechercher à travers les OBJECTIFS SPÉCIFIQUES suivants:_x000D_ 1. Découvrez le succès de l’INFORMATION circulante AA-AT1 DANS LES ANIMAUX ET CULTIVES CELLALES._x000D_ 2. Découvrez si AA-AT1 CIRCULANTS ASSOCIÉS À LA VULNERABILITÉ À LA Neurodégénération a lieu avec une augmentation de AA-AT1 CIRCULANTS._x000D_ 3. Vérifier si AA-AT1 EFFECTS OBSERVÉS SUR LES OBJECTIFS 1 ET 2 Peut être inhibé par un traitement par des antagonistes des récepteurs AT1 ou AT1._x000D_ 4. Découvrez si d’autres FACTORS circulants présents dans les MODELS de l’antenne et que le BH peut activer le MRA CEREBRAL dans le SN et STRIATE._x000D_ 5. CORROBORER LES ÉCHANTILLONS DE PATIENTS (SANG, LCR) ET CONTRÔLER LES DONNÉES PERTINENTES OBTENUES DANS LES MODÈLES ANIMAUX ET LES CULTURES CELLULAIRES. (French)
2 December 2021
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DAS RENIN-ANGIOTENSIN-SYSTEM (MRS.) WURDE ZUNÄCHST ALS ZIRKULIERENDES HUMORALES SYSTEM BESCHRIEBEN, DAS DEN ARTERIELLEN DRUCK REGULIERT. NEBEN FRAU KLASSISCH-HUMORAL GIBT ES VERSCHIEDENE LOKALE FRAUEN IN VERSCHIEDENEN GEWEBEN, DARUNTER EINE GEHIRNFRAU, DIE EINE GRUNDLEGENDE ROLLE BEI KRANKHEITEN SPIELT, DIE SICH WEITGEHEND DURCH ALTERUNG MANIFESTIEREN UND AN DENEN OXIDATIVER STRESS UND ENTZÜNDUNGEN BETEILIGT SIND. DIESE BEIDEN FAKTOREN SIND VON GRUNDLEGENDER BEDEUTUNG FÜR DIE ENTWICKLUNG DER DOPAMINERGISCHEN DEGENERATION (DA) IN DER PARKINSON-KRANKHEIT (PD). In den letzten zehn Jahren haben wir eine LOCAL SRA in der NEGRA-Stoffe (SN) abgerissen und die Standhaftigkeit und ihre Vaterschaft in der DEGENERATION DA._x000D_ es wurde beobachtet, dass es permanente Prozesse gibt, die mit chronischer Entzündung durchgeführt werden, sie können sich auf die Förderung der Neurodegeneration entzünden, obwohl die eingeprägten Mechanismen weiterhin unklarisiert bleiben. UNTER PHYSIOLOGISCHEN BEDINGUNGEN WIRD FRAU CEREBRAL VON DER PERIPHERIE DURCH DIE BARRIERE (BHE) ISOLIERT. ZEREBRALES ANGIOTENSIN (IIA) WIRD HAUPTSÄCHLICH VON ASTROZYTEN HERGESTELLT. JEDOCH KÖNNTEN KOMPONENTEN, DIE DURCH PERIPHERE ENTZÜNDUNGSPROZESSE ERZEUGT WERDEN, DIE BHE PASSIEREN ODER ÖFFNEN UND DAS ZNS BEEINFLUSSEN. DAS METABOLISCHE SYNDROM (SM), DAS EINEN GROSSEN TEIL DER WESTLICHEN BEVÖLKERUNG BETRIFFT, IST UNTER DEN PROZESSEN BESONDERS WICHTIG UND WÄCHST WIE NEURODEGENERATIVE ERKRANKUNGEN EXPONENTIELL. DIE DARMPROZESSE WURDEN WIEDERHOLT IN BEZUG AUF PE GESTELLT. SCHLIESSLICH WIRD DIE ALTERUNG SELBST, DER ERSTE RISIKOFAKTOR FÜR PE, VON EINEM CHRONISCHEN PRO-INFLAMMATORISCHEN PROZESS (INFLAMMAGING) BEGLEITET. INTERESSANTERWEISE WERDEN ALL DIESE PROZESSE VON EINER HYPERAKTIVITÄT DER PRO-INFLAMMATORISCHEN PROOXIDATIVEN ACHSE DES GEWEBES BEGLEITET. DARÜBER HINAUS REGELT DIE AKTIVIERUNG VON ENDOTHELIALEN ANGIOTENSINREZEPTOREN TYP 1 (AT1) DIE ÖFFNUNG VON BHE UND KOMPONENTEN DES ZIRKULIERENDEN MS. WIRD AUF DIESE REZEPTOREN WIRKT, KÖNNTE DER DURCHGANG VON IIAS, ENTZÜNDLICHEN ZYTOKINEN, NEUROTOXINEN ODER PERIPHEREN ZELLEN, DIE NEUROINFLAMACION UND NEURODEGENERATION VERSTÄRKEN, ERLEICHTERT WERDEN. IN PROZESSEN WIE PRÄEKLAMPSIE ERZEUGEN AT1-REZEPTOR-AGONISTEN AUTOANTIKÖRPER (AA-AT1) HYPERTONIE, BHE-ÖDEME, ZEREBRALE ÖDEME UND NEUROINFLAMACION. BEI EINIGEN ANDEREN PERIPHEREN ENTZÜNDUNGSPROZESSEN WURDE AUCH DIE ERZEUGUNG VON AA-AT1 BEOBACHTET, WAS HERVORRAGENDE KANDIDATEN SEIN KÖNNTE, UM DIE ÖFFNUNG VON BHE ZU VERMITTELN. ANDERE FAKTOREN WIE OXYSTERINE, DIE BHE PASSIEREN UND DAS GEHIRN VON FRAU IN DER FRAU AKTIVIEREN, ODER ENTZÜNDLICHE ZYTOKINE KÖNNTEN EBENFALLS EINE ROLLE SPIELEN UND DIE FRAU DARAN BETEILIGT WERDEN. Wir haben PRELIMINARY DATAS, die diese HIPOTESIS unterstützen, die wir durch folgende SPEZIFISCHE OBJECTIVES suchen möchten:_x000D_ 1. Finden Sie den Erfolg der AA-AT1 zirkulierenden Informationen in ANIMALS und CELLAL CULTIVES._x000D_ 2. Finden Sie heraus, ob mit einer Zunahme von AA-AT1 CIRCULANTS._x000D_ 3. Überprüfen Sie, ob AA-AT1 EFFECTS OBSERVIERT AUF OBJECTIVEN 1 UND 2 kann durch Behandlung mit AT1-Rezeptorantagonisten oder AT1._x000D_4 hemmt werden. Finden Sie heraus, ob andere zirkulierende FACTOREN in den anteriellen MODELS vorhanden sind und dass die BH die CEREBRAL MRA in der SN und STRIATE._x000D_5 aktivieren kann. BESTÄTIGEN SIE PATIENTENPROBEN (BLUT, KSP) UND KONTROLLIERT RELEVANTE DATEN, DIE IN TIERMODELLEN UND ZELLKULTUREN GEWONNEN WURDEN. (German)
9 December 2021
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Santiago de Compostela
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Identifiers
RTI2018-098830-B-I00
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