STRUCTURAL DETERMINANTS AND THERMODYNAMICS OF CYTOTOXICITY OF BETA-AMYLOID OLIGOMERS. IMPLICATIONS FOR ALZHEIMER’S (Q3136802)
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Project Q3136802 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | STRUCTURAL DETERMINANTS AND THERMODYNAMICS OF CYTOTOXICITY OF BETA-AMYLOID OLIGOMERS. IMPLICATIONS FOR ALZHEIMER’S |
Project Q3136802 in Spain |
Statements
145,200.0 Euro
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181,500.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2014
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31 December 2017
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UNIVERSIDAD DE GRANADA
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37°10'24.60"N, 3°35'58.31"W
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18087
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LA AGREGACION AMILOIDE ES SEÑA DE IDENTIDAD DE NEUROPATOLOGIAS Y OTRAS ENFERMEDADES CON TREMENDO IMPACTO, ENTRE LAS DESTACA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA). CADA VEZ ES MAS EVIDENTE QUE LA MUERTE NEURONAL ASOCIADA A LA EA ES INDUCIDA PRINCIPALMENTE POR OLIGOMEROS DEL PEPTIDO BETA-AMILOIDE (AB). SIN EMBARGO, AUN SE SABE POCO SOBRE EL MECANISMO DE FORMACION DE ESTOS OLIGOMEROS, SUS PROPIEDADES ESTRUCTURALES Y TERMODINAMICAS, Y SOBRE COMO INDUCEN LOS MECANISMOS BIOLOGICOS DE SU TOXICIDAD. ESTA INFORMACION ES CRUCIAL PARA EL DESARROLLO DE FUTUROS FARMACOS O TERAPIAS EFICACES CONTRA LA EA._x000D_ ESTE PROYECTO SE BASA EN LOS RESULTADOS DE UN PROYECTO ANTERIOR (BIO2009-07317), EN EL CUAL SE HA DESARROLLADO UNA METODOLOGIA CINETICA PARA EL ANALISIS CUANTITATIVO DE LAS ETAPAS TEMPRANAS DE AGREGACION AMILOIDE, UTILIZANDO UN DOMINIO SH3 COMO SISTEMA MODELO. POR PRIMERA VEZ, HEMOS OBTENIDO PROPIEDADES TERMODINAMICAS Y ESTRUCTURALES SOBRE LAS ESPECIES MONOMERICAS Y OLIGOMERICAS QUE PRECEDEN A LOS NUCLEOS DE AGREGACION AMILOIDE._x000D_ DURANTE LAS FASES FINALES DEL PROYECTO ANTERIOR HEMOS EXTENDIDO ESTA METODOLOGIA AL ANALISIS DE LA AGREGACION DE AB. LOS RESULTADOS PRELIMINARES ESTAN EN MUY BUEN ACUERDO CON LAS PREDICCIONES DE NUESTRO MODELO CINETICO. HEMOS ENCONTRADO CONDICIONES EN LAS QUE LA FORMACION TEMPRANA DE OLIGOMEROS DE AB40 Y AB42 A PARTIR DE LOS MONOMEROS OCURRE RAPIDAMENTE Y SIN FASE DE LATENCIA; LOS OLIGOMEROS PARECEN TENER ESTRUCTURA AMILOIDE, SON DE TAMAÑO HETEROGENEO Y EVOLUCIONAN LENTAMENTE FORMANDO AGREGADOS PROTOFIBRILLARES MAYORES Y FIBRILLAS AMILOIDES._x000D_ SOBRE LA BASE DE ESTOS RESULTADOS, ESTE PROYECTO ESTA DIRIGIDO A EXPLORAR MAS A FONDO EL MECANISMO DE LA OLIGOMERIZACION DE A UTILIZANDO NUESTRA METODOLOGIA CON EL FIN DE INVESTIGAR LAS PROPIEDADES MOLECULARES Y FISICO-QUIMICAS DE ESTAS ESPECIES OLIGOMERICAS Y COMO EJERCEN SUS EFECTOS TOXICOS EN LAS CELULAS. MAS ESPECIFICAMENTE, LOS OBJETIVOS PRINCIPALES SON: I) ANALIZAR CUANTITATIVAMENTE LAS DIFERENCIAS CINETICAS Y TERMODINAMICAS ENTRE LA OLIGOMERIZACION DE AB40 Y AB42, ASI COMO OTRAS VARIANTES, MEZCLAS Y MUTANTES, BAJO DIVERSAS CONDICIONES EXPERIMENTALES; II) CARACTERIZAR LA DISTRIBUCION DE TAMAÑOS, MORFOLOGIA, ESTRUCTURA Y OTRAS PROPIEDADES BIOFISICAS Y TERMODINAMICAS DE LOS OLIGOMEROS DE AB A FIN DE COMPRENDER COMO ESTAS PROPIEDADES SE VEN INFLUIDAS POR EL MECANISMO DE FORMACION; III) INVESTIGAR Y COMPARAR LOS EFECTOS CITOTOXICOS DE DIFERENTES PREPARACIONES BIEN CARACTERIZADAS DE OLIGOMEROS DE AB PARA ESTABLECER UNA CONEXION ENTRE SUS PROPIEDADES BIOFISICAS Y SUS EFECTOS EN LAS CELULAS._x000D_ PARA LOGRAR ESTOS OBJETIVOS, PLANEAMOS AQUI UN ENFOQUE DE COLABORACION MULTIDISCIPLINAR BASADO EN NUESTRA EXPERIENCIA PREVIA EN UNA GRAN VARIEDAD DE METODOS BIOFISICOS Y BIOLOGICOS, INCLUYENDO VARIAS ESPECTROSCOPIAS, CALORIMETRIAS, RMN, MICROSCOPIA ELECTRONICA Y DE FUERZA ATOMICA, ETC. COLECTIVAMENTE, LA INFORMACION DERIVADA A PARTIR DE LOS EXPERIMENTOS BIOFISICOS PROPORCIONARA UNA SOLIDA BASE FISICOQUIMICA PARA INTERPRETAR LOS MECANISMOS BIOLOGICOS DE LA CITOTOXICIDAD DE AB. SE EXPLORARAN LA TOXICIDAD INDUCIDA POR OLIGOMEROS, LA VIABILIDAD CELULAR Y LOS MECANISMOS DE LA MUERTE CELULAR EN UNA LINEA CELULAR DE NEUROBLASTOMA HUMANO, TRATANDO DE IDENTIFICAR LAS RUTAS BIOQUIMICAS IMPLICADAS. MEDIANTE LA FUSION DE TODA ESTA VARIEDAD DE INFORMACION ESPERAMOS AMPLIAR EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES POR LOS QUE LOS OLIGOMEROS DE AB CONTRIBUYEN A LA APARICION Y EL DESARROLLO DE LA EA. (Spanish)
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AMYLOID AGGREGATION IS A SIGN OF IDENTITY OF NEUROPATOLOGIAS AND OTHER DISEASES WITH TREMENDOUS IMPACT, AMONG THEM ALZHEIMER’S DISEASE (AD). IT IS INCREASINGLY EVIDENT THAT THE NEURONAL DEATH ASSOCIATED WITH EA IS MAINLY INDUCED BY OLIGOMERS OF THE BETA-AMYLOID PEPTIDE (AB). HOWEVER, LITTLE IS KNOWN ABOUT THE MECHANISM OF FORMATION OF THESE OLIGOMERS, THEIR STRUCTURAL AND THERMODYNAMIC PROPERTIES, AND HOW THEY INDUCE THE BIOLOGICAL MECHANISMS OF THEIR TOXICITY. This INFORMATION IS CRUCIAL FOR THE DEVELOPMENT OF FARMACY FUTURES OR Effective TERAPIES AGAINST EA._x000D_ This project is based on the results of an earlier project (BIO2009-07317), in which a cynetic methodology has been developed for the quantitious analysis of the amiloid aggregation, using a SH3 DOMINY AS MODEL SYSTEM. For the first time, we have been covered by thermodynamic and strucTURAL PROPERTYS ON MONOMERIC AND OLIGOMERICAL SPECIES that precede the AMILOIDE Aggregation NUCLEOS._x000D_ DURING THE FINAL PASES OF THE FINAL PROJECT OF THE FINAL PROJECT WE HAVE EXTENTED THIS METODOLOGY TO THE ANALISIS OF AB Aggregation. THE PRELIMINARY RESULTS ARE IN VERY GOOD AGREEMENT WITH THE PREDICTIONS OF OUR CINETICO MODEL. WE HAVE FOUND CONDITIONS IN WHICH THE EARLY FORMATION OF AB40 AND AB42 OLIGOMERS FROM THE MONOMERS OCCURS QUICKLY AND WITHOUT A LATENCY PHASE; The OLIGOMERS PARECEN HAVE AMILOIDE STRUCTURE, are of heterogeneous SIZE AND EVOLUCTION LENTLY FORGING PROTOFIBRILLARES PROTOFIBRILLARES AND AMILOID FIBRILLS._x000D_ ON THE BASE OF THESE RESULTS, this project is aimed at exploding more to the mechanism of the OLIGOMERISATION OF USE OF OUR METHODOLOGY WITH THE FINANCIAL RESEARCH OF THE MOLECULAR AND PHYSIC-CHIMICAL PROPIEDS OF THIS OLIGOMERICAL SPECIES AND AS EJERCES YOUR TOXIC EFFECTS IN THE CELLS. MORE SPECIFICALLY, THE MAIN OBJECTIVES ARE: TO ANALYSE QUANTITATIVELY THE CYNETIC AND THERMODYNAMIC DIFFERENCES BETWEEN AB40 AND AB42 OLIGOMERISATION, AS WELL AS OTHER VARIANTS, MIXTURES AND MUTANTS, UNDER VARIOUS EXPERIMENTAL CONDITIONS; II) CHARACTERISE THE DISTRIBUTION OF SIZES, MORPHOLOGY, STRUCTURE AND OTHER BIOPHYSIC AND THERMODYNAMIC PROPERTIES OF AB OLIGOMERS IN ORDER TO UNDERSTAND HOW THESE PROPERTIES ARE INFLUENCED BY THE FORMATION MECHANISM; To search and compare cytotoxic effects of different types of biophysicisms characterised by AB OLIGOMERS in order to establish a connection between their biophysical and their properties in the CELULAS._x000D_ to achieve these functions, we plan here a MULTIDISCIPLINAL COLABORATION focus based on our PREVIEMENT EXPERIENCE in a great variety of biophysical and biologic methods, including varietal spectroscopy, CALORIMETRIAS, RMN, ELECTRONIC MICROSCOPY AND ATOMIC FORCE, ETC. COLLECTIVELY, THE INFORMATION TO PART INFORMATION OF BIOPHIC EXPERIMENTS will provide a physicochemical BASE SOLE TO INTERPRET BY THE BIOLOGIC MECHANISMS OF AB cytotoxicity. OLIGOMEROS-INDUCED TOXICITY, CELL VIABILITY, AND MECHANISMS OF CELL DEATH IN A CELL LINE OF HUMAN NEUROBLASTOMA WILL BE EXPLORED, TRYING TO IDENTIFY THE BIOCHEMICAL PATHWAYS INVOLVED. BY MERGING ALL THIS VARIETY OF INFORMATION WE HOPE TO BROADEN THE KNOWLEDGE OF THE MOLECULAR MECHANISMS BY WHICH AB OLIGOMERS CONTRIBUTE TO THE APPEARANCE AND DEVELOPMENT OF EA. (English)
12 October 2021
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L’AGRÉGATION AMYLOÏDE EST UN SIGNE D’IDENTITÉ DE NEUROPATOLOGIAS ET D’AUTRES MALADIES AYANT UN IMPACT CONSIDÉRABLE, DONT LA MALADIE D’ALZHEIMER (AD). IL EST DE PLUS EN PLUS ÉVIDENT QUE LA MORT NEURONALE ASSOCIÉE À L’EA EST PRINCIPALEMENT INDUITE PAR LES OLIGOMÈRES DU PEPTIDE BÊTA-AMYLOÏDE (AB). CEPENDANT, ON SAIT PEU DE CHOSES SUR LE MÉCANISME DE FORMATION DE CES OLIGOMÈRES, LEURS PROPRIÉTÉS STRUCTURALES ET THERMODYNAMIQUES, ET SUR LA FAÇON DONT ILS INDUISENT LES MÉCANISMES BIOLOGIQUES DE LEUR TOXICITÉ. Cette INFORMATION EST CRUCIAL POUR LE DÉVELOPPEMENT DES FUTURES DE L’Agritourisme OU DES TÉrapies Efficaces CONTRE EA._x000D_ Ce projet est basé sur les résultats d’un projet antérieur (BIO2009-07317), dans lequel une méthodologie cynétique a été élaborée pour l’analyse quantifiable de l’agrégation amiloïde, à l’aide d’un SH3 Dominy AS MODEL SYSTÈME. Pour la première fois, nous avons été couverts par des propriétés thermodynamiques et structurelles SUR LES SPECIES monomères ET OLIGOMERICALES qui précèdent l’agrégation AMILOIDE NUCLEOS._x000D_ DURING THE FINAL PASES OF THE FINAL PROJECT DU PROJET FINAL DU PROJET FINAL DU PROJET FINAL N’EST EXTENTÉ DE CETTE MODologie À L’ANALISIS D’AB Aggregation. LES RÉSULTATS PRÉLIMINAIRES SONT EN TRÈS BON ACCORD AVEC LES PRÉDICTIONS DE NOTRE MODÈLE CINETICO. NOUS AVONS TROUVÉ DES CONDITIONS DANS LESQUELLES LA FORMATION PRÉCOCE D’OLIGOMÈRES AB40 ET AB42 À PARTIR DES MONOMÈRES SE PRODUIT RAPIDEMENT ET SANS PHASE DE LATENCE; Les oligomères parecen ont une STRUCTURE AMILOIDE, sont de taille hétérogène et d’EVOLUCTION prêté à FORGING PROTOFIBRILLARES PROTOFIBRILLARES et AMILOID FIBRILLARES._x000D_ sur la BASE DES RÉSULTATS, ce projet a pour but d’exploser davantage au mécanisme d’oligomérisation de l’Utilisation DE NOS MÉTHODOLOGIE AVEC LA RECHERCHE FINANCIÈRE DE LA RECHERCHE FINANCIÈRE les PROPÈCES MOLECULAIRES ET PHYSIQUES-chimiques de ces SPECIES OLIGOMERICALES ET DES ÉJERCES VOTRE EFFECTS TOXIQUES DANS LES VENTES. PLUS PRÉCISÉMENT, LES PRINCIPAUX OBJECTIFS SONT LES SUIVANTS: ANALYSER QUANTITATIVEMENT LES DIFFÉRENCES CYNETIC ET THERMODYNAMIQUES ENTRE L’OLIGOMÉRISATION AB40 ET AB42, AINSI QUE D’AUTRES VARIANTES, MÉLANGES ET MUTANTS, DANS DIVERSES CONDITIONS EXPÉRIMENTALES; II) CARACTÉRISER LA DISTRIBUTION DES TAILLES, DE LA MORPHOLOGIE, DE LA STRUCTURE ET DES AUTRES PROPRIÉTÉS BIOPHYSIQUES ET THERMODYNAMIQUES DES OLIGOMÈRES AB AFIN DE COMPRENDRE COMMENT CES PROPRIÉTÉS SONT INFLUENCÉES PAR LE MÉCANISME DE FORMATION; Pour rechercher et comparer les effets cytotoxiques de différents types de biophysiciens caractérisés par des oligomères AB afin d’établir un lien entre leurs propriétés biophysiques et leurs propriétés dans le CELULAS._x000D_ pour réaliser ces fonctions, nous planifions ici un axe de collaboration MULTIDISCIPLINAL basé sur notre EXPÉRIENCE DE PRÉVIEMENT dans une grande variété de méthodes biophysiques et biologiques, y compris la spectroscopie variétale, les CALORIMETRIAS, le RMN, la microscopie ELECTRONIQUE ET LA FORCE ATOMIQUE, ETC. COLLECTIVELY, L’INFORMATION À PARTIR L’INFORMATION DES EXPÉRIMENTS BIOPHIQUES fournira une BASE physicochimique SOLE À INTERPRETER PAR LES MÉCANISMES BIOLOGIQUES DE LA cytotoxicité AB. ON ÉTUDIERA LA TOXICITÉ INDUITE PAR OLIGOMEROS, LA VIABILITÉ CELLULAIRE ET LES MÉCANISMES DE LA MORT CELLULAIRE DANS UNE LIGNÉE CELLULAIRE DU NEUROBLASTOME HUMAIN, EN ESSAYANT D’IDENTIFIER LES VOIES BIOCHIMIQUES EN CAUSE. EN FUSIONNANT TOUTE CETTE VARIÉTÉ D’INFORMATIONS, NOUS ESPÉRONS ÉLARGIR LA CONNAISSANCE DES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES PAR LESQUELS LES OLIGOMÈRES AB CONTRIBUENT À L’APPARITION ET AU DÉVELOPPEMENT DE L’EA. (French)
2 December 2021
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AMYLOID AGGREGATION IST EIN ZEICHEN DER IDENTITÄT VON NEUROPATOLOGIAS UND ANDEREN KRANKHEITEN MIT ENORMEN AUSWIRKUNGEN, DARUNTER ALZHEIMER-KRANKHEIT (AD). ES WIRD IMMER DEUTLICHER, DASS DER NEURONALE TOD IM ZUSAMMENHANG MIT EA HAUPTSÄCHLICH DURCH OLIGOMER DES BETA-AMYLOID-PEPTIDS (AB) INDUZIERT WIRD. ALLERDINGS IST WENIG BEKANNT ÜBER DEN MECHANISMUS DER BILDUNG DIESER OLIGOMER, IHRE STRUKTURELLEN UND THERMODYNAMISCHEN EIGENSCHAFTEN UND WIE SIE DIE BIOLOGISCHEN MECHANISMEN IHRER TOXIZITÄT INDUZIEREN. Dieses Projekt basiert auf den Ergebnissen eines früheren Projekts (BIO2009-07317), in dem eine zynische Methodik für die quantitative Analyse der Amiloidaggregation unter Verwendung eines SH3 Dominy AS MODEL SYSTEMs entwickelt wurde. Zum ersten Mal sind wir von thermodynamischen und strukturellen Eigenschaften auf monomeren und OLIGOMERICAL SPECIES abgedeckt, die der AMILOIDE Aggregation NUCLEOS vorangehen._x000D_ DURING THE FINAL PASES DES FINANZES DES FINANZES DES FINALTEN PROJEKT Wir haben diese Metodologie an die ANALISIS der Aggregation von Ablagerungen ausgelassen. DIE VORLÄUFIGEN ERGEBNISSE STIMMEN SEHR GUT MIT DEN VORHERSAGEN UNSERES CINETICO-MODELLS ÜBEREIN. WIR HABEN BEDINGUNGEN GEFUNDEN, UNTER DENEN DIE FRÜHE BILDUNG VON AB40 UND AB42 OLIGOMER AUS DEN MONOMEREN SCHNELL UND OHNE LATENZPHASE ERFOLGT; Die oligomers parecen HAVE AMILOIDE STRUCTURE, sind von heterogenen SIZE und EVOLUCTION LICHT VERÖFFENTLICH PROTOFIBRILLARES PROTOFIBRILLARES UND AMILOID FIBRILLS._x000D_ ON THE BASE OF THESE RESULTS, dieses Projekt zielt darauf ab, mehr zu dem Mechanismus der Oligomerisierung unserer METHODOLOGIE mit dem FINANCIAL explodieren RESEARCH DER MOLECULAR und PHYSIC-chimical PROPIEDS DER OLIGOMERIKEL UND EJERCES IHREN TOXISCHE EFFEKTE IN DER KELLEN. DIE HAUPTZIELE SIND INSBESONDERE: QUANTITATIVE ANALYSE DER CYNETIC- UND THERMODYNAMISCHEN UNTERSCHIEDE ZWISCHEN AB40 UND AB42 SOWIE ANDERER VARIANTEN, GEMISCHE UND MUTANTEN UNTER VERSCHIEDENEN VERSUCHSBEDINGUNGEN; II) DIE VERTEILUNG VON GRÖSSEN, MORPHOLOGIE, STRUKTUR UND ANDEREN BIOPHYSIKALISCHEN UND THERMODYNAMISCHEN EIGENSCHAFTEN VON AB-OLIGOMERN CHARAKTERISIEREN, UM ZU VERSTEHEN, WIE DIESE EIGENSCHAFTEN DURCH DEN BILDUNGSMECHANISMUS BEEINFLUSST WERDEN; Um zytotoxische Effekte verschiedener Arten von Biophysikern zu suchen und zu vergleichen, die von AB-Oligomern gekennzeichnet sind, um eine Verbindung zwischen ihren biophysikalischen und ihren Eigenschaften im CELULAS herzustellen._x000D_ um diese Funktionen zu erreichen, planen wir hier einen MULTIDISCIPLINAL-Kolaborationsschwerpunkt, der auf unserer PREVIEMENT EXPERIENCE in einer Vielzahl biophysikalischer und biologischer Methoden basiert. einschließlich Sortenspektroskopie, CALORIMETRIAS, RMN, ELECTRONISCHEr Mikroskopie und ATOMISCHEN FORCE, ETC. KOLLECTIVELY, DIE INFORMATIONEN ZU PART INFORMATIONEN BIOPHIC EXPERIMENTS bieten einen physikalisch-chemischen BASE SOLE, um durch die BIOLOGISCHE MECHANISMS AB Zytotoxizität zu interagieren. OLIGOMEROS-INDUZIERTE TOXIZITÄT, ZELLLEBENSFÄHIGKEIT UND MECHANISMEN DES ZELLTODES IN EINER ZELLLINIE DES MENSCHLICHEN NEUROBLASTOMS WERDEN UNTERSUCHT, UM DIE BIOCHEMISCHEN PFADE ZU IDENTIFIZIEREN. DURCH DIE ZUSAMMENFÜHRUNG ALL DIESER VIELFALT AN INFORMATIONEN HOFFEN WIR, DAS WISSEN ÜBER DIE MOLEKULAREN MECHANISMEN ZU ERWEITERN, DURCH DIE AB OLIGOMERS ZUM AUSSEHEN UND ZUR ENTWICKLUNG VON EA BEITRAGEN. (German)
9 December 2021
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Granada
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Identifiers
BIO2013-40697-R
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