ERDF — INSERM — Alloc cofin — Pauline HELIE (Q3673360)
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Project Q3673360 in France
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ERDF — INSERM — Alloc cofin — Pauline HELIE |
Project Q3673360 in France |
Statements
44,149.00 Euro
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89,149.0 Euro
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49.52 percent
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1 October 2015
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31 March 2019
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EPA INSERM INSTITUT NAT DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
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75654
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La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurodégénérative à composantes inflammatoire et autoimmune. Un dérèglement de la réponse immunitaire est décrit dans cette pathologie avec un déficit fonctionnel des lymphocytes T (LT) régulateurs (Treg) dont le rôle est de contrôler l activation de LT autoréactifs pathogéniques en périphérie. L activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) est une sérine protéase avec des fonctions pléotropiques. Le tPA est impliqué en autres dans la fibrinolyse, la survie des neurones et l inflammation. Des données de la littérature montrent un rôle du tPA dans la sélection négative thymique, un mécanisme de tolérance immunitaire qui induit l apoptose des LT possédant une forte autoréactivité. D autre part, dans le modèle de l encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE) proche de la SEP, des études avec des souris déficientes en t-PA suggèrent un rôle protecteur de cette molécule dans la phase tardive de la maladie. Dans notre laboratoire, nous avons développé un anticorps (Ac) bloquant l interaction entre le tPA et la sous-unité GlUN1 du récepteur NMDA qui limite l évolution de l EAE à un stade précoce. Notre projet vise à étudier le rôle du tPA en condition physiologique et immunopathologique (modèle EAE) en bloquant l action du tPA de manière génétique (souris déficientes pour le tPA) ou pharmacologique (utilisation de notre anticorps anti- GLUN1). Au sein des organes lymphoïdes et du cerveau, nous caractériserons les changements phénotypiques et fonctionnels des leucocytes impliqués dans la réponse immunitaire [LT, lymphocytes B (LB) et cellules dendritiques (DC)] avec un intérêt particulier pour les sous-populations des LT effecteurs spécifiques des peptides de myéline, et des Treg. Pour ce faire, les différentes populations leucocytaires isolées mécaniquement de la rate, des ganglions et cerveau de souris sauvages, tPA-/- induites ou non en EAE seront caractérisées en cytométrie en flux à l aide d Ac spécifiques. La spécificité antigénique et les fonctions des LT (prolifération et la production de cytokines) seront également analysées par des techniques de cytométrie. En parallèle, nous caractérisons l expression par les leucocytes des récepteurs avec lesquels interagissent avec le tPA, parmi lesquels le récepteur NMDA.Cette étude apportera une meilleure connaissance du rôle du tPA dans l immunité adaptative, et dans le mécanisme fondamental de la tolérance thymique. Les informations issues de cette étude seront également mises à profit pour développer des stratégies thérapeutiques dans la SEP et plus globalement dans les pathologies autoimmunes. (French)
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Multiple sclerosis (MS) is a neurodegenerative disease with inflammatory and autoimmune components. An immune response disorder is described in this pathology with a functional deficiency of T-cell regulators (Treg) whose role is to control the activation of pathogenic autoreactive LT in the periphery. Plasminogen tissue activator (t-PA) is a serine protease with pleotropic functions. TPA is involved in fibrinolysis, neuron survival and inflammation. Literature data show a role of tPA in negative thymic selection, an immune tolerance mechanism that induces LT apoptosis with high self-reactivity. On the other hand, in the model of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) close to MS, studies with mice deficient in t-PA suggest a protective role of this molecule in the late phase of the disease. In our laboratory, we developed an antibody (Ac) blocking the interaction between tPA and the GlUN1 subunit of the NMDA receptor that limits the evolution of EAE at an early stage. Our project aims to study the role of tPA in physiological and immunopathological condition (EAA model) by blocking the action of tPA in a genetic (muse deficient for tPA) or pharmacological (use of our anti-GLUN1 antibodies). In the lymphoid and brain organs, phenotypic and functional changes of the leukocytes involved in the immune response (LT, B lymphocytes (LB) and dendritic cells (DC)) will be characterised with particular interest in the LT-specific effector subpopulations of myelin peptides, and Treg. To achieve this, the different leukocyte populations mechanically isolated from the spleen, ganglia and brains of wild, tPA-/--AAE-induced or not will be characterised in flow cytometry using specific Acs. The antigenic specificity and functions of LT (proliferation and cytokine production) will also be analysed by cytometry techniques. In parallel, we characterise the expression by leukocytes of receptors interacting with tPA, including the NMDA receptor. This study will provide a better understanding of the role of tPA in adaptive immunity, and in the fundamental mechanism of thymic tolerance. The information from this study will also be used to develop therapeutic strategies in MS and more generally in autoimmune pathologies. (English)
18 November 2021
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Multiple Sklerose (MS) ist eine neurodegenerative Erkrankung mit entzündlichen und autoimmunen Komponenten. Eine Störung der Immunantwort wird in dieser Pathologie mit einem funktionellen Mangel an T (LT) Regulatoren (Treg)-Lymphozyten beschrieben, deren Aufgabe es ist, die Aktivierung von autoreaktiven pathogenen LT an den Peripherie zu kontrollieren. Der Gewebeaktivator von Plasminogen (t-PA) ist ein Serin Protease mit pleotropen Funktionen. TPA ist an der Fibrinolyse, dem Überleben von Neuronen und Entzündungen beteiligt. Literaturdaten zeigen eine Rolle von TPA bei der thymischen negativen Selektion, einem Immun-Toleranzmechanismus, der die Apoptose der LT mit hoher Selbstreaktivität induziert. Andererseits deuten im Modell der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) nahe der MS Studien mit t-PA-Mäusen auf eine schützende Rolle dieses Moleküls in der späten Krankheitsphase hin. In unserem Labor haben wir einen Antikörper (Ac) entwickelt, der die Interaktion zwischen TPA und der GlUN1-Untereinheit des NMDA-Rezeptors blockiert, die die Entwicklung des EAE in einem frühen Stadium einschränkt. Unser Projekt zielt darauf ab, die Rolle von TPA im physiologischen und immunpathologischen Zustand (EAE-Modell) zu untersuchen, indem die TPA-Wirkung genetisch (TPA-Maus) oder pharmakologische (Verwendung unseres Antikörpers gegen GLUN1) blockiert wird. Innerhalb der Lymphorgane und des Gehirns charakterisieren wir die phänotypischen und funktionellen Veränderungen der Leukozyten, die an der Immunantwort beteiligt sind (LT, B-Lymphozyten (LB) und dendritische Zellen (DC)) mit besonderem Interesse für die Subpopulationen von LT-spezifischen Effektoren von Myelin-Peptiden und Treg. Zu diesem Zweck werden die verschiedenen mechanisch isolierten Leukozytenpopulationen von Milz, Lymphknoten und Gehirn von wilden Mäusen, tPA-/- induziert oder nicht in EAE induziert, als Flusszytometrie mit Hilfe von spezifischen Ac charakterisiert. Die antigene Spezifität und die Funktionen von LT (Proliferation und Zytokinproduktion) werden ebenfalls durch Zytometrietechniken analysiert. Parallel dazu charakterisieren wir den Ausdruck durch die Leukozyten der Rezeptoren, mit denen mit TPA interagieren, darunter der NMDA-Rezeptor.Diese Studie wird ein besseres Verständnis der Rolle von TPA für die adaptive Immunität und den grundlegenden Mechanismus der thymischen Toleranz liefern. Die aus dieser Studie gewonnenen Informationen werden auch für die Entwicklung therapeutischer Strategien bei MS und allgemeiner bei Autoimmunerkrankungen genutzt werden. (German)
1 December 2021
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Multiple sclerose (MS) is een neurodegeneratieve ziekte met ontstekings- en auto-immuuncomponenten. Een immuunresponsstoornis wordt beschreven in deze pathologie met een functionele tekortkoming van T-cel regulators (Treg) waarvan de rol is om de activering van pathogene autoreactieve LT in de periferie te controleren. Plasminogene weefsel activator (t-PA) is een serine protease met pleotropic functies. TPA is betrokken bij fibrinolyse, neuronenoverleving en ontsteking. Literatuurgegevens tonen een rol van tPA in negatieve thymische selectie, een immuuntolerantiemechanisme dat LT-apoptose met hoge zelfreactiviteit induceert. Anderzijds, in het model van experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE) dicht bij MS, studies met muizen tekortschieten in t-PA suggereren een beschermende rol van dit molecuul in de late fase van de ziekte. In ons laboratorium ontwikkelden we een antilichaam (Ac) dat de interactie tussen tPA en de GlUN1 subeenheid van de NMDA receptor blokkeert die de evolutie van EAE in een vroeg stadium beperkt. Ons project heeft tot doel de rol van tPA in fysiologische en immunopathologische aandoening (EAA-model) te bestuderen door de werking van tPA te blokkeren in een genetische (muse deficiënt voor tPA) of farmacologisch (gebruik van onze anti-GLUN1 antilichamen). In de lymfoïde en hersenorganen zullen fenotypische en functionele veranderingen van de leukocyten die betrokken zijn bij de immuunrespons (LT, B lymfocyten (LB) en dendritische cellen (DC)) worden gekenmerkt met bijzondere belangstelling voor de LT-specifieke effectorsubpopulaties van myelinepeptiden en Treg. Om dit te bereiken, zullen de verschillende leukocytenpopulaties mechanisch geïsoleerd uit de milt, ganglia en hersenen van wilde, tPA-/-AAE-geïnduceerde of niet worden gekarakteriseerd in flow cytometrie met behulp van specifieke Acs. De antigene specificiteit en functies van LT (proliferatie en cytokineproductie) zullen ook worden geanalyseerd met behulp van cytometrietechnieken. Tegelijkertijd karakteriseren we de expressie door leukocyten van receptoren die interageren met tPA, inclusief de NMDA-receptor. Deze studie zal een beter begrip bieden van de rol van tPA in adaptieve immuniteit en in het fundamentele mechanisme van thymische tolerantie. De informatie uit deze studie zal ook worden gebruikt om therapeutische strategieën in MS en meer in het algemeen in auto-immune pathologieën te ontwikkelen. (Dutch)
6 December 2021
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Identifiers
15P03625
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