EMERGING GENES AND SIGNAGE PATHWAYS IN THYROID DEVELOPMENT AND CANCER (Q3140546)
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Project Q3140546 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | EMERGING GENES AND SIGNAGE PATHWAYS IN THYROID DEVELOPMENT AND CANCER |
Project Q3140546 in Spain |
Statements
187,550.0 Euro
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375,100.0 Euro
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50.0 percent
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30 December 2016
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29 December 2020
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AGENCIA CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS
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40°25'0.12"N, 3°42'12.89"W
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28079
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ESTA AMPLIAMENTE ACEPTADO QUE EL DESARROLLO DE LA GLANDULA TIROIDEA Y EL CANCER DE TIROIDES COMPARTEN MULTIPLES PROCESOS. SIN EMBARGO, NUESTRO CONOCIMIENTO DE LOS FACTORES Y SEÑALES QUE LOS REGULAN ES AUN LIMITADO. EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR FUNCIONALMENTE LOS GENES, MICRORNAS Y SEÑALES INVOLUCRADOS EN LA REGULACION DE LA DIFERENCIACION Y LA PROLIFERACION TIROIDEA PARA ESCLARECER LOS MECANISMOS QUE SUBYACEN EN LOS TRASTORNOS CONGENITOS Y EL CANCER. PARA REPRODUCIR EL DESARROLLO, HEMOS ESTABLECIDO CULTIVOS DE CELULAS MADRE EMBRIONARIAS DE RATON (MESCS) Y PLURIPOTENTES INDUCIBLES (IPSC) CON EL FIN DE IDENTIFICAR LAS SEÑALES Y MECANISMOS QUE CONDUCEN A UNA CELULA PLURIPOTENTE HACIA UN DESTINO EPITELIAL TIROIDEO. BASANDONOS EN NUESTRAS OBSERVACIONES PREVIAS ESTUDIAREMOS EN LAS DIVERSAS ETAPAS DEL DESARROLLO TIROIDEO EL PAPEL DE SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 Y TSH COMO INDUCTORES DE LA EXPRESION DE SOX9 Y DE SUS GENES DIANA LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION TIROIDEOS NKX2.1, PAX8 Y FOXE1. PUESTO QUE LA DIFERENCIACION TERMINAL TIENE LUGAR TRAS LA POLARIZACION DE LAS CELULAS Y LA FORMACION DEL FOLICULO TIROIDEO, ESTUDIAREMOS EN UN SISTEMA DE CULTIVOS EN 3D LAS SEÑALES Y LOS GENES REGULADORES DE AMBOS PROCESOS. MEDIANTE LA SECUENCIACION DEL MIRNOMA Y EL TRANSCRIPTOMA DE LAS CELULAS TIROIDEAS EN ETAPAS CRITICAS DEL DESARROLLO, IDENTIFICAREMOS NUEVOS GENES Y MECANISMOS EN LA MORFOGENESIS TIROIDEA. DADO QUE LA DIFERENCIACION CELULAR ES UN PROCESO NECESARIO PARA EL DESARROLLO EMBRIONARIO QUE SE PIERDE DURANTE LA TRANSFORMACION, ANALIZAREMOS IDENTICAS SEÑALES Y MECANISMOS MOLECULARES DURANTE LA TUMOROGENESIS TIROIDEA. EXAMINAREMOS COMO FOXE1, GEN DE SUSCEPTIBILIDAD TUMORAL TIROIDEA, Y SU REGULADOR TRANSCRIPCIONAL SOX9, CONTROLAN LA PROGRESION, MIGRACION E INVASION CELULAR Y ANALIZAREMOS EL PAPEL DE TSH, IGF1 Y TGFB, ASI COMO LA COMUNICACION ENTRE SUS RESPECTIVAS VIAS DE SEÑALIZACION (CAMP/PKA, PI3K/AKT Y SMADS). RESULTADOS PRELIMINARES HAN RELACIONADO LA VIA HIPPO Y A SU MEDIADOR TRANSCRIPCIONAL TAZ CON LA DIFERENCIACION TIROIDEA POR LO QUE ANALIZAREMOS SU FUNCION Y SU CONEXION CON LAS TRES VIAS DE SEÑALIZACION ANTERIORES. ADEMAS, ESTUDIAREMOS EL PAPEL DE LOS ONCOGENES BRAF Y RAS Y DE LAS VIAS QUE ACTIVAN, MAPK/ERK Y PI3K SOBRE LOS GENES DE DIFERENCIACION TIROIDEA PARA DEFINIR MEJOR SU MECANISMO DE INHIBICION DEL PROCESO DE DIFERENCIACION EN CANCER. ENTRE DICHOS GENES NOS CENTRAREMOS EN EL SIMPORTADOR DE YODO (NIS) YA QUE SUS NIVELES DISMINUIDOS Y/O SU DESLOCALIZACION DE LA MEMBRANA SON LAS PRINCIPALES CAUSAS DE LA RESISTENCIA AL TRATAMIENTO CON RADIOYODO EN LOS CARCINOMAS TIROIDEOS. CARACTERIZAREMOS LA EXPRESION DE NIS EN TUMORES GENERADOS ORTOTOPICAMENTE EN RATONES, ADEMAS DE ANALIZAR LA PRESENCIA DE METASTASIS Y LA SUPERVIVENCIA. DE ESTA MANERA DETERMINAREMOS SI EL TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE TGFB Y RADIOYODO RESULTA EN LA ABLACION DEL TUMOR PRIMARIO Y SUS METASTASIS. PUESTO QUE HEMOS IDENTIFICADO RECIENTEMENTE EL MIRNOMA Y TRANSCRIPTOMA DE LOS TUMORES PAPILARES TIROIDEOS ESTUDIAREMOS LOS EFECTOS DE CIRCUITOS REGULADORES ENTRE MICRORNAS Y SUS GENES DIANA EN LA TUMOROGENESIS TIROIDEA. RESUMIENDO, ESTE PROYECTO IDENTIFICARA NUEVOS GENES Y SEÑALES QUE AFECTAN AL DESARROLLO DE LA GLANDULA TIROIDEA ASI COMO MARCADORES PRONOSTICOS Y DIAGNOSTICOS QUE PODRAN SER EXPLOTADOS TERAPEUTICAMENTE PARA MODULAR LA DIFERENCIACION CELULAR TIROIDEA Y EL TRANSPORTE DE YODO, MEJORANDO ASI LOS TRATAMIENTOS DEL CANCER AVANZADO DE TIROIDES. (Spanish)
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IT IS WIDELY ACCEPTED THAT THE DEVELOPMENT OF THYROID GLANDULA AND THYROID CANCER SHARE MULTIPLE PROCESSES. HOWEVER, OUR KNOWLEDGE OF THE FACTORS AND SIGNALS THAT REGULATE THEM IS STILL LIMITED. THE OBJECTIVE OF THIS PROJECT IS TO IDENTIFY AND FUNCTIONALLY CHARACTERISE THE GENES, MICRORNAS AND SIGNALS INVOLVED IN THE REGULATION OF DIFFERENTIATION AND THYROID PROLIFERATION TO CLARIFY THE MECHANISMS UNDERLYING CONGENITAL DISORDERS AND CANCER. TO REPRODUCE DEVELOPMENT, WE HAVE ESTABLISHED CULTURES OF EMBRYONIC STEM CELLS OF RATON (MESCS) AND INDUCIBLE PLURIPOTENTS (IPSC) IN ORDER TO IDENTIFY THE SIGNALS AND MECHANISMS THAT LEAD TO A PLURIPOTENT CELL TOWARDS A THYROID EPITHELIAL DESTINATION. BASED ON OUR PREVIOUS OBSERVATIONS, WE WILL STUDY AT THE VARIOUS STAGES OF THYROID DEVELOPMENT THE ROLE OF SHH, BMP, FGF, EGF, IGF1 AND TSH AS INDUCERS OF SOX9 EXPRESSION AND ITS DIANA GENES THE THYROID TRANSCRIPTION FACTORS NKX2.1, PAX8 AND FOXE1. SINCE THE TERMINAL DIFFERENTIATION TAKES PLACE AFTER THE POLARISATION OF THE CELLS AND THE FORMATION OF THE THYROID FOLLICLE, WE WILL STUDY IN A 3D CULTURE SYSTEM THE SIGNALS AND THE REGULATORY GENES OF BOTH PROCESSES. THROUGH THE SEQUENCING OF MIRNOMA AND THE TRANSCRIPTOMA OF THYROID CELLS IN CRITICAL STAGES OF DEVELOPMENT, WE WILL IDENTIFY NEW GENES AND MECHANISMS IN THYROID MORPHOGENESIS. SINCE CELL DIFFERENTIATION IS A NECESSARY PROCESS FOR EMBRYONIC DEVELOPMENT THAT IS LOST DURING TRANSFORMATION, WE WILL ANALYSE IDENTICAL SIGNALS AND MOLECULAR MECHANISMS DURING THYROID TUMOROGENESIS. WE WILL EXAMINE AS FOXE1, THYROID TUMOR SUSCEPTIBILITY GENE, AND ITS TRANSCRIPTIONAL REGULATOR SOX9, CONTROL CELL PROGRESSION, MIGRATION AND INVASION AND ANALYSE THE ROLE OF TSH, IGF1 AND TGFB, AS WELL AS COMMUNICATION BETWEEN THEIR RESPECTIVE SIGNALING PATHWAYS (CAMP/PKA, PI3K/AKT AND SMADS). PRELIMINARY RESULTS HAVE RELATED VIA HIPPO AND ITS TRANSCRIPTIONAL MEDIATOR TAZ WITH THYROID DIFFERENTIATION SO WE WILL ANALYSE ITS FUNCTION AND ITS CONNECTION WITH THE PREVIOUS THREE SIGNAGE PATHWAYS. IN ADDITION, WE WILL STUDY THE ROLE OF BRAF AND RAS ONCOGENES AND ACTIVE PATHWAYS, MAPK/ERK AND PI3K ON THYROID DIFFERENTIATION GENES TO BETTER DEFINE THEIR MECHANISM OF INHIBITION OF THE CANCER DIFFERENTIATION PROCESS. AMONG THESE GENES WE WILL FOCUS ON THE IODINE SIMPORTER (NIS) SINCE ITS DECREASED LEVELS AND/OR ITS OFFSHORING OF THE MEMBRANE ARE THE MAIN CAUSES OF RESISTANCE TO RADIOIODINE TREATMENT IN THYROID CARCINOMAS. WE WILL CHARACTERISE THE EXPRESSION OF NIS IN TUMORS GENERATED ORTOTOPICALY IN MICE, IN ADDITION TO ANALYSING THE PRESENCE OF METATASIS AND SURVIVAL. IN THIS WAY WE WILL DETERMINE WHETHER TREATMENT WITH TGFB AND RADIOIODINE INHIBITORS RESULTS IN THE ABLATION OF THE PRIMARY TUMOR AND ITS METATASIS. SINCE WE HAVE RECENTLY IDENTIFIED MIRNOMA AND TRANSCRIPTOMA OF THYROID PAPILLARY TUMORS, WE WILL STUDY THE EFFECTS OF REGULATORY CIRCUITS BETWEEN MICRORNAS AND THEIR DIANA GENES ON THYROID TUMOROGENESIS. IN SHORT, THIS PROJECT WILL IDENTIFY NEW GENES AND SIGNALS THAT AFFECT THE DEVELOPMENT OF THE THYROID GLAND AS WELL AS PREDICTORS AND DIAGNOSTICS THAT CAN BE EXPLOITED THERAPEUTICALLY TO MODULATE THYROID CELL DIFFERENTIATION AND IODINE TRANSPORT, THUS IMPROVING ADVANCED THYROID CANCER TREATMENTS. (English)
12 October 2021
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Madrid
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Identifiers
SAF2016-75531-R
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