ONCOPROTEIN MYC AND CTCF IN TRANSCRIPTIONAL CONTROL OF HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION AND LYMPHOMA (Q3136996)
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Project Q3136996 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ONCOPROTEIN MYC AND CTCF IN TRANSCRIPTIONAL CONTROL OF HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION AND LYMPHOMA |
Project Q3136996 in Spain |
Statements
169,400.0 Euro
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338,800.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2015
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30 September 2018
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UNIVERSIDAD DE CANTABRIA
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43°27'43.34"N, 3°48'35.89"W
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39075
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ESTE PROYECTO ESTUDIA LA INTERACCION REGULADORA Y FUNCIONAL DE LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION MYC Y CTCF EN LA DIFERENCIACION HEMATOPOYETICA NORMAL Y EN NEOPLASIAS HEMATOLOGICAS. MYC ES UN FACTOR DE TRANSCRIPCION ONCOGENICO DESREGULADO EN MAS DE LA MITAD DE LOS TUMORES HUMANOS, Y ES PREVALENTE EN LINFOMAS, DONDE SE ASOCIA A PROGRESION. LOS MECANISMOS ONCOGENICOS MAS IMPORTANTES DE MYC SON EL ESTIMULO PROLIFERATIVO Y EL BLOQUEO DE LA DIFERENCIACION. HASTA EL MOMENTO NO HAY FARMACOS DIRIGIDOS DIRECTAMENTE CONTRA MYC, PERO EN ENSAYOS CLINICOS HAY FARMACOS QUE REPRIMEN LA EXPRESION DE MYC INHIBIENDO EL REMODELADOR DE CROMATINA BRD4. AUNQUE EN ALGUNOS LINFOMAS MYC ES ACTIVADO POR TRASLOCACIONES CROMOSOMICAS, COMO TODOS LOS LINFOMAS DE BURKITT Y BASTANTES LINFOMAS DIFUSOS DE CELULAS B GRANDES (DLBCL), EN MUCHOS OTROS CASOS MYC APARECE ACTIVADO TRANSCRIPCIONALMENTE POR MECANISMOS DESCONOCIDOS. MYC REGULA LA TRANSCRIPCION EN FORMA DE DIMERO CON LA PROTEINA MAX. OTRAS PROTEINAS DEL INTERACTOMA DE MAX COMO MXD1 Y MNT ANTAGONIZAN LA ACTIVIDAD DE MYC. A PESAR DE SU IMPORTANCIA, EL IMPACTO DE LAS PROTEINAS MXD EN EL PAPEL DE MYC EN LINFOMAGENESIS NO HA SIDO ESTUDIADO. CTCF ES UNA PROTEINA DEL TIPO ¿DEDOS DE ZINC¿ IDENTIFICADA ORIGINALMENTE COMO UN REPRESOR TRANSCRIPCIONAL DE MYC. LUEGO SE DEMOSTRO QUE ES UN IMPORTANTE REGULADOR EPIGENETICO, ACTUANDO COMO AISLANTE DE CROMATINA Y COMO ACTIVADOR/REPRESOR DE ENHANCERS. RECIENTEMENTE SE HA DEMOSTRADO QUE CTCF SE REQUIERE PARA LA ACTIVIDAD DE UN SUPER-ENHANCER QUE MAPEA -515 KB DELANTE DEL LOCUS MYC, Y ACTIVA SU EXPRESION. EN ESTE PROYECTO ESTUDIAREMOS EN EL PRIMER OBJETIVO, LA EXPRESION, PAPEL E INTERACCIONES REGULADORAS DE MYC Y CTCF EN LA DIFERENCIACION HEMATOPOYETICA DE CELULAS DE LEUCEMIA HUMANAS Y DE PRECURSORES HEMATOPOYETICOS HUMANOS, ENFOCANDONOS EN DIFERENCIACION ERITROIDE. EN EL SEGUNDO OBJETIVO ESTUDIAREMOS LA INTERACCION CTCF-MYC EN LA DIFERENCIACION HEMATOPOYETICA DE CELULAS TRONCALES EMBRIONARIAS HUMANAS, ASI COMO DE LAS PROTEINAS MNT Y MXD1, CUYO PAPEL EN ESTE PROCESO ES DESCONOCIDO. EN EL TERCER OBJETIVO INVESTIGAREMOS EL CIRCUITO DE REGULACION DE CTCF-MYC EN LINFOMA HUMANO. SE COMPARARA LOS NIVELES DE CTCF CON LOS DE SUS GENES DIANA MYC Y BCL6 EN UNA COLECCION DE LINFOMAS DE ALTO GRADO, SOBRE TODO EN DLBCL. CON CELULAS PRIMARIAS DE LINFOMA ESTUDIAREMOS SI CTCF Y MYC PUEDEN SER DIANAS TERAPEUTICAS DE TERAPIA BASADA EN FARMACOS ¿EPIGENETICOS¿, USANDO FARMACOS YA EN USO EN CLINICA O EN ENSAYOS CLINICOS (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINA) Y COMPARANDO SU POTENCIAL ANTIPROLIFERATIVO CON SUS EFECTOS EN SUS DIANAS (BRD4 Y HDACS, RESPECTIVAMENTE) Y EN LOS NIVELES DE MYC, BCL6 Y CTCF. FINALMENTE EXPLORAREMOS EL IMPACTO DE UNA NUEVA INTERACCION ENTRE MNT Y REL, RECIENTEMENTE DESCUBIERTA EN NUESTRO LABORATORIO. REL (C-REL) ES UN COMPONENTE DEL FACTOR DE TRANSCRIPCION NFB. COMO MNT ES UN ANTAGONISTA DE MYC Y ESTA IMPLICADO EN LINFOMAGENESIS, ESTA INTERACCION PODRIA SER RELEVANTE EN LINFOMA HUMANO. EN RESUMEN, LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO PERMITIRIAN: I) AUMENTAR NUESTRO CONOCIMIENTO EN LOS MECANISMOS MOLECULARES DE LA DIFERENCIACION HEMATOPOYETICA, CUYO BLOQUEO ES UNA PROPIEDAD UNIVERSAL DEL CANCER; II) CLARIFICAR EL PAPEL DE CTCF EN LA REGULACION DE MYC EN LINFOMA, UNO DE LOS ONCOGENES MAS PREVALENTES EN ESTE TUMOR; Y III) BUSCAR Y REDEFINIR DIANAS TERAPEUTICAS ESPECIFICAS PARA LEUCEMIA/LINFOMA DONDE ESTE IMPLICADA LA DESREGULACION EPIGENETICA. (Spanish)
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THIS PROJECT STUDIES THE REGULATORY AND FUNCTIONAL INTERACTION OF MYC AND CTCF TRANSCRIPTION FACTORS IN NORMAL HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION AND IN HAEMATOLOGIC NEOPLASMS. MYC IS A DEREGULATED ONCOGENIC TRANSCRIPTION FACTOR IN MORE THAN HALF OF HUMAN TUMORS, AND IS PREVALENT IN LYMPHOMAS, WHERE IT IS ASSOCIATED WITH PROGRESSION. THE MOST IMPORTANT ONCOGENICAL MECHANISMS OF MYC ARE THE PROLIFERATIVE STIMULUS AND THE BLOCKING OF DIFFERENTIATION. SO FAR THERE ARE NO PHARMACOS DIRECTLY DIRECTED AGAINST MYC, BUT IN CLINICAL TRIALS THERE ARE PHARMACOS THAT SUPPRESS THE EXPRESSION OF MYC BY INHIBITING THE CHROMATIN REMODELER BRD4. ALTHOUGH IN SOME MYC LYMPHOMAS IT IS ACTIVATED BY CHROMOSOMAL TRANSLOCATIONS, SUCH AS ALL BURKITT LYMPHOMAS AND ENOUGH DIFFUSE LARGE B CELL LYMPHOMAS (DLBCL), IN MANY OTHER CASES MYC APPEARS TRANSCRIPTIONALLY ACTIVATED BY UNKNOWN MECHANISMS. MYC REGULATES THE TRANSCRIPTION IN THE FORM OF A DIMER WITH THE MAX PROTEIN. OTHER MAX INTERACTOMA PROTEINS SUCH AS MXD1 AND MNT ANTAGONISE THE ACTIVITY OF MYC. DESPITE ITS IMPORTANCE, THE IMPACT OF MXD PROTEINS ON THE ROLE OF MYC IN LINFOMAGENESIS HAS NOT BEEN STUDIED. CTCF IS A PROTEIN OF THE TYPE ZINC FINGERS ORIGINALLY IDENTIFIED AS A TRANSCRIPTIONAL REPRESSOR OF MYC. IT IS THEN SHOWN THAT IT IS AN IMPORTANT EPIGENETIC REGULATOR, ACTING AS AN INSULATOR OF CHROMATIN AND AS AN ENHANCERS ACTIVATOR/REPRESSOR. IT HAS RECENTLY BEEN SHOWN THAT CTCF IS REQUIRED FOR THE ACTIVITY OF A SUPER-ENHANCER THAT MAPS -515 KB IN FRONT OF THE MYC LOCUS, AND ACTIVATES ITS EXPRESSION. IN THIS PROJECT WE WILL STUDY IN THE FIRST OBJECTIVE, THE EXPRESSION, ROLE AND REGULATORY INTERACTIONS OF MYC AND CTCF IN THE HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION OF HUMAN LEUKEMIA CELLS AND HUMAN HEMATOPOYETIC PRECURSORS, FOCUSING ON ERYTHROID DIFFERENTIATION. IN THE SECOND OBJECTIVE WE WILL STUDY THE INTERACTION CTCF-MYC IN THE HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS, AS WELL AS THE PROTEINS MNT AND MXD1, WHOSE ROLE IN THIS PROCESS IS UNKNOWN. IN THE THIRD OBJECTIVE WE WILL INVESTIGATE THE CTCF-MYC REGULATION CIRCUIT IN HUMAN LYMPHOMA. CTCF LEVELS WILL BE COMPARED WITH THOSE OF YOUR DIANA MYC AND BCL6 GENES IN A COLLECTION OF HIGH-GRADE LYMPHOMAS, ESPECIALLY IN DLBCL. WITH PRIMARY LYMPHOMA CELLS WE WILL STUDY WHETHER CTCF AND MYC CAN BE THERAPEUTIC TARGETS OF PHARMACO-BASED THERAPY EPIGENETICS, USING PHARMACOS ALREADY IN USE IN CLINICS OR CLINICAL TRIALS (JQ1, OTX015, VORINOSTAT, ROMIDEPSINE) AND COMPARING THEIR ANTIPROLIFERATIVE POTENTIAL WITH THEIR EFFECTS ON THEIR TARGETS (BRD4 AND HDACS, RESPECTIVELY) AND MYC, BCL6 AND CTCF LEVELS. FINALLY WE WILL EXPLORE THE IMPACT OF A NEW INTERACTION BETWEEN MNT AND REL, RECENTLY DISCOVERED IN OUR LABORATORY. REL (C-REL) IS A COMPONENT OF THE NFB TRANSCRIPTION FACTOR. AS MNT IS AN ANTAGONIST OF MYC AND IS INVOLVED IN LYMPHOMAGENESIS, THIS INTERACTION COULD BE RELEVANT IN HUMAN LYMPHOMA. IN SHORT, THE RESULTS OF THIS PROJECT WOULD ALLOW: I) TO INCREASE OUR KNOWLEDGE OF THE MOLECULAR MECHANISMS OF HEMATOPOYETICA DIFFERENTIATION, WHOSE BLOCKAGE IS A UNIVERSAL PROPERTY OF CANCER; TO CLARIFY THE ROLE OF CTCF IN THE REGULATION OF MYC IN LYMPHOMA, ONE OF THE MOST PREVALENT ONCOGENES IN THIS TUMOR; AND III) SEEK AND REDEFINE SPECIFIC THERAPEUTIC TARGETS FOR LEUKEMIA/LYMPHOMA WHERE EPIGENETIC DEREGULATION IS INVOLVED. (English)
12 October 2021
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Santander
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Identifiers
SAF2014-53526-R
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