IMMUNOLOGIC EVALUATION OF THE SILENCING OF IRF5 AND BAFF IN LUPICA NEPHRITIS. A MULTI-THERAPY STRATEGY. (Q3135995)
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Project Q3135995 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | IMMUNOLOGIC EVALUATION OF THE SILENCING OF IRF5 AND BAFF IN LUPICA NEPHRITIS. A MULTI-THERAPY STRATEGY. |
Project Q3135995 in Spain |
Statements
48,400.0 Euro
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96,800.0 Euro
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50.0 percent
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30 December 2016
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29 December 2019
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UNIVERSIDAD DE BARCELONA
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41°21'35.50"N, 2°5'59.24"E
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08101
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EL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES) ES UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE DE AFECTACION MULTIORGANICA Y DE ETIOLOGIA INCIERTA; ESTA COMUNMENTE ASOCIADA CON LA PRESENCIA DE AUTO ANTICUERPOS. LA NEFRITIS LUPICA (LN), ES UNA DE LAS COMPLICACIONES QUE CONTINUA SIENDO LA PRINCIPAL CAUSA DE MORBILIDAD Y MORTALIDAD EN PACIENTES CON LUPUS A CORTO PLAZO._x000D_ UNA DE LAS CARACTERISTICAS PRINCIPALES DE LA ACTIVACION DEL SISTEMA INMUNE EN EL LES ES EL AUMENTO DE LOS NIVELES CIRCULANTES DE IFN; LOS NIVELES DE IFN- SE CORRELACIONAN CON LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD. IRF5 ES UN GEN CRUCIAL PARA EL DESARROLLO DE LUPUS EN AMBOS MODELOS EXPERIMENTALES NZB Y MRL. POR ULTIMO, SE SABE QUE IRF5 REGULA POSITIVAMENTE LA INDUCCION DE CITOCINAS PRO-INFLAMATORIAS Y ES CRITICO PARA LA INDUCCION DE IFN. ESTE EFECTO PERMANENTE SOBRE EL IFN, TANTO Y , PUEDE SER FUNDAMENTAL PARA LA PERPETUACION DEL PROCESO AUTOINMUNE._x000D_ BAFF ES UN FACTOR CRUCIAL PARA LAS CELULAS B DE TRANSICION Y CELULAS B MADURAS; ES UN IMPORTANTE MEDIADOR DE LA HOMEOSTASIS DE CELULAS B, Y TIENE UN PAPEL EN LA REGULACION DE LA SUPERVIVENCIA Y LA AUTO-TOLERANCIA DURANTE EL DESARROLLO DE CELULAS B. LA SUPERVIVENCIA DE CLONAS DE CELULAS B AUTORREACTIVAS REQUIERE NIVELES MAS ALTOS DE BAFF. RECIENTEMENTE SE HA CONVERTIDO EN UN OBJETIVO TERAPEUTICO PROMETEDOR PARA EL LES, EL RECONOCIMIENTO DE QUE LA SOBREEXPRESION DE BAFF CAUSA LES Y QUE LA INHIBICION DE BAFF RETRASA LA APARICION LES EN MODELOS MURINOS, HA FOMENTADO EL DESARROLLO DE AGENTES TERAPEUTICOS PARA INHIBIR BAFF._x000D_ CURIOSAMENTE, LA EXPRESION DE BAFF IN VIVO ES INDUCIDA POR IFN Y LA EXPRESION BAFF ES POSTERIOR A LA DEL IFN EN LA CASCADA DE SEÑALIZACION. DATOS RECIENTES SUGIEREN UN NEXO MECANISTICO ENTRE LAS VIAS INTERFEROGENICAS Y LA PRODUCCION DE BAFF. LA COMPRENSION DE COMO LA EXPRESION DE BAFF ESTA RELACIONADA CON LA ACTIVIDAD DEL SISTEMA DE IFN EN EL LES PUEDE DAR PISTAS IMPORTANTES SOBRE LOS MECANISMOS SUBYACENTES DE LA ENFERMEDAD. ESTO CONDUCE A LA HIPOTESIS DE QUE EL BLOQUEO IN VIVO DE LAS DOS VIAS SIMULTANEAMENTE PUEDE MULTIPLICAR EL EFECTO PROTECTOR DE CADA UNA DE ELLAS EN LA NEFRITIS LUPICA._x000D_ ESTE PROYECTO PUEDE CONSTITUIR UN AVANCE DESPUES DE OBTENER BUENOS RESULTADOS EN UN ESTUDIO PREVIO EN EL QUE SE DISEÑARON DOS NUEVOS SIRNAS, DIRIGIDOS CONTRA IRF5 Y BAFF. EL BLOQUEO DE IRF5 TENIA COMO OBJETIVO CONTROLAR LOS NIVELES DE IFN Y EL BLOQUEO DE BAFF TENIA COMO OBJETIVO CONTROLAR LA SECRECION DE ANTICUERPOS Y LA FORMACION DE COMPLEJOS INMUNES. EL ENLACE MECANISTICO ENTRE LAS VIAS DE IFN Y BAFF PROPORCIONA LA BASE RACIONAL PARA UNA MULTIPLE TERAPIA, QUE PUEDE RESULTAR EN UN EFECTO SINERGICO DEL SILENCIAMIENTO DUAL EN COMPARACION CON LA MONOTERAPIA._x000D_ PROPONEMOS UN NUEVO ESTUDIO CON UNA ESTRATEGIA MULTI-TERAPIA CON ESTAS DOS MOLECULAS FUNCIONALES Y PROBADAS. SE VA A EVALUAR EL IMPACTO DE ESTA MULTIPLE TERAPIA SIGUIENDO DOS ESQUEMAS DE TRATAMIENTO, UN TRATAMIENTO PRECOZ, CONSIDERADO PROFILACTICO O TERAPEUTICO, VERSUS EL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO, CONSIDERADO DE RESCATE. SE ANALIZARA LA EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD Y LA APARICION DE LESIONES HISTOLOGICAS RENALES, SOBRE TODO EN EL COMPARTIMIENTO GLOMERULAR; NOS CENTRAREMOS ESPECIALMENTE EN LA RESPUESTA DEL CENTRO GERMINAL DE LOS ANIMALES TRATADOS Y NO TRATADOS; EL MECANISMO POR EL CUAL LA CELULA B DE MEMORIA SE CONVIERTE EN CELULA PLASMATICA, SU MANTENIMIENTO Y CUAL ES EL PAPEL DE LAS CELULAS DENDRITICAS Y LAS CELULAS T (TFH). (Spanish)
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SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS (LES) IS AN AUTOIMMUNE DISEASE OF MULTIORGANICAL AND UNCERTAIN ETIOLOGY; IT IS COMMONLY ASSOCIATED WITH THE PRESENCE OF AUTOBODIES. Nephritis Lupica (LN), is one of the complicities that continues as the main CAUSE OF MORBILITY AND MORTALITY IN PATIENTS WITH SHORT LUPUS._x000D_ One of the primary CHARACTERISTICS OF THE ACTIVITIES OF THE IMMUNE SYSTEM IN THE LES IS THE INFORMATION OF IFN CIRCULANT LEVELS; IFN- LEVELS CORRELATE WITH DISEASE ACTIVITY. IRF5 IS A CRUCIAL GENE FOR THE DEVELOPMENT OF LUPUS IN BOTH NZB AND MRL EXPERIMENTAL MODELS. FINALLY, IT IS KNOWN THAT IRF5 POSITIVELY REGULATES THE INDUCTION OF PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES AND IS CRITICAL FOR IFN INDUCTION. This PERMANENT EFFECT ON IFN, QUANT AND, CAN BE FUNDAMENTAL FOR THE perpetuation of the AUTOINMUNE PROCESS._x000D_ BAFF IS A CRUCIAL FACTOR FOR TRANSICTION B CELLS AND B MODEL CELLS; IT IS AN IMPORTANT MEDIATOR OF B CELL HOMEOSTASIS, AND HAS A ROLE IN THE REGULATION OF SURVIVAL AND SELF-TOLERANCE DURING THE DEVELOPMENT OF B CELLS. THE SURVIVAL OF SELF-REACTIVE B CELL CLONES REQUIRES HIGHER LEVELS OF BAFF. It has recently been converted into a TERAPEUTIC OBJECTIVE PROMETER FOR THE LES, the recognition that BAFF CAUSA’s overexpression is and that BAFF’s IHIBICATION retracts the APARICTION in murine models, has fostered the development of TERAPEUTIC AGENTS to inhibit BAFF._x000D_ curiously, the BAFF EXPRESSION IN LIVE IS INDUCED by IFN and BAFF EXPRESSION IS POSTERIOR TO THE IFN IN THE CASCATE OF Signalisation. RECENT DATA SUGGEST A MECHANISTIC LINK BETWEEN INTERFEROGENICA ROUTES AND BAFF PRODUCTION. UNDERSTANDING HOW BAFF’S EXPRESSION IS RELATED TO THE ACTIVITY OF THE IFN SYSTEM IN IT CAN GIVE THEM IMPORTANT CLUES ABOUT THE UNDERLYING MECHANISMS OF THE DISEASE. This leads to the HIPOTESIS OF THE LIVING BLOCK OF THE TWO VIAS SIMULTANENALY CAN MULTIPLIC THE PROTECTOR EFFECT OF EVERYone OF THE EVERY OF THE LUPICAL NEFRITIS._x000D_ This project may be able to provide an AVANCE that will lead to good results in a forward-looking state in which two new siRNAs were designed, directs against IRF5 and BAFF. IRF5 BLOCKING WAS INTENDED TO CONTROL IFN LEVELS AND BAFF BLOCKING AIMED TO CONTROL ANTIBODY SECRETION AND IMMUNE COMPLEX FORMATION. The mechanistic link between IFN’s and BAFF’s journeys provides the RACIONAL BASE for a multiplier Therapy, which can be resolved in a synergistic outcome of the dual silencing in comparison with MONOTERAPY._x000D_ We PROPONE A NEW STUDY WITH A MULTI-TERAPY STRATEGY WITH THIS FUNCIONAL AND PROBATE MULTI-TERAPY MTRATEGY. THE IMPACT OF THIS MULTIPLE THERAPY WILL BE EVALUATED FOLLOWING TWO TREATMENT SCHEMES, AN EARLY TREATMENT, CONSIDERED PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC, VERSUS LONG-TERM TREATMENT, CONSIDERED TO BE RESCUE. THE EVOLUTION OF THE DISEASE AND THE APPEARANCE OF RENAL HISTOLOGICAL LESIONS, ESPECIALLY IN THE GLOMERULAR COMPARTMENT, WILL BE ANALYSED; WE WILL FOCUS IN PARTICULAR ON THE RESPONSE OF THE GERMINAL CENTRE OF TREATED AND UNTREATED ANIMALS; THE MECHANISM BY WHICH THE MEMORY CELL B BECOMES PLASMA CELL, ITS MAINTENANCE AND WHAT IS THE ROLE OF DENDRITIC CELLS AND T CELLS (TFH). (English)
12 October 2021
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LE LUPUS ÉRYTHÉMATEUX SYSTÉMIQUE (LES) EST UNE MALADIE AUTO-IMMUNE D’ÉTIOLOGIE MULTIORGANIQUE ET INCERTAINE; IL EST GÉNÉRALEMENT ASSOCIÉ À LA PRÉSENCE D’AUTOBODIES. La néphrite Lupica (LN), est l’une des complicités qui se poursuit en tant que principale CAUSE DE morbilité ET MORTALITÉ DANS LES PATIENTS AVEC SHORT LUPUS._x000D_L’un des principaux CHARACTERISTIQUES DES ACTIVITÉS DU SYSTÈME IMMUNE DANS LES EST L’INFORMATION DES NIVEAUX circulants de l’INF; LES NIVEAUX D’INF- SONT CORRÉLÉS AVEC L’ACTIVITÉ DE LA MALADIE. L’IRF5 EST UN GÈNE CRUCIAL POUR LE DÉVELOPPEMENT DU LUPUS DANS LES MODÈLES EXPÉRIMENTAUX NZB ET LMR. ENFIN, ON SAIT QUE L’IRF5 RÉGULE POSITIVEMENT L’INDUCTION DES CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES ET EST CRITIQUE POUR L’INDUCTION DE L’INF. Cet EFFECT PERMANENT SUR IFN, QUANT ET, peut être FUNDAMENTAL pour la perpétuation du PROCESSUS auto-inmune._x000D_ BAFF EST UN FACTEUR CRUCIAL POUR LES VILLES DE TRANSICTION B et B MODEL CELLS; IL S’AGIT D’UN IMPORTANT MÉDIATEUR DE L’HOMÉOSTASIE DES CELLULES B ET JOUE UN RÔLE DANS LA RÉGULATION DE LA SURVIE ET DE LA TOLÉRANCE PENDANT LE DÉVELOPPEMENT DES CELLULES B. LA SURVIE DES CLONES DE CELLULES B AUTORÉACTIVES NÉCESSITE DES NIVEAUX PLUS ÉLEVÉS DE BAFF. Il a récemment été transformé en prometteur TERApeutique OBJECTIVE POUR LES, la reconnaissance que la surexpression de BAFF CAUSA est et que l’IHIBICATION de BAFF rétracte l’APARICTION dans les modèles murins, a favorisé le développement d’AGENTS térapeutiques pour inhiber BAFF._x000D_ curieusement, l’EXPRESSION DE BAFF EN LIVE EST INDUCÉE par l’INF et BAFF EXPRESSION est postérieure à l’IPN DANS LA CASCAT DE Signalisation. DES DONNÉES RÉCENTES SUGGÈRENT UN LIEN MÉCANIQUE ENTRE LES ITINÉRAIRES INTERFEROGENICA ET LA PRODUCTION DE BAFF. COMPRENDRE COMMENT L’EXPRESSION DE BAFF EST LIÉE À L’ACTIVITÉ DU SYSTÈME IFN PEUT LEUR DONNER DES INDICES IMPORTANTS SUR LES MÉCANISMES SOUS-JACENTS DE LA MALADIE. Cela conduit à l’HIPOTESIS DU BLOCK VIVANT DES DEUX VIAS SIMULTANENALEMENT, peut-être multiplic LE PROTECTEUR EFFECT DE tout le monde du NEFRITIS LUPIQUE._x000D_ Ce projet pourrait être en mesure de fournir une AVANCE qui mènera à de bons résultats dans un état prospectif dans lequel deux nouveaux siRNA ont été conçus, dirigés contre IRF5 et BAFF. LE BLOCAGE DE L’IRF5 VISAIT À CONTRÔLER LES NIVEAUX D’INF ET LE BLOCAGE DU BAFF VISAIT À CONTRÔLER LA SÉCRÉTION D’ANTICORPS ET LA FORMATION DE COMPLEXES IMMUNITAIRES. Le lien mécanistique entre les parcours de l’IFN et de BAFF fournit la BASE RACIONALE pour une thérapie multiplicatrice, qui peut être résolue dans un résultat synergique du double silencieux par rapport à MONOTERAPY._x000D_ Nous PROPONONS UNE NOUVELLE ÉTUDE AVEC un MULTI-Terapy STRATEGY AVEC CETTEGIE FONCTIONNELLE ET PROBATE MULTI-Terapy MTRATEGY. L’IMPACT DE CETTE THÉRAPIE MULTIPLE SERA ÉVALUÉ À LA SUITE DE DEUX SCHÉMAS DE TRAITEMENT, UN TRAITEMENT PRÉCOCE, CONSIDÉRÉ COMME PROPHYLACTIQUE OU THÉRAPEUTIQUE, PAR OPPOSITION À UN TRAITEMENT À LONG TERME, CONSIDÉRÉ COMME UN SAUVETAGE. L’ÉVOLUTION DE LA MALADIE ET L’APPARITION DE LÉSIONS HISTOLOGIQUES RÉNALES, EN PARTICULIER DANS LE COMPARTIMENT GLOMÉRULAIRE, SERONT ANALYSÉES; NOUS NOUS CONCENTRERONS EN PARTICULIER SUR LA RÉPONSE DU CENTRE GERMINAL DES ANIMAUX TRAITÉS ET NON TRAITÉS; LE MÉCANISME PAR LEQUEL LA CELLULE MÉMOIRE B DEVIENT CELLULE PLASMATIQUE, SON ENTRETIEN ET QUEL EST LE RÔLE DES CELLULES DENDRITIQUES ET DES CELLULES T (TFH). (French)
2 December 2021
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Hospitalet de Llobregat, L'
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Identifiers
SAF2016-79603-P
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