Role of adaptive stress response in tumor stem cell maintenance in triple-negative breast cancer (Q3201924)
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Project Q3201924 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Role of adaptive stress response in tumor stem cell maintenance in triple-negative breast cancer |
Project Q3201924 in Spain |
Statements
61,200.0 Euro
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76,500.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2016
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30 September 2020
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FUNDACION PARA LA INVESTIGACION BIOSANITARIA DE ANDALUCIA ORIENTAL - ALEJANDRO OTERO
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37°57'20.63"N, 3°29'31.42"W
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23050
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El cáncer de mama triple negativo (TNBC) presenta una elevada prevalencia de recurrencia, metástasis y mortalidad tras la quimioterapia, eventos promocionados por las células madre tumorales (CSCs). Las células tumorales activan la respuesta adaptativa a estrés, regulada por ATF4 (activating transcription factor), pero su papel en CSCs permanece inexplorado. Altos niveles de ATF4 en TNBC se correlacionan con mal pronóstico en pacientes tras quimioterapia. Nuestros datos sugieren un papel de ATF4 en CSCs, transición epitelial-mesenquimal (EMT) y pluripotencia. Nuestra hipótesis implica que ATF4 media el mantenimiento de CSCs a través de la interacción con rutas de desarrollo y EMT, lo que genera células metastásicas y promueve recaídas, quimio-resistencia y metástasis. Investigaremos el papel de ATF4 en CSCs, EMT, migración e invasión a través de rutas de pluripotencia con técnicas de silenciado y sobre-expresión en cultivos de organoides y tumoroesferas de xenógrafos derivados de pacientes (PDX). Estudiaremos el impacto de ATF4 sobre el volumen e iniciación tumoral, metástasis, recurrencia y generación de células tumorales circulantes en modelos PDX de TNBC in vivo. Contaremos con una de las más extensas series de modelos PDX de TNBC caracterizados molecularmente que imitan el TNBC metastásico, una herramienta pre-clínica útil que asegura una fiable y exitosa traslación de nuestros resultados a los pacientes. La secuenciación de última generación nos indicará las dianas transcripcionales de ATF4 con relevancia en CSCs y metástasis. La posterior correlación con muestras humanas, seremos capaces de identificar nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores para el pronóstico y diagnóstico en pacientes con TNBC metastásico. Nuestra hipótesis y reposición de fármacos supondrán un gran avance y acelerarán el proceso hacia el fin del cáncer de mama. (Spanish)
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Triple-negative breast cancer (TNBC) has a high prevalence of recurrence, metastasis and mortality after chemotherapy, events promoted by tumor stem cells (CSCs). Tumor cells activate adaptive stress response, regulated by ATF4 (activating transcription factor), but their role in CSCs remains unexplored. High levels of TNBC ATF4 are correlated with poor prognosis in patients after chemotherapy. Our data suggest a role of ATF4 in CSCs, epithelial-mesenchymal transition (EMT) and pluripotence. Our hypothesis implies that ATF4 mediates the maintenance of CSCs through interaction with development pathways and EMT, which generates metastatic cells and promotes relapse, chemo-resistance and metastasis. We will investigate the role of ATF4 in CSCs, EMT, migration and invasion through pluripotence routes with silencing and over-expression techniques in organoid cultures and tumors of xenographs derived from patients (PDX). We will study the impact of ATF4 on tumor volume and initiation, metastasis, recurrence, and generation of circulating tumor cells in PDX models of TNBC in vivo. We will have one of the most extensive series of molecularly characterised PDX models of TNBC that mimic metastatic TNBC, a useful pre-clinical tool that ensures a reliable and successful translation of our results to patients. The latest generation sequencing will indicate the transcriptional targets of ATF4 with relevance in CSCs and metastases. The subsequent correlation with human samples, we will be able to identify new therapeutic targets and biomarkers for prognosis and diagnosis in patients with metastatic NCCT. Our hypothesis and drug replenishment will be a breakthrough and accelerate the process towards the end of breast cancer. (English)
13 October 2021
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Jaén
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Identifiers
PI15_00336
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