UNVEILING THE DYNAMICS OF ACETILOMA FOR SYNTHETIC BIOLOGY IN E COLI (Q3154743)

LAS MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES DE PROTEINAS (PTMS) CONTROLAN EFICAZMENTE LAS ACTIVIDADES BIOLOGICAS, PERMITIENDO RAPIDAS RESPUESTAS ADAPTATIVAS A CAMBIOS AMBIENTALES. ESTAS MODIFICACIONES AUMENTAN LA DIVERSIDAD FUNCIONAL DEL PROTEOMA MEDIANTE LA ADICION COVALENTE DE GRUPOS FUNCIONALES A PROTEINAS, LA ESCISION PROTEOLITICA DE LAS SUBUNIDADES REGULADORAS O LA DEGRADACION DE PROTEINAS ENTERAS. EL OBJETIVO DE ESTE SUBPROYECTO I, SE CENTRA EN EL ESTUDIO DE LA PTM POR ACETILACION QUE AGREGA UN GRUPO ACETILO AL GRUPO EPSILON AMINO DE UN RESIDUO DE LISINA DE UNA PROTEINA, QUE NEUTRALIZA LA CARGA POSITIVA Y AUMENTA EL TAMAÑO DE LA CADENA LATERAL._x000D_ EN EUCARIOTAS, LOS EFECTOS DE LA ACETILACION DE PROTEINAS HAN SIDO BIEN DESCRITOS, SOBRE TODO EN EL CONTEXTO DE LA ACETILACION DE HISTONAS, PERO EN LA ULTIMA DECADA, SE HA HECHO EVIDENTE QUE MUCHAS PROTEINAS, QUE NO SON HISTONAS, TAMBIEN SON N-LISINACETILADAS Y QUE ESTA MODIFICACION POSTRADUCCIONAL ES SIMILAR EN ABUNDANCIA EN ARQUEAS Y BACTERIAS. _x000D_ CON ESTE PROYECTO SE PRETENDE COMPRENDER COMO ESTE MECANISMO REGULADOR SE RIGE POR LAS CONDICIONES AMBIENTALES Y COMO SE COORDINAN CON OTROS MECANISMOS REGULADORES, ESPECIALMENTE POR FACTORES DE TRANSCRIPCION QUE TAMBIEN PUEDEN SER ACETILADOS. _x000D_ TRES PUNTOS SON CLAVE EN EL EMPLEO DE E. COLI COMO BIOFACTORIA CELULAR: I) LA PTM POR ACETILACION ESTA INTIMAMENTE RELACIONADA CON EL METABOLISMO REBOSADERO DE ACETATO, QUE ES UN INCONVENIENTE IMPORTANTE PARA LOS BIOPROCESOS INDUSTRIALES QUE EMPLEAN E. COLI, YA QUE EL ACETATO INHIBE EL CRECIMIENTO CELULAR EN CULTIVOS DE ALTA DENSIDAD Y SUPONE UNA PERDIDA DE FUENTE DE CARBONO Y DE ENERGIA METABOLICA, LO QUE LIMITA EL RENDIMIENTO DEL BIOPROCESO. II) MUCHAS DE LAS PROTEINAS METABOLICAS DE E. COLI SE ENCUENTRAN ACETILADAS, LO CUAL PUEDE INFLUIR EN LOS FLUJOS METABOLICOS Y EN LA PRODUCCION DE BIOMASA. III) LA REGULACION POR ACETILACION DE DETERMINADAS PROTEINAS INFLUYE EN LA MOTILIDAD BASADA EN FLAGELOS Y FIMBRIAS, UN FENOTIPO CRITICO PARA LA PATOGENESIS DE MUCHOS ORGANISMOS._x000D_ LA ABUNDANCIA DE DATOS OBTENIDOS CON TECNICAS DE ALTO RENDIMIENTO Y LOS HITOS ALCANZADOS EN CADA UNO DE LOS PAQUETES DE TRABAJO (WPI1-5) SERAN EMPLEADOS PARA DESARROLLAR UN MODELO LOGICO MULTI-VALUADO (MVLM) (WPI6 Y WPII 1-4). EXISTIRA UN FLUJO DE INFORMACION CONSTANTE CON EL EQUIPO DEL SUBPROYECTO II. ESTO NOS PERMITIRA VALIDAR EL MODELO Y PREDECIR LA CONFIGURACION MAS ADECUADA DE LOS ESTADOS DE ACETILACION DEL PROTEOMA QUE IMPLIQUE UN MAXIMO RENDIMIENTO EN LA PRODUCCION DE PROTEINAS RECOMBINANTES. ESTA CONFIGURACION SERA TAMBIEN LA OPTIMA PARA LA PRODUCCION DE OTROS BIOFARMACOS DE INTERES O PLASTICOS BIODEGRADABLES. _x000D_ EN RESUMEN, EL DESARROLLO DE ESTE MODELO MVLM ES UN MARCO FUNDAMENTAL EN LA INGENIERIA METABOLICA DE SISTEMAS PARA AUMENTAR LAS CAPACIDADES METABOLICAS DE E COLI BASADAS EN LA BIOLOGIA SINTETICA. (Spanish)

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POST-TRANSLATIONAL MODIFICATION (PTMS) OF PROTEINS IS AN EVOLUTIONARILY CONSERVED STRATEGY USED BY ORGANISMS TO ATTAIN EFFICIENT AND RAPID ADAPTIVE RESPONSES TO ENVIRONMENTAL CHANGES. THESE MODIFICATIONS INCREASE THE FUNCTIONAL DIVERSITY OF THE PROTEOME BY THE COVALENT ADDITION OF FUNCTIONAL GROUPS OR PROTEINS, PROTEOLYTIC CLEAVAGE OF REGULATORY SUBUNITS, OR DEGRADATION OF ENTIRE PROTEINS. THE OBJECTIVE OF THIS SUBPROJECT I FOCUSES ON THE STUDY OF PTM BY ACETYLATION IN WHICH AN ACETYL GROUP IS ADDED TO THE AMINO EPSILON GROUP OF A LYSINE RESIDUE OF A PROTEIN, WHICH NEUTRALIZES THE POSITIVE CHARGE AND INCREASES THE SIZE OF THE SIDECHAIN. _x000D_ IN EUKARYOTES, THE EFFECTS OF PROTEIN ACETYLATION HAVE BEEN WELL DESCRIBED MOSTLY IN THE CONTEXT OF HISTONE ACETYLATION, BUT IN THE LAST DECADE, IT HAS BECOME EVIDENT THAT MANY PROTEINS, WHICH ARE NOT HISTONES, ARE ALSO N-LYSINE-ACETYLATED AND THAT THIS POST-TRANSLATIONAL MODIFICATION IS SIMILARLY ABUNDANT IN ARCHAEA AND BACTERIA._x000D_ THIS SUBPROJECT AIMS TO UNDERSTAND HOW THIS REGULATORY MECHANISM IS GOVERNED BY ENVIRONMENTAL CONDITIONS AND HOW THEY COORDINATE WITH OTHER REGULATORY MECHANISMS, ESPECIALLY TRANSCRIPTION FACTORS THAT CAN ALSO BE ACETYLATED. _x000D_ THREE POINTS ARE KEY IN THE USE OF E. COLI AS A CELLULAR BIOFACTORY: I) PTM BY ACETYLATION IS INTIMATELY RELATED TO THE OVERFLOW OF ACETATE METABOLISM WHICH IS AN IMPORTANT DRAWBACK FOR INDUSTRIAL BIOPROCESSES USING E. COLI BECAUSE THE ACETATE INHIBITS CELL GROWTH IN HIGH DENSITY CULTURES AND INVOLVES A LOSS OF CARBON SOURCE AND METABOLIC ENERGY, WHICH LIMITS THE PERFORMANCE OF BIOPROCESSES. II) MANY OF THE METABOLIC PROTEINS OF E. COLI ARE ACETYLATED AND CAN INFLUENCE METABOLIC FLUXES AND THOSE FOR BIOMASS PRODUCTION. III) THE REGULATION BY ACETYLATION OF CERTAIN PROTEINS INFLUENCES ON FLAGELLAR-BASED MOTILITY OR FIMBRIAS PRODUCTION, A PHENOTYPE CRITICAL FOR PATHOGENESIS OF MANY ORGANISMS._x000D_ THE WEALTH OF EXPERIMENTAL DATA PRODUCED BY HIGH-THROUGHPUT TECHNIQUES AND THE MILESTONES REACHED IN EACH OF THE WORK PACKAGES (WP1-5) WILL BE USED TO DEVELOP A MULTI-VALUED LOGICAL MODEL (MVLM) (WPI6 Y WPII 1-4). THERE WILL BE A CONSTANT INFORMATION FLOW WITH THE SUBPROJECT II TEAM, TO VALIDATE THE MODEL AND ALLOW US TO PREDICT THE MOST APPROPRIATE CONFIGURATION OF ACETYLATION STATES OF THE PROTEOME THAT IMPLIES MAXIMUM PERFORMANCE IN THE PRODUCTION OF RECOMBINANT PROTEINS. THIS CONFIGURATION WILL ALSO BE OPTIMAL FOR THE PRODUCTION OF OTHER BIOPHARMACEUTICALS OF INTEREST OR BIODEGRADABLE PLASTICS._x000D_ IN SUMMARY, THE DEVELOPMENT OF THIS MVLM MODEL IS A FUNDAMENTAL FRAMEWORK IN SYSTEMS METABOLIC ENGINEERING TO INCREASE THE METABOLIC CAPACITIES OF E COLI BASED ON SYNTHETIC BIOLOGY. (English)

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