MICROGLIAL PHAGOCYTOSIS IMUNOMETABOLIC CONTROL (Q3138929)
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Project Q3138929 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | MICROGLIAL PHAGOCYTOSIS IMUNOMETABOLIC CONTROL |
Project Q3138929 in Spain |
Statements
121,000.0 Euro
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242,000.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2019
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31 December 2022
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FUNDACION ACHUCARRO BASQUE CENTER FOR NEUROSCIENCE FUNDAZIOA
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43°19'37.56"N, 2°59'4.60"W
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48054
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LA FAGOCITOSIS MICROGLIAL ES ESENCIAL PARA LA REPARACION CEREBRAL. COMO MECANISMO ENDOGENO DE LIMPIEZA DEL CEREBRO, LA FAGOCITOSIS ES UN PROCESO BASICO EN LAS ENFERMEDADES NEUROGEDENERATIVAS QUE HA SIDO IGNORADO EN GRAN MEDIDA. NUESTRO GRUPO ES PIONERO EN EL ESTUDIO DE LA FAGOCITOSIS EN VIVO TANTO EN EL CEREBRO MURINO COMO HUMANO. ADEMAS, ESTE PROYECTO ESTA CIMENTADO EN NUESTRO DESCUBRIMIENTO DE QUE LA MICROGLIA ES UN FAGOCITO MUY EFICAZ EN CONDICIONES FISIOLOGICAS (SIERRA ET AL, CELL STEM CELL 2010) PERO ES DISFUNCIONAL EN CONDICIONES PATOLOGICAS COMO LA EPILEPSIA (ABIEGA ET AL., PLOS BIOL 2016). EN ESTE PROYECTO NOS PROPONEMOS DAR UN SALTO ADELANTE PARA SENTAR LAS BASES QUE PERMITAN EXPLOTAR LA MODULACION DE LA FAGOCITOSIS MICROGLIAL COMO UNA NUEVA ALTERNATIVA TERAPEUTICA. PARA CONTROLAR LA FAGOCITOSIS MICROGLIAL PROPONEMOS CENTRARNOS EN UN MECANISMO QUE NO HA SIDO EXPLORADO: LA INTIMA RELACION BIDIRECCIONAL QUE EXISTE ENTRE LA FAGOCITOSIS Y EL METABOLISMO. EN MAS DETALLE, PROPONEMOS QUE LAS INTERACCIONES INMUNOMETABOLICAS CONTROLAN LA FUNCION MICROGLIAL, Y EXPLORAREMOS DOS ASPECTOS CONCRETOS DE ESTAS INTERACCIONES: 1, LOS REQUERIMIENTOS METABOLICOS DE LA FAGOCITOSIS, CENTRANDONOS EN LA PRIVACION DE OXIGENO Y NUTRIENTES, Y LA SUBSECUENTE INDUCCION DE UNA RESPUESTA AUTOFAGICA, Y SU INTERACCION CON LA FAGOCITOSIS DURANTE EL INFARTO CEREBRAL. Y 2, LAS ADAPTACIONES METABOLICAS QUE OCURREN COMO RESPUESTA A LA FAGOCITOSIS DE CELULAS APOPTOTICAS, Y SI LLEVAN A CAMBIOS EN EL PAISAJE EPIGENETICO, REMODELACION MITOCONDRIAL QUE PUEDAN CONDUCIR A CAMBIOS FUNCIONALES A LARGO PLAZO. PARA TESTAR ESTAS HIPOTESIS UTILIZAREMOS UNA APROXIMACION MULTIDISCIPLINAR COMBINANDO TECNICAS DE IMAGEN (CONFOCAL, 2FOTONES, ELECTRONICO), EXPRESION GENICA (RNASEQ, METILACION DE DNA), Y ENSAYOS METABOLICOS (RESONANCIA MAGNETICA, FUNCION MITOCONDRIAL). ADEMAS, COMBINAREMOS EL USO DE EXPERIMENTOS IN VIVO (OCLUSION DE LA ARTERIA CEREBRAL MEDIA EN RATONES Y MONOS) E IN VITRO (PRIVACION DE OXIGENO Y NUTRIENTES EN CULTIVOS ORGANOTIPICOS Y MICROGLIA PRIMARIA). EN ULTIMO TERMINO, NUESTRO OBJETIVO ES ABRIR LAS PUERTAS DEL CONOCIMIENTO PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA EL INFARTO CEREBRAL Y POSIBLEMENTE OTRAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, BASADAS EN EL RECLUTAMIENTO DE LOS MECANISMOS DE REPARACION ENDOGENOS DEL CEREBRO. (Spanish)
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MICROGLIAL PHAGOCYTOSIS IS KEY TO BRAIN REPAIR. AS THE ENDOGENOUS BRAIN CLEANING MECHANISM, MICROGLIAL PHAGOCYTOSIS IS AN ESSENTIAL BUT WIDELY OVERLOOKED PROCESS IN THE DISEASED BRAIN. OUR GROUP IS A PIONEER IN THE STUDY OF PHAGOCYTOSIS IN VIVO IN MOUSE AND HUMAN BRAINS AND THIS PROJECT IS GROUNDED IN OUR DISCOVERY THAT MICROGLIA IS A VERY EFFICIENT PHAGOCYTE IN PHYSIOLOGICAL CONDITIONS (SIERRA ET AL, CELL STEM CELL 2010), WHILE IT BECOMES IMPAIRED IN PATHOLOGICAL CONDITIONS SUCH AS EPILEPSY (ABIEGA ET AL., PLOS BIOL 2016). WE NOW LEAP FORWARD AND LAY THE GROUNDS TO EXPLOIT MICROGLIAL PHAGOCYTOSIS AS A NOVEL THERAPEUTICAL APPROACH. TO HARNESS THE MICROGLIAL PHAGOCYTIC POTENTIAL, WE WILL FOCUS ON AN UNEXPLORED MECHANISM: THE TIGHT BIDIRECTIONAL INTERACTION BETWEEN PHAGOCYTOSIS AND CELL METABOLISM. WE PROPOSE THAT IMMUNOMETABOLIC INTERACTIONS CONTROL MICROGLIAL FUNCTION AND WE WILL EXPLORE TWO PARTICULAR ASPECTS: 1, THE METABOLIC REQUIREMENTS OF MICROGLIAL PHAGOCYTOSIS, FOCUSING ON OXYGEN AND GLUCOSE DEPRIVATION, THE SUBSEQUENT INDUCTION OF AN AUTOPHAGIC RESPONSE, AND ITS INTERACTION WITH PHAGOCYTOSIS DURING ISCHEMIA/STROKE. AND 2, THE METABOLIC ADAPTATIONS FOLLOWING MICROGLIAL PHAGOCYTOSIS OF APOPTOTIC CELLS, AND WHETHER THEY LEAD TO CHANGES IN THE EPIGENETIC LANDSCAPE AND MITOCHONDRIAL REMODELING, RESULTING IN LONG-TERM FUNCTIONAL CHANGES. TO TEST THESE HYPOTHESES WE WILL USE A MULTIDISCIPLINARY APPROACH BASED ON IMAGING (CONFOCAL, 2PHOTON, TEM), GENE EXPRESSION (RNASEQ, DNA METHYLATION), AND METABOLIC ASSAYS (NMR, MITOCHONDRIAL FUNCTION). WE USE A COMBINATION OF IN VIVO (TRANSIENT MEDIAL CEREBRAL ARTERY OCCLUSION IN MOUSE AND MONKEY) AND IN VITRO (OXYGEN AND NUTRIENT DEPRIVATION IN ORGANOTYPIC SLICES AND CULTURED MICROGLIA) EXPERIMENTS. ULTIMATELY, OUR GOAL IS TO OPEN NOVEL THERAPEUTICAL STRATEGIES FOR ISCHEMIA/STROKE, AND POSSIBLY OTHER NEURODEGENERATIVE DISEASES, BASED ON RECRUITING THE BRAIN ENDOGENOUS REPAIR MECHANISMS. (English)
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Leioa
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Identifiers
RTI2018-099267-B-I00
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