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LOS VIRUS SON LOS AGENTES BIOLOGICOS MAS ABUNDANTES EN LA BIOSFERA. EL CONOCIMIENTO DE LA INTERACCION DE ESTOS AGENTES CON LAS CELULAS QUE INFECTAN TIENE UN ENORME INTERES CIENTIFICO TANTO BASICO COMO APLICADO. PARA PROTEGERSE FRENTE A LA INFECCION POR VIRUS, Y OTROS AGENTES INFECCIOSOS EXTERNOS, LOS MICROORGANISMOS HAN DESARROLLADO DIFERENTES MECANISMOS. EN LA MAYORIA DE ARQUEAS Y CASI EL 50% DE BACTERIAS SE DETECTAN SISTEMAS CRISPR-CAS QUE CONFIEREN INMUNIDAD ADAPTATIVA. CRISPR HACE REFERENCIA A LOCI QUE CONTIENEN SECUENCIAS CORTAS REPETIDAS Y CON CARACTER PALINDROMICO QUE ESTAN SEPARADAS POR FRAGMENTOS CONOCIDOS COMO ESPACIADORES. LOS ESPACIADORES SON ADQUIRIDOS EN LA FASE DE ADAPTACION O INMUNIZACION A PARTIR DE ELEMENTOS GENETICOS MOVILES EXTRAÑOS CONSTITUYENDO UNA MEMORIA DE INFECCIONES PREVIAS. LAS PROTEINAS CAS1 Y CAS2, CODIFICADAS POR GENES ADYACENTES AL LOCUS CRISPR, PARTICIPAN EN ESA FASE DE INMUNIZACION. LAS SECUENCIAS CRISPR SON TRANSCRITAS Y PROCESADAS GENERANDO PEQUEÑOS CRRNAS (DE CRISPR-RNAS). EN UNA FASE POSTERIOR DE INTERFERENCIA, EL CRRNA COMPLEMENTARIO A UNA SECUENCIA DIANA EN EL ELEMENTO GENETICO EXTRAÑO, DIRIGIRA A UNAS PROTEINAS CAS CON ACTIVIDAD NUCLEASA QUE DEGRADARAN DICHO ELEMENTO._x000D_ _x000D_ SE ESTA DESCRIBIENDO UNA CADA VEZ MAYOR DIVERSIDAD DE SISTEMAS CRISPR. A PARTIR DE UNO DE ESTOS TIPOS SE HA CARACTERIZADO LA NUCLEASA CAS9. ESTA SE HA ADAPTADO PARA LA EDICION GENOMICA DE ORGANISMOS SUPERIORES, LO QUE HA SUPUESTO UNA ENORME REVOLUCION EN LAS CIENCIAS BIOMEDICAS. EL POTENCIAL BIOTECNOLOGICO QUE PUEDE DERIVARSE DE LA CARACTERIZACION DE TIPOS ADICIONALES DE SISTEMAS CRISPR-CAS Y DEL ESTUDIO DE SU MECANISMO DE ACTUACION ES ENORME. EN ALGUNOS MICROORGANISMOS SE HA DESCRITO LA EXISTENCIA DE PROTEINAS CAS1 QUE PRESENTAN UN DOMINIO RETROTRANSCRIPTASA (RT-CAS1). EN LA BACTERIA MARINA MARINOMONAS MEDITERRANEA SE HA DESCRITO UN SISTEMA III-B CON RT-CAS1 QUE PERMITE LA ADQUISICION DE ESPACIADORES A PARTIR DE RNA (SILAS ET AL. 2016, SCIENCE, V. 351, P. AAD4234). LA FUNCION BIOLOGICA DEL PROCESO DE RETROTRANSCRIPCION ES DESCONOCIDA. _x000D_ _x000D_ EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES PROFUNDIZAR EN LA CARACTERIZACION DE SISTEMAS CON RT-CAS1 Y SU PAPEL EN LA DEFENSA FRENTE A DIVERSOS TIPOS DE FAGOS, TANTO DE DNA COMO DE RNA. SE PRESTARA UNA ATENCION ESPECIAL A SU POSIBLE PAPEL EN LA INMUNIDAD CONTRA VIRUS DE RNA PUESTO QUE LA INTERACCION DE SISTEMAS CRISPR-CAS CON FAGOS CON ESTE TIPO DE MATERIAL GENETICO ES DESCONOCIDA EN GRAN MEDIDA. EL ESTUDIO INCLUIRA EL ANALISIS DEL PAPEL DE LAS PROTEINAS CODIFICADAS EN EL OPERON CAS EN LAS FASES DE INTERFERENCIA Y DE ADAPTACION. FINALMENTE, SE ESTUDIARA LA INTERACCION ENTRE SISTEMAS CRISPR-CAS DE DIFERENTES TIPOS QUE COEXISTEN EN UN MISMO MICROORGANISMO. ENTRE LOS ASPECTOS QUE SE CONSIDERARAN SE INCLUYE EL ESTUDIO DE LA POSIBLE REGULACION DIFERENCIAL DE LOS DISTINTOS TIPOS, LO QUE PODRIA CONFERIR RESISTENCIA COMPLEMENTARIA A FAGOS DEPENDIENDO DE LAS CONDICIONES FISIOLOGICAS. EL PROYECTO QUE SE PRESENTA PUEDE CONTRIBUIR DE FORMA SIGNIFICATIVA A LA AMPLIACION DEL CONOCIMIENTO SOBRE LA DIVERSIDAD FUNCIONAL Y ESTRUCTURAL DE LOS SISTEMAS CRISPR-CAS. ESTE ES UNO DE LOS TEMAS DE MAYOR RELEVANCIA CIENTIFICA EN LA ACTUALIDAD POR SUS ENORMES IMPLICACIONES EN DIVERSOS AMBITOS BIOMEDICOS Y BIOTECNOLOGICOS. (Spanish)

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VIRUSES ARE THE MOST ABUNDANT BIOLOGICAL ENTITIES IN THE BIOSPHERE. THE KNOWLEDGE OF THEIR INTERACTION WITH THE CELLS THAT THEY INFECT HAS AN ENORMOUS SCIENTIFIC INTEREST IN BOTH, BASIC AND APPLIED ASPECTS OF BIOTECHNOLOGY. THE MICROORGANISMS HAVE DEVELOPED A WIDE RANGE OF MECHANISMS TO PROTECT THEMSELVES FROM VIRAL INFECTIONS. IN MOST OF THE ARCHEA AND ALMOST 50% OF THE BACTERIA, IT IS POSSIBLE TO DETECT CRISPR-CAS (CLUSTERED REGULARLY INTERSPACED SHORT PALINDROMIC REPEATS-CRISPR ASSOCIATED GENES) SYSTEMS THAT CONFER ADAPTATIVE IMMUNITY AGAINST PHAGE INFECTION. THE REPEATED SEQUENCES ARE SEPARATED BY SHORT FRAGMENTS NAMED SPACERS WHICH ARE ACQUIRED FROM INVADING EXTERNAL GENETIC ELEMENTS SUCH AS PHAGES OR PLASMIDS AND SO CONSTITUTE A GENETIC MEMORY OF PREVIOUS INFECTIONS. THIS ADAPTATION OR IMMUNIZATION PHASE IS MEDIATED BY THE PROTEINS CAS1 AND CAS2. IN THE EXPRESSION PHASE, THE CRISPR LOCI ARE TRANSCRIBED AND PROCESSED GENERATING CRRNA. IN THE LAST PHASE OF INTERFERENCE, THE CRRNA, WHICH IS COMPLEMENTARY TO THE INVADING GENETIC ELEMENT, WILL GUIDE CAS PROTEINS WITH NUCLEASE ACTIVITY FOR THE DEGRADATION OF THAT ELEMENT._x000D_ _x000D_ THERE IS AN INCREASING DIVERSITY OF CRISPR-CAS SYSTEMS DESCRIBED. THE NUCLEASE CAS9 OF ONE OF THOSE TYPES HAS BEEN ADAPTED FOR THE GENOMIC EDITION OF HIGHER ORGANISMS, WHAT HAS DETERMINED A REVOLUTION IN BIOMEDICAL SCIENCES. THE BIOTECHNOLOGICAL POTENTIAL OF THE DESCRIPTION AND MOLECULAR CHARACTERIZATION OF NOVEL CRISPR-CAS SYSTEMS IS ENORMOUS. SEVERAL MICROORGANISMS CONTAIN CRISPR-CAS SYSTEMS IN WHICH THE PROTEIN CAS1 IS FUSED TO A RETROTRANSCRIPTASE DOMAIN (RT-CAS1). THE MARINE BACTERIUM MARINOMONAS MEDITERRANEA CONTAINS A TYPE III-B SYSTEM WITH RT-CAS1. THIS SYSTEM HAS BEEN THE FIRST ONE DESCRIBED ABLE TO ACQUIRE SPACERS FROM RNA (SILAS ET AL. 2016, SCIENCE, V. 351, P. AAD4234). HOWEVER, THE BIOLOGICAL FUNCTION OF THE PROCESS OF RETROTRANSCRIPTION REMAINS TO BE DETERMINED. _x000D_ _x000D_ THE MAIN GOAL OF THIS PROJECT IS TO GAIN INSIGHT INTO THE ROLE OF CRISPR SYSTEMS WITH RT-CAS1 IN THE DEFENSE AGAINS DIFFERENT TYPES OF PHAGES. THE INTERACTION WITH RNA VIRUSES WILL BE A MAIN OBJECTIVE OF STUDY SINCE VERY LITTLE IS KNOWN ABOUT THE ROLE OF CRISPR-CAS SYSTEMS IN THE DEFENSE AGAINST PHAGES WITH THIS TYPE OF GENOMES. THE ROLE OF THE DIFFERENT CAS PROTEINS ENCODED IN THE OPERONS WITH RT-CAS1 IN THE PROCESSES OF ADAPTATION AND INTERFERENCE WILL BE ALSO ANALYZED. FINALLY, THE INTERACTION OF CRISPR-CAS SYSTEMS OF DIFFERENT TYPES CO-EXISTING IN THE SAME MICROORGANISM WILL BE STUDIED. AMONG OTHER ASPECTS TO BE CONSIDERED, THE ANALYSIS OF THE REGULATION OF THE EXPRESSION OF THESE SYSTEMS WILL BE INCLUDED. A DIFFERENTIAL REGULATION OF THE CRISPR-CAS SYTEMS COULD OFFER COMPLEMENTARY DEFENSES DEPENDING ON THE PHYSIOLOGICAL CONDITIONS. THE RESULTS OF THIS PROJECT COULD CONTRIBUTE SIGNIFICANTLY TO THE KNOWLEDGE OF THE FUNCTIONAL DIVERSITY OF CRISPR-CAS SYSTEMS. THIS SUBJECT IS CURRENTLY ONE OF THE MOST RELEVANT SCIENTIC FIELDS DUE TO IS HUGE IMPACT ON BIOMEDICINE AND BIOTECHNOLOGY. (English)

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Murcia

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BFU2017-85464-P

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