No label defined (Q3136306)
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Project 0.04952204619104916 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | No label defined |
Project 0.04952204619104916 in Spain |
Statements
93,775.0 Euro
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187,550.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2018
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31 December 2020
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UNIVERSIDAD DE VALENCIA
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46250
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LA PROLIFERACION CELULAR ES LA BASE DE LA PROPAGACION DE LA VIDA. POR ELLO, EL CICLO CELULAR ES UN PROCESO TRASCENDENTAL SUJETO A SOFISTICADOS SISTEMAS MOLECULARES DE CONTROL PARA ASEGURAR QUE LA DIVISION SE REALIZA SOLO SI SE DAN LAS CONDICIONES ADECUADAS Y GARANTIZAR LA TRANSMISION FIDEDIGNA DEL MATERIAL GENETICO A LAS CELULAS DESCENDIENTES. A LO LARGO DEL CICLO CELULAR EXISTEN PROCESOS CLAVE DE CONTROL ENTRE LOS QUE DESTACAN: START, LA TRANSICION ENTRE LAS FASES DE CICLO G1/S DONDE LA CELULA DECIDE INICIAR UNA NUEVA DIVISION CELULAR, Y EL CHECKPOINT DE INTEGRIDAD DEL DNA, UN COMPLEJO MECANISMO DE VIGILANCIA Y RESPUESTA AL DAÑO EN EL DNA CUYO OBJETIVO ES SALVAGUARDAR LA INTEGRIDAD DEL GENOMA._x000D_ RECIENTEMENTE NUESTRO GRUPO HA IDENTIFICADO NUEVOS REGULADORES IMPLICADOS EN ESTOS PUNTOS CRUCIALES DEL CONTROL DE LA PROLIFERACION CELULAR. POR UNA PARTE, HEMOS DESCRITO QUE WHI7, UNA PROTEINA RELACIONADA A NIVEL DE SECUENCIA CON WHI5 (HOMOLOGO FUNCIONAL DE RB EN MAMIFEROS), ACTUA COMO REPRESOR DEL PROGRAMA TRANSCRIPCIONAL DE START Y PUEDE CONSIDERARSE UN PARALOGO GENUINO DE WHI5. DE HECHO, AMBAS PROTEINAS COLABORAN EN ESTA REGULACION REVELANDO QUE LAS CELULAS DE LEVADURA, COMO OCURRE EN LAS CELULAS DE MAMIFERO, CONFIAN EN LA ACCION COMBINADA DE MULTIPLES REPRESORES TRANSCRIPCIONALES PARA BLOQUEAR LA TRANSICION DE START. POR OTRA PARTE, USANDO LA LEVADURA COMO MODELO, HEMOS INTRODUCIDO UN NUEVO ACTOR EN LA RESPUESTA A ESTRES GENOTOXICO: LA PROTEINA QUINASA C (PKC). HEMOS DEMOSTRADO QUE LA ACTIVIDAD PKC1 DE LEVADURA ES ESENCIAL PARA LA ACTIVACION DEL CHECKPOINT Y QUE ESTE MECANISMO ESTA CONSERVADO EN EUCARIOTAS YA QUE LA ISOFORMA PKC DE MAMIFEROS ES CAPAZ DE REALIZAR LA MISMA FUNCION._x000D_ PRETENDEMOS PROFUNDIZAR EN EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS DE ACCION DE AMBOS REGULADORES Y ANALIZAR LA CONEXION FUNCIONAL ENTRE ELLOS. EN EL CASO DE WHI7, TRATAREMOS DE DETALLAR LA REGULACION DE SUS NIVELES CELULARES Y SU REGULACION ESPACIAL, PROCESOS EN LOS QUE PODRIA ESTAR IMPLICADA LA RUTA PKC A LA VISTA DE RESULTADOS PREVIOS DEL GRUPO. EN PARALELO ES INTERESANTE DESCUBRIR SI EXISTE UNA ESPECIALIZACION FUNCIONAL ENTRE WHI7 Y WHI5 EN RESPUESTA A DISTINTAS CONDICIONES. NOS PLANTEAMOS ADEMAS AHONDAR EN EL CONOCIMIENTO A NIVEL MOLECULAR DEL CONTROL DEL CHECKPOINT DE INTEGRIDAD DEL DNA POR PKC MEDIANTE UN ESTUDIO SIMULTANEO DE LOS DETERMINANTES DE SECUENCIA DE PKC1 Y PKC ESENCIALES EN ESTA FUNCION Y DE LOS MEDIADORES IMPLICADOS. UN ASPECTO DESTACADO DEL PROYECTO SERA CONECTAR LOS TRABAJOS DE INVESTIGACION BASICA SOBRE PKC EN LEVADURA CON EL PAPEL QUE PKC JUEGA EN LA RESPUESTA A ESTRES GENOTOXICO EN CELULAS MADRE EMBRIONARIAS, POR EL PAPEL RELEVANTE DE ESTE TIPO DE CELULAS. EL ESTUDIO CON PKC SE COMPLETARA CON LA OPTIMIZACION DEL BIOENSAYO EN LEVADURA QUE EL GRUPO HA DESARROLLADO Y QUE PERMITE ESTUDIAR EL EFECTO DE COMPUESTOS DE INTERES SOBRE LA ACTIVIDAD DE PKC DE MANERA MAS SENCILLA Y ECONOMICA Y SOBRE TODO, SIN INTERFERENCIAS DE LAS OTRAS ISOFORMAS DE PKC PRESENTES EN CELULAS DE MAMIFEROS._x000D_ CABE ESPERAR QUE EL DESARROLLO DEL PROYECTO PROPORCIONE CLAVES MOLECULARES PARA COMPRENDER MEJOR MECANISMOS CRITICOS DE CONTROL DE LA PROLIFERACION QUE SON CRUCIALES PARA LA VIABILIDAD CELULAR Y EN LA PREVENCION DEL DESARROLLO DE IMPORTANTES ENFERMEDADES HUMANAS, EN PARTICULAR EL CANCER. (Spanish)
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CELL PROLIFERATION IS THE BASIS OF THE PROPAGATION OF LIFE. THEREFORE, THE CELL CYCLE IS A CRUCIAL PROCESS SUBJECT TO SOPHISTICATED MOLECULAR CONTROL SYSTEMS TO ENSURE THAT DIVISION IS PERFORMED ONLY WHEN CONDITIONS ARE ADEQUATE AND TO ENSURE THE RELIABLE TRANSMISSION OF THE GENETIC MATERIAL TO THE PROGENY. KEY CONTROL PROCESSES OCCURS THROUGHOUT THE CELL CYCLE AMONG WHICH HIGHLIGHT: START, THE TRANSITION BETWEEN THE G1/S PHASES WHERE THE CELL DECIDES TO COMMIT A NEW CELL DIVISION, AND THE DNA INTEGRITY CHECKPOINT, A COMPLEX MECHANISM OF SURVEILLANCE AND RESPONSE TO DNA DAMAGE AIMED TO PROTECT THE INTEGRITY OF THE GENOME._x000D_ RECENTLY, OUR GROUP HAS IDENTIFIED NEW REGULATORS INVOLVED IN THESE CRUCIAL POINTS OF CELL CYCLE CONTROL. ON THE ONE HAND, WE HAVE DESCRIBED THAT WHI7, SEQUENCE-RELATED TO WHI5 (MAMMALIAN RB FUNCTIONAL HOMOLOG), ACTS AS A REPRESSOR OF THE START TRANSCRIPTIONAL PROGRAM AND CAN BE CONSIDERED AS A GENUINE WHI5 PARALOG. IN FACT, BOTH PROTEINS COOPERATE IN THIS REGULATION REVEALING THAT YEAST CELLS, AS OCCURS IN MAMMALIAN CELLS, RELY ON THE COMBINED ACTION OF MULTIPLE TRANSCRIPTIONAL REPRESSORS TO BLOCK THE START TRANSITION. ON THE OTHER HAND, USING YEAST AS A MODEL, WE HAVE INTRODUCED A NEW ACTOR IN THE RESPONSE TO GENOTOXIC STRESS: PROTEIN KINASE C (PKC). WE HAVE SHOWN THAT YEAST PKC1 ACTIVITY IS ESSENTIAL FOR THE ACTIVATION OF THE CHECKPOINT AND THAT THIS MECHANISM IS CONSERVED IN EUKARYOTES SINCE THE MAMMALIAN PKC ISOFORM IS ABLE TO PERFORM THE SAME FUNCTION._x000D_ IN THIS PROJECT, WE INTEND TO DEEPEN THE KNOWLEDGE ABOUT THE MECHANISMS OF ACTION OF THESE TWO REGULATORS AND TO INVESTIGATE THE FUNCTIONAL CONNECTION BETWEEN THEM. IN THE CASE OF WHI7, WE WILL TRY TO CHARACTERIZE IN DETAIL THE REGULATION OF ITS CELLULAR LEVELS AND ITS SPATIAL REGULATION, PROCESSES IN WHICH THE PKC PATHWAY COULD BE INVOLVED ACCORDING TO RESULTS FROM OUR GROUP. IN PARALLEL, IT IS INTERESTING TO FIND OUT IF IT EXISTS A FUNCTIONAL SPECIALIZATION BETWEEN WHI7 AND WHI5 IN RESPONSE TO DIFFERENT CONDITIONS. WE ALSO INTEND TO CONTINUE THE ACTUAL INVESTIGATIONS ON THE MOLECULAR BASIS OF THE CONTROL OF THE DNA INTEGRITY CHECKPOINT BY PKC. WE WILL PERFORM A SIMULTANEOUS STUDY OF THE SEQUENCE DETERMINANTS IN PKC1 AND PKC ESSENTIAL FOR THIS FUNCTION AND THE CHARACTERIZATION OF THE CELLULAR MEDIATORS INVOLVED. A HALLMARK OF THE PROJECT WILL BE TO CONNECT THE BASIC RESEARCH ON PKC IN YEAST WITH THE ROLE THAT PKC PLAYS IN THE RESPONSE TO GENOTOXIC STRESS IN EMBRYONIC STEM CELLS, DUE TO THE RELEVANT ROLE OF THIS TYPE OF CELLS. THE STUDY WITH PKC WILL BE COMPLETED WITH THE OPTIMIZATION OF A YEAST BIOASSAY THAT THE GROUP HAS DEVELOPED AND THAT ALLOWS TO STUDY THE EFFECT OF COMPOUNDS OF INTEREST ON PKC ACTIVITY IN A MORE SIMPLE AND ECONOMIC WAY AND ABOVE ALL, WITHOUT INTERFERENCES OF THE OTHER PKC ISOFORMS PRESENT IN MAMMALIAN CELLS._x000D_ WE HOPE THAT THE DEVELOPMENT OF THE PROJECT WILL PROVIDE MOLECULAR CLUES TO BETTER UNDERSTAND CRITICAL MECHANISMS OF CELL PROLIFERATION CONTROL THAT ARE CRUCIAL FOR CELL VIABILITY AND TO PREVENT THE DEVELOPMENT OF IMPORTANT HUMAN DISEASES, IN PARTICULAR CANCER. (English)
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Valencia
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Identifiers
BFU2017-88692-P
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