No label defined (Q3134465)
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Project 0.11065412398884444 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | No label defined |
Project 0.11065412398884444 in Spain |
Statements
72,600.0 Euro
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90,750.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2018
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31 December 2020
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UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA
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13034
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LA FORMACION DE FIBRAS DE AMILOIDES ESTA RELACIONADA CON UNA GRAN VARIEDAD DE ENFERMEDADES MORTALES DE LA ERA MODERNA. FARMACOS DISEÑADOS PARA COMBATIR DICHAS ENFERMEDADES ACTUAN EN DIFERENTES DIRECCIONES, BIEN PRODUCIENDO UNA DESAGREGACION DE LAS FIBRAS, O BIEN INHIBIENDO SU FORMACION, ENTRE OTROS. LA SELECTIVIDAD EN LOS MECANISMOS DE ACTUACION DE ESTOS FARMACOS ES CRUCIAL YA QUE TAMBIEN EXISTEN AMILOIDES DENOMINADOS FUNCIONALES, CONTRA LOS QUE LOS FARMACOS NO DEBEN DE ACTUAR. POR ELLO, EL DESARROLLO DE SISTEMAS DE MONITORIZACION DE LA ACCION DE ESTOS FARMACOS ES DE INTERES, NO SOLO PARA CONTROLAR EL PROCESO PARA UN FARMACO ESPECIFICO, SINO DE FORMA SIMULTANEA PARA DESCUBRIR NUEVOS FARMACOS. _x000D_ CON RESPECTO A LAS TECNICAS DE MONITORIZACION DE PROCESOS QUE IMPLIQUEN AMILOIDES, LA RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR (RMN) PUEDE PROPORCIONAR VALIOSA INFORMACION ESTRUCTURAL. SIN EMBARGO, LOS EQUIPOS DE RMN DE MAYOR CAMPO EN DISOLUCION, INCLUSO EQUIPADOS CON SONDAS FRIAS, ENCUENTRAN CIERTAS LIMITACIONES POR DOS MOTIVOS: (1) PORQUE EL PROCESO DE AGREGACION DE PROTEINAS EN LA FORMACION DE AMILOIDES NO SE PUEDE CONTROLAR EN DISOLUCION, Y (2) PORQUE EN EL PROCESO DE FORMACION DE AMILOIDES, LOS MONOMEROS EN DISOLUCION (DETECTABLES POR RMN) INICIAN UN PROCESO DE OLIGOMERIZACION HACIA ESPECIES CUYO TAMAÑO MOLECULAR LOS HACE INVISIBLES A LA TECNICA. _x000D_ POR ELLO, EL PROYECTO PENELOPE PRESENTA UNA ESTRATEGIA DE INMOVILIZACION DE AMILOIDES EN SUPERFICIES DE CANALES MICROFLUIDICOS PARA CONTROLAR EL PROCESO DE AGREGACION Y ASI PODER MONITORIZAR PROCESOS DE DESAGREGACION DE FIBRAS Y DE INHIBICION DE FORMACION DE AMILOIDES. PARA PODER DETECTAR LA CANTIDAD DE MONOMERO LIBERADA EN DISOLUCION SE COMBINARAN DOS TECNICAS EMPLEADAS PARA AUMENTAR LA SENSIBILIDAD DE RMN, BOBINAS DE RADIOFRECUENCIA DE DIAMETRO REDUCIDO (MICROBOBINAS) PARA AUMENTAR LA SENSIBILIDAD EN MASA, Y TECNICAS DE HIPERPOLARIZACION POR PHOTO-CIDNP PARA AUMENTAR LA SENSIBILIDAD EN CONCENTRACION. _x000D_ EL PRIMER PASO ES UN DESARROLLO EN LA TECNOLOGIA DADO QUE SE PRESENTA UNA NUEVA GEOMETRIA DE MICROBOBINAS DE RADIOFRECUENCIA CON PROPIEDADES DE BANDA ANCHA (SOLENOIDAL) Y CON UN AMPLIFICADOR DE SEÑAL PROXIMO A LA BOBINA CON EL FIN DE AUMENTAR LA VERSATILIDAD DE LA SONDA Y DE AUMENTAR LA SENSIBILIDAD DE LA TECNICA, RESPECTIVAMENTE. EL SISTEMA TAMBIEN SERA OPTIMIZADO PARA CONSEGUIR AUMENTOS OPTIMOS DE SEÑAL MEDIANTE PHOTO-CIDNP PARA LO QUE SE BUSCARAN NUEVOS FOTOSENSITIZADORES Y SE FOCALIZARA LA LUZ EN LA BOBINA MEDIANTE LA FABRICACION DE LENTES QUE SE SITUARAN DENTRO DEL IMAN DE RMN. EL SISTEMA FINAL COMPRENDE UN VOLUMEN TOTAL DE UNOS CUANTOS MICROLITROS, LO QUE HARA POSIBLE APROVECHAR LAS VENTAJAS DE LAS TECNICAS EN FLUJO CONTINUO SIN UN GASTO EXCESIVO DE ESTE TIPO DE MUESTRAS. _x000D_ PARA PONER A PUNTO EL SISTEMA, SE ABORDARA EL ESTUDIO DE LOS HETEROAMILOIDES FORMADOS POR RIPK1/RIPK3 DADA SU IMPLICACION EN PROCESOS DE MUERTE CELULAR POR NECROPTOSIS. ESTOS MECANISMOS SON ESENCIALES PARA ELIMINAR CELULAS NO VIABLES (POR EJEMPLO, INFECTADAS POR VIRUS). SIN EMBARGO, RECIENTEMENTE SE HA DETECTADO NECROPTOSIS EN SITUACIONES NO DESEADAS, COMO POR EJEMPLO EN PACIENTES CON ELA. POR ELLO, SE PONDRA A PUNTO UNA METODOLOGIA QUE PERMITA EL ENSAYO EFICIENTE DE FARMACOS CAPACES DE: (1) MANTENER LOS MONOMEROS DE RIPK1 O RIPK3 EN SU FORMA SOLUBLE, O (2) DESAGREGAR LAS FIBRAS AMILOIDES DE ESTAS PROTEINAS UNA VEZ FORMADAS PARA EVITAR LA ACTIVACION DE MUERTE CELULAR MASIVA EN SITUACIONES NO DESEADAS. (Spanish)
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AMYLOID FIBRIL FORMATION IS LINKED TO A NUMBER OF HUMAN MORTAL DISEASES OF THE MODERN ERA. DRUGS AGAINST THESE DISORDERS ARE CONCEIVED TO ACT AT DIFFERENT LEVELS; NAMELY, TO DISAGGREGATE READILY FORMED FIBRILS, OR TO TARGET THEIR FORMATION. HOWEVER, CONSIDERING THE EXISTENCE OF FUNCTIONAL AMYLOIDS, A SELECTIVITY FOR DIFFERENT DRUGS WITH RESPECT TO THEIR BINDING MECHANISMS IS ESSENTIAL IN ORDER TO TARGET THE DESIRED AMYLOIDS. THEREFORE, THE DEVELOPMENT OF A SYSTEM TO MONITOR THE EFFECT OF THESE DRUGS IS OF TOP INTEREST, NOT ONLY TO CONTROL THE PROCESSES THEMSELVES, BUT ALSO TO DISCOVER NEW TARGETING COMPOUNDS. _x000D_ WITH RESPECT TO TECHNIQUES TO MONITOR PROCESSES INVOLVING AMYLOIDS, NUCLEAR MAGNETIC RESONANCE (NMR) PROVIDES VALUABLE STRUCTURAL INFORMATION. NEVERTHELESS, HIGH-FIELD MAGNETS, EVEN EQUIPPED WITH CRYOPROBES, FIND LIMITATIONS FOR TWO MAIN REASONS: (1) THE AGGREGATION PROCESS BY WHICH PROTEINS ENTER THE AMYLOID STATE CANNOT BE CONTROLLED IN THE SOLUTION STATE, AND (2) BECAUSE AMYLOID FORMATION INVOLVES AN OLIGOMERIZATION PROCESS BY WHICH MONOMERS IN SOLUTION (DETECTABLE BY NMR) ASSOCIATE RESULTING IN HIGH MOLECULAR WEIGHT SPECIES THAT ARE INVISIBLE TO NMR. _x000D_ FOR THESE REASONS, PENELOPE CONCEIVES AMYLOID IMMOBILIZATION ON MICROFLUIDIC CHANNELS AS A SMART STRATEGY TO EXERT AN ABSOLUTE CONTROL ON THE AGGREGATION PROCESS, THEREFORE FACILITATING BOTH, THE MONITORING OF FIBRIL DISASSEMBLY AND THE INHIBITION OF FIBRIL FORMATION. FOCUSED ON DETECTING THE AMOUNT OF FREE MONOMER RELEASE TO THE SOLUTION STATE, TWO SENSITIVITY ENHANCEMENT TECHNIQUES WILL BE COMBINED TO BOOST SIGNAL DETECTION IN NMR: REDUCED-DIAMETER RADIOFREQUENCY COILS (MICROCOILS) AND HYPERPOLARIZATION SCHEMES VIA PHOTO-CIDNP. _x000D_ THE DEVELOPMENT OF THE PROJECT WILL START AS A TECHNOLOGICAL DEVELOPMENT AS A NEW MICROCOIL GEOMETRY WITH BROAD BAND PROPERTIES AND WITH AN AMPLIFIER PLACED CLOSE TO THE COIL IS PRESENTED. THE FORMER WILL ENABLE A MORE VERSATILE PROBE, AND THE LATTER WILL RESULT IN MUCH HIGHER SIGNAL-TO-NOISE RATIOS. THE SETUP WILL ALSO BE OPTIMIZED FOR PHOTO-CIDNP IN THE SEARCH OF NEW PHOTOSENSITIZERS, AND WITH THE FABRICATION OF LIGHT LENSES CLOSE TO THE MICROCOIL. THE SETUP COMPRISES ONLY A FEW MICROLITERS, THEREFORE ENABLING TO WORK ON CONTINUOUS FLOW REGIMEN WHAT FACILITATES A MORE RAPID ANALYSIS OF DATA, NOT REQUIRING EXCESSIVE USE OF THIS PRECIOUS MATERIALS. _x000D_ TO SET UP THE BASIS OF THE METHOD, THE STUDY OF FUNCTIONAL HETERO-AMYLOIDS FORMED BY RIPK1/RIPK3 PROTEINS (TERMED THE RIPK1/3 CORE NECROSOME) WILL BE TACKLED, CONSIDERING THEIR IMPLICATION IN A CELL DEATH MECHANISM KNOWN AS NECROPTOSIS. THESE MECHANISMS, INHERENT TO IMMUNE RESPONSE, ARE ESSENTIAL TO ELIMINATE UNVIABLE CELLS (E.G., THOSE INFECTED BY VIRUSES). HOWEVER, ACTIVATED NECROPTOSIS IN UNDESIRED SCENARIOS HAS BEEN RECENTLY REPORTED (FOR EXAMPLE IN PATIENTS OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS (ALS)). THIS HIGHLIGHTS THE URGENT NEED FOR SETTING UP A METHOD ENABLING THE EFFICIENT DRUG SCREENING OF COMPOUNDS CAPABLE TO: (1) PRESERVE RIPK1 OR RIPK3 MONOMERS¿ SOLUBILITY, OR (2) DISAGGREGATE AMYLOID FIBRILS FORMED BY THESE PROTEINS ONCE READILY FORMED TO AVOID NECROPTOSIS ACTIVATION AND MASSIVE CELL DEATH. ON THE ONE HAND, THESE STUDIES ON THE RIPK1/RIPK3 CORE NECROSOME WILL SET UP THE BASIS FOR A POWERFUL METHOD TO TACKLE NECROPTOSIS INHIBITION, A CHALLENGE OF CURRENT RELEVANCE, AND ON THE OTHER HAND, THIS METHODOLOGY HAS ALSO APPLICATION IN OTHER DISTINCT DISEASES RELATED TO AMYLOID FORMATION. (English)
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Ciudad Real
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Identifiers
CTQ2017-84825-R
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