Pathogenesis driven by RNAs with expansion of trinucleotide repeats: mechanisms and therapeutic strategies (Q84328)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q84328 in Poland
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Pathogenesis driven by RNAs with expansion of trinucleotide repeats: mechanisms and therapeutic strategies |
Project Q84328 in Poland |
Statements
3,499,222.0 zloty
0 references
3,499,222.0 zloty
0 references
100.0 percent
0 references
1 October 2018
0 references
30 September 2021
0 references
UNIWERSYTET IM. ADAMA MICKIEWICZA W POZNANIU
0 references
Q2513981 (Deleted Item)
0 references
Myotonic Dystrophy (DM) and Fragile X-associated tremor-Ataxia Syndrome (FXTAS) are dominant disorders caused by RNA gain of function of expanded CUG or CGG repeats. Both RNAs may sequester nuclear proteins, and their repeat sequences undergo untypical translation into toxic mono-amino acid peptides. Since the causative molecular target is well defined, DM and FXTAS are highly amenable to the development of RNA targeting therapy. We and others demonstrated that reduction of protein sequestration on toxic CUG repeats using various oligonucleotide-based approaches or small compounds led to promising results in animal models of DM; therefore, now we want to develop similar tools to reduce the effect of FXTAS mutation by targeting RNA with CGG expansion, to reduce its translation rate. We also aim to achieve the gene therapy tool to overexpress the therapeutic proteins which may rescue nuclear proteins from pathogenic sequestration in DM. We are going to study mechanisms of both diseases. (Polish)
0 references
Myotonic Dystrophy (DM) and Fragile X-associated tremor-Ataxia Syndrome (FXTAS) are dominant disorders caused by RNA gain of function of expanded CUG or CGG repeats. Both RNAs may sequester nuclear proteins, and their repeat sequences Undergo untypical translation into toxic mono-amino acid peptides. Since the causative molecular target is well defined, DM and FXTAS are highly amenable to the development of RNA targeting therapy. We and others demonstrated that reduction of protein sequestration on toxic CUG repeats using various oligonucleotide-based approaches or small compounds led to promising results in animal models of DM; therefore, now we want to develop similar tools to reduce the effect of FXTAS mutation by targeting RNA with CGG expansion, to reduce its translation rate. We also aim to achieve the gene therapy tool to overexpress the therapeutic proteins which may rescue nuclear proteins from pathogenic sequestration in DM. We are going to study mechanisms of both diseases. (English)
14 October 2020
0 references
La dystrophie myotonique (DM) et le syndrome de Trémor-Ataxie Fragile associé aux X (FXTAS) sont des troubles dominants causés par le gain d’ARN de la fonction des répétitions CUG ou CGG élargies. Les deux ARN peuvent séquestrer les protéines nucléaires, et leurs séquences répétées subissent une traduction atypique en peptides acides mono-amino toxiques. Étant donné que la cible moléculaire causale est bien définie, les DM et les FXTAS sont très propices au développement d’un traitement de ciblage de l’ARN. Nous et d’autres avons démontré que la réduction de la séquestration des protéines sur les répétitions de CUG toxiques à l’aide de diverses approches à base d’oligonucléotides ou de petits composés a conduit à des résultats prometteurs dans les modèles animaux de DM; par conséquent, nous voulons maintenant développer des outils similaires pour réduire l’effet de la mutation FXTAS en ciblant l’ARN avec l’expansion CGG, afin de réduire son taux de traduction. Nous visons également à réaliser l’outil de thérapie génique pour surexprimer les protéines thérapeutiques qui peuvent sauver les protéines nucléaires de la séquestration pathogène dans le DM. Nous allons étudier les mécanismes des deux maladies. (French)
30 November 2021
0 references
Myotonic Dystrophie (DM) und Fragile X-assoziiertes Tremor-Ataxia-Syndrom (FXTAS) sind dominante Störungen, die durch RNA-Zunahme der Funktion von erweiterten CUG- oder CGG-Wiederholungen verursacht werden. Beide RNAs können Kernproteine Sequester, und ihre Wiederholungssequenzen werden untypisch in toxische Monoaminosäurepeptide umgesetzt. Da das kausative molekulare Ziel gut definiert ist, sind DM und FXTAS für die Entwicklung der RNA Targeting Therapie sehr gut geeignet. Wir und andere haben gezeigt, dass die Reduktion der Proteinsequestrierung bei toxischen CUG-Wiederholungen mit verschiedenen Oligonukleotid-basierten Ansätzen oder kleinen Verbindungen zu vielversprechenden Ergebnissen bei Tiermodellen von DM geführt hat; deshalb wollen wir jetzt ähnliche Tools entwickeln, um die Wirkung der FXTAS-Mutation zu reduzieren, indem wir RNA mit CGG-Erweiterung gezielt ansprechen, um die Übersetzungsrate zu reduzieren. Wir wollen auch das Gentherapie-Tool erreichen, um die therapeutischen Proteine zu überdrücken, die Kernproteine aus der pathogenen Sequestration in DM retten können. Wir werden die Mechanismen beider Krankheiten untersuchen. (German)
7 December 2021
0 references
Myotonic Dystrofie (DM) en Fragile X-geassocieerd Tremor-Ataxie Syndroom (FXTAS) zijn dominante stoornissen veroorzaakt door RNA-toename van functie van uitgebreide CUG of CGG-herhalingen. Beide RNA’s kunnen kerneiwitten Sequesteren, en hun herhalingssequenties ondergaan atypische vertaling in toxische mono-aminozuurpeptiden. Aangezien het veroorzakende moleculaire doel goed gedefinieerd is, zijn DM en FXTAS hoogst vatbaar voor de ontwikkeling van RNA gericht therapie. Wij en anderen hebben aangetoond dat de vermindering van eiwitvastlegging op toxische CUG zich herhaalt met behulp van verschillende op oligonucleotide gebaseerde benaderingen of kleine verbindingen die hebben geleid tot veelbelovende resultaten in diermodellen van DM; daarom willen we nu vergelijkbare tools ontwikkelen om het effect van FXTAS-mutatie te verminderen door RNA te richten op CGG-uitbreiding, om de vertaalsnelheid te verlagen. We streven er ook naar het gentherapie-instrument te bereiken om de therapeutische eiwitten te overexpresseren die nucleaire eiwitten kunnen redden van pathogene vastlegging in DM. We gaan de mechanismen van beide ziekten bestuderen. (Dutch)
16 December 2021
0 references
La distrofia miotonica (DM) e la sindrome da tremore-atassia associata a X Fragile (FXTAS) sono disturbi dominanti causati da RNA guadagno di funzione di CUG espanso o CGG ripetizioni. Entrambi gli RNA possono Sequester proteine nucleari, e le loro sequenze ripetute subiscono una traduzione atipica in peptidi tossici mono-amminoacidi. Poiché l'obiettivo molecolare causale è ben definito, DM e FXTAS sono altamente suscettibili allo sviluppo della terapia di targeting RNA. Noi e altri abbiamo dimostrato che la riduzione del sequestro proteico sulle ripetizioni tossiche del CUG utilizzando vari approcci basati su oligonucleotidi o piccoli composti ha portato a risultati promettenti in modelli animali di DM; pertanto, ora vogliamo sviluppare strumenti simili per ridurre l'effetto della mutazione FXTAS puntando l'RNA con l'espansione del CGG, per ridurre il suo tasso di traduzione. Abbiamo anche lo scopo di ottenere lo strumento di terapia genica per sovraesprimere le proteine terapeutiche che possono salvare le proteine nucleari dal sequestro patogeno in DM. Studieremo i meccanismi di entrambe le malattie. (Italian)
16 January 2022
0 references
La distrofia miotónica (DM) y el Síndrome de Trémor-Ataxia asociado con X frágil (FXTAS) son trastornos dominantes causados por la ganancia de ARN de la función de las repeticiones de CUG o CGG expandidas. Ambos ARNs pueden Secuestrar proteínas nucleares, y sus secuencias repetidas experimentan una traducción atípica en péptidos tóxicos mono-aminoácidos. Dado que el objetivo molecular causal está bien definido, la DM y los FXTAS son altamente susceptibles al desarrollo de la terapia dirigida al ARN. Nosotros y otros demostraron que la reducción de la retención de proteínas en las repeticiones de CUG tóxicas utilizando varios enfoques basados en oligonucleótidos o pequeños compuestos dio lugar a resultados prometedores en modelos animales de DM; por lo tanto, ahora queremos desarrollar herramientas similares para reducir el efecto de la mutación en FXTAS dirigiéndose al ARN con expansión CGG, para reducir su tasa de traducción. También buscamos lograr la herramienta de terapia génica para sobreexpresar las proteínas terapéuticas que pueden rescatar proteínas nucleares de la retención patógena en DM. Vamos a estudiar los mecanismos de ambas enfermedades. (Spanish)
19 January 2022
0 references
Müotooniline düstroofia (DM) ja Fragile X-ga seotud treemor-Ataxia sündroom (FXTAS) on domineerivad häired, mis on põhjustatud laienenud CUG või CGG korduste RNA funktsiooni suurenemisest. Mõlemad RNA-d võivad sequester tuumavalgud ja nende korduvad järjestused Undergo ebatüüpiline transponeerimine toksilisteks mono-aminohapete peptiidideks. Kuna põhjuslik molekulaarne sihtmärk on hästi määratletud, on DM ja FXTAS väga tundlikud RNA sihtravi väljatöötamiseks. Meie ja teised tõendasime, et valkude sidumise vähendamine toksilisel CUG-il korduval kasutamisel, kasutades erinevaid oligonukleotiidipõhiseid lähenemisviise või väikseid ühendeid, andis paljulubavaid tulemusi DM loommudelites; seetõttu tahame nüüd arendada sarnaseid vahendeid, et vähendada FXTAS mutatsiooni mõju, keskendudes RNA-le koos CGG laienemisega, et vähendada selle tõlkimiskiirust. Samuti on eesmärgiks saavutada geeniteraapia vahend, et üleekspresseerida terapeutilised valgud, mis võivad päästa tuumavalke patogeensest sekvestratsioonist DM-is. Me uurime mõlema haiguse mehhanisme. (Estonian)
13 August 2022
0 references
Miotoninė distrofija (DM) ir su trapi X susijusi tremoro ir ataksijos sindromas (FXTAS) yra dominuojantys sutrikimai, kuriuos sukelia išplėsto CUG ar CGG pakartojimo RNR funkcijos padidėjimas. Abi RNR gali sekvesterinius branduolinius baltymus ir jų pasikartojančias sekas. Netipinis jų vertimas į toksiškus mono-aminorūgščių peptidus. Kadangi priežastinis molekulinis taikinys yra gerai apibrėžtas, DM ir FXTAS labai tinka RNR gydymui. Mes ir kiti įrodėme, kad toksiškų CUG baltymų sekvestracijos mažinimas kartojasi naudojant įvairius oligonukleotidų pagrįstus metodus arba mažus junginius, todėl buvo pasiekta daug žadančių rezultatų taikant DM gyvūnų modelius; todėl dabar mes norime sukurti panašias priemones, kad sumažintume FXTAS mutacijos poveikį, nukreipdami RNR su CGG išsiplėtimu, kad sumažintume jo vertimo greitį. Mes taip pat siekiame pasiekti genų terapijos įrankį, kuris per daug ekspresuoja terapinius baltymus, kurie gali išgelbėti branduolinius baltymus nuo patogeninės sekvestracijos DM. Mes ketiname ištirti abiejų ligų mechanizmus. (Lithuanian)
13 August 2022
0 references
Miotonska distrofija (DM) i sindrom tremor-ataksije (FXTAS) povezani s krhkim X-om dominantni su poremećaji uzrokovani RNK povećanjem funkcije proširenog CUG-a ili ponavljanja CGG-a. Oba RNK mogu sekvestracije nuklearni proteini, i njihove sekvence Undergo netipičan prijevod u toksične monoaminokiseline peptida. Budući da je uzročni molekularni cilj dobro definiran, DM i FXTAS vrlo su podložni razvoju terapije za ciljanje RNK. Mi i drugi pokazali smo da je smanjenje sekvestracije proteina na toksičnom CUG-u ponovljeno primjenom različitih pristupa na bazi oligonukleotida ili malih spojeva, što je dovelo do obećavajućih rezultata u životinjskim modelima DM-a; stoga sada želimo razviti slične alate za smanjenje učinka FXTAS mutacije ciljanjem RNA s CGG ekspanzijom, kako bi se smanjila stopa prijevoda. Također nastojimo postići gensku terapiju alatom za prekomjerno izražavanje terapijskih proteina koji mogu spasiti nuklearne proteine od patogene sekvestracije u DM-u. Proučavat ćemo mehanizme obiju bolesti. (Croatian)
13 August 2022
0 references
Μυωτονική δυστροφία (DM) και εύθραυστο σύνδρομο τρόμου που σχετίζεται με το Χ (FXTAS) είναι κυρίαρχες διαταραχές που προκαλούνται από την αύξηση της λειτουργίας του RNA των διογκωμένων επαναλήψεων CUG ή CGG. Και οι δύο RNA μπορεί να δεσμεύουν τις πυρηνικές πρωτεΐνες, και τις επαναλαμβανόμενες ακολουθίες τους Undergo untypical μετάφρασή τους σε τοξικά πεπτίδια μονοαμινοξέων. Δεδομένου ότι ο αιτιολογικός μοριακός στόχος είναι σαφώς καθορισμένος, το DM και το FXTAS είναι ιδιαίτερα ανεκτά στην ανάπτυξη της θεραπείας στόχευσης RNA. Εμείς και άλλοι αποδείξαμε ότι η μείωση της παγίδευσης πρωτεϊνών σε τοξικά CUG επαναλαμβάνεται χρησιμοποιώντας διάφορες προσεγγίσεις με βάση το ολιγγονουκλεοτίδιο ή μικρές ενώσεις οδήγησε σε πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σε ζωικά μοντέλα DM· ως εκ τούτου, τώρα θέλουμε να αναπτύξουμε παρόμοια εργαλεία για τη μείωση της επίδρασης της μετάλλαξης FXTAS με στόχευση του RNA με επέκταση CGG, ώστε να μειωθεί ο ρυθμός μετάφρασής του. Στοχεύουμε επίσης στην επίτευξη του εργαλείου γονιδιακής θεραπείας για την υπερέκφραση των θεραπευτικών πρωτεϊνών που μπορούν να διασώσουν τις πυρηνικές πρωτεΐνες από την παθογόνο παγίδευση στο DM. Θα μελετήσουμε τους μηχανισμούς και των δύο ασθενειών. (Greek)
13 August 2022
0 references
Myotonic Dystrofia (DM) a Fragile X-asociovaný syndróm tremor-Ataxia (FXTAS) sú dominantné poruchy spôsobené RNA ziskom funkcie rozšíreného CUG alebo CGG opakuje. Oba RNA môžu sekvestrovať jadrové proteíny a ich opakované sekvencie Undergo netypický prenos do toxických monoaminokyselín peptidov. Vzhľadom na to, že príčinný molekulárny cieľ je dobre definovaný, DM a FXTAS sú vysoko prístupné rozvoju terapie cielenej RNA. My a iní sme dokázali, že zníženie sekvestrácie proteínov na toxickej CUG opakuje pomocou rôznych prístupov založených na oligonukleotide alebo malých zlúčenín viedlo k sľubným výsledkom v zvieracích modeloch DM; preto teraz chceme vyvinúť podobné nástroje na zníženie účinku mutácie FXTAS zameraním sa na RNA s expanziou CGG, aby sme znížili jej rýchlosť prekladu. Naším cieľom je tiež dosiahnuť nástroj génovej terapie na nadmernú expresiu terapeutických proteínov, ktoré môžu zachrániť jadrové proteíny z patogénnej sekvestrácie v DM. Budeme študovať mechanizmy oboch chorôb. (Slovak)
13 August 2022
0 references
Myotoninen dystrofia (DM) ja Fragile X-associated vapina-Ataxia oireyhtymä (FXTAS) ovat hallitsevia häiriöitä, jotka johtuvat RNA: n vahvistumisesta laajennettujen CUG- tai CGG-toistojen toiminnan suhteen. Molemmat RNA:t voivat sitoa ydinproteiineja, ja niiden toistuvat sekvenssit muuttuvat epätyypillisesti toksisiksi mono-aminohappopeptideiksi. Koska aiheuttava molekyylikohde on hyvin määritelty, DM ja FXTAS ovat erittäin suotuisia RNA:n kohdennetun hoidon kehittymiselle. Me ja muut olemme osoittaneet, että proteiinin sitoutumisen vähentäminen myrkylliseen CUG:hen toistuu käyttämällä erilaisia oligonukleotidipohjaisia menetelmiä tai pieniä yhdisteitä, mikä on johtanut lupaaviin tuloksiin eläinten DM-malleissa; siksi haluamme nyt kehittää samanlaisia työkaluja FXTAS-mutaatiovaikutuksen vähentämiseksi kohdistamalla RNA CGG-laajennukseen, jotta sen muuntonopeus pienenee. Pyrimme myös saavuttamaan geeniterapiatyökalun yliilmaistamaan terapeuttisia proteiineja, jotka voivat pelastaa ydinproteiineja patogeenisestä varastoinnista DM: ssä. Aiomme tutkia molempien sairauksien mekanismeja. (Finnish)
13 August 2022
0 references
A myotonic dystrophia (DM) és a Fragile X-hez társuló tremor-Ataxia szindróma (FXTAS) domináns rendellenességek, amelyeket a kiterjesztett CUG vagy CGG ismétlődések funkciójának RNS-növekedése okoz. Mindkét RNS megkötheti a nukleáris fehérjéket, és ismétlődő szekvenciáikat az Undergo nem tipikusan toxikus mono-aminosav peptidekké alakíthatja. Mivel a kórokozó molekuláris cél jól definiált, a DM és FXTAS nagymértékben alkalmas az RNS célterápia fejlesztésére. Mi és mások bizonyítottuk, hogy a toxikus CUG-ismétlések fehérjemegkötésének csökkentése különböző oligonukleotid-alapú megközelítések vagy kis vegyületek alkalmazásával ígéretes eredményekhez vezetett a DM állatmodelljeiben; ezért most hasonló eszközöket szeretnénk kifejleszteni az FXTAS mutáció hatásának csökkentésére azáltal, hogy az RNS-t CGG-bővítéssel célozzuk meg, csökkentve a fordítási sebességet. Célunk az is, hogy elérjük a génterápiás eszközt, amely túl expresszálja a terápiás fehérjéket, amelyek megmenthetik a nukleáris fehérjéket a DM patogén megkötéséből. Mindkét betegség mechanizmusait tanulmányozni fogjuk. (Hungarian)
13 August 2022
0 references
Myotonic Dystrophy (DM) a Fragile X-sdružený třes-ataxie syndrom (FXTAS) jsou dominantní poruchy způsobené RNA ziskem funkce rozšířeného CUG nebo CGG opakování. Obě RNA mohou sekvesovat nukleární proteiny a jejich opakované sekvence Undergo netypický překlad do toxických monoaminokyselinových peptidů. Vzhledem k tomu, že příčinný molekulární cíl je dobře definován, DM a FXTAS jsou vysoce přizpůsobeny rozvoji RNA cílené terapie. My a další jsme prokázali, že snížení sekvestrace bílkovin na toxické CUG opakování pomocí různých oligonukleotidových přístupů nebo malých sloučenin vedlo k slibným výsledkům ve zvířecích modelech DM; proto nyní chceme vyvinout podobné nástroje ke snížení účinku mutace FXTAS cílením RNA s expanzí CGG, abychom snížili míru překladu. Naším cílem je také dosáhnout nástroje genové terapie k nadměrnému expresi terapeutických proteinů, které mohou zachránit nukleární proteiny z patogenní sekvestrace v DM. Budeme studovat mechanismy obou nemocí. (Czech)
13 August 2022
0 references
Miotona distrofija (DM) un ar X-saistītais nestabilais trīce-ataksijas sindroms (FXTAS) ir dominējoši traucējumi, ko izraisa RNS darbības palielināšanās paplašinātā CUG vai CGG atkārtojas. Abi RNS var piesaistīt kodolproteīnus, un to atkārtotās sekvences Undergo netipiski pārvēršas toksisko monoaminoskābju peptīdiem. Tā kā izraisītājmolekulārais mērķis ir labi definēts, DM un FXTAS ir ļoti piemērotas RNS mērķterapijas attīstībai. Mēs un citi pierādījām, ka olbaltumvielu sekvestrācijas samazināšana toksiskajā CUG atkārtojas, izmantojot dažādas uz oligonukleotīdiem balstītas pieejas vai mazus savienojumus, kas deva daudzsološus rezultātus DM dzīvnieku modeļos; tāpēc tagad mēs vēlamies izstrādāt līdzīgus rīkus, lai samazinātu FXTAS mutācijas efektu, mērķējot RNA ar CGG paplašināšanu, lai samazinātu tās tulkošanas ātrumu. Mūsu mērķis ir arī panākt gēnu terapijas rīku, lai pārmērīgi izteiktu terapeitiskos proteīnus, kas var izglābt kodolproteīnus no patogēnās sekvestrācijas DM. Mēs pētīsim abu slimību mehānismus. (Latvian)
13 August 2022
0 references
Is neamhoird ceannasacha iad Dystrophy Myotonic (DM) agus Siondróm Ataxia Fragile X-ghaolmhara (FXTAS) de bharr RNA feidhm a fháil ar fheidhm CUG leathnaithe nó CGG. Féadfaidh an dá RNAs próitéiní núicléacha a cheapadh, agus a n-seichimh arís Undergo untypical aistriú go peptides mono-aimínaigéad tocsaineach. Ós rud é go bhfuil an sprioc mhóilíneach cúiseach sainithe go maith, tá DM agus FXTAS an-iontaofa d’fhorbairt RNA ag díriú ar theiripe. Léirigh muid agus daoine eile go raibh torthaí geallta i múnlaí ainmhithe DM mar thoradh ar laghdú ar cheapadh próitéine ar CUG tocsaineach ag baint úsáide as cineálacha cur chuige éagsúla atá bunaithe ar olagonucleotide nó comhdhúile beaga; dá bhrí sin, ba mhaith linn anois uirlisí den chineál céanna a fhorbairt chun éifeacht sóchán FXTAS a laghdú trí dhíriú ar RNA le leathnú CGG, chun a ráta aistriúcháin a laghdú. Tá sé mar aidhm againn freisin a bhaint amach an uirlis géinteiripe a overexpress na próitéiní teiripeacha a d’fhéadfadh a tharrtháil próitéiní núicléacha ó cheapadh pataigineach i DM. Táimid ag dul chun staidéar a dhéanamh ar mheicníochtaí an dá ghalar. (Irish)
13 August 2022
0 references
Miotonična distrofija (DM) in Fragilen X-povezani sindrom tremor-ataksije (FXTAS) sta prevladujoči motnji, ki ju povzroča povečanje RNA funkcije razširjenega CUG ali CGG. Obe RNK lahko sekvencionirata jedrske beljakovine, njuna ponavljajoča se zaporedja pa Undergo netipičen prevod v toksične monoaminokislinske peptide. Ker je vzročni molekularni cilj dobro opredeljen, sta DM in FXTAS zelo primerna za razvoj terapije, usmerjene v RNK. Mi in drugi smo dokazali, da je zmanjšanje sekvestracije beljakovin na toksičnem CUG večkrat z uporabo različnih oligonukleotidnih pristopov ali majhnih spojin privedlo do obetavnih rezultatov v živalskih modelih DM; zato želimo zdaj razviti podobna orodja za zmanjšanje učinka mutacij FXTAS z usmerjanjem RNA s širitvijo CGG, da bi zmanjšali hitrost prevajanja. Prav tako želimo doseči orodje za gensko terapijo, da bi prekomerno izražali terapevtske beljakovine, ki lahko rešijo jedrske beljakovine iz patogene sekvestracije pri DM. Preučili bomo mehanizme obeh bolezni. (Slovenian)
13 August 2022
0 references
Миотоничната дистрофия (DM) и крехкият X-асоцииран синдром на тремор- атаксия (FXTAS) са доминантни нарушения, причинени от увеличаването на функцията на РНК на разширения CUG или CGG. И двете РНК могат да улавят ядрени протеини и техните повтарящи се последователности Undergo нетипичен превод в токсични моноаминокиселини пептиди. Тъй като причината за молекулната цел е добре определена, DM и FXTAS са силно податливи на развитието на РНК таргетираща терапия. Ние и други показахме, че намаляването на секвестирането на протеини върху токсичния CUG се повтаря, като се използват различни подходи, основани на олигонуклеотид, или малки съединения са довели до обещаващи резултати в животинските модели на DM; ето защо сега искаме да разработим подобни инструменти за намаляване на ефекта от мутацията на FXTAS чрез насочване на РНК с разширяване на CGG, за да се намали скоростта на превод. Ние също така се стремим да постигнем генна терапия инструмент за свръхекспресиране на терапевтични протеини, които могат да спасят ядрени протеини от патогенна секвестиране в DM. Ще изучаваме механизмите и на двете болести. (Bulgarian)
13 August 2022
0 references
Distrofija mijotonika (DM) u s-Sindrome ta’ Ataxia-Ataxia Fraġli assoċjat ma’ X (FXTAS) huma disturbi dominanti kkawżati minn żieda fl-RNA fil-funzjoni ta’ repetizzjoni estiża ta’ CUG jew CGG. Iż-żewġ RNAs jistgħu jissekwestraw proteini nukleari, u sekwenzi ripetuti tagħhom Undergo traduzzjoni mhux tipika fis tossiċi mono-amino acid peptidi. Peress li l-mira molekulari kawżattiva hija definita sew, DM u FXTAS huma soġġetti ħafna għall-iżvilupp ta ‘terapija li timmira RNA. Aħna u oħrajn urew li t-tnaqqis tas-sekwestru tal-proteini fuq CUG tossiku jirrepeti bl-użu ta ‘approċċi varji bbażati fuq oligonucleotide jew komposti żgħar wassal għal riżultati promettenti f’mudelli ta’ annimali ta ‘DM; għalhekk, issa rridu niżviluppaw għodod simili biex innaqqsu l-effett tal-mutazzjoni FXTAS billi nimmiraw l-RNA bl-espansjoni tas-CGG, biex titnaqqas ir-rata tat-traduzzjoni tagħha. Aħna nimmiraw ukoll li tinkiseb l-għodda ta ‘terapija tal-ġeni biex jesprimu żżejjed il-proteini terapewtiċi li jistgħu jsalvaw proteini nukleari minn sekwestru patoġeniku f’DM. Aħna se jistudjaw mekkaniżmi taż-żewġ mard. (Maltese)
13 August 2022
0 references
A Distrofia Miotônica (DM) e a Síndrome do tremor-Ataxia associado ao X (FXTAS) são desordens dominantes causadas pelo ganho de RNA de função de repetições de CUG ou CGG expandidas. Ambos os RNAs podem sequestrar proteínas nucleares, e suas sequências de repetição Undergo tradução antitípica em péptidos tóxicos monoaminoácidos. Como o alvo molecular causador é bem definido, DM e FXTAS são altamente suscetíveis ao desenvolvimento de terapia de alvo de RNA. Nós e outros demonstraram que a redução do sequestro proteico em repetições tóxicas do CUG usando várias abordagens baseadas em oligonucleotídeos ou pequenos compostos levou a resultados promissores em modelos animais de DM; portanto, agora queremos desenvolver ferramentas semelhantes para reduzir o efeito da mutação FXTAS, visando o RNA com expansão CGG, para reduzir sua taxa de tradução. Também buscamos alcançar a ferramenta de terapia gênica para superexpressar as proteínas terapêuticas que podem resgatar proteínas nucleares do sequestro patogênico no DM. Vamos estudar os mecanismos de ambas as doenças. (Portuguese)
13 August 2022
0 references
Myotonisk dysstrofi (DM) og skrøbelig X-associeret tremor-Ataxia Syndrom (FXTAS) er dominerende lidelser forårsaget af RNA gevinst af funktion af ekspanderet CUG eller CGG gentagelser. Begge RNA'er kan sequestere nukleare proteiner, og deres gentagne sekvenser Undergo utypisk oversættelse til toksiske mono-aminosyre peptider. Da det kausative molekylære mål er veldefineret, er DM og FXTAS meget modtagelige for udviklingen af RNA-målretningsterapi. Vi og andre påviste, at reduktion af proteinbinding på toksiske CUG-gentagelser ved hjælp af forskellige oligonucleotidbaserede metoder eller små forbindelser førte til lovende resultater i dyremodeller af DM; derfor ønsker vi nu at udvikle lignende værktøjer til at reducere effekten af FXTAS-mutationen ved at målrette RNA med CGG-udvidelse for at reducere dens oversættelseshastighed. Vi sigter også mod at opnå genterapiværktøjet til at overudtrykke de terapeutiske proteiner, der kan redde kerneproteiner fra patogen sekvæstning i DM. Vi vil undersøge mekanismerne for begge sygdomme. (Danish)
13 August 2022
0 references
Distrofia miotonică (DM) și sindromul de tremor-ataxie asociate cu X Fragile (FXTAS) sunt tulburări dominante cauzate de creșterea funcției ARN a repetărilor CUG sau CGG extinse. Ambele ARN pot sechestra proteinele nucleare, și secvențele lor repetate Subgo traducerea atipică în peptide toxice monoaminoacid. Deoarece ținta moleculară cauzală este bine definită, DM și FXTAS sunt foarte sensibile la dezvoltarea terapiei de direcționare a ARN. Noi și alții am demonstrat că reducerea sechestrării proteinelor la repetările de GCU toxice utilizând diferite abordări bazate pe oligonucleotidă sau compuși mici a condus la rezultate promițătoare în modelele animale de DM; prin urmare, acum dorim să dezvoltăm instrumente similare pentru a reduce efectul mutației FXTAS prin direcționarea ARN cu expansiunea CGG, pentru a reduce rata de traducere. De asemenea, ne propunem să realizăm instrumentul de terapie genică pentru a supraexprima proteinele terapeutice care pot salva proteinele nucleare de la sechestrarea patogenă în DM. Vom studia mecanismele ambelor boli. (Romanian)
13 August 2022
0 references
Myotonic Dystrophy (DM) och Fragile X-associerat tremor-Ataxia Syndrome (FXTAS) är dominerande störningar orsakade av RNA-förstärkning av funktionen av expanderad CUG eller CGG-repetitioner. Båda RNA kan binda nukleära proteiner, och deras upprepade sekvenser Undergå otypisk översättning till giftiga mono-aminosyrapeptider. Eftersom det molekylära målet är väl definierat är DM och FXTAS mycket mottagliga för utvecklingen av RNA-inriktningsbehandling. Vi och andra visade att minskning av proteinbindning på giftiga CUG upprepas med hjälp av olika oligonukleotidbaserade metoder eller små föreningar ledde till lovande resultat i djurmodeller av DM; därför vill vi nu utveckla liknande verktyg för att minska effekten av FXTAS-mutation genom att rikta RNA med CGG-expansion, för att minska dess översättningshastighet. Vi strävar också efter att uppnå genterapiverktyget för att överuttrycka de terapeutiska proteiner som kan rädda kärnproteiner från patogen bindning i DM. Vi ska studera mekanismerna för båda sjukdomarna. (Swedish)
13 August 2022
0 references
Identifiers
POIR.04.04.00-00-5C0C/17
0 references