Epigenetic mechanisms of resistance to castration in prostate cancer: therapeutic opportunities in combination with androgen receptor antagonists. (Q3137594)
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Project Q3137594 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Epigenetic mechanisms of resistance to castration in prostate cancer: therapeutic opportunities in combination with androgen receptor antagonists. |
Project Q3137594 in Spain |
Statements
45,750.0 Euro
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91,500.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2017
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31 March 2020
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INSTITUTO DE INVESTIGACION BIOMEDICA DE BELLVITGE
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41°21'35.50"N, 2°5'59.24"E
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08101
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La resistencia terapéutica representa la principal causa de muerte por cáncer y de gasto farmacéutico en la atención oncológica. Investigar pues los mecanismos celulares y moleculares asociados a la adquisición de resistencia es de vital importancia para el manejo clínico de los pacientes y en la gestión de recursos de los sistemas públicos de salud. El cáncer de próstata es paradigmático de esta situación; mientras la supervivencia a los 5 años de los pacientes con tumores en estadios iniciales es de cerca del 100%, esta baja al 25% en pacientes con enfermedad metastásica, que casi invariablemente desarrollan un fenotipo agresivo, resistente a la castración y altamente invasivo. Este proyecto quiere dilucidar la contribución de la desregulación del epigenoma y la modificación de la estructura de la cromatina a la adquisición de resistencia a terapias antiandrogénicas. Para ello, (i) utilizaremos modelos de ingenieria genética que mimetizan la carcinogenesis que ocurre en los pacientes, incluidas el origen en las células del epitelio prostático y las mutaciones causales mas frecuentes en humanos, Nkx3.1, Pten y Tp53; (ii) realizaremos estudios de accesibilidad de la cromatina y regulación de la expression génica in vivo y in vitro mediante técnicas secuenciación y ensayos funcionales en contextos de respuesta y resistencia al tratamiento con antagonistas del receptor de andrógenos; (iii) llevaremos a cabo ensayos preclínicos destinados a evaluar el potencial terapéutico de tratamientos combinados de anti-andrógenos con fármacos epigenéticos; y finalmente, (iv) validaremos el potencial valor pronóstico de biomarcadores identificados mediante el uso de tissue microarrays y de predicción de respuesta en muestras de biopsia liquida. (Spanish)
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Therapeutic resistance represents the leading cause of cancer death and pharmaceutical expenditure in cancer care. Researching the cellular and molecular mechanisms associated with the acquisition of resistance is of vital importance for the clinical management of patients and in the management of resources of public health systems. Prostate cancer is paradigmatic of this situation; while 5-year survival of patients with early-stage tumors is about 100 %, it is reduced to 25 % in patients with metastatic disease, who almost invariably develop an aggressive, castration-resistant and highly invasive phenotype. This project aims to elucidate the contribution of deregulation of the epigenoma and the modification of the structure of chromatin to the acquisition of resistance to antiandrogenic therapies. To this end, (i) we will use models of genetic engineering that mimic the carcinogenesis that occurs in patients, including the origin in prostate epithelium cells and the most common causal mutations in humans, Nkx3.1, Pten and Tp53; (II) conduct chromatin accessibility studies and regulation of gene expression in vivo and in vitro using sequencing techniques and functional assays in response and resistance contexts with androgen receptor antagonists; (III) conduct preclinical trials to assess the therapeutic potential of combination anti-androgen treatments with epigenetic drugs; and finally, (iv) we will validate the potential prognostic value of biomarkers identified through the use of tissue microarrays and response prediction in liquid biopsy samples. (English)
12 October 2021
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La résistance thérapeutique représente la principale cause de décès par cancer et les dépenses pharmaceutiques dans les soins anticancéreux. La recherche des mécanismes cellulaires et moléculaires associés à l’acquisition de la résistance est d’une importance vitale pour la prise en charge clinique des patients et pour la gestion des ressources des systèmes de santé publique. Le cancer de la prostate est paradigmatique de cette situation; alors que la survie sur 5 ans des patients atteints de tumeurs précoces est d’environ 100 %, elle est réduite à 25 % chez les patients atteints d’une maladie métastatique, qui développent presque invariablement un phénotype agressif, résistant à la castration et hautement invasive. Ce projet vise à élucider la contribution de la déréglementation de l’épigénome et la modification de la structure de la chromatine à l’acquisition de la résistance aux thérapies antiandrogènes. À cette fin, (i) nous utiliserons des modèles de génie génétique qui imitent la cancérogénèse qui se produit chez les patients, y compris l’origine des cellules de l’épithélium de la prostate et les mutations causales les plus courantes chez l’homme, Nkx3.1, Pten et Tp53; (II) mener des études sur l’accessibilité de la chromatine et la régulation de l’expression génique in vivo et in vitro en utilisant des techniques de séquençage et des essais fonctionnels dans des contextes de réponse et de résistance avec les antagonistes des récepteurs d’androgène; III) effectuer des essais précliniques pour évaluer le potentiel thérapeutique des traitements antiandrogènes combinés avec des médicaments épigénétiques; enfin, (iv) nous validerons la valeur pronostique potentielle des biomarqueurs identifiés par l’utilisation de microréseaux tissulaires et la prédiction de la réponse dans les échantillons de biopsie liquide. (French)
2 December 2021
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Therapeutische Resistenz stellt die Hauptursache für Krebstod und pharmazeutische Ausgaben in der Krebsversorgung dar. Die Erforschung der zellulären und molekularen Mechanismen, die mit dem Erwerb von Resistenzen verbunden sind, ist für das klinische Management von Patienten und für die Verwaltung der Ressourcen der öffentlichen Gesundheitssysteme von entscheidender Bedeutung. Prostatakrebs ist paradigmatisch dieser Situation; während das 5-jährige Überleben von Patienten mit Tumoren im Frühstadium etwa 100 % beträgt, wird es bei Patienten mit metastasierender Erkrankung auf 25 % reduziert, die fast immer einen aggressiven, kastrationsresistenten und hochinvasiven Phänotyp entwickeln. Ziel dieses Projekts ist es, den Beitrag der Deregulierung des Epigenoms und die Modifikation der Struktur von Chromatin zum Erwerb von Resistenzen gegen antiandrogene Therapien zu verdeutlichen. Zu diesem Zweck werden wir (i) Modelle der Gentechnik verwenden, die die Karzinogenese, die bei Patienten auftritt, nachahmen, einschließlich des Ursprungs von Prostataepithelzellen und der häufigsten kausalen Mutationen beim Menschen, Nkx3.1, Pten und Tp53; II) Chromatin-Zugänglichkeitsstudien und Regulierung der Genexpression in vivo und in vitro unter Verwendung von Sequenzierungstechniken und funktionellen Assays in Reaktions- und Widerstandskontexten mit Androgenrezeptorantagonisten durchführen; III) Durchführung präklinischer Studien zur Beurteilung des therapeutischen Potenzials von Kombinations-Anti-Androgen-Behandlungen mit epigenetischen Medikamenten; und schließlich werden wir (iv) den potenziellen prognostischen Wert von Biomarkern validieren, die durch den Einsatz von Gewebemikroarrays und Reaktionsvorhersagen in flüssigen Biopsieproben identifiziert wurden. (German)
9 December 2021
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Therapeutische resistentie vertegenwoordigt de belangrijkste oorzaak van kankerdood en farmaceutische uitgaven in de kankerzorg. Onderzoek naar cellulaire en moleculaire mechanismen in verband met de verwerving van resistentie is van vitaal belang voor de klinische behandeling van patiënten en voor het beheer van middelen van openbare gezondheidszorgstelsels. Prostaatkanker is paradigmatisch van deze situatie; terwijl 5-jarige overleving van patiënten met vroege tumoren ongeveer 100 % is, wordt het verlaagd tot 25 % bij patiënten met gemetastaseerde ziekte, die bijna altijd een agressief, castratiebestendig en zeer invasief fenotype ontwikkelen. Dit project heeft tot doel de bijdrage van deregulering van het epigenoom en de wijziging van de structuur van chromatine aan de verwerving van resistentie tegen antiandrogene therapieën te verduidelijken. Hiertoe zullen we (i) modellen van genetische manipulatie gebruiken die de carcinogene werking nabootsen die optreedt bij patiënten, waaronder de oorsprong van prostaat epitheelcellen en de meest voorkomende causale mutaties bij mensen, Nkx3.1, Pten en Tp53; Onderzoek naar de toegankelijkheid van chromatine en regulering van genexpressie in vivo en in vitro met behulp van sequencingtechnieken en functionele analyses in respons- en resistentiecontexten met androgen receptorantagonisten; (III) preklinische onderzoeken uitvoeren om het therapeutische potentieel van anti-androgene combinatiebehandelingen met epigenetische geneesmiddelen te beoordelen; en tot slot, (iv) zullen we de potentiële prognostische waarde van biomarkers valideren die worden geïdentificeerd door het gebruik van weefselmicroarrays en responsvoorspelling in vloeibare biopsiemonsters. (Dutch)
17 December 2021
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La resistenza terapeutica rappresenta la principale causa di morte per cancro e di spesa farmaceutica per la cura del cancro. La ricerca dei meccanismi cellulari e molecolari associati all'acquisizione della resistenza è di vitale importanza per la gestione clinica dei pazienti e per la gestione delle risorse dei sistemi sanitari pubblici. Il cancro alla prostata è paradigmatico di questa situazione; mentre la sopravvivenza di 5 anni di pazienti con tumori allo stadio iniziale è di circa il 100 %, è ridotta al 25 % nei pazienti con malattia metastatica, che quasi invariabilmente sviluppano un fenotipo aggressivo, resistente alla castrazione e altamente invasivo. Questo progetto mira a chiarire il contributo della deregolamentazione dell'epigenoma e la modifica della struttura della cromatina all'acquisizione della resistenza alle terapie antiandrogeni. A tal fine, (i) useremo modelli di ingegneria genetica che imitano la cancerogenesi che si verifica nei pazienti, compresa l'origine nelle cellule dell'epitelio prostatico e le mutazioni causali più comuni nell'uomo, Nkx3.1, Pten e Tp53; II) condurre studi sull'accessibilità della cromatina e la regolazione dell'espressione genica in vivo e in vitro utilizzando tecniche di sequenziamento e test funzionali in contesti di risposta e resistenza con antagonisti dei recettori degli androgeni; (III) condurre studi preclinici per valutare il potenziale terapeutico dei trattamenti antiandrogeni di combinazione con farmaci epigenetici; infine, (iv) convalideremo il potenziale valore prognostico dei biomarcatori identificati attraverso l'uso di microarrays tissutali e la previsione della risposta nei campioni di biopsia liquida. (Italian)
16 January 2022
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Hospitalet de Llobregat, L'
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Identifiers
PI16_01070
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