PREFRONTAL BARK AND STRESS: IDENTIFICATION OF SPECIFIC NEURONAL POPULATIONS AND THEIR IMPLICATION IN STRESS-INDUCED VULNERABILITY-RESILIENCE IN ADOLESCENCE (Q3135831)
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Project Q3135831 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | PREFRONTAL BARK AND STRESS: IDENTIFICATION OF SPECIFIC NEURONAL POPULATIONS AND THEIR IMPLICATION IN STRESS-INDUCED VULNERABILITY-RESILIENCE IN ADOLESCENCE |
Project Q3135831 in Spain |
Statements
121,000.0 Euro
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242,000.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2018
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31 December 2020
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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BARCELONA
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41°29'27.71"N, 2°8'15.00"E
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08266
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LA EXPOSICION AGUDA A SITUACIONES DE ESTRES DE GRAN INTENSIDAD (TRAUMATICAS) Y LA EXPOSICION CRONICA A SITUACIONES DE MENOR INTENSIDAD SE CONSIDERAN EN LA BASE DE MUCHAS PATOLOGIAS, ESPECIALMENTE LAS PSIQUIATRICAS. LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS Y CLINICOS INDICAN QUE ESTE IMPACTO ES MUCHO MAS NOTABLE SI EL ESTRES OCURRE EN ETAPAS TEMPRANAS, INCLUYENDO LA ADOLESCENCIA, Y NO HAY POSIBILIDAD DE CONTROL SOBRE EL MISMO. NO OBSTANTE, MUCHOS INDIVIDUOS SON MUY RESISTENTES AL ESTRES, EN TANTO OTROS SON MUY VULNERABLES, HABIENDOSE DESCRITO DIFERENCIAS IMPORTANTES ENTRE SEXOS. LA CORTEZA PREFRONTAL (PFC) JUEGA UN PAPEL ESENCIAL EN LA REGULACION DE LA RESPUESTA A ESTIMULOS ESTRESANTES, PERO LA DIRECCION DE LOS RESULTADOS OBTENIDOS MANIPULANDO EXPERIMENTALMENTE ESTA AREA ES CONTROVERTIDA Y NO CONOCEMOS PRACTICAMENTE NADA RESPECTO A LAS POBLACIONES NEURONALES QUE SE ACTIVAN ESPECIFICAMENTE EN RESPUESTA A ESTIMULOS EMOCIONALES DE DISTINTA NATURALEZA E INTENSIDAD. SUGERIMOS QUE LOS RESULTADOS CONTROVERTIDOS PUEDEN EXPLICARSE POR LA EXISTENCIA EN PFC DE POBLACIONES NEURONALES NO SEGREGADAS ESPACIALMENTE QUE POTENCIAN O AMORTIGUAN (EN ESTE ULTIMO CASO BAJO CIRCUSTANCIAS APROPIADAS COMO LA DISPONIBILIDAD DE CONTROL) LA RESPUESTA A LOS ESTIMULOS ESTRESANTES, SIENDO EL EQUILIBRIO ENTRE ESTAS POBLACIONES DETERMINANTE DE LA SUSCEPTILIDAD VERSUS RESILIENCIA A LOS EFECTOS DEL ESTRES. LOS OBJETIVOS DEL PRESENTE PROYECTO SON: (I) IDENTIFICAR EN RATA POBLACIONES NEURONALES DE LA PARTE MEDIAL DE PFC (MPFC) QUE SON ESPECIFICAMENTE SENSIBLES A LA NATURALEZA PARTICULAR DE LOS ESTIMULOS ESTRESANTES (TODOS ELLOS DE ELEVADA INTENSIDAD), Y A LA DISPONIBILIDAD DE CONTROL SOBRE ESTAS SITUACIONES; (II) DEMOSTRAR QUE LA ACTIVACION POSTERIOR DE DICHAS POBLACIONES NEURONALES CON TECNICAS QUIMIOGENETICAS (DESIGNED RECEPTORS SPECIFICALLY ACTIVATED BY DESIGNED DRUGS, DREADD) MIMETIZARA PARCIALMENTE LA RESPUESTA FISIOLOGICA Y CONDUCTUAL AL ESTRES Y QUE LA ACTIVACION DE LA POBLACION ESPECIFICA SENSIBLE AL CONTROL SOBRE EL ESTRES REDUCIRA LA RESPUESTA A NUEVAS SITUACIONES DE ESTRES (V.G. NADO FORZADO); (III) DEMOSTRAR QUE UNA HISTORIA PREVIA DE EXPOSICION A SITUACIONES DE ESTRES CONTROLABLES O INCONTROLABLES DURANTE LA ADOLESCENCIA PUEDE ALTERAR LA POBLACION DE NEURONAS DE MEDIAL PFC SENSIBLES AL CONTROL, PUEDIENDO ESTAS ALTERACIONES ESTAR ASOCIADAS A LAS DIFERENCIAS INDIVIDUALES O DE SEXO EN LA SUSCEPTIBILIDAD AL IMPACTO DEL ESTRES. PARA ELLO UTILIZAREMOS DOS APROXIMACIONES EXPERIMENTALES INDIVIDUALES O COMBINADAS: (A) RATAS TRANSGENICAS EN LAS QUE LA EXPRESION DE C-FOS ESTA ASOCIADA AL ENZIMA BACTERIANO B-GALACTOSIDASA, QUE CONVIERTE EL COMPUESTO DAUN02 (ADMINISTRADO LOCALMENTE) EN DAUNORUBICINA, TOXINA QUE INACTIVA DURANTE DIAS LAS NEURONAS QUE EXPRESARON C-FOS EN RESPUESTA A UN ESTIMULO PARTICULAR; (B) LA ADMINISTRACION DE VECTORES VIRALES QUE EXPRESEN LOS RECEPTORES MUSCARINICOS MODIFICADOS HM4DI O HM3DQ ASOCIADOS AL PROMOTOR DE C-FOS, RECEPTORES QUE TRAS SER ACTIVADOS POR NO-CLOZAPINA (CNO) INHIBIRAN O ESTIMULARAN, RESPECTIVAMENTE, LAS NEURONAS PREVIAMENTE ACTIVADAS. COMO VARIABLES DEPENDIENTES SE ESTUDIARA LA EXPRESION DE C-FOS COMO MARCADOR DE ACTIVACION NEURONAL, LA ACTIVIDAD DEL EJE HIPOTALAMICO-HIPOFISARIO-ADRENAL COMO MARCADOR DE ESTRES Y ASPECTOS COGNITIVOS Y EMOCIONALES QUE SON SENSIBLES A LA EXPOSICION AL ESTRES, INCLUYENDO TAREAS DEPENDIENTES DE MPFC. (Spanish)
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ACUTE EXPOSURE TO STRESSFUL SITUATIONS OF HIGH INTENSITY (TRAUMATIC) OR CHRONIC EXPOSURE TO STRESSORS OF LOWER INTENSITY IS CONSIDERED TO BE ON THE ROOT OF A HIGH NUMBER OF PATHOLOGIES, MORE PARTICULARLY PSYCHIATRIC DISEASES. EPIDEMIOLOGICAL AND CLINICAL STUDIES INDICATE THAT THIS IMPACT IS MUCH STRONGER IF STRESS OCCURS IN EARLY LIFE, INCLUDING ADOLESCENCE, AND THERE IS NO POSSIBILITY OF CONTROL OVER IT. NEVERTHELESS, SOME INDIVIDUALS ARE HIGHLY RESISTANT TO STRESS, WHEREAS OTHERS ARE HIGHLY SUSCEPTIBLE, AND IMPORTANT SEX DIFFERENCES HAVE ALSO BEEN DESCRIBED. THE PREFRONTAL CORTEX (PFC) PLAYS A CRUCIAL ROLE IN THE REGULATION OF THE RESPONSE TO EMOTIONAL STRESSORS, BUT THE DIRECTION OF THE CHANGES CAUSED BY EXPERIMENTAL MANIPULATIONS OF THIS AREA IS CONTROVERSIAL AND WE KNOW ALMOST NOTHING REGARDING THE SPECIFICITY OF NEURONAL POPULATION ACTIVATED IN RESPONSE TO EMOTIONAL STRESSORS OF DIFFERENT NATURE AND INTENSITY. WE SUGGEST THAT CONTROVERSIAL RESULTS CAN BE EXPLAINED BECAUSE THERE ARE DISTINCT NEURONAL POPULATIONS IN THE PFC NOT SEGREGATED SPACIALLY THAT CAN POTENTIATE OR BUFFER (UNDER APPROPRIATE CIRCUNSTANCES AS FOR INSTANCE WHEN THE POSSIBILITY OF CONTROL OVER THE STRESSOR IS AVAILABLE) THE RESPONSE TO STRESSORS, THE BALANCE BETWEEN THE TWO POPULATIONS DETERMINING VULNERABILITY VERSUS RESILIENCE TO THE CONSEQUENCES OF STRESS. THE PURPOSES OF THE PRESENT PROJECT ARE: (I) TO IDENTIFY IN RATS NEURONAL POPULATIONS IN THE MEDIAL PFC (MPFC) WHICH ARE SPECIFICALLY SENSITIVE TO THE PARTICULAR NATURE OF EMOTIONAL STRESSORS (ALL OF THEM OF HIGH INTENSITY), AND TO THE AVAILABILITY OF CONTROL OVER THE SITUATION; (II) TO DEMONSTRATE THAT FURTHER ACTIVATION OF THOSE NEURONAL POPULATIONS WITH CHEMIOGENETIC TECHNIQUES (DESIGNED RECEPTORS SPECIFICALLY ACTIVATED BY DESIGNED DRUGS, DREADD) WOULD PARTIALLY MIMICK THE PHYSIOLOGICAL AND BEHAVIORAL CONSEQUENCES TO THE STRESSORS, AND THAT ACTIVATION OF THOSE NEURONS SPECIFICALLY SENSITIVE TO THE CONTROL OVER THE STRESSOR WOULD REDUCE THE RESPONSE TO NOVEL STRESSORS (E.G FORCED SWIM); (III) TO DEMONSTRATE THAT A HISTORY OF PRIOR EXPOSURE TO CONTROLLABLE OR INCONTROLLABLE STRESS DURING ADOLESCENCE CAN ALTER THE NEURONAL POPULATION OF THE PFC SENSITIVE TO THE CONTROL OVER THE STRESSOR AT ADULTHOOD, THIS ALTERATION BEING ASSOCIATED WITH INDIVIDUAL OR SEX DIFFERENCES IN VULNERABILITY TO STRESS.TO THIS END, WE WILL USE, SEPARATELY OR IN COMBINATION, TWO DIFFERENT EXPERIMENTAL APPROACHES: (A) TRANSGENIC RATS IN WHICH THE EXPRESSION OF THE BACTERIAL ENZYME B-GALACTOSIDASE HAS BEEN ASSOCIATED TO THE C-FOS PROMOTER; IN ACTIVATED CELLS, THE ENZYME TRANSFORMS THE COMPOUND DAUN02 (GIVEN LOCALLY) IN DAUNORUBICIN, A TOXIN THAT INACTIVATES FOR SOME DAYS THE NEURONS PREVIOUSLY ACTIVATED BY A STIMULUS; (B) THE ADMINISTRATION OF VIRAL VECTORS IN WHICH THE EXPRESSION OF MODIFIED MUSCARINIC RECEPTORS HM4DI OR HM3DQ HAS BEEN ASSOCIATED TO THE C-FOS PROMOTOR; ACTIVATION OF THESE RECEPTORS WITH CLOZAPINE-N-OXIDE (CNO) WILL INHIBIT OR ACTIVATE, RESPECTIVELY, THOSE NEURONS PREVIOUSLY ACTIVATED BY A STIMULUS. AS DEPENDENT VARIABLES WE WILL STUDY THE EXPRESSION OF C-FOS, A MARKER OF NEURONAL ACTIVATION, THE ACTIVITY OF THE HYPOTHALAMIC-PITUITARY-ADRENAL AXIS AS A BIOLOGICAL MARKER OF STRESS, AND EMOTIONAL AND COGNITIVE TASKS THAT ARE SENSITIVE TO STRESS, INCLUDING SOME WHICH ARE MPFC-DEPENDENT. (English)
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L’EXPOSITION AIGUË AUX SITUATIONS DE STRESS DE HAUTE INTENSITÉ (TRAUMATIQUE) ET L’EXPOSITION CHRONIQUE À DES SITUATIONS DE FAIBLE INTENSITÉ SONT CONSIDÉRÉES À LA BASE DE NOMBREUSES PATHOLOGIES, EN PARTICULIER LES PSYCHIATRES. DES ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES ET CLINIQUES INDIQUENT QUE CET IMPACT EST BEAUCOUP PLUS PERCEPTIBLE SI LE STRESS SURVIENT AUX PREMIERS STADES, Y COMPRIS L’ADOLESCENCE, ET QU’IL N’Y A AUCUNE POSSIBILITÉ DE CONTRÔLE SUR CELUI-CI. CEPENDANT, BEAUCOUP D’INDIVIDUS SONT TRÈS RÉSISTANTS AU STRESS, TANDIS QUE D’AUTRES SONT TRÈS VULNÉRABLES, AVEC D’IMPORTANTES DIFFÉRENCES ENTRE LES SEXES. LE CORTEX PRÉFRONTAL (PFC) JOUE UN RÔLE ESSENTIEL DANS LA RÉGULATION DE LA RÉPONSE AUX STIMULI STRESSANTS, MAIS LA DIRECTION DES RÉSULTATS OBTENUS EN MANIPULANT EXPÉRIMENTALEMENT CETTE ZONE EST CONTROVERSÉE ET NOUS NE SAVONS PRATIQUEMENT RIEN SUR LES POPULATIONS NEURONALES QUI SONT SPÉCIFIQUEMENT ACTIVÉES EN RÉPONSE À DES STIMULI ÉMOTIONNELS DE NATURE ET D’INTENSITÉ DIFFÉRENTES. NOUS SUGGÉRONS QUE LES RÉSULTATS CONTROVERSÉS PEUVENT S’EXPLIQUER PAR L’EXISTENCE DANS LES PFC DE POPULATIONS NEURONALES NON SÉPARÉES QUI AMÉLIORENT OU AMORTISSENT (DANS CE DERNIER CAS DANS DES CIRCONSTANCES APPROPRIÉES TELLES QUE LA DISPONIBILITÉ DU CONTRÔLE) LA RÉPONSE AU STIMULUS STRESSANT, ÉTANT L’ÉQUILIBRE ENTRE CES POPULATIONS DÉTERMINANT DE LA SUSCEPTILITÉ PAR RAPPORT À LA RÉSILIENCE AUX EFFETS DU STRESS. LES OBJECTIFS DE CE PROJET SONT LES SUIVANTS: (I) IDENTIFIER DANS LES POPULATIONS NEURALES DE RAT DE LA PARTIE MÉDIANE DES PFC (MPFC) QUI SONT PARTICULIÈREMENT SENSIBLES À LA NATURE PARTICULIÈRE DES STIMULI STRESSANTS (QUI SONT TOUS D’UNE INTENSITÉ ÉLEVÉE) ET À LA DISPONIBILITÉ D’UN CONTRÔLE SUR CES SITUATIONS; (II) DÉMONTRER QUE L’ACTIVATION SUBSÉQUENTE DE CES POPULATIONS NEURONALES AVEC QUIMIOGENETICAS (RÉCEPTEURS CONÇUS SPÉCIFIQUEMENT ACTIVÉS PAR DES TECHNIQUES DE MÉDICAMENTS CONÇUS (DREADD)) IMITE PARTIELLEMENT LA RÉPONSE PHYSIOLOGIQUE ET COMPORTEMENTALE AU STRESS ET QUE L’ACTIVATION DE LA POPULATION SPÉCIFIQUE SENSIBLE AU CONTRÔLE DU STRESS RÉDUIRA LA RÉPONSE AUX NOUVELLES SITUATIONS DE STRESS (V.G. NATATION FORCÉE); (III) DÉMONTRER QU’UNE EXPOSITION ANTÉRIEURE À DES SITUATIONS DE STRESS CONTRÔLABLES OU INCONTRÔLABLES AU COURS DE L’ADOLESCENCE PEUT MODIFIER LA POPULATION DE NEURONES MÉDIAUX TÉMOINS PFC, QUI PEUVENT ÊTRE ASSOCIÉS À DES DIFFÉRENCES INDIVIDUELLES OU DE SEXE QUANT À LA SENSIBILITÉ À L’IMPACT DU STRESS. POUR CELA, NOUS UTILISERONS DEUX APPROCHES EXPÉRIMENTALES INDIVIDUELLES OU COMBINÉES: (A) LES RATS TRANSGÉNIQUES DANS LESQUELS L’EXPRESSION DU C-FOS EST ASSOCIÉE À L’ENZYME BACTÉRIENNE B-GALACTOSIDASE, QUI CONVERTIT LE COMPOSÉ DAUN02 (ADMINISTRÉ LOCALEMENT) EN DAUNORUBICINE, TOXINE QUI INACTIVE PENDANT DES JOURS LES NEURONES QUI EXPRIMAIENT LE C-FOS EN RÉPONSE À UN STIMULUS PARTICULIER; (B) L’ADMINISTRATION DE VECTEURS VIRAUX QUI EXPRIMENT LES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES MODIFIÉS HM4DI OU HM3DQ ASSOCIÉS AU PROMOTEUR DE C-FOS, RÉCEPTEURS QUI, APRÈS AVOIR ÉTÉ ACTIVÉS PAR INHIBIRAN NON-CLOZAPINE (CNO) OU STIMULENT, RESPECTIVEMENT, DES NEURONES PRÉCÉDEMMENT ACTIVÉS. L’EXPRESSION DE C-FOS COMME MARQUEUR D’ACTIVATION NEURONALE, L’ACTIVITÉ DE L’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE-SURRÉNAL COMME MARQUEUR DU STRESS ET DES ASPECTS COGNITIFS ET ÉMOTIONNELS SENSIBLES À L’EXPOSITION AU STRESS, Y COMPRIS LES TÂCHES DÉPENDANTES DU MPFC, SERA ÉTUDIÉE EN TANT QUE VARIABLES DÉPENDANTES. (French)
2 December 2021
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AKUTE EXPOSITION GEGENÜBER STRESSSITUATIONEN MIT HOHER INTENSITÄT (TRAUMATISCHE) UND CHRONISCHE EXPOSITION GEGENÜBER SITUATIONEN GERINGERER INTENSITÄT WERDEN AUF DER GRUNDLAGE VIELER PATHOLOGIEN, INSBESONDERE PSYCHIATER, BETRACHTET. EPIDEMIOLOGISCHE UND KLINISCHE STUDIEN DEUTEN DARAUF HIN, DASS DIESE WIRKUNG VIEL SPÜRBARER IST, WENN STRESS IN FRÜHEN STADIEN AUFTRITT, EINSCHLIESSLICH ADOLESZENZ, UND ES GIBT KEINE MÖGLICHKEIT DER KONTROLLE DARÜBER. ALLERDINGS SIND VIELE MENSCHEN SEHR WIDERSTANDSFÄHIG GEGEN STRESS, WÄHREND ANDERE SEHR ANFÄLLIG SIND, WOBEI ERHEBLICHE GESCHLECHTSSPEZIFISCHE UNTERSCHIEDE BESCHRIEBEN WERDEN. DER PRÄFRONTALE KORTEX (PFC) SPIELT EINE WESENTLICHE ROLLE BEI DER REGULIERUNG DER REAKTION AUF STRESSIGE REIZE, ABER DIE RICHTUNG DER ERGEBNISSE, DIE DURCH EXPERIMENTELLE MANIPULATION DIESES GEBIETS ERZIELT WERDEN, IST UMSTRITTEN UND WIR WISSEN PRAKTISCH NICHTS ÜBER DIE NEURONALEN POPULATIONEN, DIE SPEZIELL ALS REAKTION AUF EMOTIONALE REIZE UNTERSCHIEDLICHER ART UND INTENSITÄT AKTIVIERT WERDEN. WIR SCHLAGEN VOR, DASS DIE UMSTRITTENEN ERGEBNISSE DADURCH ERKLÄRT WERDEN KÖNNEN, DASS IN PFC NICHT GETRENNTE NEURONALE POPULATIONEN VORHANDEN SIND, DIE (IM LETZTEREN FALL UNTER GEEIGNETEN UMSTÄNDEN WIE DER VERFÜGBARKEIT VON KONTROLLE) DIE REAKTION AUF STRESSIGE STIMULUS VERBESSERN ODER ABFEDERN, WAS DAS GLEICHGEWICHT ZWISCHEN DIESEN POPULATIONEN DARSTELLT, DIE FÜR SUSCEPTILITÄT UND WIDERSTANDSFÄHIGKEIT GEGENÜBER DEN AUSWIRKUNGEN VON STRESS BESTIMMEN. MIT DIESEM PROJEKT SOLLEN FOLGENDE ZIELE VERFOLGT WERDEN: (I) IN RATTEN NEURALEN POPULATIONEN DES MEDIALEN TEILS VON PFC (MPFC) ZU IDENTIFIZIEREN, DIE BESONDERS EMPFINDLICH AUF DIE BESONDERE ART VON STRESSIGEN REIZEN (ALLE VON IHNEN SIND VON HOHER INTENSITÄT) UND DIE VERFÜGBARKEIT EINER KONTROLLE ÜBER DIESE SITUATIONEN REAGIEREN; II) DEMONSTRIEREN, DASS DIE ANSCHLIESSENDE AKTIVIERUNG DIESER NEURONALEN POPULATIONEN MIT QUIMIOGENETICAS (ENTWORFENE REZEPTOREN, DIE SPEZIELL DURCH ENTWICKELTE MEDIKAMENTE (DREADD) AKTIVIERT WERDEN) DIE PHYSIOLOGISCHE UND VERHALTENSBEDINGTE REAKTION AUF STRESS TEILWEISE NACHAHMT UND DASS DIE AKTIVIERUNG DER SPEZIFISCHEN BEVÖLKERUNG, DIE AUF STRESSKONTROLLE EMPFINDLICH IST, DIE REAKTION AUF NEUE STRESSSITUATIONEN (V.G. ZWANGSSCHWIMMEN) VERRINGERN WIRD; III) ZEIGEN, DASS EINE FRÜHERE VORGESCHICHTE DER EXPOSITION GEGENÜBER KONTROLLIERBAREN ODER UNKONTROLLIERBAREN STRESSSITUATIONEN WÄHREND DER JUGEND DIE POPULATION VON KONTROLLEMPFINDLICHEN MEDIALEN NEURONEN PFC VERÄNDERN KANN, DIE MIT INDIVIDUELLEN ODER GESCHLECHTSSPEZIFISCHEN UNTERSCHIEDEN IN DER ANFÄLLIGKEIT FÜR DIE AUSWIRKUNGEN VON STRESS IN VERBINDUNG GEBRACHT WERDEN KÖNNEN. DAZU VERWENDEN WIR ZWEI INDIVIDUELLE ODER KOMBINIERTE EXPERIMENTELLE ANSÄTZE: A) TRANSGENE RATTEN, BEI DENEN C-FOS-EXPRESSION MIT DEM BAKTERIELLEN ENZYM B-GALACTOSIDASE ASSOZIIERT IST, DAS DIE VERBINDUNG DAUN02 (LOKAL VERABREICHT) IN DAUNORUBICIN UMWANDELT, TOXIN, DAS TAGELANG NEURONEN INAKTIVIERT, DIE C-FOS ALS REAKTION AUF EINEN BESTIMMTEN REIZ AUSDRÜCKTEN; B) DIE VERABREICHUNG VIRALER VEKTOREN, DIE DIE MODIFIZIERTEN MUSCARINISCHEN REZEPTOREN HM4DI ODER HM3DQ AUSDRÜCKEN, DIE MIT DEM C-FOS-PROMOTOR VERBUNDEN SIND, REZEPTOREN, DIE NACH AKTIVIERUNG DURCH NICHT-CLOZAPIN (CNO) INHIBIRAN BZW. ZUVOR AKTIVIERTE NEURONEN STIMULIEREN. DIE EXPRESSION VON C-FOS ALS MARKER DER NEURONALEN AKTIVIERUNG, DIE AKTIVITÄT DER HYPOTHALAMIK-HYPOPHYSARY-ADRENALACHSE ALS MARKER VON STRESS UND KOGNITIVEN UND EMOTIONALEN ASPEKTEN, DIE AUF STRESSEXPOSITION EMPFINDLICH SIND, EINSCHLIESSLICH AUFGABEN, DIE VON MPFC ABHÄNGIG SIND, WIRD ALS ABHÄNGIGE VARIABLEN UNTERSUCHT. (German)
9 December 2021
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ACUTE BLOOTSTELLING AAN STRESSSITUATIES MET HOGE INTENSITEIT (TRAUMATISCHE) EN CHRONISCHE BLOOTSTELLING AAN SITUATIES VAN LAGERE INTENSITEIT WORDEN BESCHOUWD AAN DE HAND VAN VELE PATHOLOGIEËN, MET NAME PSYCHIATERS. EPIDEMIOLOGISCHE EN KLINISCHE STUDIES TONEN AAN DAT DIT EFFECT VEEL MERKBAARDER IS ALS STRESS OPTREEDT IN VROEGE STADIA, WAARONDER ADOLESCENTIE, EN ER IS GEEN MOGELIJKHEID VAN CONTROLE OVER HET EFFECT. VEEL MENSEN ZIJN ECHTER ZEER RESISTENT TEGEN STRESS, TERWIJL ANDEREN ZEER KWETSBAAR ZIJN, WAARBIJ SIGNIFICANTE GENDERVERSCHILLEN WORDEN BESCHREVEN. DE PREFRONTALE CORTEX (PFC) SPEELT EEN ESSENTIËLE ROL IN DE REGULERING VAN DE REACTIE OP STRESSVOLLE STIMULI, MAAR DE RICHTING VAN DE RESULTATEN VERKREGEN DOOR EXPERIMENTEEL MANIPULEREN VAN DIT GEBIED IS CONTROVERSIEEL EN WE WETEN PRAKTISCH NIETS OVER DE NEURONALE POPULATIES DIE SPECIFIEK WORDEN GEACTIVEERD ALS REACTIE OP EMOTIONELE PRIKKELS VAN VERSCHILLENDE AARD EN INTENSITEIT. WE STELLEN VOOR DAT DE CONTROVERSIËLE RESULTATEN KUNNEN WORDEN VERKLAARD DOOR HET BESTAAN IN PFC VAN NIET-GESEGREGEERDE NEURONALE POPULATIES DIE (IN HET LAATSTE GEVAL ONDER PASSENDE OMSTANDIGHEDEN ZOALS DE BESCHIKBAARHEID VAN CONTROLE) DE RESPONS OP STRESSVOLLE PRIKKELS VERSTERKEN OF VERZACHTEN, ZIJNDE HET EVENWICHT TUSSEN DEZE POPULATIES DIE BEPALEND ZIJN VOOR SUSCEPTILITEIT VERSUS VEERKRACHT TEGEN DE EFFECTEN VAN STRESS. DE DOELSTELLINGEN VAN DIT PROJECT ZIJN: (I) BIJ RATTENNEURALE POPULATIES VAN HET MEDIALE DEEL VAN PFC (MPFC) DIE SPECIFIEK GEVOELIG ZIJN VOOR DE BIJZONDERE AARD VAN STRESSVOLLE PRIKKELS (DIE ALLEMAAL VAN HOGE INTENSITEIT ZIJN), EN DE BESCHIKBAARHEID VAN CONTROLE OVER DEZE SITUATIES TE IDENTIFICEREN; II) AANTONEN DAT DE DAAROPVOLGENDE ACTIVERING VAN DEZE NEURONALE POPULATIES MET QUIMIOGENETICAS (ONTWORPEN RECEPTOREN DIE SPECIFIEK WORDEN GEACTIVEERD DOOR ONTWORPEN DRUGS (DREADD) TECHNIEKEN) GEDEELTELIJK DE FYSIOLOGISCHE EN GEDRAGSREACTIE OP STRESS NABOOTST EN DAT HET ACTIVEREN VAN DE SPECIFIEKE POPULATIE DIE GEVOELIG IS VOOR STRESSBEHEERSING DE RESPONS OP NIEUWE STRESSSITUATIES ZAL VERMINDEREN (V.G. GEDWONGEN ZWEMMEN); (III) AANTONEN DAT EEN VOORGESCHIEDENIS VAN BLOOTSTELLING AAN CONTROLEERBARE OF ONCONTROLEERBARE STRESSSITUATIES TIJDENS DE ADOLESCENTIE DE POPULATIE VAN CONTROLEGEVOELIGE MEDIA NEURONEN PFC KAN VERANDEREN, DIE IN VERBAND KAN WORDEN GEBRACHT MET INDIVIDUELE OF GENDERVERSCHILLEN IN GEVOELIGHEID VOOR DE IMPACT VAN STRESS. HIERVOOR ZULLEN WE GEBRUIK MAKEN VAN TWEE INDIVIDUELE OF GECOMBINEERDE EXPERIMENTELE BENADERINGEN: (A) TRANSGENE RATTEN WAARBIJ C-FOS-EXPRESSIE WORDT GEASSOCIEERD MET HET BACTERIE-ENZYM B-GALACTOSIDASE, DAT DE VERBINDING DAUN02 (LOKAAL TOEGEDIEND) OMZET IN DAUNORUBICINE, TOXINE DAT DAGEN NEURONEN INACTIVEERT DIE C-FOS UITDRUKKEN ALS REACTIE OP EEN BEPAALDE STIMULUS; (B) DE TOEDIENING VAN VIRALE VECTOREN DIE DE GEMODIFICEERDE MUSCARINERECEPTOREN HM4DI OF HM3DQ IN VERBAND BRENGEN MET DE C-FOS-PROMOTOR, RECEPTOREN DIE NA GEACTIVEERD TE ZIJN DOOR RESPECTIEVELIJK NIET-CLOZAPINE (CNO) INHIBIRAN OF EERDER GEACTIVEERDE NEURONEN STIMULEREN. DE EXPRESSIE VAN C-FOS ALS MARKER VAN NEURONALE ACTIVERING, DE ACTIVITEIT VAN DE HYPOTHALAMIC-HYPOPHYSARY-BIJNIERAS ALS MARKER VAN STRESS EN COGNITIEVE EN EMOTIONELE ASPECTEN DIE GEVOELIG ZIJN VOOR STRESSBLOOTSTELLING, MET INBEGRIP VAN TAKEN DIE AFHANKELIJK ZIJN VAN MPFC, ZAL WORDEN ONDERZOCHT ALS AFHANKELIJKE VARIABELEN. (Dutch)
17 December 2021
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L'ESPOSIZIONE ACUTA A SITUAZIONI DI STRESS DI ALTA INTENSITÀ (TRAUMATICA) E CRONICA A SITUAZIONI DI MINORE INTENSITÀ SONO CONSIDERATE ALLA BASE DI MOLTE PATOLOGIE, IN PARTICOLARE PSICHIATRI. STUDI EPIDEMIOLOGICI E CLINICI INDICANO CHE QUESTO IMPATTO È MOLTO PIÙ EVIDENTE SE LO STRESS SI VERIFICA NELLE FASI INIZIALI, COMPRESA L'ADOLESCENZA, E NON VI È ALCUNA POSSIBILITÀ DI CONTROLLO SU DI ESSO. TUTTAVIA, MOLTI INDIVIDUI SONO MOLTO RESISTENTI ALLO STRESS, MENTRE ALTRI SONO MOLTO VULNERABILI, CON SIGNIFICATIVE DIFFERENZE DI GENERE. LA CORTECCIA PREFRONTALE (PFC) SVOLGE UN RUOLO ESSENZIALE NELLA REGOLAZIONE DELLA RISPOSTA AGLI STIMOLI STRESSANTI, MA LA DIREZIONE DEI RISULTATI OTTENUTI MANIPOLANDO SPERIMENTALMENTE QUEST'AREA È CONTROVERSA E NON SAPPIAMO PRATICAMENTE NULLA DELLE POPOLAZIONI NEURONALI CHE SONO SPECIFICAMENTE ATTIVATE IN RISPOSTA A STIMOLI EMOTIVI DI DIVERSA NATURA E INTENSITÀ. SI SUGGERISCE CHE I RISULTATI CONTROVERSI POSSANO ESSERE SPIEGATI DALL'ESISTENZA IN PFC DI POPOLAZIONI NEURONALI NON SEGREGATE CHE MIGLIORANO O ATTENUANO (IN QUEST'ULTIMO CASO IN CIRCOSTANZE APPROPRIATE COME LA DISPONIBILITÀ DI CONTROLLO) LA RISPOSTA ALLO STIMOLO STRESSANTE, ESSENDO L'EQUILIBRIO TRA QUESTE POPOLAZIONI DETERMINANTI DI SUSCEPTILITY RISPETTO ALLA RESILIENZA AGLI EFFETTI DELLO STRESS. GLI OBIETTIVI DI QUESTO PROGETTO SONO I SEGUENTI: I) IDENTIFICARE NELLE POPOLAZIONI NEURALI DI RATTO DELLA PARTE MEDIALE DELLA PFC (MPFC) SPECIFICAMENTE SENSIBILI ALLA PARTICOLARE NATURA DEGLI STIMOLI STRESSANTI (TUTTI AD ALTA INTENSITÀ) E ALLA DISPONIBILITÀ DI CONTROLLO SU TALI SITUAZIONI; (II) DIMOSTRARE CHE LA SUCCESSIVA ATTIVAZIONE DI QUESTE POPOLAZIONI NEURONALI CON QUIMIOGENETICAS (RECETTORI PROGETTATI APPOSITAMENTE ATTIVATI CON TECNICHE DI DREADD) IMITA PARZIALMENTE LA RISPOSTA FISIOLOGICA E COMPORTAMENTALE ALLO STRESS E CHE ATTIVANDO LA POPOLAZIONE SPECIFICA SENSIBILE AL CONTROLLO DELLO STRESS RIDURRÀ LA RISPOSTA A NUOVE SITUAZIONI DI STRESS (V.G. NUOTO FORZATO); (III) DIMOSTRARE CHE UNA PRECEDENTE ANAMNESI DI ESPOSIZIONE A SITUAZIONI DI STRESS CONTROLLABILI O INCONTROLLABILI DURANTE L'ADOLESCENZA PUÒ ALTERARE LA POPOLAZIONE DI NEURONI MEDIALI SENSIBILI AL CONTROLLO PFC, CHE POSSONO ESSERE ASSOCIATI A DIFFERENZE INDIVIDUALI O DI GENERE NELLA SUSCETTIBILITÀ ALL'IMPATTO DELLO STRESS. PER QUESTO USEREMO DUE APPROCCI SPERIMENTALI INDIVIDUALI O COMBINATI: A) RATTI TRANSGENICI IN CUI L'ESPRESSIONE C-FOS È ASSOCIATA ALL'ENZIMA BATTERICO B-GALATTOSIDASI, CHE CONVERTE IL COMPOSTO DAUN02 (DOMANDATO LOCALMENTE) IN DAUNORUBICINA, TOSSINA CHE INATTIVA PER GIORNI NEURONI CHE HANNO ESPRESSO C-FOS IN RISPOSTA A UN PARTICOLARE STIMOLO; B) LA SOMMINISTRAZIONE DI VETTORI VIRALI CHE ESPRIMONO I RECETTORI MUSCARINICI MODIFICATI HM4DI O HM3DQ ASSOCIATI AL PROMOTORE DEL C-FOS, RECETTORI CHE, DOPO ESSERE STATI ATTIVATI DA INHIBIRAN NON CLOZAPINA (CNO) O STIMOLANO, RISPETTIVAMENTE, NEURONI PRECEDENTEMENTE ATTIVATI. L'ESPRESSIONE DI C-FOS COME MARCATORE DI ATTIVAZIONE NEURONALE, L'ATTIVITÀ DELL'ASSE IPOTALAMICO-HYPOPHYSARY-ADRENALE COME MARCATORE DELLO STRESS E DEGLI ASPETTI COGNITIVI ED EMOTIVI SENSIBILI ALL'ESPOSIZIONE ALLO STRESS, COMPRESI I COMPITI DIPENDENTI DA MPFC, SARÀ STUDIATA COME VARIABILI DIPENDENTI. (Italian)
16 January 2022
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Cerdanyola del Vallès
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Identifiers
SAF2017-83430-R
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