SIGNAGE IN CARDIAC DEVELOPMENT AND VENTRICULAR AND VALVE PATHOLOGY (Q3135099): Difference between revisions
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(Created claim: summary (P836): CONTEXTE: LE DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE RÉSULTE DE L’ACTION INTÉGRÉE DES SIGNAUX INTERCELLULAIRES, DES RÉGULATEURS ÉPIGÉNÉTIQUES ET TRANSCRIPTIONNELS. L’ACTION COORDONNÉE DE CES FACTEURS RÉGULE LES PROCESSUS DE PROLIFÉRATION, DE FORMATION DE MODÈLES ET DE DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE QUI SONT À L’ORIGINE DU CŒUR ADULTE, ET LEUR ALTÉRATION ENTRAÎNE UNE MALADIE CARDIAQUE CONGÉNITALE (CHD) QUI A UN IMPACT SUR LA VIE NÉONATALE OU ADULTE. _x000D_ objecti...) |
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BESCHILDERUNG IN DER HERZENTWICKLUNG UND VENTRIKEL- UND VENTILPATHOLOGIE | |||||||||||||||
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HINTERGRUND: DIE HERZENTWICKLUNG RESULTIERT AUS DER INTEGRIERTEN WIRKUNG VON INTERZELLULÄREN SIGNALEN, EPIGENETISCHEN UND TRANSKRIPTIONSREGULATOREN. DIE KOORDINIERTE WIRKUNG DIESER FAKTOREN REGELT DIE PROZESSE DER PROLIFERATION, DER MUSTERBILDUNG UND DER ZELLDIFFERENZIERUNG, DIE DAS ERWACHSENE HERZ HERVORBRINGEN, UND IHRE VERÄNDERUNG FÜHRT ZU ANGEBORENEN HERZERKRANKUNGEN (CHD), DIE SICH AUF DAS NEONATALE ODER ERWACHSENE LEBEN AUSWIRKEN. _x000D_ Ziele: UNTERSUCHEN SIE DIE ROLLE DER INTERZELLULÄREN SIGNALGEBUNG IN (1) DER ENTWICKLUNG UND PATHOLOGIE VON HERZVENTRIKELN UND KORONAREN VASKULATUR, (2) ENTWICKLUNGS- UND VENTILPATHOLOGIE UND (3) HERZREGENERATION. _x000D_ Hypothesen: DIE ERMITTLUNG DES WIRKMECHANISMUS VON SIGNALWEGEN, DIE FÜR DIE HERZENTWICKLUNG UNERLÄSSLICH SIND, IST ENTSCHEIDEND FÜR DAS VERSTÄNDNIS DER ÄTIOLOGIE UND DIE ENTWICKLUNG VON BEHANDLUNGEN FÜR HDC. _x000D_ spezifische Ziele: CHARAKTERISIEREN: 1.1: MÄUSE MIT MIB1-MUTATIONEN, DIE NICHT KOMPRIMIERTE MYOKARDOPATHIE (NCML) VERURSACHEN. 1.2: KARDIALE DIFFERENZIERUNG VON HUMANINDUZIERTEN VORLÄUFERZELLEN (HIPSC) MUTANT FÜR MIB1. 1.3-1.5: DIE FUNKTION VON GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) UND NRG1 (1.5) IN DER HERZENTWICKLUNG. 1.6: EPHRINB2 IN DER ENTWICKLUNG VON KORONARVASKULATUR. 2.1: NOTCH’S ABHÄNGIGE SECRETOMA IN DER HERZENTWICKLUNG. 2.2: GENE, DIE DURCH KERB WÄHREND DER HERZENTWICKLUNG REGULIERT WERDEN. 3.1: DIE ROLLE VON WNT IN DER VENTILENTWICKLUNG ABHÄNGIG VON JAG1/NOTCH1. 3.2: JAG1 UND JAG2 FUNKTION BEI DER UMGESTALTUNG DES AUSGANGSTRAKTES (OFT) UND DER VENTILMORPHOGENESE. 3.3: DIE EINBINDUNG VON KERBE IN LVNC UND BAV (BICUSPIDE AORTICA VENTIL). 4.1-4.2: FUNKTION VON MDK-A (4.1), CAV-1 UND CAVIN (4.2) IN DER HERZREGENERATION DES ZEBRAFISCHES. _x000D_ Methodik: 1.1: ANALYSE VON MÄUSEN MIT MIB1 V943F UND R530X MUTATIONEN. 1.2: CARDIOMYOCYTIC DIFFERENZIERUNG VON HIPSC MIT MIB1-MUTATIONEN. 1.3: HERZPHÄNOTYP VON MÄUSEN MIT FALTA- ODER ÜBERFUNKTIONSFUNKTION VON GPR126. 1.4: ERZEUGUNG UND ANALYSE DER KARDIALEN ENTWICKLUNG VON MÄUSEN, DIE BEI DER SIGNALISIERUNG DURCH SEMAFORINAS UNZUREICHEND SIND. 1.5: ANALYSE VON MÄUSEN, DIE FÜR ENDOKARDIELLE NRG1 UNZUREICHEND SIND. 1.6: ANALYSE VON MÄUSEN, DIE FÜR ENDOKARDIELLES EPHRINB2 UNZUREICHEND SIND. 2.1: PROTEOMISCHE IDENTIFIZIERUNG VON ABGESONDERTEN KERBENABHÄNGIGEN FAKTOREN. 2.2: CHIP-SEQ MIT EMBRYONALEN ENDOKARDZELLEN. 3.1: ANALYSE DES WNT-AUSDRUCKS UND DER FUNKTION IN JAG1-UNZULÄNGLICHEN MÄUSEN. 3.2: UNTERSUCHUNG DER FUNKTION VON JAG1 UND JAG2 BEI DER UMGESTALTUNG VON OFT UND VALVULÄRER MORPHOGENESE. 4.2: ULTRASECUENCIACION DER KERBE IN LVNC UND BAV. 4.1-4.2: ANALYSE DER KARDIALEN REGENERATION VON MUTANTEN FÜR MDK-A, CAV-1 UND CAVIN, DIE DURCH CRISPR/CAS9 ERZEUGT WERDEN. _x000D_ erwartete Ergebnisse: 1) STELLEN SIE DIE FUNKTION DER KERBE IN VENTRIKULÄRER VERDICHTUNG FEST; 2) IDENTIFIZIEREN SIE DEN DEFEKT IN DER CARDIOMIOCYTIC-DIFFERENZIERUNG VON MUTANTENHIPSCS FÜR MIB1; 3) BESTIMMEN DIE FUNKTION VON GPR126, SEMAFORINAS UND NRG1 IN DER VENTRIKULÄREN ENTWICKLUNG; 4) IDENTIFIZIEREN SIE ABGESONDERTE KERBENABHÄNGIGE FAKTOREN WÄHREND DER HERZENTWICKLUNG; 5) IDENTIFIZIEREN SIE GENE, DIE DURCH KERBE WÄHREND DER KARDIOGENESE REGULIERT WERDEN; 6) EPHRINB2 FUNKTION IN KORONAREN VASKULATUR; 7) KERBEN IN OFT UND VALVULÄRE MORPHOGENESE; 8) KERBE ALS GENETISCHER MARKER VON LVNC UND BAV; 9) FUNKTION VON MDK-A, CAV-1 UND CAVIN IN DER HERZREGENERATION. _x000D_ Relevanz: DIESES PROJEKT WIRD DAS WISSEN ÜBER DIE MECHANISMEN, DIE LVNC (UND VERWANDTE MYOKARDOPATHIEN) UND BAV ZUGRUNDE LIEGEN, FÖRDERN UND DABEI HELFEN, NEUE PRÄVENTIVE UND/ODER THERAPEUTISCHE STRATEGIEN ZU ENTWICKELN. (German) | |||||||||||||||
| Property / summary: HINTERGRUND: DIE HERZENTWICKLUNG RESULTIERT AUS DER INTEGRIERTEN WIRKUNG VON INTERZELLULÄREN SIGNALEN, EPIGENETISCHEN UND TRANSKRIPTIONSREGULATOREN. DIE KOORDINIERTE WIRKUNG DIESER FAKTOREN REGELT DIE PROZESSE DER PROLIFERATION, DER MUSTERBILDUNG UND DER ZELLDIFFERENZIERUNG, DIE DAS ERWACHSENE HERZ HERVORBRINGEN, UND IHRE VERÄNDERUNG FÜHRT ZU ANGEBORENEN HERZERKRANKUNGEN (CHD), DIE SICH AUF DAS NEONATALE ODER ERWACHSENE LEBEN AUSWIRKEN. _x000D_ Ziele: UNTERSUCHEN SIE DIE ROLLE DER INTERZELLULÄREN SIGNALGEBUNG IN (1) DER ENTWICKLUNG UND PATHOLOGIE VON HERZVENTRIKELN UND KORONAREN VASKULATUR, (2) ENTWICKLUNGS- UND VENTILPATHOLOGIE UND (3) HERZREGENERATION. _x000D_ Hypothesen: DIE ERMITTLUNG DES WIRKMECHANISMUS VON SIGNALWEGEN, DIE FÜR DIE HERZENTWICKLUNG UNERLÄSSLICH SIND, IST ENTSCHEIDEND FÜR DAS VERSTÄNDNIS DER ÄTIOLOGIE UND DIE ENTWICKLUNG VON BEHANDLUNGEN FÜR HDC. _x000D_ spezifische Ziele: CHARAKTERISIEREN: 1.1: MÄUSE MIT MIB1-MUTATIONEN, DIE NICHT KOMPRIMIERTE MYOKARDOPATHIE (NCML) VERURSACHEN. 1.2: KARDIALE DIFFERENZIERUNG VON HUMANINDUZIERTEN VORLÄUFERZELLEN (HIPSC) MUTANT FÜR MIB1. 1.3-1.5: DIE FUNKTION VON GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) UND NRG1 (1.5) IN DER HERZENTWICKLUNG. 1.6: EPHRINB2 IN DER ENTWICKLUNG VON KORONARVASKULATUR. 2.1: NOTCH’S ABHÄNGIGE SECRETOMA IN DER HERZENTWICKLUNG. 2.2: GENE, DIE DURCH KERB WÄHREND DER HERZENTWICKLUNG REGULIERT WERDEN. 3.1: DIE ROLLE VON WNT IN DER VENTILENTWICKLUNG ABHÄNGIG VON JAG1/NOTCH1. 3.2: JAG1 UND JAG2 FUNKTION BEI DER UMGESTALTUNG DES AUSGANGSTRAKTES (OFT) UND DER VENTILMORPHOGENESE. 3.3: DIE EINBINDUNG VON KERBE IN LVNC UND BAV (BICUSPIDE AORTICA VENTIL). 4.1-4.2: FUNKTION VON MDK-A (4.1), CAV-1 UND CAVIN (4.2) IN DER HERZREGENERATION DES ZEBRAFISCHES. _x000D_ Methodik: 1.1: ANALYSE VON MÄUSEN MIT MIB1 V943F UND R530X MUTATIONEN. 1.2: CARDIOMYOCYTIC DIFFERENZIERUNG VON HIPSC MIT MIB1-MUTATIONEN. 1.3: HERZPHÄNOTYP VON MÄUSEN MIT FALTA- ODER ÜBERFUNKTIONSFUNKTION VON GPR126. 1.4: ERZEUGUNG UND ANALYSE DER KARDIALEN ENTWICKLUNG VON MÄUSEN, DIE BEI DER SIGNALISIERUNG DURCH SEMAFORINAS UNZUREICHEND SIND. 1.5: ANALYSE VON MÄUSEN, DIE FÜR ENDOKARDIELLE NRG1 UNZUREICHEND SIND. 1.6: ANALYSE VON MÄUSEN, DIE FÜR ENDOKARDIELLES EPHRINB2 UNZUREICHEND SIND. 2.1: PROTEOMISCHE IDENTIFIZIERUNG VON ABGESONDERTEN KERBENABHÄNGIGEN FAKTOREN. 2.2: CHIP-SEQ MIT EMBRYONALEN ENDOKARDZELLEN. 3.1: ANALYSE DES WNT-AUSDRUCKS UND DER FUNKTION IN JAG1-UNZULÄNGLICHEN MÄUSEN. 3.2: UNTERSUCHUNG DER FUNKTION VON JAG1 UND JAG2 BEI DER UMGESTALTUNG VON OFT UND VALVULÄRER MORPHOGENESE. 4.2: ULTRASECUENCIACION DER KERBE IN LVNC UND BAV. 4.1-4.2: ANALYSE DER KARDIALEN REGENERATION VON MUTANTEN FÜR MDK-A, CAV-1 UND CAVIN, DIE DURCH CRISPR/CAS9 ERZEUGT WERDEN. _x000D_ erwartete Ergebnisse: 1) STELLEN SIE DIE FUNKTION DER KERBE IN VENTRIKULÄRER VERDICHTUNG FEST; 2) IDENTIFIZIEREN SIE DEN DEFEKT IN DER CARDIOMIOCYTIC-DIFFERENZIERUNG VON MUTANTENHIPSCS FÜR MIB1; 3) BESTIMMEN DIE FUNKTION VON GPR126, SEMAFORINAS UND NRG1 IN DER VENTRIKULÄREN ENTWICKLUNG; 4) IDENTIFIZIEREN SIE ABGESONDERTE KERBENABHÄNGIGE FAKTOREN WÄHREND DER HERZENTWICKLUNG; 5) IDENTIFIZIEREN SIE GENE, DIE DURCH KERBE WÄHREND DER KARDIOGENESE REGULIERT WERDEN; 6) EPHRINB2 FUNKTION IN KORONAREN VASKULATUR; 7) KERBEN IN OFT UND VALVULÄRE MORPHOGENESE; 8) KERBE ALS GENETISCHER MARKER VON LVNC UND BAV; 9) FUNKTION VON MDK-A, CAV-1 UND CAVIN IN DER HERZREGENERATION. _x000D_ Relevanz: DIESES PROJEKT WIRD DAS WISSEN ÜBER DIE MECHANISMEN, DIE LVNC (UND VERWANDTE MYOKARDOPATHIEN) UND BAV ZUGRUNDE LIEGEN, FÖRDERN UND DABEI HELFEN, NEUE PRÄVENTIVE UND/ODER THERAPEUTISCHE STRATEGIEN ZU ENTWICKELN. (German) / rank | |||||||||||||||
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| Property / summary: HINTERGRUND: DIE HERZENTWICKLUNG RESULTIERT AUS DER INTEGRIERTEN WIRKUNG VON INTERZELLULÄREN SIGNALEN, EPIGENETISCHEN UND TRANSKRIPTIONSREGULATOREN. DIE KOORDINIERTE WIRKUNG DIESER FAKTOREN REGELT DIE PROZESSE DER PROLIFERATION, DER MUSTERBILDUNG UND DER ZELLDIFFERENZIERUNG, DIE DAS ERWACHSENE HERZ HERVORBRINGEN, UND IHRE VERÄNDERUNG FÜHRT ZU ANGEBORENEN HERZERKRANKUNGEN (CHD), DIE SICH AUF DAS NEONATALE ODER ERWACHSENE LEBEN AUSWIRKEN. _x000D_ Ziele: UNTERSUCHEN SIE DIE ROLLE DER INTERZELLULÄREN SIGNALGEBUNG IN (1) DER ENTWICKLUNG UND PATHOLOGIE VON HERZVENTRIKELN UND KORONAREN VASKULATUR, (2) ENTWICKLUNGS- UND VENTILPATHOLOGIE UND (3) HERZREGENERATION. _x000D_ Hypothesen: DIE ERMITTLUNG DES WIRKMECHANISMUS VON SIGNALWEGEN, DIE FÜR DIE HERZENTWICKLUNG UNERLÄSSLICH SIND, IST ENTSCHEIDEND FÜR DAS VERSTÄNDNIS DER ÄTIOLOGIE UND DIE ENTWICKLUNG VON BEHANDLUNGEN FÜR HDC. _x000D_ spezifische Ziele: CHARAKTERISIEREN: 1.1: MÄUSE MIT MIB1-MUTATIONEN, DIE NICHT KOMPRIMIERTE MYOKARDOPATHIE (NCML) VERURSACHEN. 1.2: KARDIALE DIFFERENZIERUNG VON HUMANINDUZIERTEN VORLÄUFERZELLEN (HIPSC) MUTANT FÜR MIB1. 1.3-1.5: DIE FUNKTION VON GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) UND NRG1 (1.5) IN DER HERZENTWICKLUNG. 1.6: EPHRINB2 IN DER ENTWICKLUNG VON KORONARVASKULATUR. 2.1: NOTCH’S ABHÄNGIGE SECRETOMA IN DER HERZENTWICKLUNG. 2.2: GENE, DIE DURCH KERB WÄHREND DER HERZENTWICKLUNG REGULIERT WERDEN. 3.1: DIE ROLLE VON WNT IN DER VENTILENTWICKLUNG ABHÄNGIG VON JAG1/NOTCH1. 3.2: JAG1 UND JAG2 FUNKTION BEI DER UMGESTALTUNG DES AUSGANGSTRAKTES (OFT) UND DER VENTILMORPHOGENESE. 3.3: DIE EINBINDUNG VON KERBE IN LVNC UND BAV (BICUSPIDE AORTICA VENTIL). 4.1-4.2: FUNKTION VON MDK-A (4.1), CAV-1 UND CAVIN (4.2) IN DER HERZREGENERATION DES ZEBRAFISCHES. _x000D_ Methodik: 1.1: ANALYSE VON MÄUSEN MIT MIB1 V943F UND R530X MUTATIONEN. 1.2: CARDIOMYOCYTIC DIFFERENZIERUNG VON HIPSC MIT MIB1-MUTATIONEN. 1.3: HERZPHÄNOTYP VON MÄUSEN MIT FALTA- ODER ÜBERFUNKTIONSFUNKTION VON GPR126. 1.4: ERZEUGUNG UND ANALYSE DER KARDIALEN ENTWICKLUNG VON MÄUSEN, DIE BEI DER SIGNALISIERUNG DURCH SEMAFORINAS UNZUREICHEND SIND. 1.5: ANALYSE VON MÄUSEN, DIE FÜR ENDOKARDIELLE NRG1 UNZUREICHEND SIND. 1.6: ANALYSE VON MÄUSEN, DIE FÜR ENDOKARDIELLES EPHRINB2 UNZUREICHEND SIND. 2.1: PROTEOMISCHE IDENTIFIZIERUNG VON ABGESONDERTEN KERBENABHÄNGIGEN FAKTOREN. 2.2: CHIP-SEQ MIT EMBRYONALEN ENDOKARDZELLEN. 3.1: ANALYSE DES WNT-AUSDRUCKS UND DER FUNKTION IN JAG1-UNZULÄNGLICHEN MÄUSEN. 3.2: UNTERSUCHUNG DER FUNKTION VON JAG1 UND JAG2 BEI DER UMGESTALTUNG VON OFT UND VALVULÄRER MORPHOGENESE. 4.2: ULTRASECUENCIACION DER KERBE IN LVNC UND BAV. 4.1-4.2: ANALYSE DER KARDIALEN REGENERATION VON MUTANTEN FÜR MDK-A, CAV-1 UND CAVIN, DIE DURCH CRISPR/CAS9 ERZEUGT WERDEN. _x000D_ erwartete Ergebnisse: 1) STELLEN SIE DIE FUNKTION DER KERBE IN VENTRIKULÄRER VERDICHTUNG FEST; 2) IDENTIFIZIEREN SIE DEN DEFEKT IN DER CARDIOMIOCYTIC-DIFFERENZIERUNG VON MUTANTENHIPSCS FÜR MIB1; 3) BESTIMMEN DIE FUNKTION VON GPR126, SEMAFORINAS UND NRG1 IN DER VENTRIKULÄREN ENTWICKLUNG; 4) IDENTIFIZIEREN SIE ABGESONDERTE KERBENABHÄNGIGE FAKTOREN WÄHREND DER HERZENTWICKLUNG; 5) IDENTIFIZIEREN SIE GENE, DIE DURCH KERBE WÄHREND DER KARDIOGENESE REGULIERT WERDEN; 6) EPHRINB2 FUNKTION IN KORONAREN VASKULATUR; 7) KERBEN IN OFT UND VALVULÄRE MORPHOGENESE; 8) KERBE ALS GENETISCHER MARKER VON LVNC UND BAV; 9) FUNKTION VON MDK-A, CAV-1 UND CAVIN IN DER HERZREGENERATION. _x000D_ Relevanz: DIESES PROJEKT WIRD DAS WISSEN ÜBER DIE MECHANISMEN, DIE LVNC (UND VERWANDTE MYOKARDOPATHIEN) UND BAV ZUGRUNDE LIEGEN, FÖRDERN UND DABEI HELFEN, NEUE PRÄVENTIVE UND/ODER THERAPEUTISCHE STRATEGIEN ZU ENTWICKELN. (German) / qualifier | |||||||||||||||
point in time: 9 December 2021
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Revision as of 06:44, 9 December 2021
Project Q3135099 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | SIGNAGE IN CARDIAC DEVELOPMENT AND VENTRICULAR AND VALVE PATHOLOGY |
Project Q3135099 in Spain |
Statements
242,000.0 Euro
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484,000.0 Euro
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50.0 percent
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30 December 2016
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29 December 2020
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FUNDACION CENTRO NAL DE INV. CARDIOVASCULARES CARLOS III
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40°25'0.12"N, 3°42'12.89"W
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28079
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ANTECEDENTES: EL DESARROLLO CARDIACO RESULTA DE LA ACCION INTEGRADA DE SEÑALES INTERCELULARES, REGULADORES EPIGENETICOS Y TRANSCRIPCIONALES. LA ACCION COORDINADA DE ESTOS FACTORES REGULA LOS PROCESOS DE PROLIFERACION, FORMACION DE PATRON Y DIFERENCIACION CELULAR QUE ORIGINAN EL CORAZON ADULTO, Y SU ALTERACION DA LUGAR A ENFERMEDADES CARDIACAS CONGENITAS (CHD) QUE IMPACTAN EN LA VIDA NEONATAL O ADULTA. _x000D_ OBJETIVOS: ESTUDIAR EL PAPEL DE LA SEÑALIZACION INTERCELULAR EN (1) EL DESARROLLO Y LA PATOLOGIA DE LOS VENTRICULOS CARDIACOS Y DE LA VASCULATURA CORONARIA, (2) EL DESARROLLO Y LA PATOLOGIA VALVULAR, Y (3) LA REGENERACION CARDIACA. _x000D_ HIPOTESIS: IDENTIFICAR EL MECANISMO DE ACCION DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION ESENCIALES PARA EL DESARROLLO CARDIACO ES CRUCIAL PARA ENTENDER LA ETIOLOGIA Y DESARROLLAR TRATAMIENTOS PARA LAS CHD. _x000D_ OBJETIVOS ESPECIFICOS: CARACTERIZAR: 1.1: RATONES CON MUTACIONES EN MIB1 CAUSANTES DE MIOCARDIOPATIA NO COMPACTADA (LVNC). 1.2: LA DIFERENCIACION CARDIACA DE CELULAS PROGENITORAS INDUCIDAS HUMANAS (HIPSC) MUTANTES PARA MIB1. 1.3-1.5: LA FUNCION DE GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) Y NRG1 (1.5) EN EL DESARROLLO CARDIACO. 1.6: EPHRINB2 EN EL DESARROLLO DE LA VASCULATURA CORONARIA. 2.1: EL SECRETOMA DEPENDIENTE DE NOTCH EN EL DESARROLLO CARDIACO. 2.2: LOS GENES REGULADOS POR NOTCH DURANTE EL DESARROLLO CARDIACO. 3.1: FUNCION DE WNT EN EL DESARROLLO VALVULAR DEPENDIENTE DE JAG1/NOTCH1. 3.2: FUNCION DE JAG1 Y JAG2 EN EL REMODELADO DEL TRACTO DE SALIDA (OFT) Y LA MORFOGENESIS VALVULAR. 3.3: LA IMPLICACION DE NOTCH EN LVNC Y BAV (VALVULA AORTICA BICUSPIDE). 4.1-4.2: FUNCION DE MDK-A (4.1), CAV-1 Y CAVIN (4.2) EN LA REGENERACION CARDIACA DEL PEZ CEBRA. _x000D_ METODOLOGIA: 1.1: ANALISIS DE RATONES PORTADORES DE LAS MUTACIONES EN MIB1 V943F Y R530X. 1.2: DIFERENCIACION CARDIOMIOCITICA DE HIPSC CON MUTACIONES EN MIB1. 1.3: FENOTIPO CARDIACO DE RATONES CON FALTA- O EXCESO-DE-FUNCION DE GPR126 ENDOCARDIAL. 1.4: GENERACION Y ANALISIS DEL DESARROLLO CARDIACO DE RATONES DEFICIENTES EN SEÑALIZACION POR SEMAFORINAS. 1.5: ANALISIS DE RATONES DEFICIENTES PARA NRG1 ENDOCARDIAL. 1.6: ANALISIS DE RATONES DEFICIENTES PARA EPHRINB2 ENDOCARDIAL. 2.1: IDENTIFICACION PROTEOMICA DE LOS FACTORES SECRETADOS DEPENDIENTES DE NOTCH. 2.2: CHIP-SEQ CON CELULAS DEL ENDOCARDIO EMBRIONARIO. 3.1: ANALISIS DE LA EXPRESION Y FUNCION DE WNT EN RATONES DEFICIENTES PARA JAG1. 3.2: ESTUDIO DE LA FUNCION DE JAG1 Y JAG2 EN EL REMODELADO DEL OFT Y LA MORFOGENESIS VALVULAR. 4.2: ULTRASECUENCIACION DE NOTCH EN LVNC Y BAV. 4.1-4.2: ANALISIS DE LA REGENERACION CARDIACA DE MUTANTES PARA MDK-A, CAV-1 Y CAVIN GENERADOS MEDIANTE CRISPR/CAS9. _x000D_ RESULTADOS ESPERADOS: 1) ESTABLECER LA FUNCION DE NOTCH EN LA COMPACTACION VENTRICULAR; 2) IDENTIFICAR EL DEFECTO EN DIFERENCIACION CARDIOMIOCITICA DE LAS HIPSC MUTANTES PARA MIB1; 3) DETERMINAR LA FUNCION DE GPR126, SEMAFORINAS Y NRG1 EN EL DESARROLLO VENTRICULAR; 4) IDENTIFICAR LOS FACTORES SECRETADOS DEPENDIENTES DE NOTCH DURANTE EL DESARROLLO CARDIACO; 5) IDENTIFICAR LOS GENES REGULADOS POR NOTCH DURANTE CARDIOGENESIS; 6) FUNCION DE EPHRINB2 EN LA VASCULATURA CORONARIA; 7) NOTCH EN LA MORFOGENESIS DEL OFT Y VALVULAR; 8) NOTCH COMO UN MARCADOR GENETICO DE LA LVNC Y BAV; 9) FUNCION DE MDK-A, CAV-1 Y CAVIN EN LA REGENERACION CARDIACA. _x000D_ RELEVANCIA: ESTE PROYECTO AVANZARA EN EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS SUBYACENTES A LA LVNC (Y MIOCARDIOPATIAS RELACIONADAS) Y BAV, Y AYUDARA A DISEÑAR NUEVAS ESTRATEGIAS PREVENTIVAS Y/O TERAPEUTICAS. (Spanish)
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BACKGROUND: CARDIAC DEVELOPMENT RESULTS FROM THE INTEGRATED ACTION OF INTERCELLULAR SIGNALS, EPIGENETIC AND TRANSCRIPTIONAL REGULATORS. THE COORDINATED ACTION OF THESE FACTORS REGULATES THE PROCESSES OF PROLIFERATION, PATTERN FORMATION AND CELL DIFFERENTIATION THAT ORIGINATE THE ADULT HEART, AND THEIR ALTERATION RESULTS IN CONGENITAL HEART DISEASE (CHD) THAT IMPACT ON NEONATAL OR ADULT LIFE. _x000D_ objectives: STUDY THE ROLE OF INTERCELLULAR SIGNALLING IN (1) THE DEVELOPMENT AND PATHOLOGY OF CARDIAC VENTRICLES AND CORONARY VASCULATURE, (2) DEVELOPMENT AND VALVE PATHOLOGY, AND (3) CARDIAC REGENERATION. _x000D_ hypotheses: IDENTIFYING THE MECHANISM OF ACTION OF SIGNALING PATHWAYS ESSENTIAL FOR CARDIAC DEVELOPMENT IS CRUCIAL FOR UNDERSTANDING ETIOLOGY AND DEVELOPING TREATMENTS FOR HDC. _x000D_ SPECIFIC objectives: CHARACTERISE: 1.1: MICE WITH MIB1 MUTATIONS CAUSING NON-COMPACTED MYOCARDIOPATHY (NCML). 1.2: CARDIAC DIFFERENTIATION OF HUMAN INDUCED PROGENITOR CELLS (HIPSC) MUTANT FOR MIB1. 1,3-1,5: THE FUNCTION OF GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) AND NRG1 (1.5) IN CARDIAC DEVELOPMENT. 1.6: EPHRINB2 IN THE DEVELOPMENT OF CORONARY VASCULATURE. 2.1: NOTCH’S DEPENDENT SECRETOMA IN CARDIAC DEVELOPMENT. 2.2: GENES REGULATED BY NOTCH DURING CARDIAC DEVELOPMENT. 3.1: WNT’S ROLE IN THE VALVE DEVELOPMENT DEPENDENT ON JAG1/NOTCH1. 3.2: JAG1 AND JAG2 FUNCTION IN THE REMODELING OF THE OUTPUT TRACT (OFT) AND VALVE MORPHOGENESIS. 3.3: THE INVOLVEMENT OF NOTCH IN LVNC AND BAV (BICUSPIDE AORTICA VALVE). 4,1-4,2: FUNCTION OF MDK-A (4.1), CAV-1 AND CAVIN (4.2) IN THE CARDIAC REGENERATION OF THE ZEBRAFISH. _x000D_ Methodology: 1.1: ANALYSIS OF MICE CARRYING MIB1 V943F AND R530X MUTATIONS. 1.2: CARDIOMYOCYTIC DIFFERENTIATION OF HIPSC WITH MIB1 MUTATIONS. 1.3: CARDIAC PHENOTYPE OF MICE WITH FALTA- OR EXCESS-OF-FUNCTION OF ENDOCARDIAL GPR126. 1.4: GENERATION AND ANALYSIS OF CARDIAC DEVELOPMENT OF MICE DEFICIENT IN SIGNALING BY SEMAFORINAS. 1.5: ANALYSIS OF MICE DEFICIENT FOR ENDOCARDIAL NRG1. 1.6: ANALYSIS OF MICE DEFICIENT FOR ENDOCARDIAL EPHRINB2. 2.1: PROTEOMIC IDENTIFICATION OF SECRETED NOTCH-DEPENDENT FACTORS. 2.2: CHIP-SEQ WITH EMBRYONIC ENDOCARDIUM CELLS. 3.1: ANALYSIS OF WNT EXPRESSION AND FUNCTION IN JAG1-DEFICIENT MICE. 3.2: STUDY OF THE FUNCTION OF JAG1 AND JAG2 IN THE REMODELING OF OFT AND VALVULAR MORPHOGENESIS. 4.2: ULTRASECUENCIACION OF NOTCH IN LVNC AND BAV. 4,1-4,2: ANALYSIS OF CARDIAC REGENERATION OF MUTANTS FOR MDK-A, CAV-1 AND CAVIN GENERATED BY CRISPR/CAS9. _x000D_ Expected Results: 1) ESTABLISH THE FUNCTION OF NOTCH IN VENTRICULAR COMPACTION; 2) IDENTIFY THE DEFECT IN CARDIOMIOCYTIC DIFFERENTIATION OF MUTANT HIPSCS FOR MIB1; 3) DETERMINE THE FUNCTION OF GPR126, SEMAFORINAS AND NRG1 IN VENTRICULAR DEVELOPMENT; 4) IDENTIFY SECRETED NOTCH-DEPENDENT FACTORS DURING CARDIAC DEVELOPMENT; 5) IDENTIFY GENES REGULATED BY NOTCH DURING CARDIOGENESIS; 6) EPHRINB2 FUNCTION IN CORONARY VASCULATURE; 7) NOTCH IN OFT AND VALVULAR MORPHOGENESIS; 8) NOTCH AS A GENETIC MARKER OF LVNC AND BAV; 9) FUNCTION OF MDK-A, CAV-1 AND CAVIN IN CARDIAC REGENERATION. _x000D_ relevance: THIS PROJECT WILL ADVANCE KNOWLEDGE OF THE MECHANISMS UNDERLYING LVNC (AND RELATED MYOCARDIOPATHIES) AND BAV, AND HELP DESIGN NEW PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC STRATEGIES. (English)
12 October 2021
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CONTEXTE: LE DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE RÉSULTE DE L’ACTION INTÉGRÉE DES SIGNAUX INTERCELLULAIRES, DES RÉGULATEURS ÉPIGÉNÉTIQUES ET TRANSCRIPTIONNELS. L’ACTION COORDONNÉE DE CES FACTEURS RÉGULE LES PROCESSUS DE PROLIFÉRATION, DE FORMATION DE MODÈLES ET DE DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE QUI SONT À L’ORIGINE DU CŒUR ADULTE, ET LEUR ALTÉRATION ENTRAÎNE UNE MALADIE CARDIAQUE CONGÉNITALE (CHD) QUI A UN IMPACT SUR LA VIE NÉONATALE OU ADULTE. _x000D_ objectifs: ÉTUDIER LE RÔLE DE LA SIGNALISATION INTERCELLULAIRE DANS (1) LE DÉVELOPPEMENT ET LA PATHOLOGIE DES VENTRICULES CARDIAQUES ET DES VASCULATURES CORONAIRES, (2) LE DÉVELOPPEMENT ET LA PATHOLOGIE DES VALVES, ET (3) LA RÉGÉNÉRATION CARDIAQUE. _x000D_ hypothèses: L’IDENTIFICATION DU MÉCANISME D’ACTION DES VOIES DE SIGNALISATION ESSENTIELLES AU DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE EST CRUCIALE POUR LA COMPRÉHENSION DE L’ÉTIOLOGIE ET LE DÉVELOPPEMENT DE TRAITEMENTS POUR LES HDC. _x000D_ objectifs spécifiques: CARACTÉRISER: 1.1: SOURIS PRÉSENTANT DES MUTATIONS MIB1 PROVOQUANT UNE MYOCARDIOPATHIE NON-COMPACTE (NCML). 1.2: DIFFÉRENCIATION CARDIAQUE DU MUTANT DES CELLULES PROGÉNITRICES INDUITES PAR L’HOMME (HIPSC) POUR MIB1. 1.3-1.5: LA FONCTION DE GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) ET NRG1 (1.5) DANS LE DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE. 1.6: EPHRINB2 DANS LE DÉVELOPPEMENT DE LA VASCULATURE CORONAIRE. 2.1: LA SECRETOMA DÉPENDANTE DE NOTCH DANS LE DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE. 2.2: GÈNES RÉGULÉS PAR L’ENCOCHE PENDANT LE DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE. 3.1: LE RÔLE DE WNT DANS LE DÉVELOPPEMENT DE LA VANNE DÉPEND DE JAG1/NOTCH1. 3.2: JAG1 ET JAG2 FONCTIONNENT DANS LE REMODELAGE DU TUBE DE SORTIE (OFT) ET DE LA MORPHOGÉNÈSE DES VALVES. 3.3: L’IMPLICATION DE L’ENCOCHE DANS LE LVNC ET LE BAV (VANNE BICUSPIDE AORTICA). 4.1-4.2: FONCTION DE MDK-A (4.1), CAV-1 ET CAVIN (4.2) DANS LA RÉGÉNÉRATION CARDIAQUE DU POISSON ZÈBRE. _x000D_ méthodologie: 1.1: ANALYSE DES SOURIS PORTEUSES DE MUTATIONS MIB1 V943F ET R530X. 1.2: DIFFÉRENCIATION CARDIOMYOCYTIQUE DE L’HIPSC AVEC MUTATIONS MIB1. 1.3: PHÉNOTYPE CARDIAQUE DE SOURIS PRÉSENTANT UN FALTA OU UN EXCÈS DE FONCTION DU GPR126 ENDOCARDIEN. 1.4: GÉNÉRATION ET ANALYSE DU DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE DES SOURIS DÉFICIENTES EN MATIÈRE DE SIGNALISATION PAR SEMAFORINAS. 1.5: ANALYSE DE SOURIS DÉFICIENTES POUR LA NRG1 ENDOCARDIENNE. 1.6: ANALYSE DE SOURIS DÉFICIENTES POUR L’EPHRINB2 ENDOCARDIEN. 2.1: IDENTIFICATION PROTÉOMIQUE DES FACTEURS DÉPENDANTS DE L’ENTAILLE SÉCRÉTÉE. 2.2: CHIP-SEQ AVEC DES CELLULES EMBRYONNAIRES ENDOCARDIUM. 3.1: ANALYSE DE L’EXPRESSION ET DE LA FONCTION DE WNT CHEZ DES SOURIS DÉFICIENTES JAG1. 3.2: ÉTUDE DE LA FONCTION DE JAG1 ET DE JAG2 DANS LE REMODELAGE DE LA MORPHOGÉNÈSE DU THORAX ET DE LA VALVULAIRE. 4.2: ULTRASECUENCIACION D’ENCOCHE EN LVNC ET BAV. 4.1-4.2: ANALYSE DE LA RÉGÉNÉRATION CARDIAQUE DES MUTANTS POUR MDK-A, CAV-1 ET CAVIN GÉNÉRÉS PAR CRISPR/CAS9. _x000D_ Résultats attendus: 1) ÉTABLIR LA FONCTION DE L’ENCOCHE DANS LA COMPACTION VENTRICULAIRE; 2) IDENTIFIER LE DÉFAUT DE DIFFÉRENCIATION CARDIOMIOCYTIQUE DES HIPSC MUTANTS POUR LE MIB1; 3) DÉTERMINER LA FONCTION DE GPR126, SEMAFORINAS ET NRG1 DANS LE DÉVELOPPEMENT VENTRICULAIRE; 4) IDENTIFIER LES FACTEURS SÉCRÉTÉS DÉPENDANTS DE L’ENCOCHE PENDANT LE DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE; 5) IDENTIFIER LES GÈNES RÉGULÉS PAR L’ENCOCHE PENDANT LA CARDIOGENÈSE; 6) FONCTION EPHRINB2 DANS LA VASCULATURE CORONAIRE; 7) MORPHOGÉNÈSE OFT ET VALVULAIRE; 8) L’ENCOCHE COMME MARQUEUR GÉNÉTIQUE DE LA LVNC ET DU BAV; 9) FONCTION DE MDK-A, CAV-1 ET CAVIN DANS LA RÉGÉNÉRATION CARDIAQUE. _x000D_ pertinence: CE PROJET FERA PROGRESSER LA CONNAISSANCE DES MÉCANISMES SOUS-JACENTS À LA LVNC (ET AUX MYOCARDIOPATHIES CONNEXES) ET AU VAB, ET AIDERA À CONCEVOIR DE NOUVELLES STRATÉGIES PRÉVENTIVES ET/OU THÉRAPEUTIQUES. (French)
2 December 2021
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HINTERGRUND: DIE HERZENTWICKLUNG RESULTIERT AUS DER INTEGRIERTEN WIRKUNG VON INTERZELLULÄREN SIGNALEN, EPIGENETISCHEN UND TRANSKRIPTIONSREGULATOREN. DIE KOORDINIERTE WIRKUNG DIESER FAKTOREN REGELT DIE PROZESSE DER PROLIFERATION, DER MUSTERBILDUNG UND DER ZELLDIFFERENZIERUNG, DIE DAS ERWACHSENE HERZ HERVORBRINGEN, UND IHRE VERÄNDERUNG FÜHRT ZU ANGEBORENEN HERZERKRANKUNGEN (CHD), DIE SICH AUF DAS NEONATALE ODER ERWACHSENE LEBEN AUSWIRKEN. _x000D_ Ziele: UNTERSUCHEN SIE DIE ROLLE DER INTERZELLULÄREN SIGNALGEBUNG IN (1) DER ENTWICKLUNG UND PATHOLOGIE VON HERZVENTRIKELN UND KORONAREN VASKULATUR, (2) ENTWICKLUNGS- UND VENTILPATHOLOGIE UND (3) HERZREGENERATION. _x000D_ Hypothesen: DIE ERMITTLUNG DES WIRKMECHANISMUS VON SIGNALWEGEN, DIE FÜR DIE HERZENTWICKLUNG UNERLÄSSLICH SIND, IST ENTSCHEIDEND FÜR DAS VERSTÄNDNIS DER ÄTIOLOGIE UND DIE ENTWICKLUNG VON BEHANDLUNGEN FÜR HDC. _x000D_ spezifische Ziele: CHARAKTERISIEREN: 1.1: MÄUSE MIT MIB1-MUTATIONEN, DIE NICHT KOMPRIMIERTE MYOKARDOPATHIE (NCML) VERURSACHEN. 1.2: KARDIALE DIFFERENZIERUNG VON HUMANINDUZIERTEN VORLÄUFERZELLEN (HIPSC) MUTANT FÜR MIB1. 1.3-1.5: DIE FUNKTION VON GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) UND NRG1 (1.5) IN DER HERZENTWICKLUNG. 1.6: EPHRINB2 IN DER ENTWICKLUNG VON KORONARVASKULATUR. 2.1: NOTCH’S ABHÄNGIGE SECRETOMA IN DER HERZENTWICKLUNG. 2.2: GENE, DIE DURCH KERB WÄHREND DER HERZENTWICKLUNG REGULIERT WERDEN. 3.1: DIE ROLLE VON WNT IN DER VENTILENTWICKLUNG ABHÄNGIG VON JAG1/NOTCH1. 3.2: JAG1 UND JAG2 FUNKTION BEI DER UMGESTALTUNG DES AUSGANGSTRAKTES (OFT) UND DER VENTILMORPHOGENESE. 3.3: DIE EINBINDUNG VON KERBE IN LVNC UND BAV (BICUSPIDE AORTICA VENTIL). 4.1-4.2: FUNKTION VON MDK-A (4.1), CAV-1 UND CAVIN (4.2) IN DER HERZREGENERATION DES ZEBRAFISCHES. _x000D_ Methodik: 1.1: ANALYSE VON MÄUSEN MIT MIB1 V943F UND R530X MUTATIONEN. 1.2: CARDIOMYOCYTIC DIFFERENZIERUNG VON HIPSC MIT MIB1-MUTATIONEN. 1.3: HERZPHÄNOTYP VON MÄUSEN MIT FALTA- ODER ÜBERFUNKTIONSFUNKTION VON GPR126. 1.4: ERZEUGUNG UND ANALYSE DER KARDIALEN ENTWICKLUNG VON MÄUSEN, DIE BEI DER SIGNALISIERUNG DURCH SEMAFORINAS UNZUREICHEND SIND. 1.5: ANALYSE VON MÄUSEN, DIE FÜR ENDOKARDIELLE NRG1 UNZUREICHEND SIND. 1.6: ANALYSE VON MÄUSEN, DIE FÜR ENDOKARDIELLES EPHRINB2 UNZUREICHEND SIND. 2.1: PROTEOMISCHE IDENTIFIZIERUNG VON ABGESONDERTEN KERBENABHÄNGIGEN FAKTOREN. 2.2: CHIP-SEQ MIT EMBRYONALEN ENDOKARDZELLEN. 3.1: ANALYSE DES WNT-AUSDRUCKS UND DER FUNKTION IN JAG1-UNZULÄNGLICHEN MÄUSEN. 3.2: UNTERSUCHUNG DER FUNKTION VON JAG1 UND JAG2 BEI DER UMGESTALTUNG VON OFT UND VALVULÄRER MORPHOGENESE. 4.2: ULTRASECUENCIACION DER KERBE IN LVNC UND BAV. 4.1-4.2: ANALYSE DER KARDIALEN REGENERATION VON MUTANTEN FÜR MDK-A, CAV-1 UND CAVIN, DIE DURCH CRISPR/CAS9 ERZEUGT WERDEN. _x000D_ erwartete Ergebnisse: 1) STELLEN SIE DIE FUNKTION DER KERBE IN VENTRIKULÄRER VERDICHTUNG FEST; 2) IDENTIFIZIEREN SIE DEN DEFEKT IN DER CARDIOMIOCYTIC-DIFFERENZIERUNG VON MUTANTENHIPSCS FÜR MIB1; 3) BESTIMMEN DIE FUNKTION VON GPR126, SEMAFORINAS UND NRG1 IN DER VENTRIKULÄREN ENTWICKLUNG; 4) IDENTIFIZIEREN SIE ABGESONDERTE KERBENABHÄNGIGE FAKTOREN WÄHREND DER HERZENTWICKLUNG; 5) IDENTIFIZIEREN SIE GENE, DIE DURCH KERBE WÄHREND DER KARDIOGENESE REGULIERT WERDEN; 6) EPHRINB2 FUNKTION IN KORONAREN VASKULATUR; 7) KERBEN IN OFT UND VALVULÄRE MORPHOGENESE; 8) KERBE ALS GENETISCHER MARKER VON LVNC UND BAV; 9) FUNKTION VON MDK-A, CAV-1 UND CAVIN IN DER HERZREGENERATION. _x000D_ Relevanz: DIESES PROJEKT WIRD DAS WISSEN ÜBER DIE MECHANISMEN, DIE LVNC (UND VERWANDTE MYOKARDOPATHIEN) UND BAV ZUGRUNDE LIEGEN, FÖRDERN UND DABEI HELFEN, NEUE PRÄVENTIVE UND/ODER THERAPEUTISCHE STRATEGIEN ZU ENTWICKELN. (German)
9 December 2021
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Madrid
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Identifiers
SAF2016-78370-R
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