SIGNAGE IN CARDIAC DEVELOPMENT AND VENTRICULAR AND VALVE PATHOLOGY (Q3135099): Difference between revisions
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SEGNALETICA NELLO SVILUPPO CARDIACO E PATOLOGIA VENTRICOLARE E VALVOLARE | |||||||||||||||
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CONTESTO: LO SVILUPPO CARDIACO DERIVA DALL'AZIONE INTEGRATA DEI SEGNALI INTERCELLULARI, DEI REGOLATORI EPIGENETICI E TRASCRIZIONALI. L'AZIONE COORDINATA DI QUESTI FATTORI REGOLA I PROCESSI DI PROLIFERAZIONE, FORMAZIONE DI PATTERN E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE CHE HANNO ORIGINE IL CUORE ADULTO, E LA LORO ALTERAZIONE SI TRADUCE IN MALATTIE CARDIACHE CONGENITE (CHD) CHE HANNO UN IMPATTO SULLA VITA NEONATALE O ADULTA. _x000D_ obiettivi: STUDIARE IL RUOLO DELLA SEGNALAZIONE INTERCELLULARE (1) NELLO SVILUPPO E NELLA PATOLOGIA DEI VENTRICOLI CARDIACI E DELLA VASCOLATURA CORONARICA, (2) NELLO SVILUPPO E NELLA PATOLOGIA VALVOLARE E (3) NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA. _x000D_ ipotesi: IDENTIFICARE IL MECCANISMO D'AZIONE DELLE VIE DI SEGNALAZIONE ESSENZIALI PER LO SVILUPPO CARDIACO È FONDAMENTALE PER COMPRENDERE L'EZIOLOGIA E SVILUPPARE TRATTAMENTI PER L'HDC. _x000D_ obiettivi specifici: CARATTERIZZARE: 1.1: TOPI CON MUTAZIONI MIB1 CHE CAUSANO MIOCARDIOPATIA NON COMPATTA (NCML). 1.2: DIFFERENZIAZIONE CARDIACA DEL MUTANTE DELLE CELLULE PROGENITRICI INDOTTE DALL'UOMO (HIPSC) PER MIB1. 1.3-1.5: LA FUNZIONE DI GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) E NRG1 (1.5) NELLO SVILUPPO CARDIACO. 1.6: EPHRINB2 NELLO SVILUPPO DELLA VASCOLATURA CORONARICA. 2.1: SECRETOMA DIPENDENTE DA NOTCH NELLO SVILUPPO CARDIACO. 2.2: GENI REGOLATI DA TACCA DURANTE LO SVILUPPO CARDIACO. 3.1: IL RUOLO DI WNT NELLO SVILUPPO DELLE VALVOLE DIPENDE DA JAG1/NOTCH1. 3.2: FUNZIONE JAG1 E JAG2 NEL RIMODELLAMENTO DEL TRATTO DI USCITA (OFT) E DELLA MORFOGENESI DELLA VALVOLA. 3.3: IL COINVOLGIMENTO DI TACCA IN LVNC E BAV (VALVOLA DI AORTICA BCUSPIDE). 4.1-4.2: FUNZIONE DI MDK-A (4.1), CAV-1 E CAVIN (4.2) NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA DEL PESCE ZEBRA. _x000D_ metodologia: 1.1: ANALISI DEI TOPI CHE TRASPORTANO MUTAZIONI MIB1 V943F E R530X. 1.2: DIFFERENZIAZIONE CARDIOMYOCYTIC DI HIPSC CON MUTAZIONI MIB1. 1.3: FENOTIPO CARDIACO DI TOPI CON FALTA- O ECCESSO DI FUNZIONE DI GPR126 ENDOCARDICO. 1.4: GENERAZIONE E ANALISI DELLO SVILUPPO CARDIACO DI TOPI CARENTI NELLA SEGNALAZIONE DA PARTE DI SEMAFORINAS. 1.5: ANALISI DEI TOPI CARENTI PER L'ENDOCARDIA NRG1. 1.6: ANALISI DEI TOPI CARENTI PER L'ENDOCARDIA EPHRINB2. 2.1: IDENTIFICAZIONE PROTEOMICA DEI FATTORI DIPENDENTI DALLA NOTCH SECRETED. 2.2: CHIP-SEQ CON CELLULE EMBRIONALI DI ENDOCARDIO. 3.1: ANALISI DELL'ESPRESSIONE E DELLA FUNZIONE WNT NEI TOPI DEFICITARI DI JAG1. 3.2: STUDIO DELLA FUNZIONE DI JAG1 E JAG2 NEL RIMODELLAMENTO DELLA MORFOGENESI OFT E VALVULARE. 4.2: ULTRASECUENCIACION DI TACCA IN LVNC E BAV. 4.1-4.2: ANALISI DELLA RIGENERAZIONE CARDIACA DEI MUTANTI PER MDK-A, CAV-1 E CAVIN GENERATI DA CRISPR/CAS9. _x000D_ Risultati attesi: 1) STABILIRE LA FUNZIONE DELLA TACCA NELLA COMPATTAZIONE VENTRICOLARE; 2) IDENTIFICARE IL DIFETTO NELLA DIFFERENZIAZIONE CARDIOMIOCYTIC DEGLI HIPSC MUTANTI PER MIB1; 3) DETERMINARE LA FUNZIONE DI GPR126, SEMAFORINAS E NRG1 NELLO SVILUPPO VENTRICOLARE; 4) IDENTIFICARE I FATTORI SECRETI DELLA NOTCH-DIPENDENTI DURANTE LO SVILUPPO CARDIACO; 5) IDENTIFICARE I GENI REGOLATI DA TACCA DURANTE LA CARDIOGENESI; 6) FUNZIONE EPHRINB2 NELLA VASCOLATURA CORONARICA; 7) TACCA IN MORFOGENESI OFT E VALVULARE; 8) TACCA COME MARCATORE GENETICO DI LVNC E BAV; 9) FUNZIONE DI MDK-A, CAV-1 E CAVIN NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA. _x000D_ pertinenza: QUESTO PROGETTO PROMUOVERÀ LA CONOSCENZA DEI MECCANISMI ALLA BASE DELLA LVNC (E DELLE MIOCARDIOPATIE CORRELATE) E DEL BAV E CONTRIBUIRÀ A PROGETTARE NUOVE STRATEGIE PREVENTIVE E/O TERAPEUTICHE. (Italian) | |||||||||||||||
| Property / summary: CONTESTO: LO SVILUPPO CARDIACO DERIVA DALL'AZIONE INTEGRATA DEI SEGNALI INTERCELLULARI, DEI REGOLATORI EPIGENETICI E TRASCRIZIONALI. L'AZIONE COORDINATA DI QUESTI FATTORI REGOLA I PROCESSI DI PROLIFERAZIONE, FORMAZIONE DI PATTERN E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE CHE HANNO ORIGINE IL CUORE ADULTO, E LA LORO ALTERAZIONE SI TRADUCE IN MALATTIE CARDIACHE CONGENITE (CHD) CHE HANNO UN IMPATTO SULLA VITA NEONATALE O ADULTA. _x000D_ obiettivi: STUDIARE IL RUOLO DELLA SEGNALAZIONE INTERCELLULARE (1) NELLO SVILUPPO E NELLA PATOLOGIA DEI VENTRICOLI CARDIACI E DELLA VASCOLATURA CORONARICA, (2) NELLO SVILUPPO E NELLA PATOLOGIA VALVOLARE E (3) NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA. _x000D_ ipotesi: IDENTIFICARE IL MECCANISMO D'AZIONE DELLE VIE DI SEGNALAZIONE ESSENZIALI PER LO SVILUPPO CARDIACO È FONDAMENTALE PER COMPRENDERE L'EZIOLOGIA E SVILUPPARE TRATTAMENTI PER L'HDC. _x000D_ obiettivi specifici: CARATTERIZZARE: 1.1: TOPI CON MUTAZIONI MIB1 CHE CAUSANO MIOCARDIOPATIA NON COMPATTA (NCML). 1.2: DIFFERENZIAZIONE CARDIACA DEL MUTANTE DELLE CELLULE PROGENITRICI INDOTTE DALL'UOMO (HIPSC) PER MIB1. 1.3-1.5: LA FUNZIONE DI GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) E NRG1 (1.5) NELLO SVILUPPO CARDIACO. 1.6: EPHRINB2 NELLO SVILUPPO DELLA VASCOLATURA CORONARICA. 2.1: SECRETOMA DIPENDENTE DA NOTCH NELLO SVILUPPO CARDIACO. 2.2: GENI REGOLATI DA TACCA DURANTE LO SVILUPPO CARDIACO. 3.1: IL RUOLO DI WNT NELLO SVILUPPO DELLE VALVOLE DIPENDE DA JAG1/NOTCH1. 3.2: FUNZIONE JAG1 E JAG2 NEL RIMODELLAMENTO DEL TRATTO DI USCITA (OFT) E DELLA MORFOGENESI DELLA VALVOLA. 3.3: IL COINVOLGIMENTO DI TACCA IN LVNC E BAV (VALVOLA DI AORTICA BCUSPIDE). 4.1-4.2: FUNZIONE DI MDK-A (4.1), CAV-1 E CAVIN (4.2) NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA DEL PESCE ZEBRA. _x000D_ metodologia: 1.1: ANALISI DEI TOPI CHE TRASPORTANO MUTAZIONI MIB1 V943F E R530X. 1.2: DIFFERENZIAZIONE CARDIOMYOCYTIC DI HIPSC CON MUTAZIONI MIB1. 1.3: FENOTIPO CARDIACO DI TOPI CON FALTA- O ECCESSO DI FUNZIONE DI GPR126 ENDOCARDICO. 1.4: GENERAZIONE E ANALISI DELLO SVILUPPO CARDIACO DI TOPI CARENTI NELLA SEGNALAZIONE DA PARTE DI SEMAFORINAS. 1.5: ANALISI DEI TOPI CARENTI PER L'ENDOCARDIA NRG1. 1.6: ANALISI DEI TOPI CARENTI PER L'ENDOCARDIA EPHRINB2. 2.1: IDENTIFICAZIONE PROTEOMICA DEI FATTORI DIPENDENTI DALLA NOTCH SECRETED. 2.2: CHIP-SEQ CON CELLULE EMBRIONALI DI ENDOCARDIO. 3.1: ANALISI DELL'ESPRESSIONE E DELLA FUNZIONE WNT NEI TOPI DEFICITARI DI JAG1. 3.2: STUDIO DELLA FUNZIONE DI JAG1 E JAG2 NEL RIMODELLAMENTO DELLA MORFOGENESI OFT E VALVULARE. 4.2: ULTRASECUENCIACION DI TACCA IN LVNC E BAV. 4.1-4.2: ANALISI DELLA RIGENERAZIONE CARDIACA DEI MUTANTI PER MDK-A, CAV-1 E CAVIN GENERATI DA CRISPR/CAS9. _x000D_ Risultati attesi: 1) STABILIRE LA FUNZIONE DELLA TACCA NELLA COMPATTAZIONE VENTRICOLARE; 2) IDENTIFICARE IL DIFETTO NELLA DIFFERENZIAZIONE CARDIOMIOCYTIC DEGLI HIPSC MUTANTI PER MIB1; 3) DETERMINARE LA FUNZIONE DI GPR126, SEMAFORINAS E NRG1 NELLO SVILUPPO VENTRICOLARE; 4) IDENTIFICARE I FATTORI SECRETI DELLA NOTCH-DIPENDENTI DURANTE LO SVILUPPO CARDIACO; 5) IDENTIFICARE I GENI REGOLATI DA TACCA DURANTE LA CARDIOGENESI; 6) FUNZIONE EPHRINB2 NELLA VASCOLATURA CORONARICA; 7) TACCA IN MORFOGENESI OFT E VALVULARE; 8) TACCA COME MARCATORE GENETICO DI LVNC E BAV; 9) FUNZIONE DI MDK-A, CAV-1 E CAVIN NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA. _x000D_ pertinenza: QUESTO PROGETTO PROMUOVERÀ LA CONOSCENZA DEI MECCANISMI ALLA BASE DELLA LVNC (E DELLE MIOCARDIOPATIE CORRELATE) E DEL BAV E CONTRIBUIRÀ A PROGETTARE NUOVE STRATEGIE PREVENTIVE E/O TERAPEUTICHE. (Italian) / rank | |||||||||||||||
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| Property / summary: CONTESTO: LO SVILUPPO CARDIACO DERIVA DALL'AZIONE INTEGRATA DEI SEGNALI INTERCELLULARI, DEI REGOLATORI EPIGENETICI E TRASCRIZIONALI. L'AZIONE COORDINATA DI QUESTI FATTORI REGOLA I PROCESSI DI PROLIFERAZIONE, FORMAZIONE DI PATTERN E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE CHE HANNO ORIGINE IL CUORE ADULTO, E LA LORO ALTERAZIONE SI TRADUCE IN MALATTIE CARDIACHE CONGENITE (CHD) CHE HANNO UN IMPATTO SULLA VITA NEONATALE O ADULTA. _x000D_ obiettivi: STUDIARE IL RUOLO DELLA SEGNALAZIONE INTERCELLULARE (1) NELLO SVILUPPO E NELLA PATOLOGIA DEI VENTRICOLI CARDIACI E DELLA VASCOLATURA CORONARICA, (2) NELLO SVILUPPO E NELLA PATOLOGIA VALVOLARE E (3) NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA. _x000D_ ipotesi: IDENTIFICARE IL MECCANISMO D'AZIONE DELLE VIE DI SEGNALAZIONE ESSENZIALI PER LO SVILUPPO CARDIACO È FONDAMENTALE PER COMPRENDERE L'EZIOLOGIA E SVILUPPARE TRATTAMENTI PER L'HDC. _x000D_ obiettivi specifici: CARATTERIZZARE: 1.1: TOPI CON MUTAZIONI MIB1 CHE CAUSANO MIOCARDIOPATIA NON COMPATTA (NCML). 1.2: DIFFERENZIAZIONE CARDIACA DEL MUTANTE DELLE CELLULE PROGENITRICI INDOTTE DALL'UOMO (HIPSC) PER MIB1. 1.3-1.5: LA FUNZIONE DI GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) E NRG1 (1.5) NELLO SVILUPPO CARDIACO. 1.6: EPHRINB2 NELLO SVILUPPO DELLA VASCOLATURA CORONARICA. 2.1: SECRETOMA DIPENDENTE DA NOTCH NELLO SVILUPPO CARDIACO. 2.2: GENI REGOLATI DA TACCA DURANTE LO SVILUPPO CARDIACO. 3.1: IL RUOLO DI WNT NELLO SVILUPPO DELLE VALVOLE DIPENDE DA JAG1/NOTCH1. 3.2: FUNZIONE JAG1 E JAG2 NEL RIMODELLAMENTO DEL TRATTO DI USCITA (OFT) E DELLA MORFOGENESI DELLA VALVOLA. 3.3: IL COINVOLGIMENTO DI TACCA IN LVNC E BAV (VALVOLA DI AORTICA BCUSPIDE). 4.1-4.2: FUNZIONE DI MDK-A (4.1), CAV-1 E CAVIN (4.2) NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA DEL PESCE ZEBRA. _x000D_ metodologia: 1.1: ANALISI DEI TOPI CHE TRASPORTANO MUTAZIONI MIB1 V943F E R530X. 1.2: DIFFERENZIAZIONE CARDIOMYOCYTIC DI HIPSC CON MUTAZIONI MIB1. 1.3: FENOTIPO CARDIACO DI TOPI CON FALTA- O ECCESSO DI FUNZIONE DI GPR126 ENDOCARDICO. 1.4: GENERAZIONE E ANALISI DELLO SVILUPPO CARDIACO DI TOPI CARENTI NELLA SEGNALAZIONE DA PARTE DI SEMAFORINAS. 1.5: ANALISI DEI TOPI CARENTI PER L'ENDOCARDIA NRG1. 1.6: ANALISI DEI TOPI CARENTI PER L'ENDOCARDIA EPHRINB2. 2.1: IDENTIFICAZIONE PROTEOMICA DEI FATTORI DIPENDENTI DALLA NOTCH SECRETED. 2.2: CHIP-SEQ CON CELLULE EMBRIONALI DI ENDOCARDIO. 3.1: ANALISI DELL'ESPRESSIONE E DELLA FUNZIONE WNT NEI TOPI DEFICITARI DI JAG1. 3.2: STUDIO DELLA FUNZIONE DI JAG1 E JAG2 NEL RIMODELLAMENTO DELLA MORFOGENESI OFT E VALVULARE. 4.2: ULTRASECUENCIACION DI TACCA IN LVNC E BAV. 4.1-4.2: ANALISI DELLA RIGENERAZIONE CARDIACA DEI MUTANTI PER MDK-A, CAV-1 E CAVIN GENERATI DA CRISPR/CAS9. _x000D_ Risultati attesi: 1) STABILIRE LA FUNZIONE DELLA TACCA NELLA COMPATTAZIONE VENTRICOLARE; 2) IDENTIFICARE IL DIFETTO NELLA DIFFERENZIAZIONE CARDIOMIOCYTIC DEGLI HIPSC MUTANTI PER MIB1; 3) DETERMINARE LA FUNZIONE DI GPR126, SEMAFORINAS E NRG1 NELLO SVILUPPO VENTRICOLARE; 4) IDENTIFICARE I FATTORI SECRETI DELLA NOTCH-DIPENDENTI DURANTE LO SVILUPPO CARDIACO; 5) IDENTIFICARE I GENI REGOLATI DA TACCA DURANTE LA CARDIOGENESI; 6) FUNZIONE EPHRINB2 NELLA VASCOLATURA CORONARICA; 7) TACCA IN MORFOGENESI OFT E VALVULARE; 8) TACCA COME MARCATORE GENETICO DI LVNC E BAV; 9) FUNZIONE DI MDK-A, CAV-1 E CAVIN NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA. _x000D_ pertinenza: QUESTO PROGETTO PROMUOVERÀ LA CONOSCENZA DEI MECCANISMI ALLA BASE DELLA LVNC (E DELLE MIOCARDIOPATIE CORRELATE) E DEL BAV E CONTRIBUIRÀ A PROGETTARE NUOVE STRATEGIE PREVENTIVE E/O TERAPEUTICHE. (Italian) / qualifier | |||||||||||||||
point in time: 16 January 2022
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Revision as of 10:29, 16 January 2022
Project Q3135099 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | SIGNAGE IN CARDIAC DEVELOPMENT AND VENTRICULAR AND VALVE PATHOLOGY |
Project Q3135099 in Spain |
Statements
242,000.0 Euro
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484,000.0 Euro
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50.0 percent
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30 December 2016
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29 December 2020
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FUNDACION CENTRO NAL DE INV. CARDIOVASCULARES CARLOS III
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40°25'0.12"N, 3°42'12.89"W
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28079
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ANTECEDENTES: EL DESARROLLO CARDIACO RESULTA DE LA ACCION INTEGRADA DE SEÑALES INTERCELULARES, REGULADORES EPIGENETICOS Y TRANSCRIPCIONALES. LA ACCION COORDINADA DE ESTOS FACTORES REGULA LOS PROCESOS DE PROLIFERACION, FORMACION DE PATRON Y DIFERENCIACION CELULAR QUE ORIGINAN EL CORAZON ADULTO, Y SU ALTERACION DA LUGAR A ENFERMEDADES CARDIACAS CONGENITAS (CHD) QUE IMPACTAN EN LA VIDA NEONATAL O ADULTA. _x000D_ OBJETIVOS: ESTUDIAR EL PAPEL DE LA SEÑALIZACION INTERCELULAR EN (1) EL DESARROLLO Y LA PATOLOGIA DE LOS VENTRICULOS CARDIACOS Y DE LA VASCULATURA CORONARIA, (2) EL DESARROLLO Y LA PATOLOGIA VALVULAR, Y (3) LA REGENERACION CARDIACA. _x000D_ HIPOTESIS: IDENTIFICAR EL MECANISMO DE ACCION DE LAS VIAS DE SEÑALIZACION ESENCIALES PARA EL DESARROLLO CARDIACO ES CRUCIAL PARA ENTENDER LA ETIOLOGIA Y DESARROLLAR TRATAMIENTOS PARA LAS CHD. _x000D_ OBJETIVOS ESPECIFICOS: CARACTERIZAR: 1.1: RATONES CON MUTACIONES EN MIB1 CAUSANTES DE MIOCARDIOPATIA NO COMPACTADA (LVNC). 1.2: LA DIFERENCIACION CARDIACA DE CELULAS PROGENITORAS INDUCIDAS HUMANAS (HIPSC) MUTANTES PARA MIB1. 1.3-1.5: LA FUNCION DE GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) Y NRG1 (1.5) EN EL DESARROLLO CARDIACO. 1.6: EPHRINB2 EN EL DESARROLLO DE LA VASCULATURA CORONARIA. 2.1: EL SECRETOMA DEPENDIENTE DE NOTCH EN EL DESARROLLO CARDIACO. 2.2: LOS GENES REGULADOS POR NOTCH DURANTE EL DESARROLLO CARDIACO. 3.1: FUNCION DE WNT EN EL DESARROLLO VALVULAR DEPENDIENTE DE JAG1/NOTCH1. 3.2: FUNCION DE JAG1 Y JAG2 EN EL REMODELADO DEL TRACTO DE SALIDA (OFT) Y LA MORFOGENESIS VALVULAR. 3.3: LA IMPLICACION DE NOTCH EN LVNC Y BAV (VALVULA AORTICA BICUSPIDE). 4.1-4.2: FUNCION DE MDK-A (4.1), CAV-1 Y CAVIN (4.2) EN LA REGENERACION CARDIACA DEL PEZ CEBRA. _x000D_ METODOLOGIA: 1.1: ANALISIS DE RATONES PORTADORES DE LAS MUTACIONES EN MIB1 V943F Y R530X. 1.2: DIFERENCIACION CARDIOMIOCITICA DE HIPSC CON MUTACIONES EN MIB1. 1.3: FENOTIPO CARDIACO DE RATONES CON FALTA- O EXCESO-DE-FUNCION DE GPR126 ENDOCARDIAL. 1.4: GENERACION Y ANALISIS DEL DESARROLLO CARDIACO DE RATONES DEFICIENTES EN SEÑALIZACION POR SEMAFORINAS. 1.5: ANALISIS DE RATONES DEFICIENTES PARA NRG1 ENDOCARDIAL. 1.6: ANALISIS DE RATONES DEFICIENTES PARA EPHRINB2 ENDOCARDIAL. 2.1: IDENTIFICACION PROTEOMICA DE LOS FACTORES SECRETADOS DEPENDIENTES DE NOTCH. 2.2: CHIP-SEQ CON CELULAS DEL ENDOCARDIO EMBRIONARIO. 3.1: ANALISIS DE LA EXPRESION Y FUNCION DE WNT EN RATONES DEFICIENTES PARA JAG1. 3.2: ESTUDIO DE LA FUNCION DE JAG1 Y JAG2 EN EL REMODELADO DEL OFT Y LA MORFOGENESIS VALVULAR. 4.2: ULTRASECUENCIACION DE NOTCH EN LVNC Y BAV. 4.1-4.2: ANALISIS DE LA REGENERACION CARDIACA DE MUTANTES PARA MDK-A, CAV-1 Y CAVIN GENERADOS MEDIANTE CRISPR/CAS9. _x000D_ RESULTADOS ESPERADOS: 1) ESTABLECER LA FUNCION DE NOTCH EN LA COMPACTACION VENTRICULAR; 2) IDENTIFICAR EL DEFECTO EN DIFERENCIACION CARDIOMIOCITICA DE LAS HIPSC MUTANTES PARA MIB1; 3) DETERMINAR LA FUNCION DE GPR126, SEMAFORINAS Y NRG1 EN EL DESARROLLO VENTRICULAR; 4) IDENTIFICAR LOS FACTORES SECRETADOS DEPENDIENTES DE NOTCH DURANTE EL DESARROLLO CARDIACO; 5) IDENTIFICAR LOS GENES REGULADOS POR NOTCH DURANTE CARDIOGENESIS; 6) FUNCION DE EPHRINB2 EN LA VASCULATURA CORONARIA; 7) NOTCH EN LA MORFOGENESIS DEL OFT Y VALVULAR; 8) NOTCH COMO UN MARCADOR GENETICO DE LA LVNC Y BAV; 9) FUNCION DE MDK-A, CAV-1 Y CAVIN EN LA REGENERACION CARDIACA. _x000D_ RELEVANCIA: ESTE PROYECTO AVANZARA EN EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS SUBYACENTES A LA LVNC (Y MIOCARDIOPATIAS RELACIONADAS) Y BAV, Y AYUDARA A DISEÑAR NUEVAS ESTRATEGIAS PREVENTIVAS Y/O TERAPEUTICAS. (Spanish)
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BACKGROUND: CARDIAC DEVELOPMENT RESULTS FROM THE INTEGRATED ACTION OF INTERCELLULAR SIGNALS, EPIGENETIC AND TRANSCRIPTIONAL REGULATORS. THE COORDINATED ACTION OF THESE FACTORS REGULATES THE PROCESSES OF PROLIFERATION, PATTERN FORMATION AND CELL DIFFERENTIATION THAT ORIGINATE THE ADULT HEART, AND THEIR ALTERATION RESULTS IN CONGENITAL HEART DISEASE (CHD) THAT IMPACT ON NEONATAL OR ADULT LIFE. _x000D_ objectives: STUDY THE ROLE OF INTERCELLULAR SIGNALLING IN (1) THE DEVELOPMENT AND PATHOLOGY OF CARDIAC VENTRICLES AND CORONARY VASCULATURE, (2) DEVELOPMENT AND VALVE PATHOLOGY, AND (3) CARDIAC REGENERATION. _x000D_ hypotheses: IDENTIFYING THE MECHANISM OF ACTION OF SIGNALING PATHWAYS ESSENTIAL FOR CARDIAC DEVELOPMENT IS CRUCIAL FOR UNDERSTANDING ETIOLOGY AND DEVELOPING TREATMENTS FOR HDC. _x000D_ SPECIFIC objectives: CHARACTERISE: 1.1: MICE WITH MIB1 MUTATIONS CAUSING NON-COMPACTED MYOCARDIOPATHY (NCML). 1.2: CARDIAC DIFFERENTIATION OF HUMAN INDUCED PROGENITOR CELLS (HIPSC) MUTANT FOR MIB1. 1,3-1,5: THE FUNCTION OF GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) AND NRG1 (1.5) IN CARDIAC DEVELOPMENT. 1.6: EPHRINB2 IN THE DEVELOPMENT OF CORONARY VASCULATURE. 2.1: NOTCH’S DEPENDENT SECRETOMA IN CARDIAC DEVELOPMENT. 2.2: GENES REGULATED BY NOTCH DURING CARDIAC DEVELOPMENT. 3.1: WNT’S ROLE IN THE VALVE DEVELOPMENT DEPENDENT ON JAG1/NOTCH1. 3.2: JAG1 AND JAG2 FUNCTION IN THE REMODELING OF THE OUTPUT TRACT (OFT) AND VALVE MORPHOGENESIS. 3.3: THE INVOLVEMENT OF NOTCH IN LVNC AND BAV (BICUSPIDE AORTICA VALVE). 4,1-4,2: FUNCTION OF MDK-A (4.1), CAV-1 AND CAVIN (4.2) IN THE CARDIAC REGENERATION OF THE ZEBRAFISH. _x000D_ Methodology: 1.1: ANALYSIS OF MICE CARRYING MIB1 V943F AND R530X MUTATIONS. 1.2: CARDIOMYOCYTIC DIFFERENTIATION OF HIPSC WITH MIB1 MUTATIONS. 1.3: CARDIAC PHENOTYPE OF MICE WITH FALTA- OR EXCESS-OF-FUNCTION OF ENDOCARDIAL GPR126. 1.4: GENERATION AND ANALYSIS OF CARDIAC DEVELOPMENT OF MICE DEFICIENT IN SIGNALING BY SEMAFORINAS. 1.5: ANALYSIS OF MICE DEFICIENT FOR ENDOCARDIAL NRG1. 1.6: ANALYSIS OF MICE DEFICIENT FOR ENDOCARDIAL EPHRINB2. 2.1: PROTEOMIC IDENTIFICATION OF SECRETED NOTCH-DEPENDENT FACTORS. 2.2: CHIP-SEQ WITH EMBRYONIC ENDOCARDIUM CELLS. 3.1: ANALYSIS OF WNT EXPRESSION AND FUNCTION IN JAG1-DEFICIENT MICE. 3.2: STUDY OF THE FUNCTION OF JAG1 AND JAG2 IN THE REMODELING OF OFT AND VALVULAR MORPHOGENESIS. 4.2: ULTRASECUENCIACION OF NOTCH IN LVNC AND BAV. 4,1-4,2: ANALYSIS OF CARDIAC REGENERATION OF MUTANTS FOR MDK-A, CAV-1 AND CAVIN GENERATED BY CRISPR/CAS9. _x000D_ Expected Results: 1) ESTABLISH THE FUNCTION OF NOTCH IN VENTRICULAR COMPACTION; 2) IDENTIFY THE DEFECT IN CARDIOMIOCYTIC DIFFERENTIATION OF MUTANT HIPSCS FOR MIB1; 3) DETERMINE THE FUNCTION OF GPR126, SEMAFORINAS AND NRG1 IN VENTRICULAR DEVELOPMENT; 4) IDENTIFY SECRETED NOTCH-DEPENDENT FACTORS DURING CARDIAC DEVELOPMENT; 5) IDENTIFY GENES REGULATED BY NOTCH DURING CARDIOGENESIS; 6) EPHRINB2 FUNCTION IN CORONARY VASCULATURE; 7) NOTCH IN OFT AND VALVULAR MORPHOGENESIS; 8) NOTCH AS A GENETIC MARKER OF LVNC AND BAV; 9) FUNCTION OF MDK-A, CAV-1 AND CAVIN IN CARDIAC REGENERATION. _x000D_ relevance: THIS PROJECT WILL ADVANCE KNOWLEDGE OF THE MECHANISMS UNDERLYING LVNC (AND RELATED MYOCARDIOPATHIES) AND BAV, AND HELP DESIGN NEW PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC STRATEGIES. (English)
12 October 2021
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CONTEXTE: LE DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE RÉSULTE DE L’ACTION INTÉGRÉE DES SIGNAUX INTERCELLULAIRES, DES RÉGULATEURS ÉPIGÉNÉTIQUES ET TRANSCRIPTIONNELS. L’ACTION COORDONNÉE DE CES FACTEURS RÉGULE LES PROCESSUS DE PROLIFÉRATION, DE FORMATION DE MODÈLES ET DE DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE QUI SONT À L’ORIGINE DU CŒUR ADULTE, ET LEUR ALTÉRATION ENTRAÎNE UNE MALADIE CARDIAQUE CONGÉNITALE (CHD) QUI A UN IMPACT SUR LA VIE NÉONATALE OU ADULTE. _x000D_ objectifs: ÉTUDIER LE RÔLE DE LA SIGNALISATION INTERCELLULAIRE DANS (1) LE DÉVELOPPEMENT ET LA PATHOLOGIE DES VENTRICULES CARDIAQUES ET DES VASCULATURES CORONAIRES, (2) LE DÉVELOPPEMENT ET LA PATHOLOGIE DES VALVES, ET (3) LA RÉGÉNÉRATION CARDIAQUE. _x000D_ hypothèses: L’IDENTIFICATION DU MÉCANISME D’ACTION DES VOIES DE SIGNALISATION ESSENTIELLES AU DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE EST CRUCIALE POUR LA COMPRÉHENSION DE L’ÉTIOLOGIE ET LE DÉVELOPPEMENT DE TRAITEMENTS POUR LES HDC. _x000D_ objectifs spécifiques: CARACTÉRISER: 1.1: SOURIS PRÉSENTANT DES MUTATIONS MIB1 PROVOQUANT UNE MYOCARDIOPATHIE NON-COMPACTE (NCML). 1.2: DIFFÉRENCIATION CARDIAQUE DU MUTANT DES CELLULES PROGÉNITRICES INDUITES PAR L’HOMME (HIPSC) POUR MIB1. 1.3-1.5: LA FONCTION DE GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) ET NRG1 (1.5) DANS LE DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE. 1.6: EPHRINB2 DANS LE DÉVELOPPEMENT DE LA VASCULATURE CORONAIRE. 2.1: LA SECRETOMA DÉPENDANTE DE NOTCH DANS LE DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE. 2.2: GÈNES RÉGULÉS PAR L’ENCOCHE PENDANT LE DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE. 3.1: LE RÔLE DE WNT DANS LE DÉVELOPPEMENT DE LA VANNE DÉPEND DE JAG1/NOTCH1. 3.2: JAG1 ET JAG2 FONCTIONNENT DANS LE REMODELAGE DU TUBE DE SORTIE (OFT) ET DE LA MORPHOGÉNÈSE DES VALVES. 3.3: L’IMPLICATION DE L’ENCOCHE DANS LE LVNC ET LE BAV (VANNE BICUSPIDE AORTICA). 4.1-4.2: FONCTION DE MDK-A (4.1), CAV-1 ET CAVIN (4.2) DANS LA RÉGÉNÉRATION CARDIAQUE DU POISSON ZÈBRE. _x000D_ méthodologie: 1.1: ANALYSE DES SOURIS PORTEUSES DE MUTATIONS MIB1 V943F ET R530X. 1.2: DIFFÉRENCIATION CARDIOMYOCYTIQUE DE L’HIPSC AVEC MUTATIONS MIB1. 1.3: PHÉNOTYPE CARDIAQUE DE SOURIS PRÉSENTANT UN FALTA OU UN EXCÈS DE FONCTION DU GPR126 ENDOCARDIEN. 1.4: GÉNÉRATION ET ANALYSE DU DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE DES SOURIS DÉFICIENTES EN MATIÈRE DE SIGNALISATION PAR SEMAFORINAS. 1.5: ANALYSE DE SOURIS DÉFICIENTES POUR LA NRG1 ENDOCARDIENNE. 1.6: ANALYSE DE SOURIS DÉFICIENTES POUR L’EPHRINB2 ENDOCARDIEN. 2.1: IDENTIFICATION PROTÉOMIQUE DES FACTEURS DÉPENDANTS DE L’ENTAILLE SÉCRÉTÉE. 2.2: CHIP-SEQ AVEC DES CELLULES EMBRYONNAIRES ENDOCARDIUM. 3.1: ANALYSE DE L’EXPRESSION ET DE LA FONCTION DE WNT CHEZ DES SOURIS DÉFICIENTES JAG1. 3.2: ÉTUDE DE LA FONCTION DE JAG1 ET DE JAG2 DANS LE REMODELAGE DE LA MORPHOGÉNÈSE DU THORAX ET DE LA VALVULAIRE. 4.2: ULTRASECUENCIACION D’ENCOCHE EN LVNC ET BAV. 4.1-4.2: ANALYSE DE LA RÉGÉNÉRATION CARDIAQUE DES MUTANTS POUR MDK-A, CAV-1 ET CAVIN GÉNÉRÉS PAR CRISPR/CAS9. _x000D_ Résultats attendus: 1) ÉTABLIR LA FONCTION DE L’ENCOCHE DANS LA COMPACTION VENTRICULAIRE; 2) IDENTIFIER LE DÉFAUT DE DIFFÉRENCIATION CARDIOMIOCYTIQUE DES HIPSC MUTANTS POUR LE MIB1; 3) DÉTERMINER LA FONCTION DE GPR126, SEMAFORINAS ET NRG1 DANS LE DÉVELOPPEMENT VENTRICULAIRE; 4) IDENTIFIER LES FACTEURS SÉCRÉTÉS DÉPENDANTS DE L’ENCOCHE PENDANT LE DÉVELOPPEMENT CARDIAQUE; 5) IDENTIFIER LES GÈNES RÉGULÉS PAR L’ENCOCHE PENDANT LA CARDIOGENÈSE; 6) FONCTION EPHRINB2 DANS LA VASCULATURE CORONAIRE; 7) MORPHOGÉNÈSE OFT ET VALVULAIRE; 8) L’ENCOCHE COMME MARQUEUR GÉNÉTIQUE DE LA LVNC ET DU BAV; 9) FONCTION DE MDK-A, CAV-1 ET CAVIN DANS LA RÉGÉNÉRATION CARDIAQUE. _x000D_ pertinence: CE PROJET FERA PROGRESSER LA CONNAISSANCE DES MÉCANISMES SOUS-JACENTS À LA LVNC (ET AUX MYOCARDIOPATHIES CONNEXES) ET AU VAB, ET AIDERA À CONCEVOIR DE NOUVELLES STRATÉGIES PRÉVENTIVES ET/OU THÉRAPEUTIQUES. (French)
2 December 2021
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HINTERGRUND: DIE HERZENTWICKLUNG RESULTIERT AUS DER INTEGRIERTEN WIRKUNG VON INTERZELLULÄREN SIGNALEN, EPIGENETISCHEN UND TRANSKRIPTIONSREGULATOREN. DIE KOORDINIERTE WIRKUNG DIESER FAKTOREN REGELT DIE PROZESSE DER PROLIFERATION, DER MUSTERBILDUNG UND DER ZELLDIFFERENZIERUNG, DIE DAS ERWACHSENE HERZ HERVORBRINGEN, UND IHRE VERÄNDERUNG FÜHRT ZU ANGEBORENEN HERZERKRANKUNGEN (CHD), DIE SICH AUF DAS NEONATALE ODER ERWACHSENE LEBEN AUSWIRKEN. _x000D_ Ziele: UNTERSUCHEN SIE DIE ROLLE DER INTERZELLULÄREN SIGNALGEBUNG IN (1) DER ENTWICKLUNG UND PATHOLOGIE VON HERZVENTRIKELN UND KORONAREN VASKULATUR, (2) ENTWICKLUNGS- UND VENTILPATHOLOGIE UND (3) HERZREGENERATION. _x000D_ Hypothesen: DIE ERMITTLUNG DES WIRKMECHANISMUS VON SIGNALWEGEN, DIE FÜR DIE HERZENTWICKLUNG UNERLÄSSLICH SIND, IST ENTSCHEIDEND FÜR DAS VERSTÄNDNIS DER ÄTIOLOGIE UND DIE ENTWICKLUNG VON BEHANDLUNGEN FÜR HDC. _x000D_ spezifische Ziele: CHARAKTERISIEREN: 1.1: MÄUSE MIT MIB1-MUTATIONEN, DIE NICHT KOMPRIMIERTE MYOKARDOPATHIE (NCML) VERURSACHEN. 1.2: KARDIALE DIFFERENZIERUNG VON HUMANINDUZIERTEN VORLÄUFERZELLEN (HIPSC) MUTANT FÜR MIB1. 1.3-1.5: DIE FUNKTION VON GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) UND NRG1 (1.5) IN DER HERZENTWICKLUNG. 1.6: EPHRINB2 IN DER ENTWICKLUNG VON KORONARVASKULATUR. 2.1: NOTCH’S ABHÄNGIGE SECRETOMA IN DER HERZENTWICKLUNG. 2.2: GENE, DIE DURCH KERB WÄHREND DER HERZENTWICKLUNG REGULIERT WERDEN. 3.1: DIE ROLLE VON WNT IN DER VENTILENTWICKLUNG ABHÄNGIG VON JAG1/NOTCH1. 3.2: JAG1 UND JAG2 FUNKTION BEI DER UMGESTALTUNG DES AUSGANGSTRAKTES (OFT) UND DER VENTILMORPHOGENESE. 3.3: DIE EINBINDUNG VON KERBE IN LVNC UND BAV (BICUSPIDE AORTICA VENTIL). 4.1-4.2: FUNKTION VON MDK-A (4.1), CAV-1 UND CAVIN (4.2) IN DER HERZREGENERATION DES ZEBRAFISCHES. _x000D_ Methodik: 1.1: ANALYSE VON MÄUSEN MIT MIB1 V943F UND R530X MUTATIONEN. 1.2: CARDIOMYOCYTIC DIFFERENZIERUNG VON HIPSC MIT MIB1-MUTATIONEN. 1.3: HERZPHÄNOTYP VON MÄUSEN MIT FALTA- ODER ÜBERFUNKTIONSFUNKTION VON GPR126. 1.4: ERZEUGUNG UND ANALYSE DER KARDIALEN ENTWICKLUNG VON MÄUSEN, DIE BEI DER SIGNALISIERUNG DURCH SEMAFORINAS UNZUREICHEND SIND. 1.5: ANALYSE VON MÄUSEN, DIE FÜR ENDOKARDIELLE NRG1 UNZUREICHEND SIND. 1.6: ANALYSE VON MÄUSEN, DIE FÜR ENDOKARDIELLES EPHRINB2 UNZUREICHEND SIND. 2.1: PROTEOMISCHE IDENTIFIZIERUNG VON ABGESONDERTEN KERBENABHÄNGIGEN FAKTOREN. 2.2: CHIP-SEQ MIT EMBRYONALEN ENDOKARDZELLEN. 3.1: ANALYSE DES WNT-AUSDRUCKS UND DER FUNKTION IN JAG1-UNZULÄNGLICHEN MÄUSEN. 3.2: UNTERSUCHUNG DER FUNKTION VON JAG1 UND JAG2 BEI DER UMGESTALTUNG VON OFT UND VALVULÄRER MORPHOGENESE. 4.2: ULTRASECUENCIACION DER KERBE IN LVNC UND BAV. 4.1-4.2: ANALYSE DER KARDIALEN REGENERATION VON MUTANTEN FÜR MDK-A, CAV-1 UND CAVIN, DIE DURCH CRISPR/CAS9 ERZEUGT WERDEN. _x000D_ erwartete Ergebnisse: 1) STELLEN SIE DIE FUNKTION DER KERBE IN VENTRIKULÄRER VERDICHTUNG FEST; 2) IDENTIFIZIEREN SIE DEN DEFEKT IN DER CARDIOMIOCYTIC-DIFFERENZIERUNG VON MUTANTENHIPSCS FÜR MIB1; 3) BESTIMMEN DIE FUNKTION VON GPR126, SEMAFORINAS UND NRG1 IN DER VENTRIKULÄREN ENTWICKLUNG; 4) IDENTIFIZIEREN SIE ABGESONDERTE KERBENABHÄNGIGE FAKTOREN WÄHREND DER HERZENTWICKLUNG; 5) IDENTIFIZIEREN SIE GENE, DIE DURCH KERBE WÄHREND DER KARDIOGENESE REGULIERT WERDEN; 6) EPHRINB2 FUNKTION IN KORONAREN VASKULATUR; 7) KERBEN IN OFT UND VALVULÄRE MORPHOGENESE; 8) KERBE ALS GENETISCHER MARKER VON LVNC UND BAV; 9) FUNKTION VON MDK-A, CAV-1 UND CAVIN IN DER HERZREGENERATION. _x000D_ Relevanz: DIESES PROJEKT WIRD DAS WISSEN ÜBER DIE MECHANISMEN, DIE LVNC (UND VERWANDTE MYOKARDOPATHIEN) UND BAV ZUGRUNDE LIEGEN, FÖRDERN UND DABEI HELFEN, NEUE PRÄVENTIVE UND/ODER THERAPEUTISCHE STRATEGIEN ZU ENTWICKELN. (German)
9 December 2021
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ACHTERGROND: CARDIALE ONTWIKKELING RESULTEERT UIT DE GEÏNTEGREERDE WERKING VAN INTERCELLULAIRE SIGNALEN, EPIGENETISCHE EN TRANSCRIPTIONELE REGULATORS. DE GECOÖRDINEERDE ACTIE VAN DEZE FACTOREN REGELT DE PROCESSEN VAN PROLIFERATIE, PATROONVORMING EN CELDIFFERENTIATIE DIE HET VOLWASSEN HART VEROORZAKEN, EN HUN VERANDERING RESULTEERT IN AANGEBOREN HARTZIEKTEN (CHD) DIE VAN INVLOED ZIJN OP HET NEONATALE OF VOLWASSEN LEVEN. _x000D_ doelstellingen: STUDIE VAN DE ROL VAN INTERCELLULAIRE SIGNALERING IN (1) DE ONTWIKKELING EN PATHOLOGIE VAN HARTVENTRIKELS EN CORONAIRE VASCULATUUR, (2) ONTWIKKELING EN KLEPPATHOLOGIE, EN (3) HARTREGENERATIE. _x000D_ hypothesen: HET VASTSTELLEN VAN HET WERKINGSMECHANISME VAN SIGNAALTRAJECTEN DIE ESSENTIEEL ZIJN VOOR HARTONTWIKKELING IS CRUCIAAL VOOR HET BEGRIJPEN VAN ETIOLOGIE EN HET ONTWIKKELEN VAN BEHANDELINGEN VOOR HDC. _x000D_ specifieke doelstellingen: KARAKTERISEREN: 1.1: MUIZEN MET MIB1-MUTATIES DIE NIET-COMPACTE MYOCARDIOPATHIE (NCML) VEROORZAKEN. 1.2: CARDIALE DIFFERENTIATIE VAN MENSELIJKE GEÏNDUCEERDE STAMCELLEN (HIPSC) MUTANT VOOR MIB1. 1.3-1.5: DE FUNCTIE VAN GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) EN NRG1 (1.5) IN HARTONTWIKKELING. 1.6: EPHRINB2 IN DE ONTWIKKELING VAN CORONAIRE VASCULATUUR. 2.1: INKEPING IS AFHANKELIJK VAN SECRETOMA IN CARDIALE ONTWIKKELING. 2.2: GENEN GEREGULEERD DOOR INKEPING TIJDENS CARDIALE ONTWIKKELING. 3.1: DE ROL VAN WNT IN DE KLEPONTWIKKELING AFHANKELIJK VAN JAG1/NOTCH1. 3.2: JAG1 EN JAG2-FUNCTIE IN DE REMODELLERING VAN HET UITGANGSKANAAL (OFT) EN KLEPMORFOGENESE. 3.3: DE BETROKKENHEID VAN INKEPINGEN BIJ LVNC EN BAV (BICUSPIDE AORTICA KLEP). 4.1-4.2: FUNCTIE VAN MDK-A (4.1), CAV-1 EN CAVIN (4.2) IN DE HARTREGENERATIE VAN DE ZEBRAVIS. _x000D_ methodologie: 1.1: ANALYSE VAN MUIZEN MET MIB1 V943F EN R530X-MUTATIES. 1.2: CARDIOMYOCYTIC DIFFERENTIATIE VAN HIPSC MET MIB1 MUTATIES. 1.3: HARTFENOTYPE VAN MUIZEN MET FALTA- OF OVERMATIGE WERKING VAN ENDOCARDIALE GPR126. 1.4: GENERATIE EN ANALYSE VAN DE CARDIALE ONTWIKKELING VAN MUIZEN DIE TEKORTSCHIETEN IN SIGNALERING DOOR SEMAFORINAS. 1.5: ANALYSE VAN MUIZEN DIE TEKORTSCHIETEN VOOR ENDOCARDIALE NRG1. 1.6: ANALYSE VAN MUIZEN DIE TEKORTSCHIETEN VOOR ENDOCARDIALE EPHRINB2. 2.1: PROTEOMISCHE IDENTIFICATIE VAN AFGESCHEIDEN INKEPINGSAFHANKELIJKE FACTOREN. 2.2: CHIP-SEQ MET EMBRYONALE ENDOCARDIUMCELLEN. 3.1: ANALYSE VAN WNT EXPRESSIE EN FUNCTIE BIJ JAG1-DEFICIËNTE MUIZEN. 3.2: STUDIE VAN DE FUNCTIE VAN JAG1 EN JAG2 IN DE REMODELLERING VAN OFT EN VALVULAIRE MORFOGENESE. 4.2: ULTRASECUENCIACION VAN INKEPINGEN IN LVNC EN BAV. 4.1-4.2: ANALYSE VAN HARTREGENERATIE VAN MUTANTEN VOOR MDK-A, CAV-1 EN CAVIN GEGENEREERD DOOR CRISPR/CAS9. _x000D_ verwachte resultaten: 1) DE FUNCTIE VAN INKEPING IN VENTRICULAIRE VERDICHTING VESTIGEN; 2) HET GEBREK IN CARDIOMIOCYTIC DIFFERENTIATIE VAN MUTANT HIPSCS VOOR MIB1 IDENTIFICEREN; 3) DE FUNCTIE VAN GPR126, SEMAFORINAS EN NRG1 IN VENTRICULAIRE ONTWIKKELING TE BEPALEN; 4) IDENTIFICEER AFGESCHEIDEN INKEPINGSAFHANKELIJKE FACTOREN TIJDENS CARDIALE ONTWIKKELING; 5) IDENTIFICEER GENEN DIE DOOR INKEPING TIJDENS CARDIOGENESE WORDEN GEREGULEERD; 6) EPHRINB2-FUNCTIE IN CORONAIRE VASCULATUUR; 7) INKEPING IN OFT EN VALVULAIRE MORFOGENESE; 8) INKEPING ALS GENETISCHE MARKER VAN LVNC EN BAV; 9) FUNCTIE VAN MDK-A, CAV-1 EN CAVIN IN HARTREGENERATIE. _x000D_ relevantie: DIT PROJECT ZAL DE KENNIS VAN DE MECHANISMEN DIE TEN GRONDSLAG LIGGEN AAN LVNC (EN GERELATEERDE MYOCARDIOPATHIEËN) EN BAV BEVORDEREN EN HELPEN BIJ HET ONTWERPEN VAN NIEUWE PREVENTIEVE EN/OF THERAPEUTISCHE STRATEGIEËN. (Dutch)
17 December 2021
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CONTESTO: LO SVILUPPO CARDIACO DERIVA DALL'AZIONE INTEGRATA DEI SEGNALI INTERCELLULARI, DEI REGOLATORI EPIGENETICI E TRASCRIZIONALI. L'AZIONE COORDINATA DI QUESTI FATTORI REGOLA I PROCESSI DI PROLIFERAZIONE, FORMAZIONE DI PATTERN E DIFFERENZIAZIONE CELLULARE CHE HANNO ORIGINE IL CUORE ADULTO, E LA LORO ALTERAZIONE SI TRADUCE IN MALATTIE CARDIACHE CONGENITE (CHD) CHE HANNO UN IMPATTO SULLA VITA NEONATALE O ADULTA. _x000D_ obiettivi: STUDIARE IL RUOLO DELLA SEGNALAZIONE INTERCELLULARE (1) NELLO SVILUPPO E NELLA PATOLOGIA DEI VENTRICOLI CARDIACI E DELLA VASCOLATURA CORONARICA, (2) NELLO SVILUPPO E NELLA PATOLOGIA VALVOLARE E (3) NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA. _x000D_ ipotesi: IDENTIFICARE IL MECCANISMO D'AZIONE DELLE VIE DI SEGNALAZIONE ESSENZIALI PER LO SVILUPPO CARDIACO È FONDAMENTALE PER COMPRENDERE L'EZIOLOGIA E SVILUPPARE TRATTAMENTI PER L'HDC. _x000D_ obiettivi specifici: CARATTERIZZARE: 1.1: TOPI CON MUTAZIONI MIB1 CHE CAUSANO MIOCARDIOPATIA NON COMPATTA (NCML). 1.2: DIFFERENZIAZIONE CARDIACA DEL MUTANTE DELLE CELLULE PROGENITRICI INDOTTE DALL'UOMO (HIPSC) PER MIB1. 1.3-1.5: LA FUNZIONE DI GPR126 (1.3), SEMAFORINAS (1.4) E NRG1 (1.5) NELLO SVILUPPO CARDIACO. 1.6: EPHRINB2 NELLO SVILUPPO DELLA VASCOLATURA CORONARICA. 2.1: SECRETOMA DIPENDENTE DA NOTCH NELLO SVILUPPO CARDIACO. 2.2: GENI REGOLATI DA TACCA DURANTE LO SVILUPPO CARDIACO. 3.1: IL RUOLO DI WNT NELLO SVILUPPO DELLE VALVOLE DIPENDE DA JAG1/NOTCH1. 3.2: FUNZIONE JAG1 E JAG2 NEL RIMODELLAMENTO DEL TRATTO DI USCITA (OFT) E DELLA MORFOGENESI DELLA VALVOLA. 3.3: IL COINVOLGIMENTO DI TACCA IN LVNC E BAV (VALVOLA DI AORTICA BCUSPIDE). 4.1-4.2: FUNZIONE DI MDK-A (4.1), CAV-1 E CAVIN (4.2) NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA DEL PESCE ZEBRA. _x000D_ metodologia: 1.1: ANALISI DEI TOPI CHE TRASPORTANO MUTAZIONI MIB1 V943F E R530X. 1.2: DIFFERENZIAZIONE CARDIOMYOCYTIC DI HIPSC CON MUTAZIONI MIB1. 1.3: FENOTIPO CARDIACO DI TOPI CON FALTA- O ECCESSO DI FUNZIONE DI GPR126 ENDOCARDICO. 1.4: GENERAZIONE E ANALISI DELLO SVILUPPO CARDIACO DI TOPI CARENTI NELLA SEGNALAZIONE DA PARTE DI SEMAFORINAS. 1.5: ANALISI DEI TOPI CARENTI PER L'ENDOCARDIA NRG1. 1.6: ANALISI DEI TOPI CARENTI PER L'ENDOCARDIA EPHRINB2. 2.1: IDENTIFICAZIONE PROTEOMICA DEI FATTORI DIPENDENTI DALLA NOTCH SECRETED. 2.2: CHIP-SEQ CON CELLULE EMBRIONALI DI ENDOCARDIO. 3.1: ANALISI DELL'ESPRESSIONE E DELLA FUNZIONE WNT NEI TOPI DEFICITARI DI JAG1. 3.2: STUDIO DELLA FUNZIONE DI JAG1 E JAG2 NEL RIMODELLAMENTO DELLA MORFOGENESI OFT E VALVULARE. 4.2: ULTRASECUENCIACION DI TACCA IN LVNC E BAV. 4.1-4.2: ANALISI DELLA RIGENERAZIONE CARDIACA DEI MUTANTI PER MDK-A, CAV-1 E CAVIN GENERATI DA CRISPR/CAS9. _x000D_ Risultati attesi: 1) STABILIRE LA FUNZIONE DELLA TACCA NELLA COMPATTAZIONE VENTRICOLARE; 2) IDENTIFICARE IL DIFETTO NELLA DIFFERENZIAZIONE CARDIOMIOCYTIC DEGLI HIPSC MUTANTI PER MIB1; 3) DETERMINARE LA FUNZIONE DI GPR126, SEMAFORINAS E NRG1 NELLO SVILUPPO VENTRICOLARE; 4) IDENTIFICARE I FATTORI SECRETI DELLA NOTCH-DIPENDENTI DURANTE LO SVILUPPO CARDIACO; 5) IDENTIFICARE I GENI REGOLATI DA TACCA DURANTE LA CARDIOGENESI; 6) FUNZIONE EPHRINB2 NELLA VASCOLATURA CORONARICA; 7) TACCA IN MORFOGENESI OFT E VALVULARE; 8) TACCA COME MARCATORE GENETICO DI LVNC E BAV; 9) FUNZIONE DI MDK-A, CAV-1 E CAVIN NELLA RIGENERAZIONE CARDIACA. _x000D_ pertinenza: QUESTO PROGETTO PROMUOVERÀ LA CONOSCENZA DEI MECCANISMI ALLA BASE DELLA LVNC (E DELLE MIOCARDIOPATIE CORRELATE) E DEL BAV E CONTRIBUIRÀ A PROGETTARE NUOVE STRATEGIE PREVENTIVE E/O TERAPEUTICHE. (Italian)
16 January 2022
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Madrid
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SAF2016-78370-R
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