MECHANISMS FOR REGULATING SELECTIVE AUTOPHAGIA BY HERC LIGASE UBICUITIN (Q3152182): Difference between revisions
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(Created claim: summary (P836): L’AUTOPHAGIE ET LE SYSTÈME PROTÉASOME UBICUITIN SONT LES PRINCIPAUX SYSTÈMES DE DÉGRADATION DES COMPOSANTS INTRACELLULAIRES. ALORS QUE LE SYSTÈME PROTÉASOME DE L’UBICUITIN ÉLIMINE INDIVIDUELLEMENT LES PROTÉINES POLIUBICUITILATE, L’AUTOPHAGIE (MACROAUTOPHAGIA) ENCAPSULE SÉLECTIVEMENT LES COMPOSANTS CYTOPLASMIQUES COMME AGRÉGATS DE PROTÉINES, ORGANULOS OU PATHOGÈNES POUR UNE DÉGRADATION ULTÉRIEURE DANS L’AUTOLISOSOMA. LA DÉRÉGLEMENTATION DE CES SY...) |
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MECHANISMEN ZUR REGULIERUNG SELEKTIVER AUTOPHAGIE DURCH HERC LIGASE UBICUITIN | |||||||||||||||
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AUTOPHAGIE UND DAS UBICUITIN-PROTEASOME-SYSTEM SIND DIE WICHTIGSTEN ABBAUSYSTEME DER INTRAZELLULÄREN KOMPONENTEN. WÄHREND DAS UBICUITIN-PROTEASOME-SYSTEM EINZELNE POLIUBICUITILATE-PROTEINE ELIMINIERT, KAPSELT AUTOPHAGIA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTIV ZYTOPLASMISCHE KOMPONENTEN ALS PROTEINAGGREGATE, ORGANULOS ODER PATHOGENE FÜR DEN WEITEREN ABBAU IM AUTOLISOSOMA. DIE DEREGULIERUNG DIESER SYSTEME IST MIT WICHTIGEN MENSCHLICHEN PATHOLOGIEN WIE NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN IM ZUSAMMENHANG MIT PROTEINAGGREGATION UND KREBS VERBUNDEN. HERC LIGASE UBICUITIN ENTSTEHEN ALS REGULATOREN PHYSIOLOGISCHER PROZESSE, DIE EBENSO WICHTIG SIND WIE WACHSTUM, IMMUNANTWORT, DNA-REPARATUR UND ZELLULÄRE REAKTION AUF STRESS. BEIM MENSCHEN WURDEN MUTATIONEN IN UBICUITIN LIGASE HERC1 UND HERC2 MIT MOTORISCHER DECOORDINATION, SCHWEREN ENTWICKLUNGSSYNDROMEN WIE DEM ANGELMAN-SYNDROM UND VERSCHIEDENEN KREBSARTEN IN VERBINDUNG GEBRACHT. IN DEN LETZTEN JAHREN WURDE EINE WICHTIGE ROLLE VON HERC LIGASE UBICUITIN IN DER AUTOPHAGIE GEZEIGT. ZUNÄCHST DEMONSTRIERTEN WIR IN MUTIERENDEN HERC1 MÄUSEN, DIE DEN ATAXICO-PHÄNOTYP NAMENS TAMBALEANT VERURSACHTEN, EINEN VERLUST VON PURKINJE-ZELLEN, DIE MIT EINER ZUNAHME DER AUTOPHAGIE VERBUNDEN SIND. ANSCHLIESSEND BILDET HERC2 EINEN KOMPLEX MIT NEURL4 UND DER PARKINSON-ASSOZIIERTEN PROTEINKINASE NAMENS LRRK2. LRRK2 REGULIERT MITOPHAGIA UND SEINE DEREGULIERUNG ERZEUGT MITOCHONDRIALE DYSFUNKTION. HERC2 REGELT AUCH FERRITINOFAGIA ÜBER DEN NCOA4 FERRITIN-EMPFÄNGER. HERC2 INTERAGIERT MIT NCOA4, DEREN UBICUITILATION UND PROTEOSOMAL ABBAU JE NACH INTRAZELLULÄREM EISENSPIEGEL REGULIERT. AUF DIESE WEISE REGELT HERC2 DIE VERFÜGBARKEIT VON INTRAZELLULÄREM EISEN UND WIRKT SICH UNTER ANDEREM AUF ERYTHROPOIESIS AUS. IN JÜNGERER ZEIT HABEN WIR EINE WECHSELWIRKUNG DER HERC1- UND HERC2-PROTEINE MIT DEM SELEKTIVEN AUTOPHAGIA-REZEPTOR P62/SQSTM1 SOWIE EINER REGULIERUNG DER AUTOPHAGIE UND ZELLPROLIFERATION BEOBACHTET, DIE VON DER EXPRESSION VON HERC-PROTEINEN ABHÄNGIG IST. TROTZ ALL DIESER RELEVANZ PHYSIOPATOLOGICAL SIND DIE WIRKMECHANISMEN DER HERC-PROTEINE IN DER AUTOPHAGIE SEHR WENIG BEKANNT. MIT DIESEM PROJEKT WOLLEN WIR DIE MECHANISMEN KENNEN, DIE SELEKTIVE AUTOPHAGIE ABHÄNGIG VON DER HERC LIGASE UBICUITIN REGULIEREN. SO ANALYSIEREN WIR DIE FUNKTIONALE RELEVANZ DER INTERAKTION VON HERC-PROTEINEN MIT DEN KOMPONENTEN DER AUTOFAGICA-ROUTE. WIR WERDEN UNTERSUCHEN, WIE HERC-PROTEINE DIE VERSCHIEDENEN AUTOFAGICO PROZESSKLAMMERN REGULIEREN. UND SCHLIESSLICH ANALYSIEREN WIR, WIE AUTOPHAGIE- UND HERC-PROTEINE DIE ZELLPROLIFERATION REGULIEREN. ES IST NOTWENDIG, DIE MECHANISMEN ZU KENNEN, DIE AUTOPHAGIE REGULIEREN, UM ZU VERSTEHEN, WIE IHRE DEREGULIERUNG MIT KRANKHEITEN SO UNTERSCHIEDLICH WIE PARKINSON ODER KREBS VERBUNDEN IST. DIESES WISSEN DIENT DAZU, PRÄVENTIVE VERHALTENSWEISEN ZU BERATEN UND EFFEKTIVERE THERAPIESTRATEGIEN ZU ENTWERFEN. DIE DURCHFÜHRUNG DIESES PROJEKTS WIRD FORTSCHRITTE BEI DER KENNTNIS DES AUTOFAGICO-PROZESSES UND SEINER REGULIERUNG DURCH LIGASE UBICUITINS ERMÖGLICHEN UND ZUR ERLÄUTERUNG DER PATHOLOGISCHEN AUSWIRKUNGEN BEITRAGEN. AUS ALL DIESEN GRÜNDEN IST ZU HOFFEN, DASS DIE ERGEBNISSE DIESES PROJEKTS EIN GROSSES INTERESSE UND AUSWIRKUNGEN AUF DEN BEREICH PHYSIOLOGIE UND BIOMEDIZIN HABEN WERDEN. (German) | |||||||||||||||
| Property / summary: AUTOPHAGIE UND DAS UBICUITIN-PROTEASOME-SYSTEM SIND DIE WICHTIGSTEN ABBAUSYSTEME DER INTRAZELLULÄREN KOMPONENTEN. WÄHREND DAS UBICUITIN-PROTEASOME-SYSTEM EINZELNE POLIUBICUITILATE-PROTEINE ELIMINIERT, KAPSELT AUTOPHAGIA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTIV ZYTOPLASMISCHE KOMPONENTEN ALS PROTEINAGGREGATE, ORGANULOS ODER PATHOGENE FÜR DEN WEITEREN ABBAU IM AUTOLISOSOMA. DIE DEREGULIERUNG DIESER SYSTEME IST MIT WICHTIGEN MENSCHLICHEN PATHOLOGIEN WIE NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN IM ZUSAMMENHANG MIT PROTEINAGGREGATION UND KREBS VERBUNDEN. HERC LIGASE UBICUITIN ENTSTEHEN ALS REGULATOREN PHYSIOLOGISCHER PROZESSE, DIE EBENSO WICHTIG SIND WIE WACHSTUM, IMMUNANTWORT, DNA-REPARATUR UND ZELLULÄRE REAKTION AUF STRESS. BEIM MENSCHEN WURDEN MUTATIONEN IN UBICUITIN LIGASE HERC1 UND HERC2 MIT MOTORISCHER DECOORDINATION, SCHWEREN ENTWICKLUNGSSYNDROMEN WIE DEM ANGELMAN-SYNDROM UND VERSCHIEDENEN KREBSARTEN IN VERBINDUNG GEBRACHT. IN DEN LETZTEN JAHREN WURDE EINE WICHTIGE ROLLE VON HERC LIGASE UBICUITIN IN DER AUTOPHAGIE GEZEIGT. ZUNÄCHST DEMONSTRIERTEN WIR IN MUTIERENDEN HERC1 MÄUSEN, DIE DEN ATAXICO-PHÄNOTYP NAMENS TAMBALEANT VERURSACHTEN, EINEN VERLUST VON PURKINJE-ZELLEN, DIE MIT EINER ZUNAHME DER AUTOPHAGIE VERBUNDEN SIND. ANSCHLIESSEND BILDET HERC2 EINEN KOMPLEX MIT NEURL4 UND DER PARKINSON-ASSOZIIERTEN PROTEINKINASE NAMENS LRRK2. LRRK2 REGULIERT MITOPHAGIA UND SEINE DEREGULIERUNG ERZEUGT MITOCHONDRIALE DYSFUNKTION. HERC2 REGELT AUCH FERRITINOFAGIA ÜBER DEN NCOA4 FERRITIN-EMPFÄNGER. HERC2 INTERAGIERT MIT NCOA4, DEREN UBICUITILATION UND PROTEOSOMAL ABBAU JE NACH INTRAZELLULÄREM EISENSPIEGEL REGULIERT. AUF DIESE WEISE REGELT HERC2 DIE VERFÜGBARKEIT VON INTRAZELLULÄREM EISEN UND WIRKT SICH UNTER ANDEREM AUF ERYTHROPOIESIS AUS. IN JÜNGERER ZEIT HABEN WIR EINE WECHSELWIRKUNG DER HERC1- UND HERC2-PROTEINE MIT DEM SELEKTIVEN AUTOPHAGIA-REZEPTOR P62/SQSTM1 SOWIE EINER REGULIERUNG DER AUTOPHAGIE UND ZELLPROLIFERATION BEOBACHTET, DIE VON DER EXPRESSION VON HERC-PROTEINEN ABHÄNGIG IST. TROTZ ALL DIESER RELEVANZ PHYSIOPATOLOGICAL SIND DIE WIRKMECHANISMEN DER HERC-PROTEINE IN DER AUTOPHAGIE SEHR WENIG BEKANNT. MIT DIESEM PROJEKT WOLLEN WIR DIE MECHANISMEN KENNEN, DIE SELEKTIVE AUTOPHAGIE ABHÄNGIG VON DER HERC LIGASE UBICUITIN REGULIEREN. SO ANALYSIEREN WIR DIE FUNKTIONALE RELEVANZ DER INTERAKTION VON HERC-PROTEINEN MIT DEN KOMPONENTEN DER AUTOFAGICA-ROUTE. WIR WERDEN UNTERSUCHEN, WIE HERC-PROTEINE DIE VERSCHIEDENEN AUTOFAGICO PROZESSKLAMMERN REGULIEREN. UND SCHLIESSLICH ANALYSIEREN WIR, WIE AUTOPHAGIE- UND HERC-PROTEINE DIE ZELLPROLIFERATION REGULIEREN. ES IST NOTWENDIG, DIE MECHANISMEN ZU KENNEN, DIE AUTOPHAGIE REGULIEREN, UM ZU VERSTEHEN, WIE IHRE DEREGULIERUNG MIT KRANKHEITEN SO UNTERSCHIEDLICH WIE PARKINSON ODER KREBS VERBUNDEN IST. DIESES WISSEN DIENT DAZU, PRÄVENTIVE VERHALTENSWEISEN ZU BERATEN UND EFFEKTIVERE THERAPIESTRATEGIEN ZU ENTWERFEN. DIE DURCHFÜHRUNG DIESES PROJEKTS WIRD FORTSCHRITTE BEI DER KENNTNIS DES AUTOFAGICO-PROZESSES UND SEINER REGULIERUNG DURCH LIGASE UBICUITINS ERMÖGLICHEN UND ZUR ERLÄUTERUNG DER PATHOLOGISCHEN AUSWIRKUNGEN BEITRAGEN. AUS ALL DIESEN GRÜNDEN IST ZU HOFFEN, DASS DIE ERGEBNISSE DIESES PROJEKTS EIN GROSSES INTERESSE UND AUSWIRKUNGEN AUF DEN BEREICH PHYSIOLOGIE UND BIOMEDIZIN HABEN WERDEN. (German) / rank | |||||||||||||||
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| Property / summary: AUTOPHAGIE UND DAS UBICUITIN-PROTEASOME-SYSTEM SIND DIE WICHTIGSTEN ABBAUSYSTEME DER INTRAZELLULÄREN KOMPONENTEN. WÄHREND DAS UBICUITIN-PROTEASOME-SYSTEM EINZELNE POLIUBICUITILATE-PROTEINE ELIMINIERT, KAPSELT AUTOPHAGIA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTIV ZYTOPLASMISCHE KOMPONENTEN ALS PROTEINAGGREGATE, ORGANULOS ODER PATHOGENE FÜR DEN WEITEREN ABBAU IM AUTOLISOSOMA. DIE DEREGULIERUNG DIESER SYSTEME IST MIT WICHTIGEN MENSCHLICHEN PATHOLOGIEN WIE NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN IM ZUSAMMENHANG MIT PROTEINAGGREGATION UND KREBS VERBUNDEN. HERC LIGASE UBICUITIN ENTSTEHEN ALS REGULATOREN PHYSIOLOGISCHER PROZESSE, DIE EBENSO WICHTIG SIND WIE WACHSTUM, IMMUNANTWORT, DNA-REPARATUR UND ZELLULÄRE REAKTION AUF STRESS. BEIM MENSCHEN WURDEN MUTATIONEN IN UBICUITIN LIGASE HERC1 UND HERC2 MIT MOTORISCHER DECOORDINATION, SCHWEREN ENTWICKLUNGSSYNDROMEN WIE DEM ANGELMAN-SYNDROM UND VERSCHIEDENEN KREBSARTEN IN VERBINDUNG GEBRACHT. IN DEN LETZTEN JAHREN WURDE EINE WICHTIGE ROLLE VON HERC LIGASE UBICUITIN IN DER AUTOPHAGIE GEZEIGT. ZUNÄCHST DEMONSTRIERTEN WIR IN MUTIERENDEN HERC1 MÄUSEN, DIE DEN ATAXICO-PHÄNOTYP NAMENS TAMBALEANT VERURSACHTEN, EINEN VERLUST VON PURKINJE-ZELLEN, DIE MIT EINER ZUNAHME DER AUTOPHAGIE VERBUNDEN SIND. ANSCHLIESSEND BILDET HERC2 EINEN KOMPLEX MIT NEURL4 UND DER PARKINSON-ASSOZIIERTEN PROTEINKINASE NAMENS LRRK2. LRRK2 REGULIERT MITOPHAGIA UND SEINE DEREGULIERUNG ERZEUGT MITOCHONDRIALE DYSFUNKTION. HERC2 REGELT AUCH FERRITINOFAGIA ÜBER DEN NCOA4 FERRITIN-EMPFÄNGER. HERC2 INTERAGIERT MIT NCOA4, DEREN UBICUITILATION UND PROTEOSOMAL ABBAU JE NACH INTRAZELLULÄREM EISENSPIEGEL REGULIERT. AUF DIESE WEISE REGELT HERC2 DIE VERFÜGBARKEIT VON INTRAZELLULÄREM EISEN UND WIRKT SICH UNTER ANDEREM AUF ERYTHROPOIESIS AUS. IN JÜNGERER ZEIT HABEN WIR EINE WECHSELWIRKUNG DER HERC1- UND HERC2-PROTEINE MIT DEM SELEKTIVEN AUTOPHAGIA-REZEPTOR P62/SQSTM1 SOWIE EINER REGULIERUNG DER AUTOPHAGIE UND ZELLPROLIFERATION BEOBACHTET, DIE VON DER EXPRESSION VON HERC-PROTEINEN ABHÄNGIG IST. TROTZ ALL DIESER RELEVANZ PHYSIOPATOLOGICAL SIND DIE WIRKMECHANISMEN DER HERC-PROTEINE IN DER AUTOPHAGIE SEHR WENIG BEKANNT. MIT DIESEM PROJEKT WOLLEN WIR DIE MECHANISMEN KENNEN, DIE SELEKTIVE AUTOPHAGIE ABHÄNGIG VON DER HERC LIGASE UBICUITIN REGULIEREN. SO ANALYSIEREN WIR DIE FUNKTIONALE RELEVANZ DER INTERAKTION VON HERC-PROTEINEN MIT DEN KOMPONENTEN DER AUTOFAGICA-ROUTE. WIR WERDEN UNTERSUCHEN, WIE HERC-PROTEINE DIE VERSCHIEDENEN AUTOFAGICO PROZESSKLAMMERN REGULIEREN. UND SCHLIESSLICH ANALYSIEREN WIR, WIE AUTOPHAGIE- UND HERC-PROTEINE DIE ZELLPROLIFERATION REGULIEREN. ES IST NOTWENDIG, DIE MECHANISMEN ZU KENNEN, DIE AUTOPHAGIE REGULIEREN, UM ZU VERSTEHEN, WIE IHRE DEREGULIERUNG MIT KRANKHEITEN SO UNTERSCHIEDLICH WIE PARKINSON ODER KREBS VERBUNDEN IST. DIESES WISSEN DIENT DAZU, PRÄVENTIVE VERHALTENSWEISEN ZU BERATEN UND EFFEKTIVERE THERAPIESTRATEGIEN ZU ENTWERFEN. DIE DURCHFÜHRUNG DIESES PROJEKTS WIRD FORTSCHRITTE BEI DER KENNTNIS DES AUTOFAGICO-PROZESSES UND SEINER REGULIERUNG DURCH LIGASE UBICUITINS ERMÖGLICHEN UND ZUR ERLÄUTERUNG DER PATHOLOGISCHEN AUSWIRKUNGEN BEITRAGEN. AUS ALL DIESEN GRÜNDEN IST ZU HOFFEN, DASS DIE ERGEBNISSE DIESES PROJEKTS EIN GROSSES INTERESSE UND AUSWIRKUNGEN AUF DEN BEREICH PHYSIOLOGIE UND BIOMEDIZIN HABEN WERDEN. (German) / qualifier | |||||||||||||||
point in time: 9 December 2021
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Revision as of 08:39, 9 December 2021
Project Q3152182 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | MECHANISMS FOR REGULATING SELECTIVE AUTOPHAGIA BY HERC LIGASE UBICUITIN |
Project Q3152182 in Spain |
Statements
78,650.0 Euro
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157,300.0 Euro
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50.0 percent
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30 December 2016
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31 December 2020
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UNIVERSIDAD DE BARCELONA
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41°21'35.50"N, 2°5'59.24"E
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08101
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LA AUTOFAGIA Y EL SISTEMA UBICUITINA-PROTEASOMA SON LOS PRINCIPALES SISTEMAS DE DEGRADACION DE COMPONENTES INTRACELULARES. MIENTRAS EL SISTEMA UBICUITINA-PROTEASOMA ELIMINA PROTEINAS INDIVIDUALMENTE POLIUBICUITILADAS, LA AUTOFAGIA (MACROAUTOFAGIA) ENCAPSULA SELECTIVAMENTE COMPONENTES CITOPLASMATICOS COMO AGREGADOS PROTEICOS, ORGANULOS O PATOGENOS PARA SU DEGRADACION POSTERIOR EN EL AUTOLISOSOMA. LA DESREGULACION DE ESTOS SISTEMAS SE RELACIONA CON IMPORTANTES PATOLOGIAS HUMANAS COMO LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS ASOCIADAS A LA AGREGACION PROTEICA Y EL CANCER. LAS UBICUITINA LIGASAS HERC ESTAN EMERGIENDO COMO REGULADORES DE PROCESOS FISIOLOGICOS TAN IMPORTANTES COMO EL CRECIMIENTO, LA RESPUESTA INMUNE, LA REPARACION DEL ADN Y LA RESPUESTA CELULAR AL STRESS. EN HUMANOS, MUTACIONES EN LAS UBICUITINA LIGASAS HERC1 Y HERC2 SE HAN ASOCIADO CON DESCOORDINACION MOTORA, SINDROMES GRAVES DEL DESARROLLO COMO EL SINDROME DE ANGELMAN, Y CON DIFERENTES TIPOS DE CANCER. EN LOS ULTIMOS AÑOS, SE HA DEMOSTRADO UN PAPEL IMPORTANTE DE LAS UBICUITINA LIGASAS HERC EN AUTOFAGIA. INICIALMENTE, DEMOSTRAMOS EN RATONES MUTANTES DE HERC1 CAUSANTES DEL FENOTIPO ATAXICO DENOMINADO TAMBALEANTE, UNA PERDIDA DE CELULAS DE PURKINJE ASOCIADA A UN INCREMENTO DE LA AUTOFAGIA. POSTERIORMENTE, SE DEMOSTRO QUE HERC2 FORMA UN COMPLEJO CON NEURL4 Y LA PROTEINA QUINASA ASOCIADA AL PARKINSON DENOMINADA LRRK2. LRRK2 REGULA MITOFAGIA Y SU DESREGULACION PRODUCE LA DISFUNCION MITOCONDRIAL. HERC2 REGULA TAMBIEN FERRITINOFAGIA VIA EL RECEPTOR DE FERRITINA NCOA4. HERC2 INTERACCIONA CON NCOA4 REGULANDO SU UBICUITILACION Y DEGRADACION PROTEOSOMAL DEPENDIENDO DE LOS NIVELES DE HIERRO INTRACELULAR. DE ESTA MANERA HERC2 REGULA LA DISPONIBILIDAD DE HIERRO INTRACELULAR Y AFECTA ENTRE OTROS PROCESOS A LA ERITROPOYESIS. MAS RECIENTEMENTE, HEMOS OBSERVADO UNA INTERACCION DE LAS PROTEINAS HERC1 Y HERC2 CON EL RECEPTOR DE LA AUTOFAGIA SELECTIVA P62/SQSTM1 ASI COMO UNA REGULACION DE LA AUTOFAGIA Y DE LA PROLIFERACION CELULAR DEPENDIENTE DE LA EXPRESION DE LAS PROTEINAS HERC. A PESAR DE TODA ESTA RELEVANCIA FISIOPATOLOGICA, LOS MECANISMOS DE ACTUACION DE LAS PROTEINAS HERC EN AUTOFAGIA SON MUY POCO CONOCIDOS. CON ESTE PROYECTO PRETENDEMOS CONOCER LOS MECANISMOS QUE REGULAN LA AUTOFAGIA SELECTIVA DEPENDIENTE DE LAS UBICUITINA LIGASAS HERC. ASI QUE ANALIZAREMOS LA RELEVANCIA FUNCIONAL DE LA INTERACION DE LAS PROTEINAS HERC CON LOS COMPONENTES DE LA RUTA AUTOFAGICA. ESTUDIAREMOS COMO LAS PROTEINAS HERC REGULAN LAS DIFERENTES ESTAPAS DE PROCESO AUTOFAGICO. Y, POR ULTIMO, ANALIZAREMOS COMO LA AUTOFAGIA Y LAS PROTEINAS HERC REGULAN LA PROLIFERACION CELULAR. ES NECESARIO CONOCER LOS MECANISMOS QUE REGULAN LA AUTOFAGIA PARA ENTENDER COMO SU DESREGULACION SE ASOCIA A ENFERMEDADES TAN DIFERENTES COMO EL PARKINSON O EL CANCER. ESTE CONOCIMIENTO SERVIRA PARA ACONSEJAR CONDUCTAS PREVENTIVAS Y DISEÑAR ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS MAS EFICACES. LA REALIZACION DE ESTE PROYECTO PERMITIRA AVANZAR EN EL CONOCIMIENTO DEL PROCESO AUTOFAGICO Y SU REGULACION POR UBICUITINAS LIGASAS, Y CONTRIBUIR A EXPLICAR SUS IMPLICACIONES PATOLOGICAS. POR TODAS ESTAS RAZONES ES DE ESPERAR QUE LOS RESULTADOS DE ESTE PROYECTO TENGAN UN GRAN INTERES Y REPERCUSION EN EL AREA DE LA FISIOLOGIA Y LA BIOMEDICINA. (Spanish)
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AUTOPHAGIA AND THE UBICUITIN-PROTEASOME SYSTEM ARE THE MAIN SYSTEMS OF DEGRADATION OF INTRACELLULAR COMPONENTS. WHILE THE UBICUITIN-PROTEASOME SYSTEM ELIMINATES INDIVIDUALLY POLIUBICUITILATE PROTEINS, AUTOPHAGIA (MACROAUTOPHAGIA) SELECTIVELY ENCAPSULATES CYTOPLASMIC COMPONENTS AS PROTEIN AGGREGATES, ORGANULOS OR PATHOGENS FOR FURTHER DEGRADATION IN THE AUTOLISOSOMA. THE DEREGULATION OF THESE SYSTEMS IS RELATED TO IMPORTANT HUMAN PATHOLOGIES SUCH AS NEURODEGENERATIVE DISEASES ASSOCIATED WITH PROTEIN AGGREGATION AND CANCER. HERC LIGASE UBICUITIN ARE EMERGING AS REGULATORS OF PHYSIOLOGICAL PROCESSES AS IMPORTANT AS GROWTH, IMMUNE RESPONSE, DNA REPAIR AND CELLULAR RESPONSE TO STRESS. IN HUMANS, MUTATIONS IN UBICUITIN LIGASE HERC1 AND HERC2 HAVE BEEN ASSOCIATED WITH MOTOR DECOORDINATION, SEVERE DEVELOPMENTAL SYNDROMES SUCH AS ANGELMAN SYNDROME, AND WITH DIFFERENT TYPES OF CANCER. OVER THE LAST FEW YEARS, AN IMPORTANT ROLE OF HERC LIGASE UBICUITIN HAS BEEN SHOWN IN AUTOPHAGIA. INITIALLY, WE DEMONSTRATED IN MUTANT HERC1 MICE CAUSING THE ATAXICO PHENOTYPE CALLED TAMBALEANT, A LOSS OF PURKINJE CELLS ASSOCIATED WITH AN INCREASE IN AUTOPHAGIA. SUBSEQUENTLY, HERC2 IS SHOWN TO FORM A COMPLEX WITH NEURL4 AND THE PARKINSON-ASSOCIATED PROTEIN KINASE CALLED LRRK2. LRRK2 REGULATES MITOPHAGIA AND ITS DEREGULATION PRODUCES MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION. HERC2 ALSO REGULATES FERRITINOFAGIA VIA THE NCOA4 FERRITIN RECEIVER. HERC2 INTERACTS WITH NCOA4 REGULATING ITS UBICUITILATION AND PROTEOSOMAL DEGRADATION DEPENDING ON INTRACELLULAR IRON LEVELS. IN THIS WAY HERC2 REGULATES THE AVAILABILITY OF INTRACELLULAR IRON AND AFFECTS AMONG OTHER PROCESSES ERYTHROPOIESIS. MORE RECENTLY, WE HAVE OBSERVED AN INTERACTION OF THE HERC1 AND HERC2 PROTEINS WITH THE SELECTIVE AUTOPHAGIA RECEPTOR P62/SQSTM1 AS WELL AS A REGULATION OF AUTOPHAGIA AND CELL PROLIFERATION DEPENDENT ON THE EXPRESSION OF HERC PROTEINS. DESPITE ALL THIS RELEVANCE PHYSIOPATOLOGICAL, THE MECHANISMS OF ACTION OF HERC PROTEINS IN AUTOPHAGIA ARE VERY LITTLE KNOWN. WITH THIS PROJECT WE INTEND TO KNOW THE MECHANISMS THAT REGULATE SELECTIVE AUTOPHAGIA DEPENDENT ON THE HERC LIGASE UBICUITIN. SO WE'LL ANALYSE THE FUNCTIONAL RELEVANCE OF THE INTERACTION OF HERC PROTEINS WITH THE COMPONENTS OF THE AUTOFAGICA ROUTE. WE WILL STUDY HOW HERC PROTEINS REGULATE THE DIFFERENT AUTOFAGICO PROCESS STAPLES. AND FINALLY, WE'LL ANALYSE HOW AUTOPHAGIA AND HERC PROTEINS REGULATE CELL PROLIFERATION. IT IS NECESSARY TO KNOW THE MECHANISMS THAT REGULATE AUTOPHAGIA TO UNDERSTAND HOW ITS DEREGULATION IS ASSOCIATED WITH DISEASES AS DIFFERENT AS PARKINSON OR CANCER. THIS KNOWLEDGE WILL SERVE TO ADVISE PREVENTIVE BEHAVIORS AND DESIGN MORE EFFECTIVE THERAPEUTIC STRATEGIES. THE REALISATION OF THIS PROJECT WILL ALLOW PROGRESS IN THE KNOWLEDGE OF THE AUTOFAGICO PROCESS AND ITS REGULATION BY LIGASE UBICUITINS, AND CONTRIBUTE TO EXPLAIN ITS PATHOLOGICAL IMPLICATIONS. FOR ALL THESE REASONS IT IS TO BE HOPED THAT THE RESULTS OF THIS PROJECT WILL HAVE A GREAT INTEREST AND IMPACT ON THE AREA OF PHYSIOLOGY AND BIOMEDICINE. (English)
12 October 2021
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L’AUTOPHAGIE ET LE SYSTÈME PROTÉASOME UBICUITIN SONT LES PRINCIPAUX SYSTÈMES DE DÉGRADATION DES COMPOSANTS INTRACELLULAIRES. ALORS QUE LE SYSTÈME PROTÉASOME DE L’UBICUITIN ÉLIMINE INDIVIDUELLEMENT LES PROTÉINES POLIUBICUITILATE, L’AUTOPHAGIE (MACROAUTOPHAGIA) ENCAPSULE SÉLECTIVEMENT LES COMPOSANTS CYTOPLASMIQUES COMME AGRÉGATS DE PROTÉINES, ORGANULOS OU PATHOGÈNES POUR UNE DÉGRADATION ULTÉRIEURE DANS L’AUTOLISOSOMA. LA DÉRÉGLEMENTATION DE CES SYSTÈMES EST LIÉE À D’IMPORTANTES PATHOLOGIES HUMAINES TELLES QUE LES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES ASSOCIÉES À L’AGRÉGATION PROTÉIQUE ET AU CANCER. HERC LIGASE UBICUITIN ÉMERGE EN TANT QUE RÉGULATEURS DES PROCESSUS PHYSIOLOGIQUES AUSSI IMPORTANTS QUE LA CROISSANCE, LA RÉPONSE IMMUNITAIRE, LA RÉPARATION DE L’ADN ET LA RÉPONSE CELLULAIRE AU STRESS. CHEZ L’HOMME, LES MUTATIONS DE L’UBICUITIN LIGASE HERC1 ET HERC2 ONT ÉTÉ ASSOCIÉES À LA DECOORDINATION MOTRICE, À DES SYNDROMES DÉVELOPPEMENTAUX GRAVES COMME LE SYNDROME D’ANGEMAN ET À DIFFÉRENTS TYPES DE CANCER. AU COURS DES DERNIÈRES ANNÉES, UN RÔLE IMPORTANT DE HERC LIGASE UBICUITIN A ÉTÉ DÉMONTRÉ DANS L’AUTOPHAGIE. INITIALEMENT, NOUS AVONS DÉMONTRÉ CHEZ DES SOURIS MUTANTES HERC1 CAUSANT LE PHÉNOTYPE ATAXICO APPELÉ TAMBALEANT, UNE PERTE DE CELLULES DE PURKINJE ASSOCIÉE À UNE AUGMENTATION DE L’AUTOPHAGIE. PAR LA SUITE, HERC2 FORME UN COMPLEXE AVEC NEURL4 ET LA PROTÉINE KINASE ASSOCIÉE À PARKINSON APPELÉE LRRK2. LRRK2 RÉGULE MITOPHAGIA ET SA DÉRÉGLEMENTATION PRODUIT UN DYSFONCTIONNEMENT MITOCHONDRIAL. HERC2 RÉGULE ÉGALEMENT FERRITINOFAGIA VIA LE RÉCEPTEUR DE FERRITINE NCOA4. HERC2 INTERAGIT AVEC LE NCOA4 RÉGULANT SON UBICUITILATION ET SA DÉGRADATION PROTEOSOMALE EN FONCTION DES NIVEAUX DE FER INTRACELLULAIRES. DE CETTE FAÇON, HERC2 RÉGULE LA DISPONIBILITÉ DU FER INTRACELLULAIRE ET AFFECTE ENTRE AUTRES PROCESSUS ÉRYTHROPOÏÈSE. PLUS RÉCEMMENT, NOUS AVONS OBSERVÉ UNE INTERACTION DES PROTÉINES HERC1 ET HERC2 AVEC LE RÉCEPTEUR SÉLECTIF DE L’AUTOPHAGIE P62/SQSTM1, AINSI QU’UNE RÉGULATION DE L’AUTOPHAGIE ET DE LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE DÉPENDANT DE L’EXPRESSION DES PROTÉINES HERC. MALGRÉ TOUTE CETTE PERTINENCE PHYSIOPATOLOGIQUE, LES MÉCANISMES D’ACTION DES PROTÉINES HERC DANS L’AUTOPHAGIE SONT TRÈS PEU CONNUS. AVEC CE PROJET, NOUS AVONS L’INTENTION DE CONNAÎTRE LES MÉCANISMES QUI RÉGULENT L’AUTOPHAGIE SÉLECTIVE DÉPENDANT DE LA HERC LIGASE UBICUITIN. NOUS ANALYSONS DONC LA PERTINENCE FONCTIONNELLE DE L’INTERACTION DES PROTÉINES HERC AVEC LES COMPOSANTS DE LA ROUTE AUTOFAGICA. NOUS ÉTUDIERONS COMMENT LES PROTÉINES HERC RÉGULENT LES DIFFÉRENTS AGRAFES DU PROCÉDÉ AUTOFAGICO. ET ENFIN, NOUS ANALYSONS COMMENT L’AUTOPHAGIE ET LES PROTÉINES HERC RÉGULENT LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE. IL EST NÉCESSAIRE DE CONNAÎTRE LES MÉCANISMES QUI RÉGULENT L’AUTOPHAGIE POUR COMPRENDRE COMMENT SA DÉRÉGLEMENTATION EST ASSOCIÉE À DES MALADIES AUSSI DIFFÉRENTES QUE LE PARKINSON OU LE CANCER. CES CONNAISSANCES SERVIRONT À CONSEILLER LES COMPORTEMENTS PRÉVENTIFS ET À CONCEVOIR DES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES PLUS EFFICACES. LA RÉALISATION DE CE PROJET PERMETTRA DE PROGRESSER DANS LA CONNAISSANCE DU PROCESSUS AUTOFAGICO ET DE SA RÉGLEMENTATION PAR LIGASE UBICUITINS, ET CONTRIBUERA À EXPLIQUER SES IMPLICATIONS PATHOLOGIQUES. POUR TOUTES CES RAISONS, IL FAUT ESPÉRER QUE LES RÉSULTATS DE CE PROJET AURONT UN GRAND INTÉRÊT ET UN IMPACT SUR LE DOMAINE DE LA PHYSIOLOGIE ET DE LA BIOMÉDECINE. (French)
2 December 2021
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AUTOPHAGIE UND DAS UBICUITIN-PROTEASOME-SYSTEM SIND DIE WICHTIGSTEN ABBAUSYSTEME DER INTRAZELLULÄREN KOMPONENTEN. WÄHREND DAS UBICUITIN-PROTEASOME-SYSTEM EINZELNE POLIUBICUITILATE-PROTEINE ELIMINIERT, KAPSELT AUTOPHAGIA (MACROAUTOPHAGIA) SELEKTIV ZYTOPLASMISCHE KOMPONENTEN ALS PROTEINAGGREGATE, ORGANULOS ODER PATHOGENE FÜR DEN WEITEREN ABBAU IM AUTOLISOSOMA. DIE DEREGULIERUNG DIESER SYSTEME IST MIT WICHTIGEN MENSCHLICHEN PATHOLOGIEN WIE NEURODEGENERATIVEN ERKRANKUNGEN IM ZUSAMMENHANG MIT PROTEINAGGREGATION UND KREBS VERBUNDEN. HERC LIGASE UBICUITIN ENTSTEHEN ALS REGULATOREN PHYSIOLOGISCHER PROZESSE, DIE EBENSO WICHTIG SIND WIE WACHSTUM, IMMUNANTWORT, DNA-REPARATUR UND ZELLULÄRE REAKTION AUF STRESS. BEIM MENSCHEN WURDEN MUTATIONEN IN UBICUITIN LIGASE HERC1 UND HERC2 MIT MOTORISCHER DECOORDINATION, SCHWEREN ENTWICKLUNGSSYNDROMEN WIE DEM ANGELMAN-SYNDROM UND VERSCHIEDENEN KREBSARTEN IN VERBINDUNG GEBRACHT. IN DEN LETZTEN JAHREN WURDE EINE WICHTIGE ROLLE VON HERC LIGASE UBICUITIN IN DER AUTOPHAGIE GEZEIGT. ZUNÄCHST DEMONSTRIERTEN WIR IN MUTIERENDEN HERC1 MÄUSEN, DIE DEN ATAXICO-PHÄNOTYP NAMENS TAMBALEANT VERURSACHTEN, EINEN VERLUST VON PURKINJE-ZELLEN, DIE MIT EINER ZUNAHME DER AUTOPHAGIE VERBUNDEN SIND. ANSCHLIESSEND BILDET HERC2 EINEN KOMPLEX MIT NEURL4 UND DER PARKINSON-ASSOZIIERTEN PROTEINKINASE NAMENS LRRK2. LRRK2 REGULIERT MITOPHAGIA UND SEINE DEREGULIERUNG ERZEUGT MITOCHONDRIALE DYSFUNKTION. HERC2 REGELT AUCH FERRITINOFAGIA ÜBER DEN NCOA4 FERRITIN-EMPFÄNGER. HERC2 INTERAGIERT MIT NCOA4, DEREN UBICUITILATION UND PROTEOSOMAL ABBAU JE NACH INTRAZELLULÄREM EISENSPIEGEL REGULIERT. AUF DIESE WEISE REGELT HERC2 DIE VERFÜGBARKEIT VON INTRAZELLULÄREM EISEN UND WIRKT SICH UNTER ANDEREM AUF ERYTHROPOIESIS AUS. IN JÜNGERER ZEIT HABEN WIR EINE WECHSELWIRKUNG DER HERC1- UND HERC2-PROTEINE MIT DEM SELEKTIVEN AUTOPHAGIA-REZEPTOR P62/SQSTM1 SOWIE EINER REGULIERUNG DER AUTOPHAGIE UND ZELLPROLIFERATION BEOBACHTET, DIE VON DER EXPRESSION VON HERC-PROTEINEN ABHÄNGIG IST. TROTZ ALL DIESER RELEVANZ PHYSIOPATOLOGICAL SIND DIE WIRKMECHANISMEN DER HERC-PROTEINE IN DER AUTOPHAGIE SEHR WENIG BEKANNT. MIT DIESEM PROJEKT WOLLEN WIR DIE MECHANISMEN KENNEN, DIE SELEKTIVE AUTOPHAGIE ABHÄNGIG VON DER HERC LIGASE UBICUITIN REGULIEREN. SO ANALYSIEREN WIR DIE FUNKTIONALE RELEVANZ DER INTERAKTION VON HERC-PROTEINEN MIT DEN KOMPONENTEN DER AUTOFAGICA-ROUTE. WIR WERDEN UNTERSUCHEN, WIE HERC-PROTEINE DIE VERSCHIEDENEN AUTOFAGICO PROZESSKLAMMERN REGULIEREN. UND SCHLIESSLICH ANALYSIEREN WIR, WIE AUTOPHAGIE- UND HERC-PROTEINE DIE ZELLPROLIFERATION REGULIEREN. ES IST NOTWENDIG, DIE MECHANISMEN ZU KENNEN, DIE AUTOPHAGIE REGULIEREN, UM ZU VERSTEHEN, WIE IHRE DEREGULIERUNG MIT KRANKHEITEN SO UNTERSCHIEDLICH WIE PARKINSON ODER KREBS VERBUNDEN IST. DIESES WISSEN DIENT DAZU, PRÄVENTIVE VERHALTENSWEISEN ZU BERATEN UND EFFEKTIVERE THERAPIESTRATEGIEN ZU ENTWERFEN. DIE DURCHFÜHRUNG DIESES PROJEKTS WIRD FORTSCHRITTE BEI DER KENNTNIS DES AUTOFAGICO-PROZESSES UND SEINER REGULIERUNG DURCH LIGASE UBICUITINS ERMÖGLICHEN UND ZUR ERLÄUTERUNG DER PATHOLOGISCHEN AUSWIRKUNGEN BEITRAGEN. AUS ALL DIESEN GRÜNDEN IST ZU HOFFEN, DASS DIE ERGEBNISSE DIESES PROJEKTS EIN GROSSES INTERESSE UND AUSWIRKUNGEN AUF DEN BEREICH PHYSIOLOGIE UND BIOMEDIZIN HABEN WERDEN. (German)
9 December 2021
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Hospitalet de Llobregat, L'
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Identifiers
BFU2016-80295-R
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