Influence of the antithrombin/serum protease system on cancer and associated thrombosis. (Q3157118)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3157118 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Influence of the antithrombin/serum protease system on cancer and associated thrombosis. |
Project Q3157118 in Spain |
Statements
75,122.2 Euro
0 references
93,250.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 March 2021
0 references
FUNDACION PARA LA FORMACION E INVESTIGACION SANITARIAS DE LA REGION DE MURCIA (FFIS)
0 references
Una de cada 10-20 personas con cáncer sufre un evento trombótico. Son numerosos los mecanismos que influyen en el estado protrombótico de estos pacientes, y uno de ellos podría ser la desregulación de ciertas serín proteasas. En los últimos años, hemos demostrado que la antitrombina (AT), principal inhibidor de la cascada de la coagulación, inhibe a una serín proteasa implicada en cáncer, la Enteropeptidasa (EP). El mecanismo de inhibición que ejerce la AT sobre EP no implica la formación de un enlace covalente, tal y como hace con el FXa y la trombina. En este proyecto queremos estudiar dicho mecanismo de inhibición, que parece implicar la ruptura del loop reactivo de la AT, generando un péptido que quedaría unido al centro activo de la EP y que actuaría como un inhibidor irreversible. Queremos identificar ese péptido y evaluar sus propiedades antitumorales en modelos murinos. Además de la EP, en la degradación de la matriz extracelular participan otras potenciales dianas de la AT. Nuestros resultados muestran que la AT inhibe a la Hepsina, una serín proteasa implicada en tumorigénesis y que es capaz de activar al FVII, lo que podría contribuir al estado de hipercoagulabilidad de los pacientes. Uno de los objetivos planteados es estudiar el efecto que ejerce dicha inhibición en procesos tumorigénicos así como en la cascada de la coagulación. Pretendemos justificar la traslación de nuestros resultados estudiando la asociación de los niveles de la EP y Hepsina con características clínico-biológicas adversas en tumores biopsiados de pacientes con tumores gastrointestinales, con una alta tasa de trombosis asociada. A la vez, podremos contribuir a dilucidar el mecanismo por el cual la heparina, cofactor de la AT, ejerce un efecto favorable sobre el comportamiento clínico de algunos tumores, y determinar qué perfiles moleculares son los que predicen este beneficio. Ello podría generar nuevas opciones de tratamiento o selección de pacientes en futuros ensayos clínicos. (Spanish)
0 references
One in 10-20 people with cancer suffers from a thrombotic event. There are numerous mechanisms that influence the prothrombotic status of these patients, and one of them could be the deregulation of certain serum proteases. In recent years, we have shown that antithrombin (AT), the main inhibitor of the coagulation cascade, inhibits a serum protease involved in cancer, Enteropeptidase (EP). The inhibition mechanism of AT on PE does not imply the formation of a covalent bond, as it does with FXa and thrombin. In this project we want to study this inhibition mechanism, which seems to imply the rupture of the reactive loop of AT, generating a peptide that would be attached to the active center of the PE and that would act as an irreversible inhibitor. We want to identify that peptide and evaluate its antitumour properties in murine models. In addition to PE, the degradation of the extracellular matrix involves other potential targets of AT. Our results show that AT inhibits Hepsin, a serum protease involved in tumorigenesis and is capable of activating IVIF, which could contribute to patients’ hypercoagulability. One of the objectives proposed is to study the effect of this inhibition on tumorogenic processes as well as on the coagulation cascade. We intend to justify the translation of our results by studying the association of PE and Hepsin levels with adverse clinical-biological characteristics in biopsied tumors of patients with gastrointestinal tumors, with a high rate of associated thrombosis. At the same time, we can help to elucidate the mechanism by which heparin, cofactor of AT, exerts a favorable effect on the clinical behavior of some tumors, and determine which molecular profiles predict this benefit. This could generate new treatment or patient selection options in future clinical trials. (English)
12 October 2021
0.3418715098112828
0 references
Une personne atteinte d’un cancer sur 10-20 souffre d’un événement thrombotique. Il existe de nombreux mécanismes qui influencent le statut prothrombotique de ces patients, et l’un d’entre eux pourrait être la déréglementation de certaines protéases sériques. Ces dernières années, nous avons montré que l’antithrombine (AT), principal inhibiteur de la cascade de la coagulation, inhibe une protéase sérique impliquée dans le cancer, l’entéroptidase (EP). Le mécanisme d’inhibition de l’AT sur PE n’implique pas la formation d’une liaison covalente, comme il le fait avec le FXa et la thrombine. Dans ce projet, nous voulons étudier ce mécanisme d’inhibition, qui semble impliquer la rupture de la boucle réactive de l’AT, générant un peptide qui serait attaché au centre actif de l’EP et qui agirait comme un inhibiteur irréversible. Nous voulons identifier ce peptide et évaluer ses propriétés antitumorales dans les modèles murins. En plus de l’EP, la dégradation de la matrice extracellulaire implique d’autres cibles potentielles d’AT. Nos résultats montrent que l’AT inhibe l’hépsine, une protéase sérique impliquée dans la tumeur et est capable d’activer l’IVIF, ce qui pourrait contribuer à l’hypercoagulabilité des patients. L’un des objectifs proposés est d’étudier l’effet de cette inhibition sur les processus tumorogènes ainsi que sur la cascade de coagulation. Nous avons l’intention de justifier la traduction de nos résultats en étudiant l’association des taux d’EP et d’hépsine avec des caractéristiques cliniques et biologiques défavorables dans les tumeurs biopsiées de patients atteints de tumeurs gastro-intestinales, avec un taux élevé de thrombose associée. Dans le même temps, nous pouvons aider à élucider le mécanisme par lequel l’héparine, cofacteur de l’AT, exerce un effet favorable sur le comportement clinique de certaines tumeurs, et déterminer quels profils moléculaires prédisent ce bénéfice. Cela pourrait générer de nouvelles options de traitement ou de sélection des patients dans les essais cliniques futurs. (French)
4 December 2021
0 references
Jeder 10-20 Menschen mit Krebs leidet an einem thrombotischen Ereignis. Es gibt zahlreiche Mechanismen, die den prothrombotischen Status dieser Patienten beeinflussen, und einer von ihnen könnte die Deregulierung bestimmter Serumproteasen sein. In den letzten Jahren haben wir gezeigt, dass Antithrombin (AT), der Hauptinhibitor der Gerinnungskaskade, eine Serumprotease, die an Krebs beteiligt ist, enteropeptidase (EP) hemmt. Der Hemmmechanismus von AT auf PE impliziert nicht die Bildung einer kovalenten Bindung, wie es mit FXa und Thrombin geschieht. In diesem Projekt wollen wir diesen Hemmmechanismus untersuchen, der den Bruch der reaktiven Loop von AT impliziert und ein Peptid erzeugt, das an das aktive Zentrum des PE angeschlossen wäre und als irreversibler Inhibitor wirken würde. Wir wollen dieses Peptid identifizieren und seine Antitumoreigenschaften in Murinmodellen bewerten. Neben PE umfasst der Abbau der extrazellulären Matrix andere potenzielle Ziele von AT. Unsere Ergebnisse zeigen, dass AT Hepsin hemmt, eine Serumprotease, die an der Tumorigenese beteiligt ist und in der Lage ist, IVIF zu aktivieren, was zur Hyperkoagulierbarkeit der Patienten beitragen könnte. Eines der vorgeschlagenen Ziele ist es, die Wirkung dieser Hemmung auf Tumorogene Prozesse sowie auf die Gerinnungskaskade zu untersuchen. Wir beabsichtigen, die Übersetzung unserer Ergebnisse zu rechtfertigen, indem wir die Verbindung von PE- und Hepsin-Spiegeln mit schädlichen klinisch-biologischen Eigenschaften bei biopsied Tumoren von Patienten mit gastrointestinalen Tumoren mit einer hohen Rate verbundener Thrombose untersuchen. Gleichzeitig können wir helfen, den Mechanismus zu klären, mit dem Heparin, Cofaktor von AT, das klinische Verhalten einiger Tumore positiv beeinflusst und bestimmen kann, welche molekularen Profile diesen Nutzen vorhersagen. Dies könnte in künftigen klinischen Studien neue Behandlungs- oder Patientenauswahloptionen generieren. (German)
9 December 2021
0 references
Eén op de 10-20 mensen met kanker lijdt aan een trombotische gebeurtenis. Er zijn tal van mechanismen die de protrombotische status van deze patiënten beïnvloeden, en een van hen kan de deregulering van bepaalde serumproteases zijn. In de afgelopen jaren hebben we aangetoond dat antitrombine (AT), de belangrijkste remmer van de stollingscascade, een serumprotease remt die betrokken is bij kanker, enteropeptidase (EP). Het remmingsmechanisme van AT op PE impliceert niet de vorming van een covalente binding, zoals met FXa en trombine. In dit project willen we dit remmingsmechanisme bestuderen, wat de breuk van de reactieve lus van AT lijkt te impliceren, waardoor een peptide wordt gegenereerd dat aan het actieve centrum van de PE zou worden gehecht en dat zou fungeren als een onomkeerbare remmer. We willen dat peptide identificeren en de antitumoreigenschappen ervan in murinemodellen evalueren. Naast PE omvat de afbraak van de extracellulaire matrix andere potentiële doelen van AT. Onze resultaten tonen aan dat AT Hepsin remt, een serumprotease betrokken bij tumorigenese en in staat is om IVIF te activeren, wat zou kunnen bijdragen aan de hypercoagulatie van patiënten. Een van de voorgestelde doelstellingen is het bestuderen van het effect van deze remming op tumorogene processen en op de stollingscascade. We zijn van plan om de vertaling van onze resultaten te rechtvaardigen door de associatie van PE- en Hepsin-spiegels met ongunstige klinisch-biologische kenmerken in biopsied tumoren van patiënten met gastro-intestinale tumoren te bestuderen, met een hoog percentage geassocieerde trombose. Tegelijkertijd kunnen we helpen om het mechanisme te verduidelijken waarmee heparine, cofactor van AT, een gunstig effect heeft op het klinische gedrag van sommige tumoren en te bepalen welke moleculaire profielen dit voordeel voorspellen. Dit zou nieuwe behandelings- of patiëntkeuzemogelijkheden kunnen genereren in toekomstige klinische proeven. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Una persona su 10-20 con cancro soffre di un evento trombotico. Ci sono numerosi meccanismi che influenzano lo stato protrombotico di questi pazienti, e uno di loro potrebbe essere la deregolamentazione di alcune proteasi sieriche. Negli ultimi anni, abbiamo dimostrato che l'antitrombina (AT), il principale inibitore della cascata di coagulazione, inibisce una proteasi sierica coinvolta nel cancro, enteropeptidasi (EP). Il meccanismo di inibizione di AT su PE non implica la formazione di un legame covalente, come avviene con FXa e trombina. In questo progetto vogliamo studiare questo meccanismo di inibizione, che sembra implicare la rottura del ciclo reattivo di AT, generando un peptide che sarebbe attaccato al centro attivo del PE e che agirebbe come un inibitore irreversibile. Vogliamo identificare quel peptide e valutare le sue proprietà antitumorali nei modelli murini. Oltre al PE, la degradazione della matrice extracellulare coinvolge altri potenziali obiettivi di AT. I nostri risultati mostrano che l'AT inibisce l'epsina, una proteasi sierica coinvolta nella tumorigenesi ed è in grado di attivare l'IVIF, che potrebbe contribuire all'ipercoagulabilità dei pazienti. Uno degli obiettivi proposti è quello di studiare l'effetto di questa inibizione sui processi tumorici e sulla cascata di coagulazione. Intendiamo giustificare la traduzione dei nostri risultati studiando l'associazione dei livelli di PE ed epsina con caratteristiche cliniche-biologiche avverse nei tumori biopsied di pazienti con tumori gastrointestinali, con un alto tasso di trombosi associata. Allo stesso tempo, possiamo aiutare a chiarire il meccanismo con cui l'eparina, cofattore di AT, esercita un effetto favorevole sul comportamento clinico di alcuni tumori, e determinare quali profili molecolari predicono questo beneficio. Ciò potrebbe generare nuove opzioni di trattamento o di selezione del paziente nei futuri studi clinici. (Italian)
16 January 2022
0 references
Üks 10–20 vähiga inimesest kannatab tromboosi all. On mitmeid mehhanisme, mis mõjutavad nende patsientide protrombootilist seisundit ja üks neist võib olla teatud seerumi proteaaside dereguleerimine. Viimastel aastatel oleme näidanud, et antitrombiin (AT), peamine hüübimiskaskaadi inhibiitor, inhibeerib vähiga seotud seerumi proteaasi, enteropeptidaasi (EP). AT inhibeerimismehhanism PE-l ei tähenda kovalentse sideme teket, nagu seda tehakse FXa ja trombiiniga. Selles projektis tahame uurida seda pärssimismehhanismi, mis näib viitavat AT reaktiivse ahela rebenemisele, tekitades peptiidi, mis oleks kinnitatud PE aktiivse keskme külge ja mis toimiks pöördumatu inhibiitorina. Me tahame tuvastada, et peptiid ja hinnata selle kasvajavastaseid omadusi hiire mudelid. Lisaks PE-le hõlmab rakuvälise maatriksi lagunemine ka teisi võimalikke AT sihtmärke. Meie tulemused näitavad, et AT inhibeerib hepsiini, seerumi proteaasi, mis osaleb tumorigeneesis ja on võimeline aktiveerima IVIFi, mis võib kaasa aidata patsientide hüperkoaguleeritavusele. Üks kavandatud eesmärke on uurida selle inhibeerimise mõju kasvajate protsessidele ja koagulatsiooni kaskaadile. Me kavatseme oma tulemuste tõlget põhjendada, uurides PE- ja hepsiinitaseme seost ebasoodsate kliiniliste-bioloogiliste omadustega seedetrakti kasvajatega patsientidel, kellel on kõrge seotud tromboosi esinemissagedus. Samal ajal saame aidata selgitada mehhanismi, mille abil AT kofaktor hepariin avaldab soodsat mõju mõnede kasvajate kliinilisele käitumisele ja määrab, millised molekulaarsed profiilid seda kasu ennustavad. See võib luua uusi ravivõimalusi või patsientide valikut tulevastes kliinilistes uuringutes. (Estonian)
4 August 2022
0 references
Vienas iš 10–20 žmonių, sergančių vėžiu, kenčia nuo trombozės. Yra daug mechanizmų, kurie turi įtakos šių pacientų protrombozinei būklei, ir vienas iš jų gali būti tam tikrų proteazių serumo reguliavimas. Pastaraisiais metais mes parodėme, kad antitrombinas (AT), pagrindinis krešėjimo kaskados inhibitorius, slopina serumo proteazę, susijusią su vėžiu, enteropeptidaze (EP). AT slopinimo mechanizmas PE nerodo kovalentinės jungties susidarymo, kaip tai daroma su FXa ir trombinu. Šiame projekte mes norime ištirti šį slopinimo mechanizmą, kuris, atrodo, reiškia AT reaktyviosios kilpos plyšimą, generuojant peptidą, kuris būtų prijungtas prie aktyvaus PE centro ir veiktų kaip negrįžtamas inhibitorius. Mes norime nustatyti šį peptidą ir įvertinti jo priešnavikines savybes pelių modeliuose. Be PE, ekstraląstelinės matricos degradacija apima kitus galimus AT taikinius. Mūsų rezultatai rodo, kad AT slopina Hepsin, serumo proteazės dalyvauja tumorigenesis ir gali aktyvuoti IVIF, kuris gali prisidėti prie pacientų hiperkoaguliacijos. Vienas iš siūlomų tikslų yra ištirti šio slopinimo poveikį tumorogeniniams procesams, taip pat krešėjimo kaskadai. Ketiname pagrįsti savo rezultatų vertimą, tirdami PE ir hepsino lygių ryšį su nepalankiomis klinikinėmis-biologinėmis savybėmis pacientų, sergančių virškinimo trakto navikais, biopsied navikuose, su dideliu susijusių trombozės dažniu. Tuo pačiu metu mes galime padėti išsiaiškinti mechanizmą, kuriuo heparinas, kofaktorius AT, daro teigiamą poveikį kai kurių navikų klinikiniam elgesiui ir nustatyti, kurie molekuliniai profiliai prognozuoja šią naudą. Dėl to būsimuose klinikiniuose tyrimuose gali atsirasti naujų gydymo arba pacientų atrankos galimybių. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Jedna od 10 – 20 osoba s rakom pati od trombotičkog događaja. Postoje brojni mehanizmi koji utječu na protrombotski status ovih bolesnika, a jedan od njih može biti deregulacija određenih serumskih proteaza. Posljednjih godina pokazali smo da antitrombin (AT), glavni inhibitor koagulacijskog kaskada, inhibira serumsku proteazu uključenu u rak, enteropeptidazu (EP). Mehanizam inhibicije AT na PE ne podrazumijeva stvaranje kovalentne veze, kao što to čini s FXa i trombonom. U ovom projektu želimo proučiti ovaj mehanizam inhibicije, koji, čini se, podrazumijeva rupturu reaktivne petlje AT-a, generirajući peptid koji bi bio priključen na aktivno središte PE-a i koji bi djelovao kao nepovratni inhibitor. Želimo identificirati taj peptid i procijeniti njegova antitumorska svojstva u modelima murina. Osim PE-a, degradacija izvanstanične matrice uključuje i druge potencijalne ciljne vrijednosti AT-a. Naši rezultati pokazuju da AT inhibira hepsin, serumsku proteazu uključenu u tumorigenezu i da je sposoban aktivirati IVIF, što bi moglo doprinijeti hiperkoagulabilnosti bolesnika. Jedan od predloženih ciljeva je proučavanje učinka ove inhibicije na tumorogene procese, kao i na koagulacijski kaskad. Namjeravamo opravdati prijevod naših rezultata proučavanjem povezanosti razina PE i Hepsina sa štetnim klinički-biološkim karakteristikama biopsiednih tumora bolesnika s gastrointestinalnim tumorima, s visokom stopom povezane tromboze. U isto vrijeme, možemo pomoći razjasniti mehanizam pomoću kojeg heparin, kofaktor AT, ima povoljan učinak na kliničko ponašanje nekih tumora i određuje koji molekularni profili predviđaju tu korist. To bi moglo dovesti do novih mogućnosti liječenja ili odabira pacijenata u budućim kliničkim ispitivanjima. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Ένα στα 10-20 άτομα με καρκίνο πάσχει από θρομβωτικό συμβάν. Υπάρχουν πολυάριθμοι μηχανισμοί που επηρεάζουν την προθρομβωτική κατάσταση αυτών των ασθενών, και ένας από αυτούς θα μπορούσε να είναι η απορρύθμιση ορισμένων πρωτεάσεων ορού. Τα τελευταία χρόνια, έχουμε δείξει ότι η αντιθρομβίνη (AT), ο κύριος αναστολέας του κλιμακίου πήξης, αναστέλλει μια πρωτεάση ορού που εμπλέκεται στον καρκίνο, την εντεροπεπτιδάση (EP). Ο μηχανισμός αναστολής του AT σε PE δεν συνεπάγεται το σχηματισμό ομοιοπολικού δεσμού, όπως συμβαίνει με την FXa και τη θρομβίνη. Σε αυτό το έργο θέλουμε να μελετήσουμε αυτόν τον μηχανισμό αναστολής, ο οποίος φαίνεται να υπονοεί τη ρήξη του αντιδραστικού βρόχου του AT, δημιουργώντας ένα πεπτίδιο που θα συνδέεται με το ενεργό κέντρο του PE και που θα λειτουργούσε ως μη αναστρέψιμος αναστολέας. Θέλουμε να αναγνωρίσουμε αυτό το πεπτίδιο και να αξιολογήσουμε τις αντιατομικές ιδιότητές του στα μοντέλα των μυϊκών. Εκτός από το PE, η αποικοδόμηση της εξωκυτταρικής μήτρας περιλαμβάνει και άλλους πιθανούς στόχους της AT. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι το AT αναστέλλει την Hepsin, μια πρωτεάση ορού που εμπλέκεται σε όγκο και είναι ικανή να ενεργοποιήσει την IVIF, η οποία θα μπορούσε να συμβάλει στην υπερπηκτική ικανότητα των ασθενών. Ένας από τους στόχους που προτείνονται είναι να μελετηθεί η επίδραση αυτής της αναστολής στις καρκινογόνες διεργασίες καθώς και στον καταρράκτη πήξης. Σκοπεύουμε να δικαιολογήσουμε τη μετάφραση των αποτελεσμάτων μας μελετώντας τη συσχέτιση των επιπέδων PE και Hepsin με ανεπιθύμητα κλινικά-βιολογικά χαρακτηριστικά σε βιοψημένους όγκους ασθενών με γαστρεντερικούς όγκους, με υψηλό ποσοστό σχετιζόμενης θρόμβωσης. Ταυτόχρονα, μπορούμε να βοηθήσουμε να αποσαφηνιστεί ο μηχανισμός με τον οποίο ηπαρίνη, cofactor της AT, ασκεί ευνοϊκή επίδραση στην κλινική συμπεριφορά ορισμένων όγκων, και να καθορίσει ποια μοριακά προφίλ προβλέπουν αυτό το όφελος. Αυτό θα μπορούσε να δημιουργήσει νέες επιλογές θεραπείας ή επιλογής ασθενών σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές. (Greek)
4 August 2022
0 references
Jeden z 10 – 20 ľudí s rakovinou trpí trombotickou príhodou. Existuje mnoho mechanizmov, ktoré ovplyvňujú protrombotický stav týchto pacientov a jedným z nich by mohla byť deregulácia určitých sérových proteáz. V posledných rokoch sme ukázali, že antitrombín (AT), hlavný inhibítor koagulačnej kaskády, inhibuje sérovú proteázu podieľajúcu sa na rakovine, enteropeptidázu (EP). Mechanizmus inhibície AT na PE neznamená vytvorenie kovalentnej väzby, ako je to v prípade FXa a trombínu. V tomto projekte chceme študovať tento inhibičný mechanizmus, ktorý zrejme znamená prasknutie reaktívnej slučky AT, generovanie peptidu, ktorý by bol pripojený k aktívnemu stredu PE a ktorý by pôsobil ako nezvratný inhibítor. Chceme identifikovať tento peptid a vyhodnotiť jeho protinádorové vlastnosti v myších modeloch. Okrem PE zahŕňa degradácia extracelulárnej matrice aj ďalšie potenciálne ciele AT. Naše výsledky ukazujú, že AT inhibuje hepsín, sérovú proteázu podieľajúcu sa na tumorigenéze a je schopná aktivovať IVIF, čo by mohlo prispieť k hyperkoagulancii pacientov. Jedným z navrhovaných cieľov je študovať účinok tejto inhibície na nádorové procesy, ako aj na koagulačnú kaskádu. Máme v úmysle zdôvodniť preklad našich výsledkov štúdiom asociácie hladín PE a hepsínu s nepriaznivými klinicko-biologickými charakteristikami v biopsied nádoroch pacientov s gastrointestinálnymi nádormi, s vysokou mierou súvisiacej trombózy. Zároveň môžeme pomôcť objasniť mechanizmus, ktorým heparín, kofaktor AT, má priaznivý vplyv na klinické správanie niektorých nádorov a určiť, ktoré molekulárne profily predpovedajú túto výhodu. To by mohlo priniesť nové možnosti liečby alebo výberu pacientov v budúcich klinických štúdiách. (Slovak)
4 August 2022
0 references
Yksi 10–20 syöpäpotilaasta kärsii tromboottisesta tapahtumasta. On olemassa lukuisia mekanismeja, jotka vaikuttavat näiden potilaiden protromboottiseen asemaan, ja yksi niistä voi olla tiettyjen seerumin proteaasien sääntelyn purkaminen. Viime vuosina olemme osoittaneet, että antitrombiini (AT), joka on hyytymiskaskadin tärkein estäjä, estää syöpään osallistuvaa seerumin proteaasia, enteropeptidaasia (EP). AT:n inhibitiomekanismi PE:ssä ei tarkoita kovalenttisidoksen muodostumista, kuten se tekee FXa:n ja trombiinin kanssa. Tässä hankkeessa haluamme tutkia tätä estomekanismia, joka näyttää viittaavan AT:n reaktiivisen silmukan repeämiseen, jolloin syntyy peptidi, joka kiinnitettäisiin PE: n aktiiviseen keskustaan ja joka toimisi peruuttamattomana estäjänä. Haluamme tunnistaa peptidin ja arvioida sen antituumorin ominaisuuksia hiiren malleissa. PE:n lisäksi solunulkoisen matriisin hajoamiseen liittyy muita mahdollisia AT:n kohteita. Tuloksemme osoittavat, että AT estää Hepsiniä, seerumin proteaasia, joka osallistuu tumorigeneesiin ja pystyy aktivoimaan IVIF: n, mikä voi edistää potilaiden hyperkoagulaatiota. Yksi ehdotetuista tavoitteista on tutkia tämän eston vaikutusta tumogeenisiin prosesseihin ja hyytymiskaskadiin. Aiomme perustella tulosten kääntämistä tutkimalla PE- ja Hepsiinipitoisuuksien yhteyttä kliinisiin ja biologisiin haittavaikutuksiin potilailla, joilla on maha-suolikanavan kasvaimia, joilla on suuri tromboosi. Samalla voimme auttaa selventämään mekanismia, jolla hepariini, AT: n cofactor, vaikuttaa suotuisasti joidenkin kasvainten kliiniseen käyttäytymiseen ja määrittää, mitkä molekyyliprofiilit ennustavat tämän hyödyn. Tämä voisi luoda uusia hoito- tai potilasvalintavaihtoehtoja tulevissa kliinisissä tutkimuksissa. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Jedna na 10-20 osób z rakiem cierpi na zdarzenie zakrzepowe. Istnieje wiele mechanizmów, które wpływają na stan protrombiczny tych pacjentów, a jednym z nich może być deregulacja niektórych proteaz w surowicy. W ostatnich latach wykazano, że antytrombina (AT), główny inhibitor kaskady krzepnięcia, hamuje proteazę w surowicy biorącą udział w raku, enteropeptydazie (EP). Mechanizm hamujący AT na PE nie oznacza powstania wiązania kowalencyjnego, podobnie jak w przypadku FXa i trombiny. W tym projekcie chcemy zbadać ten mechanizm hamujący, który wydaje się sugerować pęknięcie pętli reaktywnej AT, generując peptyd, który byłby dołączony do aktywnego centrum PE i który działałby jako nieodwracalny inhibitor. Chcemy zidentyfikować peptyd i ocenić jego właściwości przeciwnowotworowe w modelach mysich. Oprócz PE, degradacja macierzy pozakomórkowej wiąże się z innymi potencjalnymi celami AT. Nasze wyniki pokazują, że AT hamuje Hepsin, proteazę surowicy biorącą udział w nowotworach i jest w stanie aktywować IVIF, co może przyczynić się do nadkrzepliwości pacjentów. Jednym z zaproponowanych celów jest zbadanie wpływu tego hamowania na procesy nowotworowe, a także na kaskadę krzepnięcia. Zamierzamy uzasadnić tłumaczenie naszych wyników badając związek poziomu PE i hepsyny z niekorzystnymi cechami klinicznymi-biologicznymi w biopsydycznych nowotworach pacjentów z guzami żołądkowo-jelitowymi, z wysokim wskaźnikiem związanej z zakrzepicą. Jednocześnie możemy pomóc wyjaśnić mechanizm, za pomocą którego heparyna, kofaktor AT, wywiera korzystny wpływ na kliniczne zachowanie niektórych nowotworów i określa, które profile molekularne przewidują tę korzyść. Mogłoby to generować nowe możliwości leczenia lub wyboru pacjentów w przyszłych badaniach klinicznych. (Polish)
4 August 2022
0 references
10–20 rákos ember közül egy szenved trombotikus eseményben. Számos mechanizmus befolyásolja ezeknek a betegeknek a protrombotikus állapotát, és az egyik lehet bizonyos szérum proteázok deregulációja. Az elmúlt években megmutattuk, hogy az antitrombin (AT), az alvadási kaszkád fő inhibitora, gátolja a rákban, az enteropeptidázban (EP) részt vevő szérum proteázt. Az AT gátlási mechanizmusa PE-n nem jelenti kovalens kötés kialakulását, mint az FXa és a trombin esetében. Ebben a projektben tanulmányozni kívánjuk ezt a gátlási mechanizmust, amely úgy tűnik, hogy az AT reaktív hurokjának megrepedését jelenti, és egy olyan peptidet hoz létre, amely a PE aktív középpontjához kapcsolódik, és visszafordíthatatlan inhibitorként működik. Szeretnénk azonosítani ezt a peptidet, és kiértékelni a daganatellenes tulajdonságait a murin modellekben. A PE mellett az extracelluláris mátrix lebomlása AT más lehetséges céljait is magában foglalja. Eredményeink azt mutatják, hogy az AT gátolja a Hepsin-t, a tumorigenesisben szerepet játszó szérum proteázt, és képes aktiválni az IVIF-et, ami hozzájárulhat a betegek hiperkoagulálhatóságához. Az egyik javasolt cél ennek a gátlásnak a tumorogén folyamatokra és az alvadási kaszkádra gyakorolt hatásának tanulmányozása. Az eredmények fordítását azzal kívánjuk igazolni, hogy tanulmányozzuk a PE- és a Hepsin-szint és a kedvezőtlen klinikai-biológiai jellemzők összefüggését a gyomor-béldaganatban szenvedő betegek biopsziás daganataiban, ahol magas a kapcsolódó trombózis. Ugyanakkor segíthetünk tisztázni azt a mechanizmust, amellyel a heparin, az AT kofaktorja kedvező hatást gyakorol egyes daganatok klinikai viselkedésére, és meghatározhatja, hogy mely molekuláris profilok jósolják ezt az előnyt. Ez új kezelési vagy betegkiválasztási lehetőségeket eredményezhet a jövőbeli klinikai vizsgálatok során. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Jeden z 10–20 lidí s rakovinou trpí trombotickou událostí. Existuje mnoho mechanismů, které ovlivňují protrombotický stav těchto pacientů, a jedním z nich by mohla být deregulace některých sérových proteáz. V posledních letech jsme prokázali, že antitrombin (AT), hlavní inhibitor koagulační kaskády, inhibuje sérovou proteázu zapojenou do rakoviny, enteropeptidázy (EP). Inhibiční mechanismus AT na PE neznamená vytvoření kovalentní vazby, jako je tomu u FXa a trombinu. V tomto projektu chceme studovat tento inhibiční mechanismus, který zřejmě naznačuje prasknutí reaktivní smyčky AT, generování peptidu, který by byl připojen k aktivnímu středu PE a který by působil jako nevratný inhibitor. Chceme tento peptid identifikovat a vyhodnotit jeho protinádorové vlastnosti v modelech myší. Kromě PE zahrnuje rozklad extracelulární matrice další potenciální cíle AT. Naše výsledky ukazují, že AT inhibuje Hepsin, sérovou proteázu zapojenou do nádorigeneze a je schopen aktivovat IVIF, což by mohlo přispět k hyperkoagulabilitě pacientů. Jedním z navrhovaných cílů je studovat účinek této inhibice na nádorové procesy, stejně jako na koagulační kaskádu. Máme v úmyslu zdůvodnit překlad našich výsledků studiem asociace hladin PE a hepsinu s nepříznivými klinicko-biologickými charakteristikami u biopsiovaných nádorů pacientů s gastrointestinálními nádory s vysokou mírou související trombózy. Zároveň můžeme pomoci objasnit mechanismus, kterým heparin, kofaktor AT, má příznivý vliv na klinické chování některých nádorů a určit, které molekulární profily předpovídají tento přínos. To by mohlo přinést nové možnosti léčby nebo výběru pacientů v budoucích klinických studiích. (Czech)
4 August 2022
0 references
Viens no 10–20 cilvēkiem ar vēzi cieš no trombozes. Ir vairāki mehānismi, kas ietekmē šo pacientu protrombotisko stāvokli, un viens no tiem varētu būt noteiktu seruma proteāžu ierobežojumu atcelšana. Pēdējos gados mēs esam parādījuši, ka antitrombīns (AT), galvenais koagulācijas kaskādes inhibitors, inhibē seruma proteāzi, kas saistīta ar vēzi, enteropeptidāzi (EP). AT inhibīcijas mehānisms uz PE nenozīmē kovalentas saites veidošanos, kā tas notiek ar FXa un trombīnu. Šajā projektā mēs vēlamies izpētīt šo inhibīcijas mehānismu, kas, šķiet, nozīmē AT reaktīvās cilpas plīsumu, radot peptīdu, kas būtu piesaistīts aktīvajam PE centram un darbotos kā neatgriezenisks inhibitors. Mēs vēlamies identificēt šo peptīdu un novērtēt tā pretvēža īpašības peļu modeļos. Papildus PE ekstracelulārās matricas degradācija ietver arī citus iespējamos AT mērķus. Mūsu rezultāti liecina, ka AT inhibē Hepsin, seruma proteāzi, kas iesaistīta tumorigenēzē un spēj aktivizēt IVIF, kas varētu veicināt pacientu hiperkoagulējamību. Viens no ierosinātajiem mērķiem ir izpētīt šīs inhibīcijas ietekmi uz tumorogenic procesiem, kā arī uz koagulācijas kaskādi. Mēs plānojam pamatot mūsu rezultātu tulkošanu, pētot PE un Hepsin līmeņu saistību ar nevēlamām klīniskām un bioloģiskām īpašībām pacientiem ar kuņģa-zarnu trakta audzējiem ar augstu ar to saistīto trombozi. Tajā pašā laikā mēs varam palīdzēt izskaidrot mehānismu, ar kuru heparīns, AT kofaktors, labvēlīgi ietekmē dažu audzēju klīnisko uzvedību un nosaka, kuri molekulārie profili prognozē šo ieguvumu. Tas varētu radīt jaunas ārstēšanas vai pacientu atlases iespējas turpmākajos klīniskajos pētījumos. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Duine as 10-20 duine a bhfuil ailse ag fulaingt ó ócáid thrombotic. Tá go leor meicníochtaí ann a mbíonn tionchar acu ar stádas prothrombotic na n-othar seo, agus d’fhéadfadh ceann amháin acu a bheith ina dhírialáil ar phróitéases serum áirithe. Le blianta beaga anuas, tá sé léirithe againn go gcuireann antithrombin (AT), an príomhchoscaire ar chascáid téachtaithe, cosc ar phróitéase serum a bhfuil baint aige le hailse, enteropeptidase (EP). Ní chiallaíonn meicníocht chosc AT ar PE go gcruthófar banna comhfhiúsach, mar a dhéanann sé le FXa agus thrombin. Sa tionscadal seo, ba mhaith linn staidéar a dhéanamh ar an meicníocht chosc seo, rud a chiallaíonn go dtugann sé le tuiscint go bhfuil lúb imoibríoch AT ann, ag giniúint peptide a bheadh ceangailte le lár gníomhach an PE agus a d’fheidhmeodh mar choscaire dochúlaithe. Ba mhaith linn a aithint go peptide agus a airíonna antitumour a mheas i samhlacha murine. Chomh maith le PE, baineann díghrádú na maitríse seachcheallaí le spriocanna féideartha AT eile. Taispeánann ár dtorthaí go gcuireann AT bac ar Hepsin, próitéase serum a bhfuil baint aige le mealligenesis agus go bhfuil sé in ann IVIF a ghníomhachtú, rud a d’fhéadfadh cur le hinmharthanacht othar. Ceann de na cuspóirí atá beartaithe ná staidéar a dhéanamh ar éifeacht an choisc seo ar phróisis mealligineacha chomh maith leis an gcascáid téachtaithe. Tá sé i gceist againn údar a thabhairt le haistriú ár dtorthaí trí staidéar a dhéanamh ar na leibhéil PE agus Hepsin le tréithe díobhálacha cliniciúla-bitheolaíocha i siadaí biopsied na n-othar a bhfuil siadaí gastrointestinal acu, le ráta ard trombóis bainteach. Ag an am céanna, is féidir linn cabhrú leis an meicníocht a léiriú trína gcuireann heparin, cofactor AT, éifeacht fhabhrach ar iompar cliniciúil roinnt siadaí, agus a chinneadh cé na próifílí móilíneacha a thuarann an sochar seo. D’fhéadfadh sé sin roghanna nua cóireála nó roghnúcháin othar a ghiniúint i dtrialacha cliniciúla amach anseo. (Irish)
4 August 2022
0 references
Eden od 10–20 ljudi z rakom trpi zaradi trombotičnega dogodka. Obstajajo številni mehanizmi, ki vplivajo na protrombotično stanje teh bolnikov, in eden od njih je lahko deregulacija nekaterih serumskih proteaz. V zadnjih letih smo pokazali, da antitrombin (AT), glavni zaviralec koagulacijske kaskade, zavira serumsko proteazo, ki sodeluje pri raku, enteropeptidazi (EP). Mehanizem inhibicije AT na PE ne pomeni nastanka kovalentne vezi, tako kot pri FXa in trombinu. V tem projektu želimo preučiti ta zaviralni mehanizem, ki kaže na prelom reaktivne zanke AT, ki ustvarja peptid, ki bi bil pritrjen na aktivno središče PE in bi deloval kot ireverzibilni zaviralec. Želimo prepoznati ta peptid in oceniti njegove antitumorske lastnosti v mišjih modelih. Poleg PE degradacija zunajcelične matrike vključuje tudi druge potencialne tarče AT. Naši rezultati kažejo, da AT zavira hepsin, serumsko proteazo, vključeno v tumorigenezo, in je sposobna aktivirati IVIF, kar bi lahko prispevalo k hiperkoagulaciji bolnikov. Eden od predlaganih ciljev je preučiti učinek te inhibicije na tumorogene procese kot tudi na koagulacijsko kaskado. Prevod naših rezultatov nameravamo upravičiti s preučevanjem povezanosti ravni PE in hepsina s škodljivimi klinično-biološkimi značilnostmi pri biopsijah tumorjev bolnikov s tumorji prebavil z visoko stopnjo povezane tromboze. Hkrati lahko pomagamo pojasniti mehanizem, s katerim heparin, kofaktor AT, pozitivno vpliva na klinično vedenje nekaterih tumorjev in določi, kateri molekulski profili napovedujejo to korist. To bi lahko ustvarilo nove možnosti zdravljenja ali izbire bolnikov v prihodnjih kliničnih preskušanjih. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Един на всеки 10—20 души с рак страда от тромботично събитие. Съществуват множество механизми, които влияят на протромботичния статус на тези пациенти и един от тях може да бъде дерегулацията на някои серумни протеази. През последните години показахме, че антитромбинът (AT), основният инхибитор на коагулационната каскада, инхибира серумната протеаза, участваща в рака, ентеропептидаза (EP). Механизмът на инхибиране на AT на PE не предполага образуването на ковалентна връзка, както прави при FXa и тромбин. В този проект искаме да проучим този механизъм за инхибиране, който изглежда предполага разкъсване на реактивната верига на AT, генериране на пептид, който ще бъде прикрепен към активния център на PE и който ще действа като необратим инхибитор. Искаме да идентифицираме пептида и да оценим противотуморните му свойства в миши модели. В допълнение към PE, разграждането на извънклетъчната матрица включва и други потенциални цели на AT. Резултатите ни показват, че АТ инхибира хепсин, серумна протеаза, участваща в туморогенезата и е способна да активира IVIF, което може да допринесе за хиперкоагулируемостта на пациентите. Една от предложените цели е да се проучи въздействието на това инхибиране върху туморогенните процеси, както и върху коагулационната каскада. Възнамеряваме да оправдаем превода на нашите резултати чрез изучаване на връзката на нивата на PE и хепсин с неблагоприятни клинични-биологични характеристики при биопсирани тумори на пациенти със стомашно-чревни тумори, с висок процент на свързана тромбоза. В същото време можем да помогнем за изясняване на механизма, чрез който хепаринът, кофактор на AT, оказва благоприятен ефект върху клиничното поведение на някои тумори и определя кои молекулярни профили предсказват тази полза. Това може да доведе до нови възможности за лечение или избор на пациенти в бъдещи клинични изпитвания. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
Wieħed minn kull 10–20 persuna bil-kanċer ibati minn avveniment trombotiku. Hemm bosta mekkaniżmi li jinfluwenzaw l-istat protrombotiku ta’ dawn il-pazjenti, u wieħed minnhom jista’ jkun id-deregolazzjoni ta’ ċerti protejażi fis-serum. F’dawn l-aħħar snin, aħna wrejna li l-antithrombin (AT), l-inibitur ewlieni tal-kaskata tal-koagulazzjoni, jinibixxi protease fis-serum involut fil-kanċer, enteropeptidase (EP). Il-mekkaniżmu ta’ inibizzjoni ta’ AT fuq PE ma jimplikax il-formazzjoni ta’ rabta kovalenti, bħalma jiġri ma’ FXa u trombin. F’dan il-proġett irridu nistudjaw dan il-mekkaniżmu ta’ inibizzjoni, li jidher li jimplika l-qsim taċ-ċirku reattiv ta’ AT, li jiġġenera peptide li jkun marbut maċ-ċentru attiv tal-PE u li jaġixxi bħala inibitur irriversibbli. Irridu nidentifikaw dak il-peptide u nevalwaw il-proprjetajiet kontra t-tumuri tiegħu f’mudelli tal-ġrieden. Minbarra PE, id-degradazzjoni tal-matriċi ekstraċellulari tinvolvi miri potenzjali oħra tal-AT. Ir-riżultati tagħna juru li AT jinibixxi Hepsin, protease fis-serum involut fit-tumoriġenesi u huwa kapaċi jattiva IVIF, li jista’ jikkontribwixxi għall-iperkoagulabilità tal-pazjenti. Wieħed mill-għanijiet proposti huwa li jiġi studjat l-effett ta’ din l-inibizzjoni fuq il-proċessi tumoroġeniċi kif ukoll fuq il-kaskata tal-koagulazzjoni. Għandna l-intenzjoni li niġġustifikaw it-traduzzjoni tar-riżultati tagħna billi nistudjaw l-assoċjazzjoni tal-livelli ta’ PE u Hepsin b’karatteristiċi kliniċi-bijoloġiċi avversi f’tumuri bijopsjati ta’ pazjenti b’tumuri gastrointestinali, b’rata għolja ta’ trombożi assoċjata. Fl-istess ħin, nistgħu ngħinu biex jiġi ċċarat il-mekkaniżmu li bih eparina, kofattur ta ‘AT, jeżerċita effett favorevoli fuq l-imġiba klinika ta’ xi tumuri, u jiddetermina liema profili molekulari jbassru dan il-benefiċċju. Dan jista’ jiġġenera trattament ġdid jew għażliet ta’ għażla tal-pazjenti fi provi kliniċi futuri. (Maltese)
4 August 2022
0 references
Uma em cada 10-20 pessoas com cancro sofre de um evento trombótico. Existem inúmeros mecanismos que influenciam o estado protrombótico destes pacientes, e um deles pode ser a desregulação de certas proteases séricas. Nos últimos anos, demonstrámos que a antitrombina (AT), o principal inibidor da cascata de coagulação, inibe uma protease sérica envolvida no cancro, a enteropeptidase (EP). O mecanismo de inibição da AT na PE não implica a formação de uma ligação covalente, como acontece com FXa e trombina. Neste projeto pretende-se estudar este mecanismo de inibição, que parece implicar a rutura do laço reativo da AT, gerando um péptido que estaria ligado ao centro ativo da EP e que atuaria como um inibidor irreversível. Queremos identificar este peptídeo e avaliar as suas propriedades antitumoral em modelos murinos. Além da EP, a degradação da matriz extracelular envolve outros alvos potenciais da AT. Os nossos resultados mostram que a AT inibe a hepsina, uma protease sérica envolvida na tumorigénese e capaz de ativar a FIV, o que pode contribuir para a hipercoagulabilidade dos doentes. Um dos objetivos propostos é estudar o efeito desta inibição nos processos tumorogénicos, bem como na cascata de coagulação. Pretendemos justificar a tradução dos nossos resultados através do estudo da associação dos níveis de EP e Hepsina com características clínico-biológicas adversas em tumores biopsiados de doentes com tumores gastrointestinais, com uma elevada taxa de trombose associada. Ao mesmo tempo, podemos ajudar a elucidar o mecanismo pelo qual a heparina, cofactor de AT, exerce um efeito favorável sobre o comportamento clínico de alguns tumores, e determinar quais perfis moleculares predizem esse benefício. Tal poderá gerar novas opções de tratamento ou de seleção de doentes em futuros ensaios clínicos. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
En ud af 10-20 mennesker med kræft lider af en trombotisk hændelse. Der er mange mekanismer, der påvirker disse patienters protrombotiske status, og en af dem kunne være deregulering af visse serumproteaser. I de senere år har vi vist, at antithrombin (AT), den vigtigste hæmmer af koagulationskaskaden, hæmmer en serumprotease, der er involveret i kræft, enteropeptidase (EP). AT's hæmningsmekanisme på PE indebærer ikke dannelsen af en kovalent binding, som den gør med FXa og thrombin. I dette projekt ønsker vi at studere denne hæmningsmekanisme, som synes at indebære brud på den reaktive sløjfe af AT, der genererer et peptid, der ville være knyttet til PE'ets aktive centrum, og som ville fungere som en irreversibel inhibitor. Vi ønsker at identificere dette peptid og evaluere dets antitumoregenskaber i murinmodeller. Ud over PE omfatter nedbrydningen af den ekstracellulære matrix andre potentielle mål for AT. Vores resultater viser, at AT hæmmer Hepsin, en serumprotease involveret i tumorigenesis og er i stand til at aktivere IVIF, hvilket kan bidrage til patienternes hyperkoagulabilitet. Et af de foreslåede mål er at studere virkningen af denne hæmning på tumorogene processer samt på koagulation kaskade. Vi har til hensigt at retfærdiggøre oversættelsen af vores resultater ved at studere foreningen af PE og Hepsin niveauer med negative klinisk-biologiske egenskaber i biopsiede tumorer hos patienter med gastrointestinale tumorer, med en høj hastighed af associeret trombose. Samtidig kan vi hjælpe med at belyse den mekanisme, hvormed heparin, cofaktor af AT, udøver en gunstig effekt på den kliniske adfærd hos nogle tumorer, og bestemme, hvilke molekylære profiler forudsige denne fordel. Dette kan skabe nye behandlings- eller patientvalgsmuligheder i fremtidige kliniske forsøg. (Danish)
4 August 2022
0 references
Una din 10-20 de persoane cu cancer suferă de un eveniment trombotic. Există numeroase mecanisme care influențează statutul protrombotic al acestor pacienți, iar unul dintre ei ar putea fi dereglementarea anumitor proteaze serice. În ultimii ani, am arătat că antitrombina (AT), principalul inhibitor al cascadei de coagulare, inhibă o protează serică implicată în cancer, enteropeptidaza (EP). Mecanismul de inhibare a AT la PE nu implică formarea unei legături covalente, la fel ca în cazul FXa și trombinei. În acest proiect dorim să studiem acest mecanism de inhibare, care pare să implice ruptura buclei reactive a AT, generând o peptidă care ar fi atașată centrului activ al PE și care ar acționa ca un inhibitor ireversibil. Dorim să identificăm peptida și să evaluăm proprietățile sale antitumorale în modelele murine. În plus față de EP, degradarea matricei extracelulare implică și alte ținte potențiale ale AT. Rezultatele noastre arată că AT inhibă hepsina, o protează serică implicată în tumorigeneză și este capabilă să activeze IVIF, ceea ce ar putea contribui la hipercoagulabilitatea pacienților. Unul dintre obiectivele propuse este de a studia efectul acestei inhibiții asupra proceselor tumorogenice, precum și asupra cascadei de coagulare. Intenționăm să justificăm traducerea rezultatelor noastre prin studierea asocierii nivelurilor de EP și hepsină cu caracteristici clinice-biologice adverse în tumorile biopsiate ale pacienților cu tumori gastro-intestinale, cu o rată ridicată a trombozei asociate. În același timp, putem ajuta la elucidarea mecanismului prin care heparina, cofactorul AT, exercită un efect favorabil asupra comportamentului clinic al unor tumori și determină care profiluri moleculare prezice acest beneficiu. Acest lucru ar putea genera noi opțiuni de tratament sau de selecție a pacienților în viitoarele studii clinice. (Romanian)
4 August 2022
0 references
En av 10–20 personer med cancer lider av en trombotisk händelse. Det finns många mekanismer som påverkar dessa patienters protrombotiska status, och en av dem kan vara avreglering av vissa serumproteaser. Under de senaste åren har vi visat att antitrombin (AT), huvudhämmaren av koagulationskaskaden, hämmar ett serumproteas involverat i cancer, enteropeptidas (EP). Hämningsmekanismen för AT på PE innebär inte bildandet av en kovalent bindning, som den gör med FXa och trombin. I detta projekt vill vi studera denna hämningsmekanism, som verkar innebära brott av AT:s reaktiva slinga, vilket genererar en peptid som skulle fästas vid PE:ets aktiva centrum och som skulle fungera som en irreversibel hämmare. Vi vill identifiera den peptiden och utvärdera dess antitumöregenskaper i murinmodeller. Förutom PE omfattar nedbrytningen av den extracellulära matrisen andra potentiella mål för AT. Våra resultat visar att AT hämmar Hepsin, ett serumproteas involverat i tumörogenesen och kan aktivera IVIF, vilket kan bidra till patienternas hyperkoagulerbarhet. Ett av de föreslagna målen är att studera effekten av denna hämning på tumörogena processer samt på koagulationskaskaden. Vi har för avsikt att motivera översättningen av våra resultat genom att studera sambandet mellan PE och Hepsin nivåer med negativa klinisk-biologiska egenskaper hos biopsis tumörer hos patienter med gastrointestinala tumörer, med en hög frekvens av associerad trombos. Samtidigt kan vi hjälpa till att klargöra mekanismen med vilken heparin, kofaktorn av AT, utövar en gynnsam effekt på vissa tumörers kliniska beteende och bestämmer vilka molekylära profiler som förutsäger denna fördel. Detta skulle kunna generera nya behandlings- eller patientvalsalternativ i framtida kliniska prövningar. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Murcia
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI17_00050
0 references