Validation, meta-analysis and clinical diagnostic kit of new TGFb/Smad mutations in Parkinson’s patients (Q3201897)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3201897 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Validation, meta-analysis and clinical diagnostic kit of new TGFb/Smad mutations in Parkinson’s patients |
Project Q3201897 in Spain |
Statements
49,277.25 Euro
0 references
90,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2017
0 references
31 March 2020
0 references
FUNDACION INVESTIGACION BIOMEDICA HOSPITAL RAMON Y CAJAL
0 references
En estudios previos con modelos knockout de ratón hemos puesto de manifiesto por primera vez el papel central de la ruta de señalización de TGFß vía Smad3 en la inducción de parkinsonismo (neurodegeneración de la substancia negra, catabolismo de dopamina, agregados de a-sinucleína), así como de alteraciones cognitivas (inhibición en hipocampo de neurogénesis adulta y de la plasticidad sináptica). Con el fin de trasladar este nuevo conocimiento a la práctica clínica, hemos realizado una búsqueda de mutaciones en moléculas TGFß/Smad en pacientes de población española con enfermedad de Parkinson (EP) idiopático, mediante secuenciación masiva de genes candidatos por Ion Torrent y un diseño de estudio clínico retrospectivo de asociación genética casos-control en población no relacionada entre sí. Los análisis de esta cohorte española muestran por primera vez un grupo de mutaciones en moléculas TGFß/Smad asociadas con la EP idiopática. Estos resultados señalan de nuevo el papel de una disfunción de la ruta de señalización de Smad como factor de riesgo para la EP. En el estadio actual de las investigaciones es necesario validar estas asociaciones y realizar estudios de meta-análisis que amplíen los análisis a más de dos mil individuos. La validación funcional de las mutaciones se realizará mediante estudios in vitro con neuronas humanas dopaminérgicas para explicar la alteración molecular y funcional de las mutaciones detectadas. Además llevaremos a cabo un proceso de validación del estudio de asociación retrospectivo por replicado exacto del estudio genético, utilizando una nueva cohorte independiente. Realizaremos un estudio de meta-análisis, previa armonización e imputación, usando estudios retrospectivos GWAS. Por último desarrollaremos un kit de diagnóstico genético que cumpla con los criterios clínicos y técnicos exigidos por las agencias reguladoras). El estudio permitirá buscar nuevos tratamientos y abrirá nuevas vías de diagnóstico genético en pacientes de EP. (Spanish)
0 references
In previous studies with mouse knockout models we have shown for the first time the central role of the signaling route of TGFß via Smad3 in the induction of parkinsonism (neurodegeneration of black substance, catabolism of dopamine, aggregates of a-sinuclein), as well as cognitive alterations (inhibition in hippocampus of adult neurogenesis and synaptic plasticity). In order to transfer this new knowledge to clinical practice, we have conducted a search for mutations in TGFß/Smad molecules in patients of Spanish population with idiopathic Parkinson’s disease (EP), through massive sequencing of genes candidates by Ion Torrent and a retrospective clinical study design of case-control genetic association in unrelated population. Analyses of this Spanish cohort show for the first time a group of mutations in TGFß/Smad molecules associated with idiopathic PE. These results again point to the role of a dysfunction of the Smad signalling route as a risk factor for PE. In the current stage of research it is necessary to validate these associations and carry out meta-analysis studies that extend the analyses to more than two thousand individuals. Functional validation of the mutations will be performed by in vitro studies with human dopaminergic neurons to explain the molecular and functional alteration of the detected mutations. In addition, we will carry out a process of validation of the retrospective association study by exact replication of the genetic study, using a new independent cohort. We will conduct a meta-analysis study, after harmonisation and imputation, using retrospective GWAS studies. Finally, we will develop a genetic diagnostic kit that meets the clinical and technical criteria required by the regulatory agencies). The study will make it possible to look for new treatments and open up new paths of genetic diagnosis in patients with PE. (English)
13 October 2021
0.2871165509128049
0 references
Lors d’études antérieures sur des modèles d’effacement de souris, nous avons montré pour la première fois le rôle central de la voie de signalisation du TGFß via Smad3 dans l’induction du parkinsonisme (neurodégénérescence de substance noire, catabolisme de la dopamine, agrégats d’a-sinucléine), ainsi que des altérations cognitives (inhibition dans l’hippocampe de neurogenèse adulte et de plasticité synaptique). Afin de transférer ces nouvelles connaissances à la pratique clinique, nous avons effectué une recherche de mutations dans les molécules TGFß/Smad chez des patients de la population espagnole atteints de la maladie de Parkinson idiopathique (EP), grâce au séquençage massif des gènes candidats par Ion Torrent et à une étude clinique rétrospective de l’association génétique cas-témoins chez des populations non apparentées. Les analyses de cette cohorte espagnole montrent pour la première fois un groupe de mutations dans les molécules TGFß/Smad associées à des PE idiopathiques. Ces résultats soulignent à nouveau le rôle d’un dysfonctionnement de la route de signalisation Smad comme facteur de risque pour l’EP. Au stade actuel de la recherche, il est nécessaire de valider ces associations et de réaliser des études de méta-analyse qui étendent les analyses à plus de deux mille individus. La validation fonctionnelle des mutations sera effectuée par des études in vitro avec des neurones dopaminergiques humains pour expliquer l’altération moléculaire et fonctionnelle des mutations détectées. En outre, nous effectuerons un processus de validation de l’étude d’association rétrospective par réplication exacte de l’étude génétique, en utilisant une nouvelle cohorte indépendante. Nous réaliserons une méta-analyse, après harmonisation et imputation, à l’aide d’études rétrospectives GWAS. Enfin, nous élaborerons une trousse de diagnostic génétique qui répond aux critères cliniques et techniques exigés par les organismes de réglementation). L’étude permettra de rechercher de nouveaux traitements et d’ouvrir de nouvelles voies de diagnostic génétique chez les patients atteints d’EP. (French)
5 December 2021
0 references
In früheren Studien mit Maus Knockout-Modellen haben wir erstmals die zentrale Rolle des Signalwegs von TGFß über Smad3 in der Induktion des Parkinsonismus (Neurodegeneration von schwarzer Substanz, Katabolismus von Dopamin, Aggregate von A-Sinuclein) sowie kognitive Veränderungen (Inhibition in Hippocampus der adulten Neurogenese und synaptische Plastizität) gezeigt. Um dieses neue Wissen in die klinische Praxis zu übertragen, haben wir eine Suche nach Mutationen in TGFß/Smad-Molekülen bei Patienten spanischer Bevölkerung mit idiopathischer Parkinson-Krankheit (EP), durch massive Sequenzierung von Genkandidaten durch Ion Torrent und ein retrospektives klinisches Studiendesign von Case-Control genetischer Assoziation bei nicht verwandten Populationen durchgeführt. Analysen dieser spanischen Kohorte zeigen erstmals eine Gruppe von Mutationen in TGFß/Smad-Molekülen, die mit idiopathischem PE verbunden sind. Diese Ergebnisse deuten erneut auf die Rolle einer Funktionsstörung der Smad-Signalroute als Risikofaktor für PE hin. Im aktuellen Stadium der Forschung ist es notwendig, diese Assoziationen zu validieren und Meta-Analysen durchzuführen, die die Analysen auf mehr als zweitausend Personen erstrecken. Die funktionelle Validierung der Mutationen wird durch In-vitro-Studien mit humanen dopaminrgischen Neuronen durchgeführt, um die molekulare und funktionelle Veränderung der erkannten Mutationen zu erklären. Darüber hinaus werden wir einen Prozess der Validierung der retrospektiven Assoziationsstudie durch genaue Replikation der genetischen Studie unter Verwendung einer neuen unabhängigen Kohorte durchführen. Wir werden eine Meta-Analyse-Studie nach Harmonisierung und Imputation unter Verwendung retrospektiver GWAS-Studien durchführen. Schließlich werden wir ein genetisches Diagnose-Kit entwickeln, das die von den Regulierungsbehörden geforderten klinischen und technischen Kriterien erfüllt. Die Studie wird es ermöglichen, nach neuen Behandlungen zu suchen und neue Wege der genetischen Diagnose bei Patienten mit PE zu eröffnen. (German)
9 December 2021
0 references
In eerdere studies met muis knock-out modellen hebben we voor het eerst de centrale rol aangetoond van de signalerende route van TGFß via Smad3 in de inductie van parkinsonisme (neurodegeneratie van zwarte substantie, katabolisme van dopamine, aggregaten van a-sinuclein), evenals cognitieve veranderingen (remming in hippocampus van volwassen neurogenese en synaptische plasticiteit). Om deze nieuwe kennis over te dragen naar de klinische praktijk, hebben we een zoektocht uitgevoerd naar mutaties in TGFß/Smad moleculen bij patiënten van de Spaanse populatie met idiopathische ziekte van Parkinson (EP), door middel van massale sequencing van genenkandidaten door Ion Torrent en een retrospectieve klinische studie ontwerp van case-control genetische associatie in niet-verbonden populatie. Analyses van deze Spaanse cohort tonen voor het eerst een groep mutaties in TGFß/Smad moleculen geassocieerd met idiopathische PE. Deze resultaten wijzen opnieuw op de rol van een disfunctie van de Smad-signaleringsroute als een risicofactor voor PE. In de huidige fase van het onderzoek is het noodzakelijk om deze verenigingen te valideren en meta-analyse studies uit te voeren die de analyses uitbreiden tot meer dan tweeduizend individuen. Functionele validatie van de mutaties zal worden uitgevoerd door in vitro studies met menselijke dopaminerge neuronen om de moleculaire en functionele verandering van de gedetecteerde mutaties te verklaren. Daarnaast zullen we een proces van validatie van de retrospectieve associatiestudie uitvoeren door exacte replicatie van de genetische studie, met behulp van een nieuwe onafhankelijke cohort. We zullen een meta-analyse uitvoeren, na harmonisatie en toerekening, met behulp van retrospectieve GWAS-studies. Tot slot zullen we een genetische diagnostische kit ontwikkelen die voldoet aan de klinische en technische criteria die door de regelgevende instanties worden vereist). De studie zal het mogelijk maken om nieuwe behandelingen te zoeken en nieuwe wegen van genetische diagnose bij patiënten met PE te openen. (Dutch)
17 December 2021
0 references
In studi precedenti con modelli a eliminazione diretta del topo abbiamo dimostrato per la prima volta il ruolo centrale della via di segnalazione di TGFß via Smad3 nell'induzione del parkinsonismo (neurodegenerazione della sostanza nera, catabolismo della dopamina, aggregati di a-sinucleina), nonché alterazioni cognitive (inibizione nell'ippocampo della neurogenesi adulta e plasticità sinaptica). Al fine di trasferire questa nuova conoscenza alla pratica clinica, abbiamo condotto una ricerca di mutazioni nelle molecole TGFß/Smad in pazienti della popolazione spagnola con malattia di Parkinson idiopatica (EP), attraverso il sequenziamento massiccio dei geni candidati da parte di Ion Torrent e un progetto di studio clinico retrospettivo di associazione genetica caso-controllo in popolazione non correlata. Le analisi di questa coorte spagnola mostrano per la prima volta un gruppo di mutazioni nelle molecole TGFß/Smad associate al PE idiopatico. Questi risultati indicano ancora una volta il ruolo di una disfunzione della via di segnalazione Smad come fattore di rischio per il PE. Nella fase attuale della ricerca è necessario convalidare queste associazioni ed effettuare studi di meta-analisi che estendano le analisi a più di duemila individui. La convalida funzionale delle mutazioni sarà effettuata mediante studi in vitro con neuroni dopaminergici umani per spiegare l'alterazione molecolare e funzionale delle mutazioni rilevate. Inoltre, effettueremo un processo di convalida dello studio di associazione retrospettiva mediante replica esatta dello studio genetico, utilizzando una nuova coorte indipendente. Condurremo uno studio di meta-analisi, dopo l'armonizzazione e l'imputazione, utilizzando studi retrospettivi GWAS. Infine, svilupperemo un kit diagnostico genetico che soddisfi i criteri clinici e tecnici richiesti dalle agenzie di regolazione). Lo studio consentirà di cercare nuovi trattamenti e di aprire nuovi percorsi di diagnosi genetica nei pazienti con PE. (Italian)
16 January 2022
0 references
Σε προηγούμενες μελέτες με μοντέλα νοκ-άουτ ποντικιών έχουμε δείξει για πρώτη φορά τον κεντρικό ρόλο της οδού σηματοδότησης του TGFß μέσω του Smad3 στην επαγωγή παρκινσονισμού (νευροεκφύλιση μαύρης ουσίας, καταβολισμός ντοπαμίνης, αδρανή α-σινουκλεΐνης), καθώς και γνωστικές αλλοιώσεις (αναστολή στον ιππόκαμπο της νευρογένεσης ενηλίκων και της συναπτικής πλαστικότητας). Για να μεταφέρουμε αυτές τις νέες γνώσεις στην κλινική πρακτική, πραγματοποιήσαμε έρευνα για μεταλλάξεις σε μόρια TGFß/Smad σε ασθενείς ισπανικού πληθυσμού με ιδιοπαθή νόσο του Parkinson (EP), μέσω μαζικής αλληλουχίας υποψηφίων γονιδίων από τον Ion Torrent και ενός αναδρομικού σχεδιασμού κλινικής μελέτης της γενετικής ένωσης ελέγχου περιπτώσεων σε μη συνδεδεμένο πληθυσμό. Αναλύσεις αυτής της ισπανικής κοόρτης δείχνουν για πρώτη φορά μια ομάδα μεταλλάξεων σε μόρια TGFß/Smad που σχετίζονται με ιδιοπαθή PE. Τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν εκ νέου τον ρόλο της δυσλειτουργίας της διαδρομής σηματοδότησης Smad ως παράγοντα κινδύνου για το PE. Στο τρέχον στάδιο της έρευνας είναι απαραίτητο να επικυρωθούν αυτές οι ενώσεις και να διεξαχθούν μελέτες μετα-ανάλυσης που επεκτείνουν τις αναλύσεις σε περισσότερα από δύο χιλιάδες άτομα. Η λειτουργική επικύρωση των μεταλλάξεων θα πραγματοποιηθεί με μελέτες in vitro με ανθρώπινους ντοπαμινεργικούς νευρώνες για να εξηγήσουν τη μοριακή και λειτουργική αλλοίωση των εντοπιζόμενων μεταλλάξεων. Επιπλέον, θα πραγματοποιήσουμε μια διαδικασία επικύρωσης της αναδρομικής μελέτης συσχέτισης με την ακριβή αναπαραγωγή της γενετικής μελέτης, χρησιμοποιώντας μια νέα ανεξάρτητη ομάδα. Θα διενεργήσουμε μια μελέτη μετα-ανάλυσης, μετά την εναρμόνιση και τον καταλογισμό, χρησιμοποιώντας αναδρομικές μελέτες GWAS. Τέλος, θα αναπτύξουμε ένα γενετικό διαγνωστικό κιτ που θα πληροί τα κλινικά και τεχνικά κριτήρια που απαιτούνται από τους ρυθμιστικούς φορείς). Η μελέτη θα καταστήσει δυνατή την αναζήτηση νέων θεραπειών και θα ανοίξει νέες οδούς γενετικής διάγνωσης σε ασθενείς με ΠΕ. (Greek)
18 August 2022
0 references
I tidligere undersøgelser med mus knockout modeller har vi for første gang vist den centrale rolle af signalvejen TGFß via Smad3 i induktion af parkinsonisme (neurodegeneration af sort stof, katabolisme af dopamin, aggregater af a-sinuclein) samt kognitive ændringer (hæmmende i hippocampus af voksen neurogenese og synaptisk plasticitet). For at overføre denne nye viden til klinisk praksis, har vi foretaget en søgning efter mutationer i TGFß/Smad molekyler hos patienter i den spanske befolkning med idiopatisk Parkinsons sygdom (EP), gennem massiv sekventering af gener kandidater af Ion Torrent og en retrospektiv klinisk undersøgelse design af case-control genetisk forening i ikke-forretningsmæssigt forbundet befolkning. Analyser af denne spanske kohorte viser for første gang en gruppe mutationer i TGFß/Smad-molekyler forbundet med idiopatisk PE. Disse resultater peger igen på betydningen af en dysfunktion af Smad-signalruten som en risikofaktor for PE. I den nuværende fase af forskning er det nødvendigt at validere disse foreninger og udføre meta-analyse undersøgelser, der udvider analyserne til mere end to tusind individer. Funktionel validering af mutationerne vil blive udført ved in vitro-undersøgelser med humane dopaminerge neuroner for at forklare den molekylære og funktionelle ændring af de fundne mutationer. Derudover vil vi gennemføre en proces med validering af den retrospektive foreningsundersøgelse ved nøjagtig replikation af den genetiske undersøgelse ved hjælp af en ny uafhængig kohorte. Vi vil gennemføre en meta-analyse undersøgelse, efter harmonisering og imputation, ved hjælp af retrospektive GWAS undersøgelser. Endelig vil vi udvikle et genetisk diagnostisk kit, der opfylder de kliniske og tekniske kriterier, der kræves af reguleringsorganerne). Undersøgelsen vil gøre det muligt at søge nye behandlinger og åbne nye veje for genetisk diagnose hos patienter med PE. (Danish)
18 August 2022
0 references
Aiemmissa hiirten tyrmäysmalleilla tehdyissä tutkimuksissa olemme osoittaneet ensimmäistä kertaa TGFßin signaalinvälitysreitin keskeisen roolin Smad3: n kautta Parkinsonismin induktiossa (mustan aineen neurodegeneraatio, dopamiinin katabolia, a-sinukleiinin aggregaatit) sekä kognitiivisissa muutoksissa (aikuisten neurogeenin ja synaptisen plastisuuden hippokampuksen estäminen). Tämän uuden tiedon siirtämiseksi kliiniseen käytäntöön olemme tehneet TGFß/Smad-molekyylien mutaatioiden etsinnän Espanjan idiopaattista Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla (EP), Ion Torrentin suorittamalla geeniehdokkaiden massiivisella sekvensoinnilla ja retrospektiivisen kliinisen tutkimuksen suunnittelulla tapauskontrollin geneettisistä yhteyksistä etuyhteydettömässä populaatiossa. Tämän espanjalaisen kohortin analyysit osoittavat ensimmäistä kertaa idiopaattiseen PE:hen liittyvien TGFß/Smad-molekyylien mutaatioiden ryhmän. Nämä tulokset osoittavat jälleen, että Smad-merkinantoreitin toimintahäiriö on PE:n riskitekijä. Nykyisessä tutkimusvaiheessa on tarpeen validoida nämä yhdistykset ja suorittaa meta-analyysitutkimuksia, jotka laajentavat analyysit yli kahteen tuhanteen yksilöön. Mutaatioiden toiminnallinen validointi suoritetaan ihmisen dopaminergisilla neuroneilla in vitro -tutkimuksilla, joissa selitetään havaittujen mutaatioiden molekyyli- ja toiminnallinen muutos. Lisäksi toteutamme retrospektiivisen yhdistystutkimuksen validointiprosessin geneettisen tutkimuksen täsmällistä kopiointia käyttäen uutta riippumatonta kohorttia. Teemme meta-analyysitutkimuksen yhdenmukaistamisen ja imputoinnin jälkeen käyttäen retrospektiivisiä GWAS-tutkimuksia. Lopuksi kehitämme geneettisen diagnostiikan, joka täyttää sääntelyvirastojen vaatimat kliiniset ja tekniset vaatimukset. Tutkimus mahdollistaa uusien hoitojen etsimisen ja uusien geenidiagnoosireittien avaamisen PE-potilailla. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Fi studji preċedenti ma ‘mudelli knockout ġurdien aħna wrew għall-ewwel darba r-rwol ċentrali tar-rotta ta’ sinjalar ta ‘TGFß via Smad3 fl-induzzjoni ta’ parkinsoniżmu (newronoġenerazzjoni ta ‘sustanza sewda, kataboliżmu ta’ dopamine, aggregati ta ‘a-sinuclein), kif ukoll alterazzjonijiet konjittivi (inibizzjoni fil hippocampus ta’ newroġenesi adulti u plastiċità sinaptika). Sabiex jittrasferixxu dan l-għarfien ġdid għall-prattika klinika, għamilna tfittxija għal mutazzjonijiet fil-molekuli TGFß/Smad f’pazjenti tal-popolazzjoni Spanjola bil-marda idjopatika ta ‘Parkinson (EP), permezz ta’ sekwenzar massiv ta ‘ġeni kandidati minn Ion Torrent u disinn ta’ studju kliniku retrospettiv ta ‘assoċjazzjoni ġenetika ta’ kontroll tal-każ fil-popolazzjoni mhux relatata. Analiżijiet ta’ dan il-koorti Spanjol juru għall-ewwel darba grupp ta’ mutazzjonijiet f’molekuli TGFß/Smad assoċjati ma’ PE idjopatika. Dawn ir-riżultati għal darb’oħra jindikaw ir-rwol ta’ disfunzjoni tar-rotta ta’ sinjalar Smad bħala fattur ta’ riskju għal PE. Fl-istadju attwali tar-riċerka huwa meħtieġ li dawn l-assoċjazzjonijiet jiġu vvalidati u jitwettqu studji ta’ meta-analiżi li jestendu l-analiżi għal aktar minn elfejn individwu. Validazzjoni funzjonali tal-mutazzjonijiet ser issir permezz ta’ studji in vitro b’newroni dopaminerġiċi umani sabiex tiġi spjegata l-alterazzjoni molekulari u funzjonali tal-mutazzjonijiet osservati. Barra minn hekk, se nwettqu proċess ta’ validazzjoni tal-istudju ta’ assoċjazzjoni retrospettiva permezz ta’ replikazzjoni eżatta tal-istudju ġenetiku, bl-użu ta’ koorti indipendenti ġdid. Se nwettqu studju ta’ metaanaliżi, wara l-armonizzazzjoni u l-imputazzjoni, bl-użu ta’ studji retrospettivi tal-GWAS. Fl-aħħar nett, se niżviluppaw sett dijanjostiku ġenetiku li jissodisfa l-kriterji kliniċi u tekniċi meħtieġa mill-aġenziji regolatorji). L-istudju se jagħmilha possibbli li wieħed ifittex kuri ġodda u jiftaħ mogħdijiet ġodda ta’ dijanjożi ġenetika f’pazjenti b’PE. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Iepriekšējos pētījumos ar peles nokrišņu modeļiem mēs pirmo reizi esam parādījuši TGFß signalizācijas maršruta centrālo lomu caur Smad3 parkinsonisma indukcijā (melnās vielas neirodeģenerācija, dopamīna katabolisms, a-sinukleīna agregāti), kā arī kognitīvās izmaiņas (pieaugušo neiroģenēzes hipokampu un sinaptiskās plastiskuma kavēšana). Lai nodotu šīs jaunās zināšanas klīniskajai praksei, mēs esam meklējuši mutācijas TGFß/Smad molekulās Spānijas populācijas pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (EP), izmantojot Ion Torrent gēnu kandidātu masveida sekvencēšanu un retrospektīvu klīnisko pētījumu plānu gadījuma kontroles ģenētiskai asociācijai nesaistītai populācijai. Šīs Spānijas kohortas analīzes pirmo reizi uzrāda mutāciju grupu TGFß/Smad molekulās, kas saistītas ar idiopātisku PE. Šie rezultāti vēlreiz norāda uz Smad signalizācijas maršruta disfunkcijas lomu kā riska faktoram attiecībā uz PE. Pašreizējā pētniecības posmā ir nepieciešams apstiprināt šīs asociācijas un veikt metaanalīzes pētījumus, kas paplašina analīzes līdz vairāk nekā diviem tūkstošiem indivīdu. Mutāciju funkcionālo validāciju veiks in vitro pētījumos ar cilvēka dopamīnerģiskajiem neironiem, lai izskaidrotu konstatēto mutāciju molekulārās un funkcionālās izmaiņas. Turklāt mēs veiksim retrospektīvās asociācijas pētījuma apstiprināšanas procesu, precīzi replicējot ģenētisko pētījumu, izmantojot jaunu neatkarīgu kohortu. Pēc saskaņošanas un attiecināšanas mēs veiksim metaanalīzes pētījumu, izmantojot retrospektīvus GWAS pētījumus. Visbeidzot, mēs izstrādāsim ģenētiskās diagnostikas komplektu, kas atbilst regulatīvajām aģentūrām noteiktajiem klīniskajiem un tehniskajiem kritērijiem. Pētījums ļaus meklēt jaunas ārstēšanas iespējas un pavērs jaunus ģenētiskās diagnozes ceļus pacientiem ar PE. (Latvian)
18 August 2022
0 references
V predchádzajúcich štúdiách s modelmi klopania myší sme po prvýkrát ukázali ústrednú úlohu signalizačnej cesty TGFßu cez Smad3 pri indukcii parkinsonizmu (neurodegenerácia čiernej látky, katabolizmus dopamínu, agregáty a-sinucleínu), ako aj kognitívne zmeny (inhibícia neurogenézy dospelých a synaptickej plasticity v hipokampuse). S cieľom preniesť tieto nové poznatky do klinickej praxe sme vykonali hľadanie mutácií v molekulách TGFß/Smad u pacientov španielskej populácie s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (EP) prostredníctvom masívneho sekvenovania kandidátov na gény Ion Torrentom a retrospektívneho návrhu klinickej štúdie o prípadovo-kontrolnej genetickej asociácii v nesúvisiacej populácii. Analýzy tejto španielskej kohorty po prvýkrát ukazujú skupinu mutácií v molekulách TGFß/Smad spojených s idiopatickou PE. Tieto výsledky opäť poukazujú na úlohu dysfunkcie Smadovej signalizačnej trasy ako rizikového faktora pre PE. V súčasnej fáze výskumu je potrebné overiť tieto združenia a vykonať metaanalýzne štúdie, ktoré rozšíria analýzy na viac ako dvetisíc jedincov. Funkčné overenie mutácií sa vykoná in vitro štúdiami s ľudskými dopamínergickými neurónmi, aby sa vysvetlila molekulárna a funkčná zmena zistených mutácií. Okrem toho vykonáme proces validácie retrospektívnej asociačnej štúdie presnou replikáciou genetickej štúdie pomocou novej nezávislej kohorty. Po harmonizácii a imputácii vykonáme metaanalýzu s využitím retrospektívnych štúdií GWAS. Nakoniec vyvinieme genetickú diagnostickú súpravu, ktorá spĺňa klinické a technické kritériá požadované regulačnými agentúrami). Štúdia umožní hľadať nové liečby a otvoriť nové cesty genetickej diagnostiky u pacientov s PE. (Slovak)
18 August 2022
0 references
I staidéir roimhe seo le samhlacha knockout luch tá sé léirithe againn den chéad uair ról lárnach bhealach comharthaíochta TGFß via Smad3 i ionduchtú parkinsonism (neurodegeneration of black substance, catabolism of dopamine, comhiomláin a-sinuclein), chomh maith le hathruithe cognaíocha (toirmeasc ar hippocampus neurogenesis fásta agus plasticity synaptic). D’fhonn an t-eolas nua seo a aistriú chuig cleachtas cliniciúil, ní mór dúinn cuardach a dhéanamh ar shócháin i móilíní TGFß/Smad in othair de dhaonra na Spáinne a bhfuil galar idiopathic Parkinson orthu (EP), trí sheicheamhú ollmhór na n-iarrthóirí géinte ag Ion Torrent agus dearadh staidéir chliniciúil siarghabhálach ar chomhlachas géiniteach cás-rialaithe i ndaonra neamhghaolmhar. Anailís ar an seó cohórt Spáinneach seo den chéad uair, grúpa sóchán i móilíní TGFß/Smad a bhaineann le PE idiopathic. Léiríonn na torthaí seo arís an ról atá ag mífheidhmiú an bhealaigh chomharthaíochta Smad mar fhachtóir riosca do PE. Sa chéim reatha taighde is gá na cumainn seo a bhailíochtú agus staidéir mheitea-anailíse a dhéanamh a leathnaíonn na hanailísí go dtí níos mó ná dhá mhíle duine. Déanfar bailíochtú feidhmiúil ar na sócháin trí staidéir in vitro le néaróin dopaminergic an duine chun an t-athrú móilíneach agus feidhmiúil ar na sócháin a bhraitear a mhíniú. Ina theannta sin, cuirfimid próiseas i gcrích chun an staidéar comhlachais shiarghabhálaigh a bhailíochtú trí mhacasamhlú cruinn a dhéanamh ar an staidéar géiniteach, trí úsáid a bhaint as cohórt neamhspleách nua. Déanfaimid staidéar meitea-anailíse, tar éis comhchuibhiú agus iontráil bharúlach, ag baint úsáide as staidéir chúlghabhálacha GWAS. Ar deireadh, forbróimid trealamh diagnóiseach géiniteach a chomhlíonann na critéir chliniciúla agus theicniúla a éilíonn na gníomhaireachtaí rialála). Fágfaidh an staidéar gur féidir cóireálacha nua a lorg agus cosáin nua diagnóise géinití a oscailt in othair a bhfuil Corpoideachas orthu. (Irish)
18 August 2022
0 references
V předchozích studiích s myší knockout modely jsme poprvé ukázali ústřední roli signalizační cesty TGFß přes Smad3 při indukci parkinsonismu (neurodegenerace černé látky, katabolismus dopaminu, agregáty a-sinukleinu), stejně jako kognitivní změny (inhibice hippocampusu dospělé neurogeneze a synaptické plasticity). Abychom tyto nové poznatky přenesli do klinické praxe, provedli jsme hledání mutací v molekulách TGFß/Smad u pacientů španělské populace s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (EP), a to prostřednictvím masivního sekvenování genových kandidátů od Ion Torrenta a retrospektivní klinické studie návrhu genetické asociace pro kontrolu případů u nesouvisející populace. Analýzy této španělské kohorty poprvé ukazují skupinu mutací v TGFß/Smad molekulách spojených s idiopatickým PE. Tyto výsledky opět poukazují na roli dysfunkce zabezpečovací trasy Smad jako rizikového faktoru pro PE. V současné fázi výzkumu je nutné tato sdružení validovat a provádět metaanalytické studie, které rozšiřují analýzy na více než dva tisíce jedinců. Funkční validace mutací bude provedena in vitro studiemi s lidskými dopaminergními neurony, aby se vysvětlila molekulární a funkční změna zjištěných mutací. Kromě toho provedeme proces validace retrospektivní asociační studie přesnou replikací genetické studie s využitím nové nezávislé kohorty. Po harmonizaci a imputaci provedeme metaanalýzu za použití retrospektivních studií GWAS. Nakonec vyvineme genetickou diagnostickou soupravu, která splňuje klinická a technická kritéria vyžadovaná regulačními agenturami. Studie umožní hledat nové léčby a otevřít nové cesty genetické diagnózy u pacientů s PE. (Czech)
18 August 2022
0 references
Em estudos anteriores com modelos knockout de ratos, mostrámos pela primeira vez o papel central da via de sinalização de TGFß via Smad3 na indução do parkinsonismo (neurodegeneração da substância negra, catabolismo da dopamina, agregados de a-sinucleína), bem como alterações cognitivas (inibição no hipocampo da neurogénese adulta e plasticidade sináptica). A fim de transferir este novo conhecimento para a prática clínica, realizámos uma pesquisa de mutações em moléculas TGFß/Smad em doentes da população espanhola com doença de Parkinson idiopática (EP), através da sequenciação maciça de genes candidatos por Ion Torrent e de um desenho de estudo clínico retrospetivo de associação genética caso-controlo em população não relacionada. As análises desta coorte espanhola mostram pela primeira vez um grupo de mutações em moléculas TGFß/Smad associadas com o PE idiopático. Estes resultados apontam mais uma vez para o papel de uma disfunção da via de sinalização de Smad como fator de risco para a EP. Na fase atual da pesquisa é necessário validar estas associações e realizar estudos de meta-análise que estendam as análises a mais de dois mil indivíduos. A validação funcional das mutações será realizada por estudos in vitro com neurónios dopaminérgicos humanos para explicar a alteração molecular e funcional das mutações detetadas. Além disso, realizar-se-á um processo de validação do estudo retrospetivo de associação por replicação exata do estudo genético, utilizando uma nova coorte independente. Realizaremos um estudo de meta-análise, após harmonização e imputação, utilizando estudos retrospetivos de GWAS. Finalmente, vamos desenvolver um kit de diagnóstico genético que atende aos critérios clínicos e técnicos exigidos pelas agências reguladoras). O estudo permitirá procurar novos tratamentos e abrir novas vias de diagnóstico genético em doentes com EP. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Varasemates uuringutes hiire nokauti mudelitega oleme esimest korda näidanud TGFßi signaalimise marsruudi keskset rolli Smad3 kaudu parkinsonismi indutseerimisel (must aine neurodegeneratsioon, dopamiini katabolism, a-sinutsiini agregaadid), samuti kognitiivseid muutusi (täiskasvanud neurogeneesi hipokampuses ja sünaptilise plastilisuse pärssimine). Selleks, et anda need uued teadmised üle kliinilisele praktikale, oleme teostanud TGFß/Smad molekulide mutatsioonide otsingu idiopaatilise Parkinsoni tõvega (EP) Hispaania populatsiooni patsientidel, kasutades Ion Torrenti poolt geenikandidaatide massilist järjestamist ja retrospektiivset kliinilist uuringut juhtumikontrolli geneetilise seose kohta mitteseotud populatsioonis. Selle Hispaania kohordi analüüsid näitavad esimest korda idiopaatilise PE-ga seotud TGFß/Smad molekulide mutatsioone. Need tulemused näitavad taas, et Smadi signaalimismarsruudi talitlushäire on PE riskitegur. Praeguses uurimisetapis on vaja need ühendused valideerida ja viia läbi metaanalüüsi uuringud, mis laiendavad analüüse rohkem kui kahele tuhandele inimesele. Mutatsioonide funktsionaalne valideerimine viiakse läbi in vitro uuringutes inimese dopamiinergiliste neuronitega, et selgitada tuvastatud mutatsioonide molekulaar- ja funktsionaalseid muutusi. Lisaks viime läbi retrospektiivse assotsiatsiooniuuringu valideerimise protsessi geneetilise uuringu täpse replikatsiooni teel, kasutades uut sõltumatut kohorti. Viime läbi metaanalüüsi uuringu pärast ühtlustamist ja imputeerimist, kasutades retrospektiivseid GWAS-uuringuid. Lõpuks töötame välja geneetilise diagnostikakomplekti, mis vastab reguleerivate asutuste nõutavatele kliinilistele ja tehnilistele kriteeriumidele). Uuring võimaldab otsida uusi raviviise ja avada uusi geneetiline diagnoos patsientidel, kellel on PE. (Estonian)
18 August 2022
0 references
Az egér kiütéses modelljeivel végzett korábbi vizsgálatokban először mutattuk be a TGFß Smad3-on keresztüli jelátviteli útvonalának központi szerepét a parkinsonizmus (a fekete anyag neurodegenerációja, a dopamin katabolizmusa, az a-szinuklein aggregátumai), valamint a kognitív változások (a felnőtt neurogenezis hippocampus gátlása és szinaptikus plaszticitás) kialakulásában. Ennek az új tudásnak a klinikai gyakorlatba való átültetése érdekében a TGFß/Smad molekulák mutációit kerestük a spanyol populáció idiopátiás Parkinson-kórban (EP) szenvedő betegeiben, az Ion Torrent által a génjelöltek masszív szekvenálásával, valamint az eset-kontroll genetikai asszociáció retrospektív klinikai vizsgálati tervével a nem kapcsolódó populációkban. Ennek a spanyol kohorsznak az elemzése első alkalommal mutat be mutációcsoportot a TGFß/Smad molekulákban, amelyek idiopátiás PE-hez kapcsolódnak. Ezek az eredmények ismét rámutatnak a Smad jelátviteli útvonal működési zavarának a PE kockázati tényezőjeként betöltött szerepére. A kutatás jelenlegi szakaszában szükség van ezeknek az egyesületeknek az érvényesítésére és olyan metaanalízis vizsgálatok elvégzésére, amelyek az elemzéseket több mint kétezer személyre kiterjesztik. A mutációk funkcionális validálását humán dopaminerg neuronokkal végzett in vitro vizsgálatok végzik, hogy megmagyarázzák az észlelt mutációk molekuláris és funkcionális változását. Ezen túlmenően a retrospektív asszociációs vizsgálat validálásának folyamatát a genetikai vizsgálat pontos replikációjával, egy új, független kohorsz felhasználásával hajtjuk végre. A harmonizációt és az imputálást követően metaanalízist végzünk, retrospektív GWAS-vizsgálatok felhasználásával. Végül kidolgozunk egy genetikai diagnosztikai készletet, amely megfelel a szabályozó ügynökségek által előírt klinikai és technikai kritériumoknak). A vizsgálat lehetővé teszi új kezelések keresését és új genetikai diagnózisi utak megnyitását a PE-ben szenvedő betegeknél. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
В предишни проучвания с модели на нокаут на мишката показахме за първи път централната роля на сигналния път на TGFß чрез Smad3 в индукцията на паркинсонизъм (невродегенерация на черно вещество, катаболизъм на допамин, агрегати на а-синукулин), както и когнитивни промени (инхибиране на хипокампуса на възрастни неврогенеза и синаптична пластичност). За да прехвърлим тези нови знания в клиничната практика, ние проведохме търсене на мутации в TGFß/Smad молекули при пациенти от испанското население с идиопатична болест на Паркинсон (EP), чрез масивна секвениране на кандидати за гени от Ion Torrent и ретроспективно клинично проучване на генетична асоциация за контрол на случаите в несвързана популация. Анализите на тази испанска кохорта показват за първи път група мутации в TGFß/Smad молекули, свързани с идиопатични PE. Тези резултати отново посочват ролята на дисфункцията на трасето за сигнализация на Smad като рисков фактор за PE. В настоящия етап на научните изследвания е необходимо да се валидират тези асоциации и да се извършат метаанализни проучвания, които разширяват анализите, за да обхванат повече от две хиляди индивиди. Функционалното валидиране на мутациите се извършва чрез in vitro проучвания с човешки допаминергични неврони, за да се обясни молекулярната и функционалната промяна на откритите мутации. Освен това ще проведем процес на валидиране на ретроспективното изследване на асоциацията чрез точна репликация на генетичното изследване, като използваме нова независима кохорта. Ще проведем мета-анализно проучване, след хармонизиране и импутация, използвайки ретроспективни проучвания на GWAS. И накрая, ще разработим генетичен диагностичен комплект, който отговаря на клиничните и техническите критерии, изисквани от регулаторните агенции). Проучването ще даде възможност да се търсят нови лечения и да се открият нови пътища за генетична диагностика при пациенти с ПЕ. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Ankstesniuose tyrimuose su pelės nokauto modeliais pirmą kartą parodėme pagrindinį TGFß per Smad3 signalizavimo maršruto vaidmenį parkinsonizmo indukcijai (juodosios medžiagos neurodegeneracijai, dopamino katabolizmui, a-sinukleino suvestiniams rodikliams), taip pat kognityviniams pakitimams (suaugusiųjų neurogenezės hipokampo ir sinaptinio plastiškumo slopinimas). Siekdami perkelti šias naujas žinias į klinikinę praktiką, mes atlikome TGFß/Smad molekulių mutacijų paiešką pacientams, sergantiems idiopatine Parkinsono liga (EP), per Ion Torrent masinį genų seką ir retrospektyvų klinikinio tyrimo planą atvejų kontrolės genetinės asociacijos nesusijusioje populiacijoje. Šios Ispanijos kohortos analizės pirmą kartą rodo TGFß/Smad molekulių, susijusių su idiopatine PE, mutacijų grupę. Šie rezultatai dar kartą rodo, kad Smad signalizavimo maršruto disfunkcija yra PE rizikos veiksnys. Dabartiniame mokslinių tyrimų etape būtina patvirtinti šias asociacijas ir atlikti metaanalizės tyrimus, kurie išplečia analizę daugiau nei dviems tūkstančiams asmenų. Funkcinis mutacijų patvirtinimas bus atliekamas in vitro tyrimais su žmogaus dopaminerginiais neuronais, siekiant paaiškinti nustatytų mutacijų molekulinį ir funkcinį pokytį. Be to, mes atliksime retrospektyvaus asociacijos tyrimo patvirtinimo procesą tiksliai atkartodami genetinį tyrimą, naudodami naują nepriklausomą kohortą. Mes atliksime metaanalizės tyrimą, po suderinimo ir priskyrimo, naudojant retrospektyvius GWAS tyrimus. Galiausiai, mes parengsime genetinės diagnostikos rinkinį, atitinkantį reguliavimo agentūrų reikalaujamus klinikinius ir techninius kriterijus). Tyrimas leis ieškoti naujų gydymo būdų ir atverti naujus genetinės diagnostikos kelius pacientams, sergantiems PE. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
U prethodnim istraživanjima s modelima nokauta miša po prvi smo put pokazali središnju ulogu signalnog puta TGFßa putem Smad3 u uvođenju parkinsonizma (neurodegeneracija crne tvari, katabolizam dopamina, agregati a-sinukleina), kao i kognitivne promjene (inhibicija hipokampusa odrasle neurogeneze i sinaptičke plastičnosti). Kako bismo prenijeli ovo novo znanje u kliničku praksu, proveli smo potragu za mutacijama u TGFß/Smad molekulama u bolesnika španjolske populacije s idiopatskom Parkinsonovom bolešću (EP), kroz masivno sekvenciranje kandidata gena od strane Iona Torrenta i retrospektivnu kliničku studiju o genetskoj povezanosti kontrole slučaja u nepovezanim populacijama. Analize ove španjolske kohorte po prvi put pokazuju skupinu mutacija u TGFß/Smad molekulama povezanih s idiopatskim PE-om. Ti rezultati ponovno upućuju na ulogu poremećaja signalizacije Smad kao čimbenika rizika za PE. U sadašnjoj fazi istraživanja potrebno je potvrditi te udruge i provesti metaanalize koje analize proširuju na više od dvije tisuće pojedinaca. Funkcionalna validacija mutacija provodit će se in vitro ispitivanjima s ljudskim dopaminergičkim neuronima kako bi se objasnila molekularna i funkcionalna promjena otkrivenih mutacija. Osim toga, provest ćemo proces validacije retrospektivne studije asocijacije točnom replikacijom genetskog istraživanja, koristeći novu neovisnu kohortu. Provest ćemo meta-analizu, nakon usklađivanja i imputacije, koristeći retrospektivne GWAS studije. Naposljetku, izradit ćemo komplet za genetsku dijagnostiku koji ispunjava kliničke i tehničke kriterije koje zahtijevaju regulatorne agencije). Studija će omogućiti traženje novih tretmana i otvaranje novih puteva genetske dijagnoze u bolesnika s PE-om. (Croatian)
18 August 2022
0 references
I tidigare studier med mus knockout modeller har vi för första gången visat den centrala rollen för signalvägen av TGFß via Smad3 i induktionen av parkinsonism (neurodegeneration av svart substans, katabolism av dopamin, aggregat av a-sinuclein), samt kognitiva förändringar (hämning i hippocampus av vuxen neurogenes och synaptisk plasticitet). För att överföra denna nya kunskap till klinisk praxis har vi genomfört en sökning efter mutationer i TGFß/Smad-molekyler hos patienter i spansk population med idiopatisk Parkinsons sjukdom (EP), genom massiv sekvensering av generkandidater av Ion Torrent och en retrospektiv klinisk studiedesign av fallkontroll genetisk association i obesläktade populationer. Analyser av denna spanska kohort visar för första gången en grupp mutationer i TGFß/Smadmolekyler associerade med idiopatisk PE. Dessa resultat pekar återigen på rollen av en dysfunktion hos Smad-signalvägen som en riskfaktor för PE. I det nuvarande forskningsstadiet är det nödvändigt att validera dessa föreningar och genomföra metaanalysstudier som utvidgar analyserna till mer än två tusen individer. Funktionell validering av mutationerna kommer att utföras genom in vitro-studier med humana dopaminerga neuroner för att förklara den molekylära och funktionella förändringen av de upptäckta mutationerna. Dessutom kommer vi att genomföra en process för validering av retrospektiva associationsstudien genom exakt replikering av den genetiska studien, med hjälp av en ny oberoende kohort. Vi kommer att genomföra en metaanalysstudie, efter harmonisering och imputering, med hjälp av retrospektiva GWAS-studier. Slutligen kommer vi att utveckla ett genetiskt diagnostiskt kit som uppfyller de kliniska och tekniska kriterier som tillsynsmyndigheterna kräver). Studien kommer att göra det möjligt att söka efter nya behandlingar och öppna upp nya vägar för genetisk diagnos hos patienter med PE. (Swedish)
18 August 2022
0 references
În studiile anterioare cu modele knockout de șoarece am arătat pentru prima dată rolul central al căii de semnalizare a TGFß prin Smad3 în inducerea parkinsonismului (neurodegenerarea substanței negre, catabolismul dopaminei, agregatele de a-sinucleină), precum și modificările cognitive (inhibarea hipocampusului neurogenezei adulte și plasticității sinaptice). Pentru a transfera aceste noi cunoștințe în practica clinică, am efectuat o căutare a mutațiilor în moleculele TGFß/Smad la pacienții din populația spaniolă cu boala Parkinson idiopatică (EP), prin secvențierea masivă a candidaților de gene de către Ion Torrent și printr-un studiu clinic retrospectiv al asocierii genetice de control de caz la populația neasociată. Analizele acestei cohorte spaniole arată pentru prima dată un grup de mutații în moleculele TGFß/Smad asociate cu EP idiopatică. Aceste rezultate indică din nou rolul unei disfuncții a căii de semnalizare Smad ca factor de risc pentru PE. În stadiul actual de cercetare este necesar să se valideze aceste asociații și să se efectueze studii de meta-analiză care să extindă analizele la mai mult de două mii de indivizi. Validarea funcțională a mutațiilor va fi efectuată prin studii in vitro cu neuroni dopaminergici umani pentru a explica modificarea moleculară și funcțională a mutațiilor detectate. În plus, vom efectua un proces de validare a studiului retrospectiv de asociere prin replicarea exactă a studiului genetic, folosind o nouă cohortă independentă. Vom efectua un studiu de meta-analiză, după armonizare și imputare, folosind studii retrospective GWAS. În cele din urmă, vom dezvolta un kit de diagnostic genetic care îndeplinește criteriile clinice și tehnice impuse de agențiile de reglementare). Studiul va face posibilă căutarea de noi tratamente și va deschide noi căi de diagnostic genetic la pacienții cu EP. (Romanian)
18 August 2022
0 references
V prejšnjih študijah z mišjimi knockout modeli smo prvič pokazali osrednjo vlogo signalne poti TGFß preko Smad3 pri indukciji parkinsonizma (nevrodegeneracija črne snovi, katabolizem dopamina, agregati a-sinukleina), pa tudi kognitivne spremembe (zaviranje hipokampusa nevrogeneze odraslih in sinaptične plastičnosti). Da bi to novo znanje prenesli v klinično prakso, smo izvedli iskanje mutacij v molekulah TGFß/Smad pri bolnikih španskega prebivalstva z idiopatsko Parkinsonovo boleznijo (EP), z obsežnim zaporedjem genskih kandidatov s strani Iona Torrenta in retrospektivno klinično študijo oblikovanja genetske povezave s kontrolo primerov pri nepovezani populaciji. Analize te španske kohorte prvič kažejo skupino mutacij v molekulah TGFß/Smad, povezanih z idiopatsko PE. Ti rezultati ponovno kažejo na vlogo disfunkcije signalne poti Smad kot dejavnika tveganja za PE. V sedanji fazi raziskav je treba potrditi ta združenja in izvesti metaanalizne študije, ki bodo analize razširile na več kot dva tisoč posameznikov. Funkcionalna validacija mutacij bo izvedena s študijami in vitro s človeškimi dopaminergičnimi nevroni, da se pojasni molekularna in funkcionalna sprememba zaznanih mutacij. Poleg tega bomo izvedli postopek validacije retrospektivne asociacijske študije z natančno replikacijo genetske študije z uporabo nove neodvisne kohorte. Izvedli bomo metaanalizo, po uskladitvi in imputaciji, z uporabo retrospektivnih študij GWAS. Na koncu bomo razvili genetsko diagnostično opremo, ki izpolnjuje klinična in tehnična merila, ki jih zahtevajo regulativne agencije). Študija bo omogočila iskanje novih zdravljenj in odpiranje novih poti genetske diagnoze pri bolnikih s PE. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
W poprzednich badaniach z modelami nokautów myszy po raz pierwszy pokazaliśmy centralną rolę drogi sygnalizacyjnej TGFß przez Smad3 w indukcji parkinsonizmu (neurodegeneracja substancji czarnej, katabolizm dopaminy, kruszywa a-synukleiny), a także zmiany poznawcze (hamowanie hipokampów neurogenezy dorosłych i plastyczności synaptycznej). Aby przenieść tę nową wiedzę do praktyki klinicznej, przeprowadziliśmy poszukiwania mutacji w cząsteczkach TGFß/Smad u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (EP) u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona (EP), poprzez masowe sekwencjonowanie genów przez Ion Torrent oraz retrospektywne badanie kliniczne zespołu genetycznego kontroli przypadku w populacji niepowiązanej. Analizy tej hiszpańskiej kohorty pokazują po raz pierwszy grupę mutacji w cząsteczkach TGFß/Smad związanych z idiopatycznym PE. Wyniki te ponownie wskazują na rolę dysfunkcji drogi sygnalizacyjnej Smad jako czynnika ryzyka dla PE. Na obecnym etapie badań konieczne jest zatwierdzenie tych stowarzyszeń i przeprowadzenie badań metaanalizowych, które rozszerzają analizy na ponad dwa tysiące osób. Walidacja funkcjonalna mutacji będzie przeprowadzana w drodze badań in vitro z użyciem ludzkich neuronów dopaminergicznych w celu wyjaśnienia zmian molekularnych i funkcjonalnych wykrytych mutacji. Ponadto przeprowadzimy proces walidacji retrospektywnego badania skojarzeń poprzez dokładną replikację badania genetycznego, przy użyciu nowej niezależnej kohorty. Przeprowadzimy badanie metaanalizy, po harmonizacji i imputacji, z wykorzystaniem retrospektywnych badań GWAS. Na koniec opracujemy zestaw do diagnostyki genetycznej, który spełnia kryteria kliniczne i techniczne wymagane przez agencje regulacyjne). Badanie umożliwi poszukiwanie nowych metod leczenia i otwarcie nowych ścieżek diagnostyki genetycznej u pacjentów z PE. (Polish)
18 August 2022
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI16_00186
0 references