NEW DESIGNS WITH TOPOLOGICAL CONTROL OF PENETRATING PEPTIDES IN CELLS (Q3203490)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3203490 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | NEW DESIGNS WITH TOPOLOGICAL CONTROL OF PENETRATING PEPTIDES IN CELLS |
Project Q3203490 in Spain |
Statements
43,483.77 Euro
0 references
79,860.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2015
0 references
30 June 2018
0 references
UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA
0 references
15872
0 references
RECIENTEMENTE LA COMUNIDAD CIENTIFICA HA IDENTIFICADO SECUENCIAS PEPTIDICAS USADAS POR CIERTOS FACTORES DE TRANSCRIPCION QUE PERMITEN EL TRANSPORTE DE GRANDES PROTEINAS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS. ESTAS SECUENCIAS PEPTIDICAS CATIONICAS SON ACTUALMENTE CONOCIDAS COMO PEPTIDOS PENETRANTES DE CELULAS (CPPS). DESDE EL DESCUBRIMIENTO DE LOS CPPS, MULTITUD DE GRUPOS DE INVESTIGACION MULTIDISCIPLINARES LOS HAN APLICADO PARA INTERNALIZAR FARMACOS, OLIGONUCLEOTIDOS, PROTEINAS, NANOPARTICULAS, SONDAS Y SENSORES INTRACELULARES. SIN EMBARGO, LOS CPPS TODAVIA ADOLECEN DE LIMITACIONES IMPORTANTES COMO BAJA ESTABILIDAD, ALTA TOXICIDAD Y BAJA ESPECIFICIDAD. SI QUEREMOS SUPERAR LAS LIMITACIONES DE LAS SECUENCIAS PEPTIDICAS NATURALES ES ESENCIAL QUE COMPRENDAMOS LAS CARACTERISTICAS QUE GOBIERNAN LAS PROPIEDADES DE TRANSLOCACION DE LOS CPPS A NIVEL MOLECULAR. EL ANALISIS METICULOSO DE LA BIBLIOGRAFIA PERMITE VISLUMBRAR LA IMPORTANCIA DE LA ANFIFILICIDAD PARA CIERTOS CPPS QUE SE INTERNALIZAN A TRAVES DE MECANISMOS INDEPENDIENTES DE ENERGIA. POR LO TANTO, NUESTRA HIPOTESIS SE FUNDAMENTA EN QUE EL CONTROL DEL PLEGAMIENTO Y LA AGREGACION DE ESTOS PEPTIDOS PERMITIRA IDENTIFICAR LOS REQUERIMIENTOS ESTRUCTURALES MINIMOS DE LOS QUE SURGE LA ACTIVIDAD. APROXIMAREMOS ESTE RETO DE ALTO RIESGO DE FORMA SISTEMATICA MEDIANTE LA SINTESIS, LA CARACTERIZACION Y LA INTERNALIZACION DE LIBRERIAS DINAMICAS DE PEPTIDOS QUE SE PLIEGUEN DE FORMA LOGICA. COMENZAREMOS CON EL DESARROLLO DE METODOLOGIAS SINTETICAS PARA LA PREPARACION DE SECUENCIAS PENETRANTES CONOCIDAS QUE SE UNIRAN A MOLECULAS DE ADN O LIGANDOS (ESPECIFICOS PARA PROTEINAS) MEDIANTE ENLACES SENSIBLES AL PH COMO HYDRAZONA U OXIMA. LA ENDOCITOSIS DE ESTOS HIBRIDOS OCASIONARIA LA HIDROLISIS ACIDA DE LOS ENLACES SENSIBLES AL PH Y LA PERDIDA DE INTEGRIDAD ESTRUCTURAL EN EL ENDOSOMA TEMPRANO. EL SEGUNDO BLOQUE ABORDA LA SINTESIS DE PEPTIDOS CON RESIDUOS HIDROFILICOS E HIDROFOBICOS COLOCADOS DE FORMA LOGICA DE PARA INDUCIR UN PLEGAMIENTO EN LA MEMBRANA. COMO RESULTADO DEL REFINAMIENTO SISTEMATICO DE LIBRERIAS DE TRANSPORTADORES PEPTIDICOS IDENTIFICAREMOS LOS MOTIVOS ESTRUCTURALES OPTIMOS PARA INDUCIR EL PLEGAMIENTO Y POR LO TANTO PODREMOS DISEÑAR NUEVAS ESTRUCTURAS MINIMIZADAS Y ACTIVAS. EL ANALISIS ESTADISTICO DE LAS VARIABLES ESTRUCTURA/ACTIVIDAD OBTENIDAS DURANTE ESTOS ENSAYOS PERMITIRA TAMBIEN EL DESARROLLO DE POSIBLES HERRAMIENTAS INTELIGENTES PARA LA PREDICCION DE CPPS. TAMBIEN PROPONEMOS LA SINTESIS DE TRES SONDAS FLUORESCENTES PARA TRAZAR EL MECANISMO DE ADSORCION DE LOS PEPTIDOS PLEGADOS PROPUESTOS. LOS CAMBIOS EN EL MICROAMBIENTE QUE RODEA A LA SONDA PERMITIRAN OBTENER INFORMACION SOBRE EL PH, LA PRESION LATERAL DE LA MEMBRANA O LA FORMACION DE DOMINIOS ORGANIZADOS O RAFTS. LAS AMBICIOSAS METAS PROPUESTAS EN ESTE PROYECTO SE JUSTIFICAN MEDIANTE LA ENORME RECOMPENSA QUE OBTENDREMOS COMO RESULTADO. LA FORMULACION DE REACTIVOS COMERCIALES Y COMPETITIVOS PARA TERAPIA GENICA, EL DESARROLLO DE PLATAFORMAS PARA LA ENTREGA DE FARMACOS Y EL DESARROLLO DE SONDAS FLUORESCENTES CATIONICAS DE MEMBRANA SON ALGUNOS EJEMPLOS CONCRETOS DE LO QUE PODEMOS LLEGAR A CONSEGUIR CON ESTE RETO. LAS CONSECUENCIAS A LARGO PLAZO DEL CONOCIMIENTO GENERADO DURANTE ESTE PROYECTO PODRIAN INFLUIR DE FORMA DEFINITIVA Y GENERAL EN AREAS CIENTIFICAS CRUCIALES PARA EL FUTURO DE LA SOCIEDAD COMO PUEDEN SER EL TRANSPORTE A TRAVES DE MEMBRANAS, LA LIBERACION CONTROLADA DE FARMACOS Y LA TRANSFECCION MEDIANTE VECTORES NO-VIRICOS. (Spanish)
0 references
RECENTLY, THE SCIENTIFIC COMMUNITY HAS IDENTIFIED PEPTIDIC SEQUENCES USED BY CERTAIN TRANSCRIPTION FACTORS THAT ALLOW THE TRANSPORT OF LARGE PROTEINS THROUGH THE MEMBRANES. THESE CYTIC PEPTIDIC SEQUENCES ARE CURRENTLY KNOWN AS PENETRATING CELL PEPTIDES (CPPS). SINCE THE DISCOVERY OF CPPS, A MULTITUDE OF MULTIDISCIPLINARY RESEARCH GROUPS HAVE APPLIED THEM TO INTERNALISE PHARMACOS, OLIGONUCLEOTIDES, PROTEINS, NANOPARTICULATES, PROBES AND INTRACELLULAR SENSORS. HOWEVER, CPPS STILL SUFFERS FROM SIGNIFICANT LIMITATIONS SUCH AS LOW STABILITY, HIGH TOXICITY AND LOW SPECIFICITY. IF WE WANT TO OVERCOME THE LIMITATIONS OF NATURAL PEPTIDICAL SEQUENCES IT IS ESSENTIAL THAT WE UNDERSTAND THE CHARACTERISTICS THAT GOVERN THE PROPERTIES OF TRANSLOCATION OF CPPS AT THE MOLECULAR LEVEL. THE METICULOUS ANALYSIS OF THE BIBLIOGRAPHY ALLOWS US TO GLIMPSE THE IMPORTANCE OF ANFIFILICITY FOR CERTAIN CPPS THAT ARE INTERNALISED THROUGH INDEPENDENT MECHANISMS OF ENERGY. THEREFORE, OUR HYPOTHESIS IS BASED ON THE FACT THAT THE CONTROL OF FOLDING AND AGGREGATION OF THESE PEPTIDES WILL ALLOW TO IDENTIFY THE MINIMUM STRUCTURAL REQUIREMENTS FROM WHICH THE ACTIVITY ARISES. WE WILL APPROACH THIS HIGH-RISK CHALLENGE IN A SYSTEMATIC WAY THROUGH THE SYNTHESIS, CHARACTERISATION AND INTERNALISATION OF DYNAMIC BOOKSTORES OF PEPTIDES THAT FOLD IN A LOGICAL WAY. WE WILL BEGIN WITH THE DEVELOPMENT OF SYNTHETIC METHODOLOGIES FOR THE PREPARATION OF KNOWN PENETRATING SEQUENCES THAT BIND TO DNA MOLECULES OR LIGANDS (SPECIFIC FOR PROTEINS) THROUGH PH SENSITIVE BONDS SUCH AS HYDRAZONA OR OXIME. THE ENDOCYTOSIS OF THESE HYBRIDS WOULD CAUSE ACID HYDROLYSIS OF PH-SENSITIVE BONDS AND LOSS OF STRUCTURAL INTEGRITY IN THE EARLY ENDOSOMA. THE SECOND BLOCK ADDRESSES THE SYNTHESIS OF PEPTIDES WITH HYDROPHILIC AND HYDROPHOBIC RESIDUES PLACED LOGICALLY TO INDUCE A FOLDING IN THE MEMBRANE. AS A RESULT OF THE REFINING OF BOOKSTORES OF PEPTIDIC CONVEYORS WE WILL IDENTIFY THE STRUCTURAL MOTIVES WE OPTED TO INDUCE FOLDING AND THEREFORE WE WILL BE ABLE TO DESIGN NEW MINIMISED AND ACTIVE STRUCTURES. THE STATISTICAL ANALYSIS OF THE STRUCTURE/ACTIVITY VARIABLES OBTAINED DURING THESE TESTS WILL ALSO ALLOW THE DEVELOPMENT OF POSSIBLE INTELLIGENT TOOLS FOR PREDICTING CPPS. WE ALSO PROPOSE THE SYNTHESIS OF THREE FLUORESCENT PROBES TO TRACE THE ADSORPTION MECHANISM OF THE PROPOSED FOLDED PEPTIDES. CHANGES IN THE MICROENVIRONMENT SURROUNDING THE PROBE WILL ALLOW FOR INFORMATION ON PH, LATERAL PRESSURE OF THE MEMBRANE, OR FORMATION OF ORGANISED DOMAINS OR RAFTS. THE AMBITIOUS GOALS PROPOSED IN THIS PROJECT ARE JUSTIFIED BY THE ENORMOUS REWARD THAT WE WILL OBTAIN AS A RESULT. THE FORMULATION OF COMMERCIAL AND COMPETITIVE REAGENTS FOR GENIC THERAPY, THE DEVELOPMENT OF PLATFORMS FOR THE DELIVERY OF PHARMACOS AND THE DEVELOPMENT OF CYSTIC FLUORESCENT MEMBRANE PROBES ARE SOME CONCRETE EXAMPLES OF WHAT WE CAN ACHIEVE WITH THIS CHALLENGE. THE LONG-TERM CONSEQUENCES OF THE KNOWLEDGE GENERATED DURING THIS PROJECT COULD HAVE A DEFINITE AND GENERAL IMPACT ON SCIENTIFIC AREAS CRUCIAL TO THE FUTURE OF SOCIETY, SUCH AS TRANSPORT THROUGH MEMBRANES, CONTROLLED RELEASE OF DRUGS AND TRANSFECCION THROUGH NON-VIRAL VECTORS. (English)
13 October 2021
0.1472119504766076
0 references
RÉCEMMENT, LA COMMUNAUTÉ SCIENTIFIQUE A IDENTIFIÉ DES SÉQUENCES PEPTIDIQUES UTILISÉES PAR CERTAINS FACTEURS DE TRANSCRIPTION QUI PERMETTENT LE TRANSPORT DE GRANDES PROTÉINES À TRAVERS LES MEMBRANES. CES SÉQUENCES PEPTIDIQUES CYTIQUES SONT ACTUELLEMENT CONNUES SOUS LE NOM DE PEPTIDES CELLULAIRES PÉNÉTRANTS (CPPS). DEPUIS LA DÉCOUVERTE DU CPPS, UNE MULTITUDE DE GROUPES DE RECHERCHE MULTIDISCIPLINAIRES LES ONT APPLIQUÉS POUR INTERNALISER LES PHARMACOS, LES OLIGONUCLÉOTIDES, LES PROTÉINES, LES NANOPARTICULES, LES SONDES ET LES CAPTEURS INTRACELLULAIRES. TOUTEFOIS, LE CPPS SOUFFRE TOUJOURS D’IMPORTANTES LIMITATIONS TELLES QU’UNE FAIBLE STABILITÉ, UNE TOXICITÉ ÉLEVÉE ET UNE FAIBLE SPÉCIFICITÉ. SI NOUS VOULONS SURMONTER LES LIMITES DES SÉQUENCES PEPTIDIQUES NATURELLES, IL EST ESSENTIEL QUE NOUS COMPRENIONS LES CARACTÉRISTIQUES QUI RÉGISSENT LES PROPRIÉTÉS DE LA TRANSLOCATION DU CPPS AU NIVEAU MOLÉCULAIRE. L’ANALYSE MÉTICULEUSE DE LA BIBLIOGRAPHIE NOUS PERMET DE VOIR L’IMPORTANCE DE L’ANFIFILICITY POUR CERTAINS CPPS QUI SONT INTERNALISÉS PAR DES MÉCANISMES D’ÉNERGIE INDÉPENDANTS. PAR CONSÉQUENT, NOTRE HYPOTHÈSE EST BASÉE SUR LE FAIT QUE LE CONTRÔLE DU PLIAGE ET DE L’AGRÉGATION DE CES PEPTIDES PERMETTRA D’IDENTIFIER LES EXIGENCES STRUCTURELLES MINIMALES D’OÙ NAÎT L’ACTIVITÉ. NOUS ABORDERONS CE DÉFI À HAUT RISQUE DE MANIÈRE SYSTÉMATIQUE À TRAVERS LA SYNTHÈSE, LA CARACTÉRISATION ET L’INTERNALISATION DES LIBRAIRIES DYNAMIQUES DE PEPTIDES QUI SE REPLIENT DE MANIÈRE LOGIQUE. NOUS COMMENCERONS PAR LE DÉVELOPPEMENT DE MÉTHODOLOGIES SYNTHÉTIQUES POUR LA PRÉPARATION DE SÉQUENCES PÉNÉTRANTES CONNUES QUI SE LIENT AUX MOLÉCULES D’ADN OU AUX LIGANDS (SPÉCIFIQUES POUR LES PROTÉINES) PAR DES LIAISONS SENSIBLES AU PH TELLES QUE HYDRAZONA OU L’OXIME. L’ENDOCYTOSE DE CES HYBRIDES ENTRAÎNERAIT UNE HYDROLYSE ACIDE DES LIAISONS SENSIBLES AU PH ET UNE PERTE D’INTÉGRITÉ STRUCTURALE AU DÉBUT DE L’ENDOSOMA. LE DEUXIÈME BLOC TRAITE DE LA SYNTHÈSE DES PEPTIDES AVEC DES RÉSIDUS HYDROPHILES ET HYDROPHOBES PLACÉS LOGIQUEMENT POUR INDUIRE UN PLIAGE DANS LA MEMBRANE. GRÂCE AU RAFFINAGE DES LIBRAIRIES DE CONVOYEURS PEPTIDIQUES, NOUS IDENTIFIERONS LES MOTIVATIONS STRUCTURELLES QUE NOUS AVONS CHOISIES POUR INDUIRE LE PLIAGE ET, PAR CONSÉQUENT, NOUS SERONS EN MESURE DE CONCEVOIR DE NOUVELLES STRUCTURES RÉDUITES ET ACTIVES. L’ANALYSE STATISTIQUE DES VARIABLES STRUCTURE/ACTIVITÉ OBTENUES AU COURS DE CES ESSAIS PERMETTRA ÉGALEMENT DE METTRE AU POINT D’ÉVENTUELS OUTILS INTELLIGENTS POUR PRÉDIRE LE CPPS. NOUS PROPOSONS ÉGALEMENT LA SYNTHÈSE DE TROIS SONDES FLUORESCENTES POUR TRACER LE MÉCANISME D’ADSORPTION DES PEPTIDES PLIÉS PROPOSÉS. LES CHANGEMENTS DANS LE MICROENVIRONNEMENT ENTOURANT LA SONDE PERMETTRONT D’OBTENIR DES INFORMATIONS SUR LE PH, LA PRESSION LATÉRALE DE LA MEMBRANE OU LA FORMATION DE DOMAINES ORGANISÉS OU DE RADEAUX. LES OBJECTIFS AMBITIEUX PROPOSÉS DANS CE PROJET SONT JUSTIFIÉS PAR L’ÉNORME RÉCOMPENSE QUE NOUS OBTIENDRONS EN CONSÉQUENCE. LA FORMULATION DE RÉACTIFS COMMERCIAUX ET COMPÉTITIFS POUR LA THÉRAPIE GÉNIQUE, LE DÉVELOPPEMENT DE PLATEFORMES POUR LA DÉLIVRANCE DE PHARMACOS ET LE DÉVELOPPEMENT DE SONDES À MEMBRANE FLUORESCENTE CYSTIQUE SONT QUELQUES EXEMPLES CONCRETS DE CE QUE NOUS POUVONS ACCOMPLIR AVEC CE DÉFI. LES CONSÉQUENCES À LONG TERME DES CONNAISSANCES GÉNÉRÉES AU COURS DE CE PROJET POURRAIENT AVOIR UN IMPACT PRÉCIS ET GÉNÉRAL SUR DES DOMAINES SCIENTIFIQUES CRUCIAUX POUR L’AVENIR DE LA SOCIÉTÉ, TELS QUE LE TRANSPORT PAR MEMBRANES, LA LIBÉRATION CONTRÔLÉE DE MÉDICAMENTS ET LA TRANSFECCION PAR DES VECTEURS NON-VIRAUX. (French)
5 December 2021
0 references
IN JÜNGSTER ZEIT HAT DIE WISSENSCHAFTLICHE GEMEINSCHAFT PEPTIDISCHE SEQUENZEN IDENTIFIZIERT, DIE DURCH BESTIMMTE TRANSKRIPTIONSFAKTOREN VERWENDET WERDEN, DIE DEN TRANSPORT GROSSER PROTEINE DURCH DIE MEMBRANEN ERMÖGLICHEN. DIESE ZYTISCHEN PEPTIDISCHEN SEQUENZEN WERDEN DERZEIT ALS DURCHDRINGENDE ZELLPEPTIDE (CPPS) BEZEICHNET. SEIT DER ENTDECKUNG VON CPPS HABEN SIE EINE VIELZAHL MULTIDISZIPLINÄRER FORSCHUNGSGRUPPEN EINGESETZT, UM PHARMAKOS, OLIGONUKLEOTIDE, PROTEINE, NANOPARTICULATE, SONDEN UND INTRAZELLULÄRE SENSOREN ZU INTERNALISIEREN. CPPS LEIDET JEDOCH NACH WIE VOR UNTER ERHEBLICHEN EINSCHRÄNKUNGEN WIE NIEDRIGE STABILITÄT, HOHE TOXIZITÄT UND GERINGE SPEZIFITÄT. WENN WIR DIE GRENZEN NATÜRLICHER PEPTIDICAL-SEQUENZEN ÜBERWINDEN WOLLEN, MÜSSEN WIR DIE EIGENSCHAFTEN VERSTEHEN, DIE DIE EIGENSCHAFTEN DER TRANSLOKATION VON CPPS AUF MOLEKULARER EBENE REGELN. DIE SORGFÄLTIGE ANALYSE DER BIBLIOGRAPHIE ERMÖGLICHT ES UNS, DIE BEDEUTUNG VON ANFIFILICITY FÜR BESTIMMTE CPPS ZU ERKENNEN, DIE DURCH UNABHÄNGIGE ENERGIEMECHANISMEN INTERNALISIERT WERDEN. DAHER BASIERT UNSERE HYPOTHESE AUF DER TATSACHE, DASS DIE KONTROLLE DER FALTUNG UND AGGREGATION DIESER PEPTIDE ERMÖGLICHT, DIE MINIMALEN STRUKTURELLEN ANFORDERUNGEN ZU IDENTIFIZIEREN, AUS DENEN SICH DIE AKTIVITÄT ERGIBT. DIESE HERAUSFORDERUNG MIT HOHEM RISIKO WERDEN WIR SYSTEMATISCH DURCH DIE SYNTHESE, CHARAKTERISIERUNG UND INTERNALISIERUNG DYNAMISCHER BUCHHANDLUNGEN VON PEPTIDEN, DIE LOGISCH ZUSAMMENFALTEN, ANGEHEN. WIR BEGINNEN MIT DER ENTWICKLUNG SYNTHETISCHER METHODEN ZUR VORBEREITUNG BEKANNTER EINDRINGENDER SEQUENZEN, DIE DURCH PH-EMPFINDLICHE BINDUNGEN WIE HYDRAZONA ODER OXIM AN DNA-MOLEKÜLE ODER LIGANDEN (SPEZIFISCH FÜR PROTEINE) BINDEN. DIE ENDOZYTOSE DIESER HYBRIDEN WÜRDE EINE SAURE HYDROLYSE VON PH-EMPFINDLICHEN BINDUNGEN UND EINEN VERLUST DER STRUKTURELLEN INTEGRITÄT IN DER FRÜHEN ENDOSOMA VERURSACHEN. DER ZWEITE BLOCK BEFASST SICH MIT DER SYNTHESE VON PEPTIDEN MIT HYDROPHILEN UND HYDROPHOBEN RÜCKSTÄNDEN, DIE LOGISCHERWEISE EINE FALTUNG IN DIE MEMBRAN AUSLÖSEN. DURCH DIE VERFEINERUNG VON BUCHHANDLUNGEN VON PEPTIDISCHEN FÖRDERBÄNDERN WERDEN WIR DIE STRUKTURELLEN MOTIVE IDENTIFIZIEREN, DIE WIR FÜR DIE HERSTELLUNG VON FALTEN ENTSCHIEDEN HABEN UND DAHER IN DER LAGE SEIN WERDEN, NEUE MINIMIERTE UND AKTIVE STRUKTUREN ZU ENTWERFEN. DIE STATISTISCHE ANALYSE DER STRUKTUR-/AKTIVITÄTSVARIABLEN, DIE BEI DIESEN TESTS ERZIELT WURDEN, WIRD AUCH DIE ENTWICKLUNG MÖGLICHER INTELLIGENTER INSTRUMENTE ZUR VORHERSAGE VON CPPS ERMÖGLICHEN. WIR SCHLAGEN AUCH DIE SYNTHESE VON DREI LEUCHTSTOFFSONDEN VOR, UM DEN ADSORPTIONSMECHANISMUS DER VORGESCHLAGENEN GEFALTETEN PEPTIDE ZU VERFOLGEN. ÄNDERUNGEN IN DER MIKROUMGEBUNG, DIE DIE SONDE UMGIBT, ERMÖGLICHEN INFORMATIONEN ÜBER DEN PH-WERT, DEN SEITLICHEN DRUCK DER MEMBRAN ODER DIE BILDUNG ORGANISIERTER DOMÄNEN ODER FLÖSSE. DIE EHRGEIZIGEN ZIELE, DIE IN DIESEM PROJEKT VORGESCHLAGEN WERDEN, SIND DURCH DIE ENORME BELOHNUNG GERECHTFERTIGT, DIE WIR DADURCH ERHALTEN WERDEN. DIE FORMULIERUNG VON KOMMERZIELLEN UND WETTBEWERBSFÄHIGEN REAGENZIEN FÜR DIE GENENTHERAPIE, DIE ENTWICKLUNG VON PLATTFORMEN FÜR DIE ABGABE VON PHARMAKOS UND DIE ENTWICKLUNG VON ZYSTISCHEN FLUORESZENZMEMBRANSONDEN SIND EINIGE KONKRETE BEISPIELE DAFÜR, WAS WIR MIT DIESER HERAUSFORDERUNG ERREICHEN KÖNNEN. DIE LANGFRISTIGEN FOLGEN DES IM RAHMEN DIESES PROJEKTS GEWONNENEN WISSENS KÖNNTEN SICH AUF WISSENSCHAFTLICHE BEREICHE, DIE FÜR DIE ZUKUNFT DER GESELLSCHAFT VON ENTSCHEIDENDER BEDEUTUNG SIND, WIE DER TRANSPORT DURCH MEMBRANEN, DIE KONTROLLIERTE FREISETZUNG VON MEDIKAMENTEN UND TRANSFECCION DURCH NICHT-VIRALE VEKTOREN, EINDEUTIG UND ALLGEMEIN AUSWIRKEN. (German)
9 December 2021
0 references
ONLANGS HEEFT DE WETENSCHAPPELIJKE GEMEENSCHAP PEPTIDISCHE SEQUENTIES GEÏDENTIFICEERD DIE WORDEN GEBRUIKT DOOR BEPAALDE TRANSCRIPTIEFACTOREN DIE HET VERVOER VAN GROTE EIWITTEN DOOR DE MEMBRANEN MOGELIJK MAKEN. DEZE CYTISCHE PEPTIDISCHE SEQUENTIES ZIJN MOMENTEEL BEKEND ALS DOORDRINGENDE CELPEPTIDEN (CPPS). SINDS DE ONTDEKKING VAN CPPS HEBBEN EEN VEELHEID VAN MULTIDISCIPLINAIRE ONDERZOEKSGROEPEN DEZE TOEGEPAST OM PHARMACOS, OLIGONUCLEOTIDEN, EIWITTEN, NANOPARTICULATEN, SONDES EN INTRACELLULAIRE SENSOREN TE INTERNALISEREN. HET CPPS LIJDT ECHTER NOG STEEDS AAN AANZIENLIJKE BEPERKINGEN ZOALS LAGE STABILITEIT, HOGE TOXICITEIT EN LAGE SPECIFICITEIT. ALS WE DE BEPERKINGEN VAN NATUURLIJKE PEPTIDICAL-SEQUENTIES WILLEN OVERWINNEN, IS HET ESSENTIEEL DAT WE DE KENMERKEN BEGRIJPEN DIE DE EIGENSCHAPPEN VAN TRANSLOCATIE VAN CPPS OP MOLECULAIR NIVEAU BEPALEN. DE NAUWGEZETTE ANALYSE VAN DE BIBLIOGRAFIE STELT ONS IN STAAT HET BELANG VAN ANFIFILICITY VOOR BEPAALDE CPPS’S DIE WORDEN GEÏNTERNALISEERD VIA ONAFHANKELIJKE ENERGIEMECHANISMEN TE BEKIJKEN. DAAROM IS ONZE HYPOTHESE GEBASEERD OP HET FEIT DAT DE CONTROLE VAN VOUWEN EN AGGREGATIE VAN DEZE PEPTIDEN HET MOGELIJK ZAL MAKEN OM DE MINIMALE STRUCTURELE VEREISTEN TE IDENTIFICEREN WAARUIT DE ACTIVITEIT ONTSTAAT. WE ZULLEN DEZE UITDAGING MET EEN HOOG RISICO SYSTEMATISCH BENADEREN DOOR DE SYNTHESE, KARAKTERISERING EN INTERNALISERING VAN DYNAMISCHE BOEKHANDELS VAN PEPTIDEN DIE OP EEN LOGISCHE MANIER VOUWEN. WE ZULLEN BEGINNEN MET DE ONTWIKKELING VAN SYNTHETISCHE METHODOLOGIEËN VOOR DE VOORBEREIDING VAN BEKENDE PENETRERENDE SEQUENTIES DIE BINDEN AAN DNA-MOLECULEN OF LIGANDEN (SPECIFIEK VOOR EIWITTEN) DOOR PH-GEVOELIGE BINDINGEN ZOALS HYDRAZONA OF OXIME. DE ENDOCYTOSE VAN DEZE HYBRIDEN ZOU ZUURHYDROLYSE VAN PH-GEVOELIGE BINDINGEN EN VERLIES VAN STRUCTURELE INTEGRITEIT IN HET VROEGE ENDOSOMA VEROORZAKEN. HET TWEEDE BLOK BEHANDELT DE SYNTHESE VAN PEPTIDEN MET HYDROFIELE EN HYDROFOBE RESIDUEN DIE LOGISCH WORDEN GEPLAATST OM EEN VOUWING IN HET MEMBRAAN TE VEROORZAKEN. ALS GEVOLG VAN DE RAFFINAGE VAN BOEKHANDELS VAN PEPTIDISCHE TRANSPORTBANDEN ZULLEN WE DE STRUCTURELE MOTIEVEN IDENTIFICEREN DIE WE HEBBEN GEKOZEN OM VOUWEN TE VEROORZAKEN EN DAARDOOR ZULLEN WE IN STAAT ZIJN OM NIEUWE GEMINIMALISEERDE EN ACTIEVE STRUCTUREN TE ONTWERPEN. DE STATISTISCHE ANALYSE VAN DE STRUCTUUR/ACTIVITEITSVARIABELEN DIE TIJDENS DEZE TESTS WORDEN VERKREGEN, ZAL OOK DE ONTWIKKELING VAN MOGELIJKE INTELLIGENTE INSTRUMENTEN VOOR HET VOORSPELLEN VAN CPPS MOGELIJK MAKEN. WE STELLEN OOK DE SYNTHESE VAN DRIE FLUORESCENTE SONDES VOOR OM HET ADSORPTIEMECHANISME VAN DE VOORGESTELDE GEVOUWEN PEPTIDEN TE TRACEREN. VERANDERINGEN IN DE MICROOMGEVING RONDOM DE SONDE ZORGEN VOOR INFORMATIE OVER PH, LATERALE DRUK VAN HET MEMBRAAN OF VORMING VAN GEORGANISEERDE DOMEINEN OF VLOTEN. DE AMBITIEUZE DOELSTELLINGEN DIE IN DIT PROJECT WORDEN VOORGESTELD, WORDEN GERECHTVAARDIGD DOOR DE ENORME BELONING DIE WE ALS RESULTAAT ZULLEN BEHALEN. DE FORMULERING VAN COMMERCIËLE EN CONCURRERENDE REAGENTIA VOOR GENIC THERAPIE, DE ONTWIKKELING VAN PLATFORMS VOOR DE LEVERING VAN PHARMACOS EN DE ONTWIKKELING VAN CYSTISCHE FLUORESCERENDE MEMBRAANSONDES ZIJN ENKELE CONCRETE VOORBEELDEN VAN WAT WE MET DEZE UITDAGING KUNNEN BEREIKEN. DE LANGETERMIJNGEVOLGEN VAN DE TIJDENS DIT PROJECT GEGENEREERDE KENNIS ZOUDEN EEN DUIDELIJKE EN ALGEMENE IMPACT KUNNEN HEBBEN OP WETENSCHAPPELIJKE GEBIEDEN DIE VAN CRUCIAAL BELANG ZIJN VOOR DE TOEKOMST VAN DE SAMENLEVING, ZOALS TRANSPORT DOOR MEMBRANEN, GECONTROLEERDE AFGIFTE VAN GENEESMIDDELEN EN TRANSFECCION VIA NIET-VIRALE VECTOREN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
RECENTEMENTE, LA COMUNITÀ SCIENTIFICA HA IDENTIFICATO SEQUENZE PEPTIDICHE UTILIZZATE DA ALCUNI FATTORI DI TRASCRIZIONE CHE CONSENTONO IL TRASPORTO DI GRANDI PROTEINE ATTRAVERSO LE MEMBRANE. QUESTE SEQUENZE PEPTIDICHE CITICHE SONO ATTUALMENTE NOTE COME PEPTIDI CELLULARI PENETRANTI (CPPS). DALLA SCOPERTA DEL CPPS, UNA MOLTITUDINE DI GRUPPI DI RICERCA MULTIDISCIPLINARI LI HANNO APPLICATI PER INTERNALIZZARE FARMACOS, OLIGONUCLEOTIDI, PROTEINE, NANOPARTICOLATI, SONDE E SENSORI INTRACELLULARI. TUTTAVIA, IL CPPS RISENTE ANCORA DI LIMITAZIONI SIGNIFICATIVE, COME LA BASSA STABILITÀ, L'ELEVATA TOSSICITÀ E LA SCARSA SPECIFICITÀ. SE VOGLIAMO SUPERARE I LIMITI DELLE SEQUENZE PEPTIDICAL NATURALI È ESSENZIALE COMPRENDERE LE CARATTERISTICHE CHE GOVERNANO LE PROPRIETÀ DELLA TRASLOCAZIONE DEL CPPS A LIVELLO MOLECOLARE. L'ANALISI METICOLOSA DELLA BIBLIOGRAFIA CI PERMETTE DI INTRAVEDERE L'IMPORTANZA DI ANFIFILICITY PER ALCUNI CPPS CHE VENGONO INTERNALIZZATI ATTRAVERSO MECCANISMI INDIPENDENTI DI ENERGIA. PERTANTO, LA NOSTRA IPOTESI SI BASA SUL FATTO CHE IL CONTROLLO DELLA PIEGATURA E DELL'AGGREGAZIONE DI QUESTI PEPTIDI CONSENTIRÀ DI INDIVIDUARE I REQUISITI STRUTTURALI MINIMI DA CUI NASCE L'ATTIVITÀ. AFFRONTEREMO QUESTA SFIDA AD ALTO RISCHIO IN MODO SISTEMATICO ATTRAVERSO LA SINTESI, LA CARATTERIZZAZIONE E L'INTERNALIZZAZIONE DI LIBRERIE DINAMICHE DI PEPTIDI CHE SI PIEGANO IN MODO LOGICO. INIZIEREMO CON LO SVILUPPO DI METODOLOGIE SINTETICHE PER LA PREPARAZIONE DI SEQUENZE PENETRANTI NOTE CHE SI LEGANO A MOLECOLE DI DNA O LEGANTI (SPECIFICHE PER LE PROTEINE) ATTRAVERSO LEGAMI SENSIBILI AL PH COME HYDRAZONA O OSSIMA. L'ENDOCITOSI DI QUESTI IBRIDI CAUSEREBBE L'IDROLISI ACIDA DEI LEGAMI SENSIBILI AL PH E LA PERDITA DI INTEGRITÀ STRUTTURALE NEL PRIMO ENDOSOMA. IL SECONDO BLOCCO AFFRONTA LA SINTESI DEI PEPTIDI CON RESIDUI IDROFILICI E IDROFOBICI POSTI LOGICAMENTE PER INDURRE UN RIPIEGAMENTO NELLA MEMBRANA. COME RISULTATO DELLA RAFFINAZIONE DELLE LIBRERIE DI TRASPORTATORI PEPTIDICI IDENTIFICHEREMO I MOTIVI STRUTTURALI CHE ABBIAMO SCELTO DI INDURRE PIEGATURA E QUINDI SAREMO IN GRADO DI PROGETTARE NUOVE STRUTTURE RIDOTTE AL MINIMO E ATTIVE. L'ANALISI STATISTICA DELLE VARIABILI STRUTTURA/ATTIVITÀ OTTENUTE DURANTE QUESTI TEST CONSENTIRÀ ANCHE LO SVILUPPO DI POSSIBILI STRUMENTI INTELLIGENTI PER LA PREVISIONE DEI CPPS. PROPONIAMO ANCHE LA SINTESI DI TRE SONDE FLUORESCENTI PER TRACCIARE IL MECCANISMO DI ADSORBIMENTO DEI PEPTIDI PIEGATI PROPOSTI. I CAMBIAMENTI NEL MICROAMBIENTE CIRCOSTANTE LA SONDA PERMETTERANNO INFORMAZIONI SUL PH, LA PRESSIONE LATERALE DELLA MEMBRANA O LA FORMAZIONE DI DOMINI ORGANIZZATI O ZATTERE. GLI AMBIZIOSI OBIETTIVI PROPOSTI IN QUESTO PROGETTO SONO GIUSTIFICATI DALL'ENORME RICOMPENSA CHE OTTERREMO DI CONSEGUENZA. LA FORMULAZIONE DI REAGENTI COMMERCIALI E COMPETITIVI PER LA TERAPIA GENICA, LO SVILUPPO DI PIATTAFORME PER LA CONSEGNA DI FARMACOS E LO SVILUPPO DI SONDE A MEMBRANA FLUORESCENTE CISTICA SONO ALCUNI ESEMPI CONCRETI DI CIÒ CHE POSSIAMO OTTENERE CON QUESTA SFIDA. LE CONSEGUENZE A LUNGO TERMINE DELLE CONOSCENZE GENERATE DURANTE QUESTO PROGETTO POTREBBERO AVERE UN IMPATTO DEFINITO E GENERALE SULLE AREE SCIENTIFICHE CRUCIALI PER IL FUTURO DELLA SOCIETÀ, COME IL TRASPORTO ATTRAVERSO LE MEMBRANE, IL RILASCIO CONTROLLATO DI FARMACI E TRANSFECCION ATTRAVERSO VETTORI NON VIRALI. (Italian)
16 January 2022
0 references
ΠΡΌΣΦΑΤΑ, Η ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΉ ΚΟΙΝΌΤΗΤΑ ΕΝΤΌΠΙΣΕ ΠΕΠΤΙΔΙΚΈΣ ΑΛΛΗΛΟΥΧΊΕΣ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΎΝΤΑΙ ΑΠΌ ΟΡΙΣΜΈΝΟΥΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟΎΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΙΤΡΈΠΟΥΝ ΤΗ ΜΕΤΑΦΟΡΆ ΜΕΓΆΛΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ ΜΈΣΩ ΤΩΝ ΜΕΜΒΡΑΝΏΝ. ΑΥΤΈΣ ΟΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΈΣ ΠΕΠΤΙΔΙΚΈΣ ΑΚΟΛΟΥΘΊΕΣ ΕΊΝΑΙ ΣΉΜΕΡΑ ΓΝΩΣΤΈΣ ΩΣ ΔΙΕΙΣΔΥΤΙΚΆ ΚΥΤΤΑΡΙΚΆ ΠΕΠΤΊΔΙΑ (CPPS). ΑΠΌ ΤΗΝ ΑΝΑΚΆΛΥΨΗ ΤΟΥ CPPS, ΈΝΑ ΠΛΉΘΟΣ ΠΟΛΥΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΏΝ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΏΝ ΟΜΆΔΩΝ ΤΙΣ ΈΧΟΥΝ ΕΦΑΡΜΌΣΕΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΣΩΤΕΡΊΚΕΥΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΎ, ΤΩΝ ΟΛΙΓΓΟΝΟΥΚΛΕΩΤΙΔΊΩΝ, ΤΩΝ ΠΡΩΤΕΪΝΏΝ, ΤΩΝ ΝΑΝΟΣΩΜΑΤΙΔΊΩΝ, ΤΩΝ ΑΝΙΧΝΕΥΤΏΝ ΚΑΙ ΤΩΝ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΑΙΣΘΗΤΉΡΩΝ. ΩΣΤΌΣΟ, ΤΟ CPPS ΕΞΑΚΟΛΟΥΘΕΊ ΝΑ ΠΆΣΧΕΙ ΑΠΌ ΣΗΜΑΝΤΙΚΟΎΣ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΎΣ, ΌΠΩΣ ΧΑΜΗΛΉ ΣΤΑΘΕΡΌΤΗΤΑ, ΥΨΗΛΉ ΤΟΞΙΚΌΤΗΤΑ ΚΑΙ ΧΑΜΗΛΉ ΕΞΕΙΔΊΚΕΥΣΗ. ΑΝ ΘΈΛΟΥΜΕ ΝΑ ΞΕΠΕΡΆΣΟΥΜΕ ΤΟΥΣ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΎΣ ΤΩΝ ΦΥΣΙΚΏΝ ΑΚΟΛΟΥΘΙΏΝ PEPTIDICAL, ΕΊΝΑΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌ ΝΑ ΚΑΤΑΝΟΉΣΟΥΜΕ ΤΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΆ ΠΟΥ ΔΙΈΠΟΥΝ ΤΙΣ ΙΔΙΌΤΗΤΕΣ ΤΗΣ ΜΕΤΑΤΌΠΙΣΗΣ ΤΟΥ CPPS ΣΕ ΜΟΡΙΑΚΌ ΕΠΊΠΕΔΟ. Η ΣΧΟΛΑΣΤΙΚΉ ΑΝΆΛΥΣΗ ΤΗΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΊΑΣ ΜΑΣ ΕΠΙΤΡΈΠΕΙ ΝΑ ΔΟΎΜΕ ΤΗ ΣΗΜΑΣΊΑ ΤΗΣ ΑΝΤΙΠΟΙΗΣΗΣ ΓΙΑ ΟΡΙΣΜΈΝΑ CPPS ΠΟΥ ΕΣΩΤΕΡΙΚΕΎΟΝΤΑΙ ΜΈΣΩ ΑΝΕΞΆΡΤΗΤΩΝ ΜΗΧΑΝΙΣΜΏΝ ΕΝΈΡΓΕΙΑΣ. ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, Η ΥΠΌΘΕΣΗ ΜΑΣ ΒΑΣΊΖΕΤΑΙ ΣΤΟ ΓΕΓΟΝΌΣ ΌΤΙ Ο ΈΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΑΝΑΔΊΠΛΩΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΟΜΑΔΟΠΟΊΗΣΗΣ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΠΕΠΤΙΔΊΩΝ ΘΑ ΕΠΙΤΡΈΨΕΙ ΝΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΤΟΎΝ ΟΙ ΕΛΆΧΙΣΤΕΣ ΔΟΜΙΚΈΣ ΑΠΑΙΤΉΣΕΙΣ ΑΠΌ ΤΙΣ ΟΠΟΊΕΣ ΠΡΟΚΎΠΤΕΙ Η ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑ. ΘΑ ΠΡΟΣΕΓΓΊΣΟΥΜΕ ΑΥΤΉ ΤΗΝ ΠΡΌΚΛΗΣΗ ΥΨΗΛΟΎ ΚΙΝΔΎΝΟΥ ΜΕ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΌ ΤΡΌΠΟ ΜΈΣΩ ΤΗΣ ΣΎΝΘΕΣΗΣ, ΤΟΥ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΎ ΚΑΙ ΤΗΣ ΕΣΩΤΕΡΊΚΕΥΣΗΣ ΔΥΝΑΜΙΚΏΝ ΒΙΒΛΙΟΠΩΛΕΊΩΝ ΠΕΠΤΙΔΊΩΝ ΠΟΥ ΔΙΠΛΏΝΟΝΤΑΙ ΜΕ ΛΟΓΙΚΌ ΤΡΌΠΟ. ΘΑ ΞΕΚΙΝΉΣΟΥΜΕ ΜΕ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΣΥΝΘΕΤΙΚΏΝ ΜΕΘΟΔΟΛΟΓΙΏΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΊΑ ΓΝΩΣΤΏΝ ΔΙΕΙΣΔΥΤΙΚΏΝ ΑΛΛΗΛΟΥΧΙΏΝ ΠΟΥ ΣΥΝΔΈΟΝΤΑΙ ΜΕ ΜΌΡΙΑ DNA Ή ΠΡΟΣΔΈΚΤΕΣ (ΕΙΔΙΚΆ ΓΙΑ ΤΙΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ) ΜΈΣΩ ΔΕΣΜΏΝ ΕΥΑΊΣΘΗΤΟΥ ΣΤΟ PH, ΌΠΩΣ ΤΟ HYDRAZONA Ή ΤΟ OXIME. Η ΕΝΔΟΚΥΤΤΆΡΩΣΗ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΥΒΡΙΔΊΩΝ ΘΑ ΠΡΟΚΑΛΟΎΣΕ ΌΞΙΝΗ ΥΔΡΌΛΥΣΗ ΔΕΣΜΏΝ ΕΥΑΊΣΘΗΤΟΥ ΣΤΟ PH ΚΑΙ ΑΠΏΛΕΙΑ ΔΟΜΙΚΉΣ ΑΚΕΡΑΙΌΤΗΤΑΣ ΣΤΗΝ ΠΡΏΙΜΗ ENDOSOMA. ΤΟ ΔΕΎΤΕΡΟ ΜΠΛΟΚ ΑΣΧΟΛΕΊΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΣΎΝΘΕΣΗ ΠΕΠΤΙΔΊΩΝ ΜΕ ΥΔΡΌΦΙΛΑ ΚΑΙ ΥΔΡΌΦΟΒΑ ΥΠΟΛΕΊΜΜΑΤΑ ΠΟΥ ΤΟΠΟΘΕΤΟΎΝΤΑΙ ΛΟΓΙΚΆ ΓΙΑ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΈΣΟΥΝ ΜΙΑ ΑΝΑΔΊΠΛΩΣΗ ΣΤΗ ΜΕΜΒΡΆΝΗ. ΩΣ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΤΗΣ ΔΙΎΛΙΣΗΣ ΤΩΝ ΒΙΒΛΙΟΠΩΛΕΊΩΝ ΤΩΝ ΠΕΠΤΙΔΙΚΏΝ ΜΕΤΑΦΟΡΈΩΝ ΘΑ ΕΝΤΟΠΊΣΟΥΜΕ ΤΑ ΔΟΜΙΚΆ ΚΊΝΗΤΡΑ ΠΟΥ ΕΠΙΛΈΞΑΜΕ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΈΣΟΥΜΕ ΑΝΑΔΊΠΛΩΣΗ ΚΑΙ ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ ΘΑ ΕΊΜΑΣΤΕ ΣΕ ΘΈΣΗ ΝΑ ΣΧΕΔΙΆΣΟΥΜΕ ΝΈΕΣ ΕΛΑΧΙΣΤΟΠΟΙΗΜΈΝΕΣ ΚΑΙ ΕΝΕΡΓΈΣ ΔΟΜΈΣ. Η ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΉ ΑΝΆΛΥΣΗ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΛΗΤΏΝ ΔΟΜΉΣ/ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑΣ ΠΟΥ ΛΑΜΒΆΝΟΝΤΑΙ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΏΝ ΘΑ ΕΠΙΤΡΈΨΕΙ ΕΠΊΣΗΣ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΠΙΘΑΝΏΝ ΕΥΦΥΏΝ ΕΡΓΑΛΕΊΩΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΌΒΛΕΨΗ ΤΩΝ CPPS. ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΕΠΊΣΗΣ ΤΗ ΣΎΝΘΕΣΗ ΤΡΙΏΝ ΑΝΙΧΝΕΥΤΏΝ ΦΘΟΡΙΣΜΟΎ ΓΙΑ ΤΟΝ ΕΝΤΟΠΙΣΜΌ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎ ΠΡΟΣΡΌΦΗΣΗΣ ΤΩΝ ΠΡΟΤΕΙΝΌΜΕΝΩΝ ΔΙΠΛΩΜΈΝΩΝ ΠΕΠΤΙΔΊΩΝ. ΟΙ ΑΛΛΑΓΈΣ ΣΤΟ ΜΙΚΡΟΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝ ΠΟΥ ΠΕΡΙΒΆΛΛΕΙ ΤΟΝ ΚΑΘΕΤΉΡΑ ΘΑ ΕΠΙΤΡΈΨΟΥΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΊΕΣ ΣΧΕΤΙΚΆ ΜΕ ΤΟ PH, ΤΗΝ ΠΛΕΥΡΙΚΉ ΠΊΕΣΗ ΤΗΣ ΜΕΜΒΡΆΝΗΣ Ή ΤΟ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌ ΟΡΓΑΝΩΜΈΝΩΝ ΤΟΜΈΩΝ Ή ΣΧΕΔΙΏΝ. ΟΙ ΦΙΛΌΔΟΞΟΙ ΣΤΌΧΟΙ ΠΟΥ ΠΡΟΤΕΊΝΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΣΧΈΔΙΟ ΔΙΚΑΙΟΛΟΓΟΎΝΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗΝ ΤΕΡΆΣΤΙΑ ΑΝΤΑΜΟΙΒΉ ΠΟΥ ΘΑ ΠΕΤΎΧΟΥΜΕ ΩΣ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ. Η ΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗ ΕΜΠΟΡΙΚΏΝ ΚΑΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΏΝ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΊΩΝ ΓΙΑ ΓΟΝΙΚΟΘΕΡΑΠΕΊΑ, Η ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΠΛΑΤΦΟΡΜΏΝ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΆΔΟΣΗ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΟΎ ΚΑΙ Η ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΚΥΣΤΙΚΏΝ ΑΝΙΧΝΕΥΤΏΝ ΦΘΟΡΙΣΜΟΎ ΜΕΜΒΡΑΝΏΝ ΕΊΝΑΙ ΜΕΡΙΚΆ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΑ ΠΑΡΑΔΕΊΓΜΑΤΑ ΤΟΥ ΤΙ ΜΠΟΡΟΎΜΕ ΝΑ ΕΠΙΤΎΧΟΥΜΕ ΜΕ ΑΥΤΉ ΤΗΝ ΠΡΌΚΛΗΣΗ. ΟΙ ΜΑΚΡΟΠΡΌΘΕΣΜΕΣ ΣΥΝΈΠΕΙΕΣ ΤΗΣ ΓΝΏΣΗΣ ΠΟΥ ΠΑΡΆΓΕΤΑΙ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΈΧΟΥΝ ΣΑΦΉ ΚΑΙ ΓΕΝΙΚΌ ΑΝΤΊΚΤΥΠΟ ΣΕ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΟΎΣ ΤΟΜΕΊΣ ΖΩΤΙΚΉΣ ΣΗΜΑΣΊΑΣ ΓΙΑ ΤΟ ΜΈΛΛΟΝ ΤΗΣ ΚΟΙΝΩΝΊΑΣ, ΌΠΩΣ Η ΜΕΤΑΦΟΡΆ ΜΈΣΩ ΜΕΜΒΡΑΝΏΝ, Η ΕΛΕΓΧΌΜΕΝΗ ΑΠΕΛΕΥΘΈΡΩΣΗ ΝΑΡΚΩΤΙΚΏΝ ΚΑΙ Η TRANSFECCION ΜΈΣΩ ΜΗ ΙΙΚΏΝ ΦΟΡΈΩΝ. (Greek)
18 August 2022
0 references
FOR NYLIG HAR DET VIDENSKABELIGE FÆLLESSKAB IDENTIFICERET PEPTIDSEKVENSER, DER ANVENDES AF VISSE TRANSSKRIPTIONSFAKTORER, DER TILLADER TRANSPORT AF STORE PROTEINER GENNEM MEMBRANERNE. DISSE CYTISKE PEPTIDSEKVENSER ER I ØJEBLIKKET KENDT SOM GENNEMTRÆNGENDE CELLEPEPTIDER (CPPS). SIDEN OPDAGELSEN AF CPPS HAR EN LANG RÆKKE TVÆRFAGLIGE FORSKNINGSGRUPPER ANVENDT DEM TIL AT INTERNALISERE PHARMACOS, OLIGONUCLEOTIDER, PROTEINER, NANOPARTIKULATER, SONDER OG INTRACELLULÆRE SENSORER. CPPS LIDER DOG STADIG UNDER BETYDELIGE BEGRÆNSNINGER SÅSOM LAV STABILITET, HØJ TOKSICITET OG LAV SPECIFICITET. HVIS VI ØNSKER AT OVERVINDE BEGRÆNSNINGERNE AF NATURLIGE PEPTIDICAL SEKVENSER ER DET VIGTIGT, AT VI FORSTÅR DE KARAKTERISTIKA, DER STYRER EGENSKABERNE VED TRANSLOKATION AF CPPS PÅ MOLEKYLÆR NIVEAU. DEN OMHYGGELIGE ANALYSE AF BIBLIOGRAFIEN GIVER OS MULIGHED FOR AT SE BETYDNINGEN AF ANFIFILICITY FOR VISSE CPPS, DER INTERNALISERES GENNEM UAFHÆNGIGE ENERGIMEKANISMER. DERFOR ER VORES HYPOTESE BASERET PÅ DET FAKTUM, AT KONTROLLEN MED FOLDNING OG AGGREGERING AF DISSE PEPTIDER VIL GØRE DET MULIGT AT IDENTIFICERE DE STRUKTURELLE MINIMUMSKRAV, SOM AKTIVITETEN OPSTÅR FRA. VI VIL NÆRME OS DENNE HØJRISIKOUDFORDRING PÅ EN SYSTEMATISK MÅDE GENNEM SYNTESE, KARAKTERISERING OG INTERNALISERING AF DYNAMISKE BOGHANDLERE AF PEPTIDER, DER FOLDES PÅ EN LOGISK MÅDE. VI VIL BEGYNDE MED UDVIKLINGEN AF SYNTETISKE METODER TIL FREMSTILLING AF KENDTE GENNEMTRÆNGENDE SEKVENSER, DER BINDER SIG TIL DNA-MOLEKYLER ELLER LIGANDER (SPECIFIKT FOR PROTEINER) GENNEM PH-FØLSOMME BINDINGER SÅSOM HYDRAZONA ELLER OXIM. ENDOCYTOSE AF DISSE HYBRIDER VILLE FORÅRSAGE SYRE HYDROLYSE AF PH-FØLSOMME BINDINGER OG TAB AF STRUKTUREL INTEGRITET I DEN TIDLIGE ENDOSOMA. DEN ANDEN BLOK OMHANDLER SYNTESEN AF PEPTIDER MED HYDROFILE OG HYDROFOBE RESTER PLACERET LOGISK FOR AT FREMKALDE EN FOLDNING I MEMBRANEN. SOM ET RESULTAT AF RAFFINERINGEN AF BOGHANDLERE AF PEPTIDTRANSPORTØRER VIL VI IDENTIFICERE DE STRUKTURELLE MOTIVER, VI VALGTE AT FREMKALDE FOLDNING, OG DERFOR VIL VI VÆRE I STAND TIL AT DESIGNE NYE MINIMEREDE OG AKTIVE STRUKTURER. DEN STATISTISKE ANALYSE AF DE STRUKTUR-/AKTIVITETSVARIABLER, DER ER OPNÅET UNDER DISSE TEST, VIL OGSÅ GØRE DET MULIGT AT UDVIKLE MULIGE INTELLIGENTE VÆRKTØJER TIL FORUDSIGELSE AF CPPS. VI FORESLÅR OGSÅ SYNTESEN AF TRE FLUORESCERENDE SONDER TIL AT SPORE ADSORPTIONSMEKANISMEN AF DE FORESLÅEDE FOLDEDE PEPTIDER. ÆNDRINGER I DET MIKROMILJØ, DER OMGIVER SONDEN, GIVER MULIGHED FOR INFORMATION OM PH, SIDETRYK I MEMBRANEN ELLER DANNELSE AF ORGANISEREDE DOMÆNER ELLER FLÅDER. DE AMBITIØSE MÅL, DER FORESLÅS I DETTE PROJEKT, ER BEGRUNDET I DEN ENORME BELØNNING, SOM VI VIL OPNÅ SOM FØLGE HERAF. FORMULERINGEN AF KOMMERCIELLE OG KONKURRENCEDYGTIGE REAGENSER TIL GENTERAPI, UDVIKLING AF PLATFORME TIL LEVERING AF PHARMACOS OG UDVIKLING AF CYSTISKE FLUORESCERENDE MEMBRANSONDER ER NOGLE KONKRETE EKSEMPLER PÅ, HVAD VI KAN OPNÅ MED DENNE UDFORDRING. DE LANGSIGTEDE KONSEKVENSER AF DEN VIDEN, DER GENERERES UNDER DETTE PROJEKT, KAN HAVE EN KLAR OG GENEREL INDVIRKNING PÅ VIDENSKABELIGE OMRÅDER, DER ER AFGØRENDE FOR SAMFUNDETS FREMTID, F.EKS. TRANSPORT GENNEM MEMBRANER, KONTROLLERET FRIGIVELSE AF LÆGEMIDLER OG TRANSFECCION GENNEM IKKE-VIRALE VEKTORER. (Danish)
18 August 2022
0 references
TIEDEYHTEISÖ ON ÄSKETTÄIN TUNNISTANUT TIETTYJEN TRANSKRIPTIOTEKIJÖIDEN KÄYTTÄMÄT PEPTIDISEKVENSSIT, JOIDEN AVULLA SUURIA PROTEIINEJA VOIDAAN KULJETTAA KALVOJEN LÄPI. NÄITÄ SYYTTISIÄ PEPTIDISEKVENSSEJÄ KUTSUTAAN TÄLLÄ HETKELLÄ TUNKEUTUVIKSI SOLUPEPTIDEIKSI (CPPS). CPPS:N LÖYTYMISEN JÄLKEEN MONET MONITIETEISET TUTKIMUSRYHMÄT OVAT SOVELTANEET NIITÄ FARMAKOIDEN, OLIGONUKLEOTIDIEN, PROTEIINIEN, NANOHIUKKASTEN, ANTURIEN JA SOLUNSISÄISTEN ANTUREIDEN SISÄISTÄMISEEN. CPPS:LLÄ ON KUITENKIN EDELLEEN MERKITTÄVIÄ RAJOITUKSIA, KUTEN ALHAINEN STABIILISUUS, KORKEA MYRKYLLISYYS JA ALHAINEN SPESIFISYYS. JOS HALUAMME VOITTAA LUONNOLLISTEN PEPTIDICAL-SEKVENSSIEN RAJOITUKSET, ON TÄRKEÄÄ, ETTÄ YMMÄRRÄMME OMINAISUUDET, JOTKA OHJAAVAT CPPS: N TRANSLOKAATIOOMINAISUUKSIA MOLEKYYLITASOLLA. BIBLIOGRAFIAN HUOLELLINEN ANALYYSI ANTAA MEILLE MAHDOLLISUUDEN VILKAISTA ANFILICITYN MERKITYSTÄ TIETYILLE CPPS:ILLE, JOTKA ON SISÄISTETTY RIIPPUMATTOMIEN ENERGIAMEKANISMIEN AVULLA. SIKSI OLETTAMUKSEMME PERUSTUU SIIHEN, ETTÄ NÄIDEN PEPTIDIEN TAITTO- JA AGGREGOINTIEN AVULLA VOIDAAN TUNNISTAA RAKENTEELLISET VÄHIMMÄISVAATIMUKSET, JOISTA TOIMINTA SYNTYY. LÄHESTYMME TÄTÄ KORKEAN RISKIN HAASTETTA SYSTEMAATTISESTI DYNAAMISTEN PEPTIDIEN DYNAAMISTEN KIRJAKAUPPOJEN SYNTEESIN, KARAKTERISOIMISEN JA SISÄISTÄMISEN KAUTTA, JOTKA TAITTUVAT LOOGISESTI. ALOITAMME SYNTEETTISTEN MENETELMIEN KEHITTÄMISESTÄ TUNNETTUJEN TUNKEUTUVIEN SEKVENSSIEN VALMISTAMISEKSI, JOTKA SITOUTUVAT DNA-MOLEKYYLIIN TAI LIGANDEIHIN (SPESIFINEN PROTEIINEILLE) PH-HERKKIEN SIDOSTEN, KUTEN HYDRAZONA TAI OKSIIMI. NÄIDEN HYBRIDIEN ENDOKYTOOSI AIHEUTTAISI PH-HERKKIEN SIDOSTEN HAPPOHYDROLYYSIÄ JA RAKENTEELLISEN EHEYDEN HEIKKENEMISTÄ ENDOSOMAN VARHAISESSA VAIHEESSA. TOINEN LOHKO KÄSITTELEE PEPTIDIEN SYNTEESIÄ HYDROFIILISTEN JA HYDROFOBISTEN JÄÄMIEN KANSSA LOOGISESTI, JOTTA KALVOON TAITETAAN. PEPTIDIKULJETTIMIEN KIRJAKAUPPOJEN JALOSTUKSEN TULOKSENA TUNNISTAMME RAKENTEELLISET MOTIIVIT, JOTKA VALITSIMME TAITETTAVAKSI, JA SIKSI PYSTYMME SUUNNITTELEMAAN UUSIA MINIMOITUJA JA AKTIIVISIA RAKENTEITA. NÄIDEN TESTIEN AIKANA SAATUJEN RAKENNE-/AKTIIVISUUSMUUTTUJIEN TILASTOLLISEN ANALYYSIN AVULLA VOIDAAN MYÖS KEHITTÄÄ MAHDOLLISIA ÄLYKKÄITÄ VÄLINEITÄ CPPS:N ENNUSTAMISEKSI. EHDOTAMME MYÖS KOLMEN FLUORESOIVAN NÄYTTEEN SYNTEESIÄ EHDOTETTUJEN TAITETTUJEN PEPTIDIEN ADSORPTIOMEKANISMIN JÄLJITTÄMISEKSI. ANTURIA YMPÄRÖIVÄN MIKROYMPÄRISTÖN MUUTOKSET MAHDOLLISTAVAT TIEDOT PH-ARVOSTA, KALVON SIVUPAINEESTA TAI ORGANISOITUJEN VERKKOTUNNUSTEN TAI LAUTTOJEN MUODOSTUMISESTA. TÄSSÄ HANKKEESSA EHDOTETUT KUNNIANHIMOISET TAVOITTEET OVAT PERUSTELTUJA SEN VALTAVAN PALKKION VUOKSI, JONKA SAAMME TULOKSENA. KAUPALLISET JA KILPAILUKYKYISET REAGENSSIT GEENITERAPIAA VARTEN, FARMAKOPEAN JAKELUALUSTOJEN KEHITTÄMINEN JA KYSTISTEN FLUORESOIVIEN MEMBRAANIEN KEHITTÄMINEN OVAT JOITAKIN KONKREETTISIA ESIMERKKEJÄ SIITÄ, MITÄ VOIMME SAAVUTTAA TÄLLÄ HAASTEELLA. HANKKEEN AIKANA SAADUN TIETÄMYKSEN PITKÄAIKAISILLA SEURAUKSILLA VOI OLLA SELVÄ JA YLEINEN VAIKUTUS YHTEISKUNNAN TULEVAISUUDEN KANNALTA TÄRKEISIIN TIETEENALOIHIN, KUTEN KALVOJEN KAUTTA TAPAHTUVAAN KULJETUKSEEN, LÄÄKKEIDEN VALVOTTUUN VAPAUTUMISEEN JA TRANSFECCIONIIN MUIDEN KUIN VIRUSVEKTORIEN VÄLITYKSELLÄ. (Finnish)
18 August 2022
0 references
DAN L-AĦĦAR, IL-KOMUNITÀ XJENTIFIKA IDENTIFIKAT SEKWENZI PEPTIDIĊI UŻATI MINN ĊERTI FATTURI TA’ TRASKRIZZJONI LI JIPPERMETTU T-TRASPORT TA’ PROTEINI KBAR MINN ĠOL-MEMBRANI. DAWN IS-SEKWENZI CYTIC PEPTIDIC BĦALISSA HUMA MAGĦRUFA BĦALA PEPTIDI TAĊ-ĊELLULI LI JIPPENETRAW (CPPS). SA MILL-ISKOPERTA TAS-CPPS, GĦADD KBIR TA’ GRUPPI TA’ RIĊERKA MULTIDIXXIPLINARI APPLIKAWHOM BIEX JINTERNALIZZAW IL-FARMAKOS, L-OLIGONUKLEOTIDI, IL-PROTEINI, IN-NANOPARTIKULI, IS-SONDI U S-SENSURI INTRAĊELLULARI. MADANKOLLU, IS-CPPS GĦADHA TBATI MINN LIMITAZZJONIJIET SINIFIKANTI BĦAL STABBILTÀ BAXXA, TOSSIĊITÀ GĦOLJA U SPEĊIFIĊITÀ BAXXA. JEKK IRRIDU NEGĦLBU L-LIMITAZZJONIJIET TAS-SEKWENZI NATURALI TAL-PEPTIDICAL HUWA ESSENZJALI LI NIFHMU L-KARATTERISTIĊI LI JIRREGOLAW IL-PROPRJETAJIET TAT-TRAŻLOKAZZJONI TAS-CPPS FIL-LIVELL MOLEKULARI. L-ANALIŻI METIKOLUŻA TAL-BIBLIJOGRAFIJA TIPPERMETTILNA NAGĦTU STAMPA TAL-IMPORTANZA TA’ ANFIFILICITY GĦAL ĊERTI CPPS LI HUMA INTERNALIZZATI PERMEZZ TA’ MEKKANIŻMI INDIPENDENTI TAL-ENERĠIJA. GĦALHEKK, L-IPOTEŻI TAGĦNA HIJA BBAŻATA FUQ IL-FATT LI L-KONTROLL TAT-TIWI U L-AGGREGAZZJONI TA’ DAWN IL-PEPTIDI SE JIPPERMETTI LI JIĠU IDENTIFIKATI R-REKWIŻITI STRUTTURALI MINIMI LI MINNHOM TINĦOLOQ L-ATTIVITÀ. AĦNA SE APPROĊĊ DIN L-ISFIDA TA ‘RISKJU GĦOLI B’MOD SISTEMATIKU PERMEZZ TA’ SINTEŻI, KARATTERIZZAZZJONI U L-INTERNALIZZAZZJONI TA ‘KOTBA DINAMIĊI TA’ PEPTIDI LI JINTWEW B’MOD LOĠIKU. AĦNA SE TIBDA BL-IŻVILUPP TA ‘METODOLOĠIJI SINTETIĊI GĦALL-PREPARAZZJONI TA’ SEKWENZI PENETRANTI MAGĦRUFA LI JORBTU MA ‘MOLEKULI TAD-DNA JEW LIGANDI (SPEĊIFIĊI GĦALL-PROTEINI) PERMEZZ TA’ RABTIET SENSITTIVI PH BĦAL HYDRAZONA JEW OXIME. L-ENDOĊITOSI TA’ DAWN L-IBRIDI TIKKAWŻA IDROLIŻI AĊIDUŻA TA’ BONDS SENSITTIVI GĦALL-PH U TELF TA’ INTEGRITÀ STRUTTURALI FIL-BIDU TA’ ENDOSOMA. IT-TIENI BLOKKA TINDIRIZZA S-SINTESI TAL-PEPTIDI B’RESIDWI IDROFILIĊI U IDROFOBIĊI MQIEGĦDA LOĠIKAMENT BIEX JINDUĊU TIWI FIL-MEMBRANA. BĦALA RIŻULTAT TAR-RAFFINAR TAL-KOTBA TA’ TRASPORTATURI PEPTIDIĊI SE NIDENTIFIKAW IL-MOTIVI STRUTTURALI LI GĦAŻILNA LI NINDUĊU TIWI U GĦALHEKK SE NKUNU NISTGĦU NIDDISINJAW STRUTTURI ĠODDA MINIMIZZATI U ATTIVI. L-ANALIŻI STATISTIKA TAL-VARJABBLI TAL-ISTRUTTURA/ATTIVITÀ MIKSUBA MATUL DAWN IT-TESTIJIET SE TIPPERMETTI WKOLL L-IŻVILUPP TA’ GĦODOD INTELLIĠENTI POSSIBBLI GĦAT-TBASSIR TAS-CPPS. AĦNA NIPPROPONU WKOLL IS-SINTEŻI TA’ TLIET SONDI FLUWOREXXENTI BIEX JIĠI TTRAĊĊAT IL-MEKKANIŻMU TA’ ASSORBIMENT TAL-PEPTIDI MITWIJA PROPOSTI. BIDLIET FIL-MIKROAMBJENT MADWAR IS-SONDA JIPPERMETTU INFORMAZZJONI DWAR IL-PH, IL-PRESSJONI LATERALI TAL-MEMBRANA, JEW IL-FORMAZZJONI TA’ DOMINJI JEW ĊATTRI ORGANIZZATI. L-GĦANIJIET AMBIZZJUŻI PROPOSTI F’DAN IL-PROĠETT HUMA ĠĠUSTIFIKATI MILL-PREMJU ENORMI LI SE NIKSBU B’RIŻULTAT TA’ DAN. IL-FORMULAZZJONI TA’ REAĠENTI KUMMERĊJALI U KOMPETITTIVI GĦAT-TERAPIJA ĠENETIKA, L-IŻVILUPP TA’ PJATTAFORMI GĦAT-TWASSIL TA’ PHARMACOS U L-IŻVILUPP TA’ SONDI TAL-MEMBRANA FLUWOREXXENTI ĊISTIKA HUMA XI EŻEMPJI KONKRETI TA’ DAK LI NISTGĦU NIKSBU B’DIN L-ISFIDA. IL-KONSEGWENZI FIT-TUL TAL-GĦARFIEN IĠĠENERAT MATUL DAN IL-PROĠETT JISTA’ JKOLLHOM IMPATT DEFINIT U ĠENERALI FUQ OQSMA XJENTIFIĊI KRUĊJALI GĦALL-FUTUR TAS-SOĊJETÀ, BĦAT-TRASPORT PERMEZZ TAL-MEMBRANI, IR-RILAXX IKKONTROLLAT TA’ DROGI U TRANSFECCION PERMEZZ TA’ VETTURI MHUX VIRALI. (Maltese)
18 August 2022
0 references
NESEN ZINĀTNISKĀ KOPIENA IR IDENTIFICĒJUSI PEPTĪDU SEKVENCES, KO IZMANTO AR NOTEIKTIEM TRANSKRIPCIJAS FAKTORIEM, KAS ĻAUJ LIELOS PROTEĪNUS TRANSPORTĒT CAUR MEMBRĀNĀM. ŠIE CITISKIE PEPTĪDU SEKVENCES PAŠLAIK IR PAZĪSTAMI KĀ IEKĻŪST ŠŪNU PEPTĪDI (CPPS). KOPŠ CPPS ATKLĀŠANAS DAUDZAS DAUDZNOZARU PĒTNIECĪBAS GRUPAS IR IZMANTOJUŠAS TOS, LAI INTERNALIZĒTU FARMAKOKUS, OLIGONUKLEOTĪDUS, OLBALTUMVIELAS, NANODAĻIŅUS, ZONDES UN INTRACELULĀROS SENSORUS. TOMĒR CPPS JOPROJĀM IR BŪTISKI IEROBEŽOJUMI, PIEMĒRAM, ZEMA STABILITĀTE, AUGSTA TOKSICITĀTE UN ZEMA SPECIFISKUMA PAKĀPE. JA MĒS VĒLAMIES PĀRVARĒT DABISKO PEPTIDICAL SECĪBU IEROBEŽOJUMUS, IR SVARĪGI, LAI MĒS SAPRASTU ĪPAŠĪBAS, KAS REGULĒ CPPS PĀRVIETOŠANAS ĪPAŠĪBAS MOLEKULĀRĀ LĪMENĪ. BIBLIOGRĀFIJAS RŪPĪGA ANALĪZE ĻAUJ MUMS IESKATĪTIES ANFIFILICITY SVARĪGUMĀ DAŽIEM CPPS, KAS TIEK INTERNALIZĒTI, IZMANTOJOT NEATKARĪGUS ENERĢIJAS MEHĀNISMUS. TĀPĒC MŪSU HIPOTĒZE IR BALSTĪTA UZ FAKTU, KA ŠO PEPTĪDU SALOCĪŠANAS UN AGREGĀCIJAS KONTROLE ĻAUS NOTEIKT MINIMĀLĀS STRUKTURĀLĀS PRASĪBAS, NO KURĀM IZRIET AKTIVITĀTE. MĒS SISTEMĀTISKI PIEVĒRSĪSIMIES ŠIM AUGSTA RISKA IZAICINĀJUMAM, IZMANTOJOT LOĢISKI SALOCĪTO PEPTĪDU DINAMISKO GRĀMATNĪCU SINTĒZI, RAKSTUROŠANU UN INTERNALIZĀCIJU. MĒS SĀKSIM AR SINTĒTISKO METOŽU IZSTRĀDI, LAI SAGATAVOTU ZINĀMAS IEKĻŪSTOŠĀS SEKVENCES, KAS SAISTĀS AR DNS MOLEKULĀM VAI LIGANDIEM (SPECIFISKI PROTEĪNIEM) CAUR PH JUTĪGĀM SAITĒM, PIEMĒRAM, HYDRAZONA VAI OKSĪMU. ŠO HIBRĪDU ENDOCITOZE IZRAISĪTU PH JUTĪGO SAIŠU SKĀBES HIDROLĪZI UN STRUKTŪRAS INTEGRITĀTES ZUDUMU ENDOSOMA AGRĪNAJĀ POSMĀ. OTRAIS BLOKS ATTIECAS UZ PEPTĪDU SINTĒZI AR HIDROFILĀM UN HIDROFOBĀM ATLIEKĀM, KAS LOĢISKI IEVIETOTAS, LAI IZRAISĪTU LOCĪŠANU MEMBRĀNĀ. PEPTĪDU KONVEIJERU GRĀMATNĪCU PILNVEIDOŠANAS REZULTĀTĀ MĒS IDENTIFICĒSIM STRUKTURĀLOS MOTĪVUS, KURUS IZVĒLĒJĀMIES IZRAISĪT LOCĪŠANU, UN TĀPĒC MĒS SPĒSIM IZSTRĀDĀT JAUNAS MINIMIZĒTAS UN AKTĪVAS STRUKTŪRAS. ŠAJOS TESTOS IEGŪTO STRUKTŪRAS/AKTIVITĀTES MAINĪGO LIELUMU STATISTISKĀ ANALĪZE ARĪ ĻAUS IZSTRĀDĀT IESPĒJAMOS VIEDOS INSTRUMENTUS CPPS PROGNOZĒŠANAI. MĒS PIEDĀVĀJAM ARĪ TRĪS FLUORESCĒJOŠO ZONDES SINTĒZI, LAI IZSEKOTU IEROSINĀTO SALOCĪTO PEPTĪDU ADSORBCIJAS MEHĀNISMU. IZMAIŅAS MIKROVIDĒ AP ZONDI ĻAUS IEGŪT INFORMĀCIJU PAR PH, MEMBRĀNAS SĀNU SPIEDIENU VAI ORGANIZĒTU DOMĒNU VAI PLOSTU VEIDOŠANOS. ŠAJĀ PROJEKTĀ IEROSINĀTIE VĒRIENĪGIE MĒRĶI IR PAMATOTI AR MILZĪGO ATLĪDZĪBU, KO MĒS IEGŪSIM TĀ REZULTĀTĀ. KOMERCIĀLU UN KONKURĒTSPĒJĪGU REAĢENTU FORMULĒŠANA GENOGĒNAI TERAPIJAI, PHARMACOS PIEGĀDES PLATFORMU IZSTRĀDE UN CISTISKO FLUORESCĒJOŠO MEMBRĀNU ZONDES ATTĪSTĪBA IR DAŽI KONKRĒTI PIEMĒRI TAM, KO MĒS VARAM SASNIEGT AR ŠO IZAICINĀJUMU. ŠAJĀ PROJEKTĀ IEGŪTO ZINĀŠANU ILGTERMIŅA IETEKMEI VARĒTU BŪT KONKRĒTA UN VISPĀRĒJA IETEKME UZ ZINĀTNES JOMĀM, KAS IR BŪTISKAS SABIEDRĪBAS NĀKOTNEI, PIEMĒRAM, TRANSPORTU CAUR MEMBRĀNĀM, KONTROLĒTU ZĀĻU IZDALĪŠANOS UN TRANSFECCION AR NEVĪRUSU VEKTORIEM. (Latvian)
18 August 2022
0 references
NEDÁVNO VEDECKÉ SPOLOČENSTVO IDENTIFIKOVALO PEPTIDOVÉ SEKVENCIE POUŽÍVANÉ URČITÝMI TRANSKRIPČNÝMI FAKTORMI, KTORÉ UMOŽŇUJÚ PREPRAVU VEĽKÝCH BIELKOVÍN CEZ MEMBRÁNY. TIETO CYTICKÉ PEPTIDOVÉ SEKVENCIE SÚ V SÚČASNOSTI ZNÁME AKO PRENIKAJÚCE BUNKOVÉ PEPTIDY (CPPS). OD OBJAVENIA CPPS ICH MNOHO MULTIDISCIPLINÁRNYCH VÝSKUMNÝCH SKUPÍN POUŽILO NA INTERNALIZÁCIU FARMACEUTÍK, OLIGONUKLEOTIDOV, PROTEÍNOV, NANOČASTÍC, SOND A VNÚTROBUNKOVÝCH SENZOROV. CPPS VŠAK STÁLE TRPÍ VÝZNAMNÝMI OBMEDZENIAMI, AKO JE NÍZKA STABILITA, VYSOKÁ TOXICITA A NÍZKA ŠPECIFICKOSŤ. AK CHCEME PREKONAŤ OBMEDZENIA PRIRODZENÝCH PEPTIDICAL SEKVENCIÍ, JE NEVYHNUTNÉ, ABY SME POCHOPILI VLASTNOSTI, KTORÉ UPRAVUJÚ VLASTNOSTI TRANSLOKÁCIE CPPS NA MOLEKULÁRNEJ ÚROVNI. DÔKLADNÁ ANALÝZA BIBLIOGRAFIE NÁM UMOŽŇUJE ZAZRIEŤ DÔLEŽITOSŤ ANFIFILICITY PRE URČITÉ CPPS, KTORÉ SÚ INTERNALIZOVANÉ PROSTREDNÍCTVOM NEZÁVISLÝCH ENERGETICKÝCH MECHANIZMOV. PRETO JE NAŠA HYPOTÉZA ZALOŽENÁ NA SKUTOČNOSTI, ŽE KONTROLA SKLADANIA A AGREGÁCIE TÝCHTO PEPTIDOV UMOŽNÍ IDENTIFIKOVAŤ MINIMÁLNE ŠTRUKTURÁLNE POŽIADAVKY, Z KTORÝCH ČINNOSŤ VYPLÝVA. K TEJTO VYSOKORIZIKOVEJ VÝZVE BUDEME PRISTUPOVAŤ SYSTEMATICKÝM SPÔSOBOM PROSTREDNÍCTVOM SYNTÉZY, CHARAKTERIZÁCIE A INTERNALIZÁCIE DYNAMICKÝCH KNÍHKUPECTIEV PEPTIDOV, KTORÉ SA ZKLADAJÚ LOGICKÝM SPÔSOBOM. ZAČNEME VÝVOJOM SYNTETICKÝCH METODÍK NA PRÍPRAVU ZNÁMYCH PRENIKAVÝCH SEKVENCIÍ, KTORÉ SA VIAŽU NA MOLEKULY DNA ALEBO LIGANDY (ŠPECIFICKÉ PRE PROTEÍNY) PROSTREDNÍCTVOM VÄZIEB CITLIVÝCH NA PH, AKO JE HYDRAZONA ALEBO OXIM. ENDOCYTÓZA TÝCHTO HYBRIDOV BY NA ZAČIATKU ENDOSOMA SPÔSOBILA KYSLÚ HYDROLÝZU VÄZIEB CITLIVÝCH NA PH A STRATU ŠTRUKTURÁLNEJ INTEGRITY. DRUHÝ BLOK SA ZAOBERÁ SYNTÉZOU PEPTIDOV S HYDROFILNÝMI A HYDROFÓBNYMI REZÍDUAMI UMIESTNENÝMI LOGICKY NA INDUKOVANIE SKLADANIA V MEMBRÁNE. V DÔSLEDKU RAFINÁCIE KNÍHKUPECTIEV PEPTIDOVÝCH DOPRAVNÍKOV IDENTIFIKUJEME ŠTRUKTURÁLNE MOTÍVY, KTORÉ SME SA ROZHODLI INDUKOVAŤ SKLADACIE, A PRETO BUDEME SCHOPNÍ NAVRHNÚŤ NOVÉ MINIMALIZOVANÉ A AKTÍVNE ŠTRUKTÚRY. ŠTATISTICKÁ ANALÝZA PREMENNÝCH ŠTRUKTÚRY/AKTIVITY ZÍSKANÁ POČAS TÝCHTO TESTOV UMOŽNÍ AJ VÝVOJ MOŽNÝCH INTELIGENTNÝCH NÁSTROJOV NA PREDPOVEDANIE CPPS. NAVRHUJEME TIEŽ SYNTÉZU TROCH FLUORESCENČNÝCH SOND NA SLEDOVANIE ADSORPČNÉHO MECHANIZMU NAVRHOVANÝCH ZLOŽENÝCH PEPTIDOV. ZMENY V MIKROPROSTREDÍ OKOLO SONDY UMOŽNIA INFORMÁCIE O PH, BOČNOM TLAKU MEMBRÁNY ALEBO TVORBE ORGANIZOVANÝCH DOMÉN ALEBO PLTÍ. AMBICIÓZNE CIELE NAVRHNUTÉ V TOMTO PROJEKTE SÚ ODÔVODNENÉ OBROVSKOU ODMENOU, KTORÚ V DÔSLEDKU TOHO ZÍSKAME. FORMULÁCIA KOMERČNÝCH A KONKURENCIESCHOPNÝCH ČINIDIEL PRE GÉNOVÚ TERAPIU, VÝVOJ PLATFORIEM NA DODÁVKU LIEKOV A VÝVOJ CYSTICKÝCH FLUORESCENČNÝCH MEMBRÁNOVÝCH SOND SÚ NIEKTORÝMI KONKRÉTNYMI PRÍKLADMI TOHO, ČO MÔŽEME S TOUTO VÝZVOU DOSIAHNUŤ. DLHODOBÉ DÔSLEDKY POZNATKOV ZÍSKANÝCH POČAS TOHTO PROJEKTU BY MOHLI MAŤ JEDNOZNAČNÝ A VŠEOBECNÝ VPLYV NA VEDECKÉ OBLASTI KĽÚČOVÉ PRE BUDÚCNOSŤ SPOLOČNOSTI, AKO JE PREPRAVA CEZ MEMBRÁNY, KONTROLOVANÉ UVOĽŇOVANIE LIEKOV A TRANSFECCION PROSTREDNÍCTVOM NEVÍRUSOVÝCH VEKTOROV. (Slovak)
18 August 2022
0 references
LE DÉANAÍ, D’AITHIN AN POBAL EOLAÍOCHTA SEICHIMH PEPTIDIC A ÚSÁIDEANN FACHTÓIRÍ TRAS-SCRÍOFA ÁIRITHE A CHUIREANN AR CHUMAS IOMPAR PRÓITÉINÍ MÓRA TRÍ NA SEICNÍ. TUGTAR PEPTIDES CILLE (CPPS) AR NA SEICHIMHEANNA PEPTIDIC CÍCHE SEO FAOI LÁTHAIR. Ó THÁNGTHAS AR CPPS, CHUIR AN ILIOMAD GRÚPAÍ TAIGHDE ILDISCIPLÍNEACHA I BHFEIDHM IAD CHUN PHARMACOS, OLIGONUCLEOTIDES, PRÓITÉINÍ, NANAPARTICULATES, TÓIREADÓIRÍ AGUS BRAITEOIRÍ IONCHEALLACHA A INMHEÁNÚ. MAR SIN FÉIN, TÁ TEORAINNEACHA SUNTASACHA FÓS AG CPPS AMHAIL COBHSAÍOCHT ÍSEAL, TOCSAINEACHT ARD AGUS SAINIÚLACHT ÍSEAL. MÁS MIAN LINN NA TEORAINNEACHA A BHAINEANN LE SEICHIMH PEPTIDICAL NÁDÚRTHA A SHÁRÚ, TÁ SÉ RIACHTANACH GO DTUIGIMID NA SAINTRÉITHE A RIALAÍONN AIRÍONNA TRASSHUÍOMH CPPS AR AN LEIBHÉAL MÓILÍNEACH. CEADAÍONN AN ANAILÍS MHIONCHÚISEACH AR AN LEABHARLIOSTA DÚINN AN TÁBHACHT A BHAINEANN LE ANFIFILICITY DO CPPS ÁIRITHE A INMHEÁNAÍTEAR TRÍ SHÁSRAÍ NEAMHSPLEÁCHA FUINNIMH. DÁ BHRÍ SIN, TÁ ÁR HIPITÉIS BUNAITHE AR AN BHFÍRIC GO LIGFIDH RIALÚ FILLTE AGUS COMHIOMLÁNÚ NA PEPTIDES SEO NA CEANGLAIS STRUCHTÚRACHA ÍOSTA AS A N-EASCRAÍONN AN GHNÍOMHAÍOCHT A AITHINT. TABHARFAIMID AGHAIDH AR AN DÚSHLÁN ARDRIOSCA SEO AR BHEALACH CÓRASACH TRÍ SHIOPA LEABHAR DINIMICIÚIL PEIPTÍDÍ A FHILLEANN AR BHEALACH LOIGHCIÚIL A SHINTÉISIÚ, A THRÉITHRIÚ AGUS A INMHEÁNÚ. TOSÓIMID LE FORBAIRT MODHEOLAÍOCHTAÍ SINTÉISEACHA CHUN SEICHIMH THREÁITE AITHEANTA A ULLMHÚ A CHEANGLAÍONN LE MÓILÍNÍ DNA NÓ LIGANDS (SONRACH DO PHRÓITÉINÍ) TRÍ BHANNAÍ ÍOGAIRE PH AR NÓS HYDRAZONA NÓ OXIME. BHEADH INOCYTOSIS NA HIBRIDÍ SEO INA CHÚIS LE HIDREALÚ AIGÉADACH AR BHANNAÍ PH-ÍOGAIR AGUS CAILLTEANAS SLÁINE STRUCHTÚRAÍ I DTÚS ENDOSOMA. TUGANN AN DARA BLOC AGHAIDH AR SHINTÉIS PEIPTÍDÍ LE HIARMHAIR HYDROPHILIC AGUS HYDROPHOBIC A CHUIRTEAR GO LOIGHCIÚIL CHUN FILLEADH SA MEMBRANE A SPREAGADH. MAR THORADH AR SCAGADH SIOPAÍ LEABHAR NA N-IOMPRÓIRÍ PEPTIDIC DÉANFAIMID NA CÚISEANNA STRUCHTÚRACHA A ROGHNAIGH MUID A SPREAGADH FILLTE A AITHINT AGUS DÁ BHRÍ SIN BEIMID IN ANN STRUCHTÚIR NUA ÍOSLAGHDAITHE AGUS GNÍOMHACHA A DHEARADH. LEIS AN ANAILÍS STAITISTIÚIL AR NA HATHRÓGA STRUCHTÚIR/GNÍOMHAÍOCHTA A FHAIGHTEAR LE LINN NA DTÁSTÁLACHA SIN, BEIFEAR IN ANN UIRLISÍ CLISTE FÉIDEARTHA A FHORBAIRT CHUN CPPS A THUAR. MOLAIMID FREISIN SINTÉIS DE THRÍ TÓIREADÓIR FLUARAISEACHA CHUN MEICNÍOCHT ASAITHE NA PEIPTÍDÍ FILLTE ATÁ BEARTAITHE A RIANÚ. TABHARFAIDH ATHRUITHE AR AN MICREA-CHOMHSHAOL TIMPEALL AR AN TÓIREADÓIR FAISNÉIS AR PH, BRÚ CLIATHÁNACH AN SCANNÁIN, NÓ FOIRMIÚ NA BHFEARANN NÓ NA RAFTAÍ EAGRAITHE. TÁ BONN CIRT LEIS NA SPRIOCANNA UAILLMHIANACHA ATÁ BEARTAITHE SA TIONSCADAL SEO MAR GHEALL AR AN LUACH SAOTHAIR OLLMHÓR A GHEOBHAIDH MUID DÁ BHARR. TÁ AN FHOIRMLIÚ IMOIBREÁIN TRÁCHTÁLA AGUS IOMAÍOCH LE HAGHAIDH TEIRIPE GENIC, FORBAIRT NA N-ARDÁN DO SHEACHADADH NA PHARMACOS AGUS FORBAIRT NA PROBES MEMBRANE FLUARAISEACHA CYSTIC ROINNT SAMPLAÍ COINCRÉITE DE CAD IS FÉIDIR LINN A BHAINT AMACH LEIS AN DÚSHLÁN SEO. D’FHÉADFADH TIONCHAR CINNTE GINEARÁLTA A BHEITH AG IARMHAIRTÍ FADTÉARMACHA AN EOLAIS A GHINTEAR LE LINN AN TIONSCADAIL SEO AR RÉIMSÍ EOLAÍOCHA ATÁ RÍTHÁBHACHTACH DO THODHCHAÍ NA SOCHAÍ, AMHAIL IOMPAR TRÍ SCANNÁIN, SCAOILEADH RIALAITHE DRUGAÍ AGUS TRANSFECCION TRÍ VEICTEOIRÍ NEAMHVÍREASACHA. (Irish)
18 August 2022
0 references
VĚDECKÉ SPOLEČENSTVÍ NEDÁVNO IDENTIFIKOVALO PEPTIDOVÉ SEKVENCE POUŽÍVANÉ URČITÝMI TRANSKRIPČNÍMI FAKTORY, KTERÉ UMOŽŇUJÍ TRANSPORT VELKÝCH PROTEINŮ PŘES MEMBRÁNY. TYTO CYTICKÉ PEPTIDOVÉ SEKVENCE JSOU V SOUČASNÉ DOBĚ ZNÁMÉ JAKO PRONIKAJÍCÍ PEPTIDY BUNĚK (CPPS). OD OBJEVU CPPS JE MNOHO MULTIDISCIPLINÁRNÍCH VÝZKUMNÝCH SKUPIN POUŽILO K INTERNALIZACI FARMAKOS, OLIGONUKLEOTIDŮ, PROTEINŮ, NANOPARTIKULÁTŮ, SOND A INTRACELULÁRNÍCH SENZORŮ. CPPS VŠAK STÁLE TRPÍ VÝZNAMNÝMI OMEZENÍMI, JAKO JE NÍZKÁ STABILITA, VYSOKÁ TOXICITA A NÍZKÁ SPECIFIČNOST. CHCEME-LI PŘEKONAT OMEZENÍ PŘIROZENÝCH PEPTIDICAL SEKVENCÍ, JE NEZBYTNÉ, ABYCHOM POCHOPILI VLASTNOSTI, KTERÉ ŘÍDÍ VLASTNOSTI TRANSLOKACE CPPS NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI. PEČLIVÁ ANALÝZA BIBLIOGRAFIE NÁM UMOŽŇUJE NAHLÉDNOUT DO VÝZNAMU ANFIFILICITY PRO NĚKTERÉ CPPS, KTERÉ JSOU INTERNALIZOVÁNY NEZÁVISLÝMI ENERGETICKÝMI MECHANISMY. PROTO JE NAŠE HYPOTÉZA ZALOŽENA NA SKUTEČNOSTI, ŽE KONTROLA SKLÁDÁNÍ A AGREGACE TĚCHTO PEPTIDŮ UMOŽNÍ URČIT MINIMÁLNÍ STRUKTURÁLNÍ POŽADAVKY, Z NICHŽ ČINNOST VZNIKÁ. K TÉTO VYSOCE RIZIKOVÉ VÝZVĚ BUDEME PŘISTUPOVAT SYSTEMATICKÝM ZPŮSOBEM PROSTŘEDNICTVÍM SYNTÉZY, CHARAKTERIZACE A INTERNALIZACE DYNAMICKÝCH KNIHKUPECTVÍ PEPTIDŮ, KTERÉ SE LOGICKY SKLÁDAJÍ. ZAČNEME S VÝVOJEM SYNTETICKÝCH METODIK PRO PŘÍPRAVU ZNÁMÝCH PRONIKAJÍCÍCH SEKVENCÍ, KTERÉ SE VÁŽOU NA MOLEKULY DNA NEBO LIGANDY (SPECIFICKÉ PRO PROTEINY) PŘES VAZBY CITLIVÉ NA PH, JAKO JE HYDRAZONA NEBO OXIM. ENDOCYTÓZA TĚCHTO HYBRIDŮ BY ZPŮSOBILA KYSELOU HYDROLÝZU VAZEB CITLIVÝCH NA PH A ZTRÁTU STRUKTURÁLNÍ INTEGRITY V RANÉM ENDOSOMA. DRUHÝ BLOK ŘEŠÍ SYNTÉZU PEPTIDŮ S HYDROFILNÍMI A HYDROFOBNÍMI ZBYTKY UMÍSTĚNÝMI LOGICKY ZA ÚČELEM VYVOLÁNÍ SKLÁDÁNÍ V MEMBRÁNĚ. DÍKY RAFINACI KNIHKUPECTVÍ PEPTIDOVÝCH DOPRAVNÍKŮ IDENTIFIKUJEME STRUKTURÁLNÍ MOTIVY, KTERÉ JSME SE ROZHODLI VYVOLAT SKLÁDÁNÍM, A PROTO BUDEME SCHOPNI NAVRHNOUT NOVÉ MINIMALIZOVANÉ A AKTIVNÍ STRUKTURY. STATISTICKÁ ANALÝZA PROMĚNNÝCH STRUKTURY/ČINNOSTI ZÍSKANÁ BĚHEM TĚCHTO ZKOUŠEK ROVNĚŽ UMOŽNÍ VÝVOJ MOŽNÝCH INTELIGENTNÍCH NÁSTROJŮ PRO PŘEDVÍDÁNÍ CPPS. NAVRHUJEME TAKÉ SYNTÉZU TŘÍ FLUORESCENČNÍCH SOND PRO SLEDOVÁNÍ ADSORPČNÍHO MECHANISMU NAVRHOVANÝCH SLOŽENÝCH PEPTIDŮ. ZMĚNY V MIKROPROSTŘEDÍ OBKLOPUJÍCÍ SONDU UMOŽNÍ INFORMACE O PH, BOČNÍM TLAKU MEMBRÁNY NEBO TVORBĚ ORGANIZOVANÝCH DOMÉN NEBO RAFTŮ. AMBICIÓZNÍ CÍLE NAVRHOVANÉ V TOMTO PROJEKTU JSOU ODŮVODNĚNY OBROVSKOU ODMĚNOU, KTEROU ZÍSKÁME. FORMULACE KOMERČNÍCH A KONKURENCESCHOPNÝCH ČINIDEL PRO GENOVOU TERAPII, VÝVOJ PLATFOREM PRO DODÁVKU PHARMACOS A VÝVOJ CYSTICKÝCH FLUORESCENČNÍCH MEMBRÁNOVÝCH SOND JSOU NĚKTERÉ KONKRÉTNÍ PŘÍKLADY TOHO, ČEHO MŮŽEME S TOUTO VÝZVOU DOSÁHNOUT. DLOUHODOBÉ DŮSLEDKY ZNALOSTÍ ZÍSKANÝCH BĚHEM TOHOTO PROJEKTU BY MOHLY MÍT JEDNOZNAČNÝ A OBECNÝ DOPAD NA VĚDECKÉ OBLASTI, KTERÉ JSOU KLÍČOVÉ PRO BUDOUCNOST SPOLEČNOSTI, JAKO JE PŘEPRAVA MEMBRÁNAMI, KONTROLOVANÉ UVOLŇOVÁNÍ LÉKŮ A TRANSFECCION PROSTŘEDNICTVÍM NEVIROVÝCH VEKTORŮ. (Czech)
18 August 2022
0 references
Recentemente, A COMUNIDADE CIENTÍFICA IDENTIFICOU SEQUÊNCIAS PEPTÍDICAS UTILIZADAS POR DETERMINADOS FATORES DE TRANSCRIÇÃO QUE PERMITEM O TRANSPORTE DE GRANDES PROTEÍNAS ATRAVÉS DAS MEMBRANÇAS. Estas sequências citíticas são atualmente conhecidas como PEPTIDAS DE CÉLULAS PENETRATANTES (CPPS). Desde a descoberta dos CPPS, uma multiplicidade de grupos de investigação multidisciplinar aplicou-os aos produtos farmacêuticos, oligonucleótidos, proteínas, nanopartículas, sondas e sensores intracelulares. No entanto, os CPPS continuam a sofrer de limitações significativas, tais como baixa estabilidade, elevada toxicidade e baixa especificidade. Se quisermos superar as limitações das sequências peptídicas naturais, é essencial que compreendamos as características que regem as propriedades de transposição de CPPS no nível molecular. A ANÁLISE METÍCULA DA BIBLIOGRAFIA permite-nos GLIMPAR A IMPORTÂNCIA DA ANFIILIDADE PARA DETERMINADOS CPPS INTERNALIZADOS ATRAVÉS DE MECANISMOS INDEPENDENTES DE ENERGIA. Por conseguinte, a nossa hipótese baseia-se no facto de que o controlo da produção e a consolidação destes péptidos permitirão identificar os requisitos estruturais mínimos de que decorre a actividade. Abordaremos este desafio de alto risco de uma forma sistêmica através da sintese, caracterização e internalização de livros dinâmicos de peptídeos que se encontravam de uma forma lógica. Começaremos com o desenvolvimento de metodologias sintéticas para a preparação de sequências penetrativas conhecidas que se ligam a moléculas ou linguagens de ADN (específicas para proteínas) através de ligações sensíveis como a hidrazona ou o oxime. A endocitose destes híbridos causaria a hidrólise ácida dos laços ph-sensíveis e a perda de integridade estrutural no início do endossoma. O segundo bloco aborda a síntese de péptidos com resíduos hidrofílicos e hidrofóbicos colocados logicamente para induzir um enchimento na memória. RESULTADO DA REFINAÇÃO DOS LIVROS DOS TRANSPORTADORES PEPTÍDICOS, IDENTIFICAREMOS OS MOTIVOS ESTRUTURAIS QUE OPCIONARAMOS PARA INDUZIR O FOLDING E, POR ISSO, SEREMOS POSSÍVEIS DE DESENHAR NOVAS ESTRUTURAS MINIMIZADAS E ACTIVAS. A ANÁLISE ESTATÍSTICA DAS VARIÁVEIS ESTRUTURA/ACTIVIDADE OBTIDAS DURANTE ESTES ENSAIOS PERMITIRÁ TAMBÉM O DESENVOLVIMENTO DE POSSÍVEIS FERRAMENTAS INTELIGENTES PARA A PREDIÇÃO DE CPPS. Também propomos a sintese de três sondas fluorescentes para rastrear o mecanismo de adsorção dos péptidos encontrados propostos. ALTERAÇÕES NO MICROAMBIENTE QUE PERMITEM A INFORMAÇÃO SOBRE O FH, A PRESSÃO LATERAL DA MEMBRANA, OU A FORMAÇÃO DE DOMÍNIOS ORGANIZADOS OU RAFTS. Os objetivos ambiciosos propostos neste projeto são justificados pela enorme recompensa que obteremos como resultado. A FORMULAÇÃO DE REAGENTES COMERCIAIS E COMPETITIVOS PARA A TERAPIA GENICA, O DESENVOLVIMENTO DE PLATAFORMAS PARA A ENTREGA DE FARMACOS E O DESENVOLVIMENTO DE PROVAS DE MEMBRANAS FLUORESCENTES CÍSTICAS SÃO ALGUNS EXEMPLOS CONCRETOS DO QUE PODEMOS ALCANÇAR COM ESTE DESAFIO. As consequências a longo prazo dos conhecimentos adquiridos durante o presente projecto podem ter um impacto definido e geral em domínios científicos fundamentais para o futuro da sociedade, tais como o transporte através de medidas, a libertação controlada de drogas e a transferência através de vectores não-virais. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
HILJUTI ON TEADUSRINGKOND KINDLAKS TEINUD PEPTIIDSED JÄRJESTUSED, MIDA KASUTAVAD TEATAVAD TRANSKRIPTSIOONITEGURID, MIS VÕIMALDAVAD SUURTE VALKUDE TRANSPORTIMIST LÄBI MEMBRAANIDE. NEID TSÜOTILISI PEPTIIDSEID JÄRJESTUSI NIMETATAKSE PRAEGU LÄBIVATEKS RAKUPEPTIIDIDEKS (CPPS). ALATES CPPSI AVASTAMISEST ON PALJUD MULTIDISTSIPLINAARSED UURIMISRÜHMAD KASUTANUD NEID FARMAATSIATOODETE, OLIGONUKLEOTIIDE, VALKUDE, NANOTAHKETE, SONDIDE JA RAKUSISESTE ANDURITE SISESTAMISEKS. SIISKI ON CPPSIL ENDISELT MÄRKIMISVÄÄRSED PIIRANGUD, NAGU MADAL STABIILSUS, SUUR MÜRGISUS JA VÄIKE SPETSIIFILISUS. KUI ME TAHAME ÜLETADA LOODUSLIKE PEPTIDICAL JÄRJESTUSTE PIIRANGUD, ON OLULINE, ET ME MÕISTAKS OMADUSI, MIS REGULEERIVAD CPPS-I TRANSLOKATSIOONI OMADUSI MOLEKULAARSEL TASANDIL. BIBLIOGRAAFIA HOOLIKAS ANALÜÜS VÕIMALDAB MEIL HEITA PILGU ANFIFILICITY TÄHTSUSELE TEATUD CPPSI JAOKS, MIS ON SISENDATUD SÕLTUMATUTE ENERGIAMEHHANISMIDE KAUDU. SEETÕTTU PÕHINEB MEIE HÜPOTEES ASJAOLUL, ET NENDE PEPTIIDIDE KOKKUPAPPIMISE JA LIITMISE KONTROLL VÕIMALDAB KINDLAKS TEHA MINIMAALSED STRUKTUURILISED NÕUDED, MILLEST TEGEVUS TULENEB. ME LÄHENEME SELLELE KÕRGE RISKIGA VÄLJAKUTSELE SÜSTEMAATILISELT, KASUTADES LOOGILISELT VOLDITUD PEPTIIDIDE DÜNAAMILISTE RAAMATUPOODIDE SÜNTEESI, ISELOOMUSTAMIST JA SISESTAMIST. ALUSTAME SÜNTEETILISTE MEETODITE VÄLJATÖÖTAMISEGA TEADAOLEVATE LÄBITUNGIVATE JÄRJESTUSTE ETTEVALMISTAMISEKS, MIS SEOVAD DNA MOLEKULE VÕI LIGANDIT (KONKREETSELT VALKUDELE) PH-TUNDLIKE SIDEMETE KAUDU, NAGU HYDRAZONA VÕI OKSIIM. NENDE HÜBRIIDIDE ENDOTSÜTOOS PÕHJUSTAKS VARAKULT ENDOSOMAS PH-TUNDLIKE SIDEMETE HAPPELISE HÜDROLÜÜSI JA STRUKTUURSE TERVIKLIKKUSE KADUMISE. TEINE PLOKK KÄSITLEB PEPTIIDIDE SÜNTEESI HÜDROFIILSETE JA HÜDROFOOBSETE JÄÄKIDEGA, MIS ON PAIGUTATUD LOOGILISELT MEMBRAANI VOLTIMISEKS. PEPTIIDSETE KONVEIERITE RAAMATUPOODIDE RAFINEERIMISE TULEMUSENA TUVASTAME STRUKTUURSED MOTIIVID, MIDA ME OTSUSTASIME KOKKUKLAPIDA, JA SEETÕTTU SUUDAME KUJUNDADA UUSI MINIMEERITUD JA AKTIIVSEID STRUKTUURE. NENDE TESTIDE KÄIGUS SAADUD STRUKTUURI/TEGEVUSMUUTUJATE STATISTILINE ANALÜÜS VÕIMALDAB VÄLJA TÖÖTADA KA VÕIMALIKUD INTELLIGENTSED VAHENDID CPPSI PROGNOOSIMISEKS. PAKUME KA KOLME FLUORESTSEERUVA SONDI SÜNTEESI, ET JÄLGIDA KAVANDATUD VOLDITUD PEPTIIDIDE ADSORPTSIOONIMEHHANISMI. PROOVIVÕTTURIT ÜMBRITSEVA MIKROKESKKONNA MUUTUSED VÕIMALDAVAD SAADA TEAVET PH, MEMBRAANI KÜLGRÕHU VÕI ORGANISEERITUD DOMEENIDE VÕI PARVEDE MOODUSTUMISE KOHTA. SELLES PROJEKTIS ESITATUD AMBITSIOONIKAID EESMÄRKE ÕIGUSTAB TOHUTU TASU, MILLE ME SELLE TULEMUSENA SAAME. MÕNED KONKREETSED NÄITED SELLE KOHTA, MIDA ME SELLE VÄLJAKUTSEGA SAAVUTADA SAAME, ON KAUBANDUSLIKUD JA KONKURENTSIVÕIMELISED REAKTIIVID GEENITERAAPIA JAOKS, RAVIMITE TARNIMISE PLATVORMIDE ARENDAMINE JA TSÜSTILISED FLUORESTSEERUVAD MEMBRAANSONDID. PROJEKTI KÄIGUS SAADUD TEADMISTE PIKAAJALISED TAGAJÄRJED VÕIVAD AVALDADA KINDLAT JA ÜLDIST MÕJU ÜHISKONNA TULEVIKU JAOKS OLULISTELE TEADUSVALDKONDADELE, NAGU TRANSPORT LÄBI MEMBRAANIDE, KONTROLLITUD RAVIMITE VABANEMINE JA TRANSFECCION MITTEVIIRUSLIKE VEKTORITE KAUDU. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A KÖZELMÚLTBAN A TUDOMÁNYOS KÖZÖSSÉG AZONOSÍTOTT BIZONYOS TRANSZKRIPCIÓS TÉNYEZŐK ÁLTAL HASZNÁLT PEPTIDSZEKVENCIÁKAT, AMELYEK LEHETŐVÉ TESZIK A NAGY FEHÉRJÉK MEMBRÁNOKON KERESZTÜLI SZÁLLÍTÁSÁT. EZEK A CITIKUS PEPTID SZEKVENCIÁK JELENLEG BEHATOLÓ SEJTPEPTIDEK (CPPS) NÉVEN ISMERTEK. A CPPS FELFEDEZÉSE ÓTA SZÁMOS MULTIDISZCIPLINÁRIS KUTATÓCSOPORT ALKALMAZTA ŐKET A GYÓGYSZEREK, OLIGONUKLEOTIDOK, FEHÉRJÉK, NANORÉSZECSKÉK, SZONDÁK ÉS INTRACELLULÁRIS ÉRZÉKELŐK INTERNALIZÁLÁSÁRA. A CPPS AZONBAN TOVÁBBRA IS JELENTŐS KORLÁTOZÁSOKKAL KÜZD, MINT PÉLDÁUL AZ ALACSONY STABILITÁS, A MAGAS TOXICITÁS ÉS AZ ALACSONY SPECIFIKUSSÁG. HA SZERETNÉNK LEKÜZDENI A TERMÉSZETES PEPTIDICAL SZEKVENCIÁK KORLÁTAIT, ALAPVETŐ FONTOSSÁGÚ, HOGY MEGÉRTSÜK A CPPS TRANSZLOKÁCIÓJÁNAK TULAJDONSÁGAIT MOLEKULÁRIS SZINTEN SZABÁLYOZÓ JELLEMZŐKET. A BIBLIOGRÁFIA APRÓLÉKOS ELEMZÉSE LEHETŐVÉ TESZI SZÁMUNKRA, HOGY MEGPILLANTSUK AZ ANFIFILICITY FONTOSSÁGÁT BIZONYOS, FÜGGETLEN ENERGIAMECHANIZMUSOKKAL INTERNALIZÁLT CPPS-EK ESETÉBEN. EZÉRT HIPOTÉZISÜNK AZON A TÉNYEN ALAPUL, HOGY E PEPTIDEK ÖSSZECSUKÁSÁNAK ÉS AGGREGÁLÁSÁNAK ELLENŐRZÉSE LEHETŐVÉ TESZI AZON MINIMÁLIS SZERKEZETI KÖVETELMÉNYEK MEGHATÁROZÁSÁT, AMELYEKBŐL A TEVÉKENYSÉG ERED. EZT A NAGY KOCKÁZATÚ KIHÍVÁST SZISZTEMATIKUSAN FOGJUK MEGKÖZELÍTENI A PEPTIDEK DINAMIKUS KÖNYVESBOLTJAINAK SZINTÉZISE, JELLEMZÉSE ÉS INTERNALIZÁLÁSA RÉVÉN, AMELYEK LOGIKUSAN HAJLANAK. ELKEZDJÜK SZINTETIKUS MÓDSZEREK KIFEJLESZTÉSÉT OLYAN ISMERT BEHATOLÓ SZEKVENCIÁK ELŐKÉSZÍTÉSÉRE, AMELYEK (A FEHÉRJÉKRE JELLEMZŐ) DNS-MOLEKULÁKHOZ VAGY LIGANDOKHOZ KÖTŐDNEK OLYAN PH-ÉRZÉKENY KÖTÉSEKEN KERESZTÜL, MINT A HYDRAZONA VAGY AZ OXIM. E HIBRIDEK ENDOCYTOSISA A PH-ÉRZÉKENY KÖTÉSEK SAVAS HIDROLÍZISÉT ÉS A KORAI ENDOSOMA SZERKEZETI INTEGRITÁSÁNAK ELVESZTÉSÉT OKOZNÁ. A MÁSODIK BLOKK A PEPTIDEK SZINTÉZISÉVEL FOGLALKOZIK, HIDROFIL ÉS HIDROFÓB MARADÉKOKKAL, AMELYEKET LOGIKUSAN HELYEZNEK EL, HOGY ÖSSZECSUKLÓDJANAK A MEMBRÁNBAN. A PEPTID SZÁLLÍTÓSZALAGOK KÖNYVESBOLTJAINAK FINOMÍTÁSÁVAL AZONOSÍTJUK AZOKAT A SZERKEZETI MOTÍVUMOKAT, AMELYEKET ÚGY DÖNTÖTTÜNK, HOGY ÖSSZECSUKJUK, ÉS ÍGY KÉPESEK LESZÜNK ÚJ, MINIMALIZÁLT ÉS AKTÍV STRUKTÚRÁKAT TERVEZNI. AZ E VIZSGÁLATOK SORÁN KAPOTT SZERKEZETI/TEVÉKENYSÉGI VÁLTOZÓK STATISZTIKAI ELEMZÉSE LEHETŐVÉ TESZI A CPPS ELŐREJELZÉSÉRE SZOLGÁLÓ LEHETSÉGES INTELLIGENS ESZKÖZÖK KIFEJLESZTÉSÉT IS. HÁROM FLUORESZKÁLÓ SZONDA SZINTÉZISÉT IS JAVASOLJUK A JAVASOLT ÖSSZEHAJTOTT PEPTIDEK ADSZORPCIÓS MECHANIZMUSÁNAK NYOMON KÖVETÉSÉRE. A SZONDÁT KÖRÜLVEVŐ MIKROKÖRNYEZET VÁLTOZÁSAI LEHETŐVÉ TESZIK A PH-ÉRTÉKRE, A MEMBRÁN OLDALIRÁNYÚ NYOMÁSÁRA VAGY A SZERVEZETT TARTOMÁNYOK VAGY TUTAJOK KIALAKULÁSÁRA VONATKOZÓ INFORMÁCIÓKAT. AZ EBBEN A PROJEKTBEN JAVASOLT AMBICIÓZUS CÉLOKAT AZ A HATALMAS JUTALOM INDOKOLJA, AMELYET ENNEK EREDMÉNYEKÉNT FOGUNK ELÉRNI. A GÉNTERÁPIÁHOZ HASZNÁLT KERESKEDELMI ÉS VERSENYKÉPES REAGENSEK KIALAKÍTÁSA, A PHARMACOS SZÁLLÍTÁSÁRA SZOLGÁLÓ PLATFORMOK FEJLESZTÉSE ÉS A CISZTÁS FLUORESZKÁLÓ MEMBRÁN SZONDÁK KIFEJLESZTÉSE KONKRÉT PÉLDÁK ARRA, HOGY MIT ÉRHETÜNK EL EZZEL A KIHÍVÁSSAL. A PROJEKT SORÁN SZERZETT ISMERETEK HOSSZÚ TÁVÚ KÖVETKEZMÉNYEI HATÁROZOTT ÉS ÁLTALÁNOS HATÁST GYAKOROLHATNAK A TÁRSADALOM JÖVŐJE SZEMPONTJÁBÓL KULCSFONTOSSÁGÚ TUDOMÁNYOS TERÜLETEKRE, PÉLDÁUL A MEMBRÁNOKON KERESZTÜL TÖRTÉNŐ SZÁLLÍTÁSRA, A GYÓGYSZEREK ELLENŐRZÖTT KIBOCSÁTÁSÁRA ÉS A NEM VÍRUSOS VEKTOROKON KERESZTÜL TÖRTÉNŐ TRANSFECCION-RA. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
НАСКОРО НАУЧНАТА ОБЩНОСТ ИДЕНТИФИЦИРА ПЕПТИДНИТЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ, ИЗПОЛЗВАНИ ОТ НЯКОИ ТРАНСКРИПЦИОННИ ФАКТОРИ, КОИТО ПОЗВОЛЯВАТ ПРЕНАСЯНЕТО НА ГОЛЕМИ ПРОТЕИНИ ПРЕЗ МЕМБРАНИТЕ. ТЕЗИ ЦИТИЧНИ ПЕПТИДНИ ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ ПОНАСТОЯЩЕМ СА ИЗВЕСТНИ КАТО ПРОНИКВАЩИ КЛЕТЪЧНИ ПЕПТИДИ (CPPS). СЛЕД ОТКРИВАНЕТО НА CPPS, МНОЖЕСТВО МУЛТИДИСЦИПЛИНАРНИ ИЗСЛЕДОВАТЕЛСКИ ГРУПИ ГИ ПРИЛАГАТ ЗА ИНТЕРНАЛИЗИРАНЕ НА ФАРМАКОКИ, ОЛИГОНУКЛЕОТИДИ, ПРОТЕИНИ, НАНОЧАСТИЦИ, СОНДИ И ВЪТРЕКЛЕТЪЧНИ СЕНЗОРИ. ВЪПРЕКИ ТОВА CPPS ВСЕ ОЩЕ СТРАДА ОТ ЗНАЧИТЕЛНИ ОГРАНИЧЕНИЯ КАТО НИСКА СТАБИЛНОСТ, ВИСОКА ТОКСИЧНОСТ И НИСКА СПЕЦИФИЧНОСТ. АКО ИСКАМЕ ДА ПРЕОДОЛЕЕМ ОГРАНИЧЕНИЯТА НА ЕСТЕСТВЕНИТЕ PEPTIDICAL ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ, ОТ СЪЩЕСТВЕНО ЗНАЧЕНИЕ Е ДА РАЗБЕРЕМ ХАРАКТЕРИСТИКИТЕ, КОИТО УПРАВЛЯВАТ СВОЙСТВАТА НА ТРАНСЛОКАЦИЯТА НА CPPS НА МОЛЕКУЛЯРНО НИВО. ЩАТЕЛНИЯТ АНАЛИЗ НА БИБЛИОГРАФИЯТА НИ ПОЗВОЛЯВА ДА РАЗГЛЕДАМЕ ЗНАЧЕНИЕТО НА АНФИЛИЧНОСТ ЗА НЯКОИ CPPS, КОИТО СА ИНТЕРНАЛИЗИРАНИ ЧРЕЗ НЕЗАВИСИМИ ЕНЕРГИЙНИ МЕХАНИЗМИ. СЛЕДОВАТЕЛНО НАШАТА ХИПОТЕЗА СЕ ОСНОВАВА НА ФАКТА, ЧЕ КОНТРОЛЪТ НА СГЪВАНЕТО И АГРЕГАЦИЯТА НА ТЕЗИ ПЕПТИДИ ЩЕ ПОЗВОЛИ ДА СЕ ОПРЕДЕЛЯТ МИНИМАЛНИТЕ СТРУКТУРНИ ИЗИСКВАНИЯ, ОТ КОИТО ВЪЗНИКВА ДЕЙНОСТТА. ЩЕ ПОДХОДИМ КЪМ ТОВА ВИСОКОРИСКОВО ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВО ПО СИСТЕМАТИЧЕН НАЧИН ЧРЕЗ СИНТЕЗ, ХАРАКТЕРИЗИРАНЕ И ИНТЕРНАЛИЗИРАНЕ НА ДИНАМИЧНИ КНИЖАРНИЦИ С ПЕПТИДИ, КОИТО СЕ СГЪВАТ ПО ЛОГИЧЕН НАЧИН. ЩЕ ЗАПОЧНЕМ С РАЗРАБОТВАНЕТО НА СИНТЕТИЧНИ МЕТОДОЛОГИИ ЗА ПОДГОТОВКА НА ИЗВЕСТНИ ПРОНИКВАЩИ ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ, КОИТО СЕ СВЪРЗВАТ С ДНК МОЛЕКУЛИ ИЛИ ЛИГАНДИ (СПЕЦИФИЧНИ ЗА ПРОТЕИНИ) ЧРЕЗ ЧУВСТВИТЕЛНИ КЪМ PH ВРЪЗКИ КАТО HYDRAZONA ИЛИ OXIME. ЕНДОЦИТОЗАТА НА ТЕЗИ ХИБРИДИ БИ ДОВЕЛА ДО КИСЕЛИННА ХИДРОЛИЗА НА ЧУВСТВИТЕЛНИ КЪМ PH ВРЪЗКИ И ЗАГУБА НА СТРУКТУРНА ЦЯЛОСТ В РАННИЯ ENDOSOMA. ВТОРИЯТ БЛОК РАЗГЛЕЖДА СИНТЕЗА НА ПЕПТИДИ С ХИДРОФИЛНИ И ХИДРОФОБНИ ОСТАТЪЦИ, ПОСТАВЕНИ ЛОГИЧНО, ЗА ДА ПРЕДИЗВИКАТ СГЪВАНЕ В МЕМБРАНАТА. В РЕЗУЛТАТ НА РАФИНИРАНЕТО НА КНИЖАРНИЦИ НА ПЕПТИДНИ КОНВЕЙЕРИ ЩЕ ИДЕНТИФИЦИРАМЕ СТРУКТУРНИТЕ МОТИВИ, КОИТО ИЗБРАХМЕ ДА ПРЕДИЗВИКАМЕ СГЪВАНЕ И ЗАТОВА ЩЕ МОЖЕМ ДА ПРОЕКТИРАМЕ НОВИ СВЕДЕНИ ДО МИНИМУМ И АКТИВНИ СТРУКТУРИ. СТАТИСТИЧЕСКИЯТ АНАЛИЗ НА ПРОМЕНЛИВИТЕ СТРУКТУРА/АКТИВНОСТ, ПОЛУЧЕН ПО ВРЕМЕ НА ТЕЗИ ТЕСТОВЕ, ЩЕ ПОЗВОЛИ СЪЩО ТАКА РАЗРАБОТВАНЕТО НА ВЪЗМОЖНИ ИНТЕЛИГЕНТНИ ИНСТРУМЕНТИ ЗА ПРОГНОЗИРАНЕ НА CPPS. ПРЕДЛАГАМЕ СЪЩО СИНТЕЗ НА ТРИ ФЛУОРЕСЦЕНТНИ СОНДИ ЗА ПРОСЛЕДЯВАНЕ НА АДСОРБЦИОННИЯ МЕХАНИЗЪМ НА ПРЕДЛОЖЕНИТЕ СГЪНАТИ ПЕПТИДИ. ПРОМЕНИТЕ В МИКРОСРЕДАТА ОКОЛО СОНДАТА ЩЕ ДАДАТ ВЪЗМОЖНОСТ ЗА ИНФОРМАЦИЯ ЗА PH, СТРАНИЧНОТО НАЛЯГАНЕ НА МЕМБРАНАТА ИЛИ ОБРАЗУВАНЕТО НА ОРГАНИЗИРАНИ ОБЛАСТИ ИЛИ САЛОВЕ. АМБИЦИОЗНИТЕ ЦЕЛИ, ПРЕДЛОЖЕНИ В ТОЗИ ПРОЕКТ, СА ОПРАВДАНИ ОТ ОГРОМНАТА НАГРАДА, КОЯТО ЩЕ ПОЛУЧИМ В РЕЗУЛТАТ НА ТОВА. ФОРМУЛИРАНЕТО НА КОМЕРСИАЛНИ И КОНКУРЕНТНИ РЕАКТИВИ ЗА ГЕННА ТЕРАПИЯ, РАЗРАБОТВАНЕТО НА ПЛАТФОРМИ ЗА ДОСТАВКА НА ФАРМАКОС И РАЗРАБОТВАНЕТО НА КИСТОЗНИ ФЛУОРЕСЦЕНТНИ МЕМБРАННИ СОНДИ СА НЯКОИ КОНКРЕТНИ ПРИМЕРИ ЗА ТОВА, КОЕТО МОЖЕМ ДА ПОСТИГНЕМ С ТОВА ПРЕДИЗВИКАТЕЛСТВО. ДЪЛГОСРОЧНИТЕ ПОСЛЕДИЦИ ОТ ЗНАНИЯТА, ГЕНЕРИРАНИ ПО ВРЕМЕ НА ТОЗИ ПРОЕКТ, БИХА МОГЛИ ДА ИМАТ ОПРЕДЕЛЕНО И ОБЩО ВЪЗДЕЙСТВИЕ ВЪРХУ НАУЧНИТЕ ОБЛАСТИ, КОИТО СА ОТ РЕШАВАЩО ЗНАЧЕНИЕ ЗА БЪДЕЩЕТО НА ОБЩЕСТВОТО, КАТО НАПРИМЕР ТРАНСПОРТИРАНЕТО ПРЕЗ МЕМБРАНИ, КОНТРОЛИРАНОТО ОСВОБОЖДАВАНЕ НА НАРКОТИЦИ И ТРАНСФЕКЦИЯ ЧРЕЗ НЕВИРУСНИ ВЕКТОРИ. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
NESENIAI MOKSLO BENDRUOMENĖ NUSTATĖ PEPTIDINES SEKAS, KURIAS NAUDOJA TAM TIKRI TRANSKRIPCIJOS VEIKSNIAI, LEIDŽIANTYS PER MEMBRANAS TRANSPORTUOTI DIDELIUS BALTYMUS. ŠIOS CITINĖS PEPTIDINĖS SEKOS ŠIUO METU ŽINOMOS KAIP SKVERBIASI LĄSTELIŲ PEPTIDAI (CPPS). NUO CPPS ATRADIMO, DAUGYBĖ DAUGIADISCIPLININIŲ MOKSLINIŲ TYRIMŲ GRUPIŲ JUOS PRITAIKĖ „PHARMACOS“, OLIGONUKLEOTIDŲ, BALTYMŲ, NANODALELIŲ, ZONDŲ IR INTRALĄSTELINIŲ JUTIKLIŲ INTERNALIZAVIMUI. TAČIAU CPPS VIS DAR SUSIDURIA SU DIDELIAIS APRIBOJIMAIS, PAVYZDŽIUI, MAŽU STABILUMU, DIDELIU TOKSIŠKUMU IR MAŽU SPECIFIŠKUMU. JEI NORIME ĮVEIKTI NATŪRALIŲ PEPTIDICAL SEKŲ APRIBOJIMUS, LABAI SVARBU, KAD MES SUPRASTUME SAVYBES, KURIOS REGULIUOJA CPPS TRANSLOKACIJOS SAVYBES MOLEKULINIU LYGMENIU. KRUOPŠTI BIBLIOGRAFIJOS ANALIZĖ LEIDŽIA MUMS PAŽVELGTI Į ANFIFILICITY SVARBĄ TAM TIKRIEMS CPPS, KURIE YRA INTERNALIZUOTI PER NEPRIKLAUSOMUS ENERGIJOS MECHANIZMUS. TODĖL MŪSŲ HIPOTEZĖ GRINDŽIAMA TUO, KAD ŠIŲ PEPTIDŲ SULANKSTYMO IR KAUPIMO KONTROLĖ LEIS NUSTATYTI MINIMALIUS STRUKTŪRINIUS REIKALAVIMUS, IŠ KURIŲ ATSIRANDA VEIKLA. MES SISTEMINGAI SPRĘSIME ŠĮ DIDELĖS RIZIKOS IŠŠŪKĮ SINTEZUODAMI, APIBŪDINDAMI IR INTERNALIZUODAMI PEPTIDŲ DINAMIŠKUS KNYGYNUS, KURIE SULANKSTOMI LOGIŠKAI. MES PRADĖSIME NUO SINTETINIŲ METODIKŲ, SKIRTŲ ŽINOMŲ PRASISKVERBIMO SEKŲ, KURIOS JUNGIASI PRIE DNR MOLEKULIŲ AR LIGANDŲ (SPECIFINIŲ BALTYMŲ) PER PH JAUTRIUS RYŠIUS, TOKIUS KAIP HYDRAZONA AR OKSIMAS, PARUOŠIMO. ŠIŲ HIBRIDŲ ENDOCITOZĖ SUKELTŲ PH JAUTRIŲ JUNGČIŲ RŪGŠTINĘ HIDROLIZĘ IR ANKSTYVOSIOS ENDOSOMA SISTEMOS STRUKTŪRINIO VIENTISUMO PRARADIMĄ. ANTRASIS BLOKAS SKIRTAS PEPTIDŲ SINTEZEI SU HIDROFILINIAIS IR HIDROFOBINIAIS LIKUČIAIS, ESANČIAIS LOGIŠKAI SUKELTI SULANKSTYMĄ MEMBRANOJE. DĖL PEPTIDINIŲ KONVEJERIŲ KNYGYNŲ RAFINAVIMO MES NUSTATYSIME STRUKTŪRINIUS MOTYVUS, KURIUOS PASIRINKOME SULANKSTYMĄ, TODĖL GALĖSIME SUKURTI NAUJAS MINIMALIAS IR AKTYVIAS STRUKTŪRAS. STATISTINĖ STRUKTŪROS IR (ARBA) AKTYVUMO KINTAMŲJŲ, GAUTŲ ATLIEKANT ŠIUOS BANDYMUS, ANALIZĖ TAIP PAT LEIS SUKURTI GALIMAS PAŽANGIAS CPPS PROGNOZAVIMO PRIEMONES. MES TAIP PAT SIŪLOME TRIJŲ FLUORESCENCINIŲ ZONDŲ SINTEZĘ, KAD BŪTŲ GALIMA ATSEKTI SIŪLOMŲ SULANKSTYTŲ PEPTIDŲ ADSORBCIJOS MECHANIZMĄ. MIKROAPLINKOS POKYČIAI APLINK ZONDĄ LEIS GAUTI INFORMACIJĄ APIE PH, ŠONINĮ MEMBRANOS SLĖGĮ ARBA ORGANIZUOTŲ SRIČIŲ AR PLAUSTŲ FORMAVIMĄSI. ŠIAME PROJEKTE SIŪLOMI AMBICINGI TIKSLAI YRA PATEISINAMI MILŽINIŠKU ATLYGIU, KURĮ GAUSIME KAIP REZULTATĄ. KOMERCINIŲ IR KONKURENCINGŲ REAGENTŲ, SKIRTŲ GENINEI TERAPIJAI, KŪRIMAS, FARMAKOS PRISTATYMO PLATFORMŲ KŪRIMAS IR CISTINĖS FLUORESCENCINĖS MEMBRANOS ZONDŲ KŪRIMAS YRA KELETAS KONKREČIŲ PAVYZDŽIŲ, KĄ GALIME PASIEKTI SU ŠIUO IŠŠŪKIU. ILGALAIKĖS ŠIO PROJEKTO METU SUKAUPTŲ ŽINIŲ PASEKMĖS GALĖTŲ TURĖTI AIŠKŲ IR BENDRĄ POVEIKĮ VISUOMENĖS ATEIČIAI SVARBIOMS MOKSLO SRITIMS, PAVYZDŽIUI, TRANSPORTAVIMUI MEMBRANOMIS, KONTROLIUOJAMAM NARKOTIKŲ IŠLEIDIMUI IR TRANSFECCION PER NEVIRUSINIUS VEKTORIUS. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
NEDAVNO JE ZNANSTVENA ZAJEDNICA IDENTIFICIRALA PEPTIDSKE SEKVENCE KOJE KORISTE ODREĐENI TRANSKRIPCIJSKI ČIMBENICI KOJI OMOGUĆUJU PRIJENOS VELIKIH PROTEINA KROZ MEMBRANE. OVE CITIČNE PEPTIDSKE SEKVENCE TRENUTAČNO SU POZNATE KAO PRODORNE STANIČNE PEPTIDI (CPPS). OD OTKRIĆA CPPS-A, MNOŠTVO MULTIDISCIPLINARNIH ISTRAŽIVAČKIH SKUPINA PRIMIJENILO IH JE NA INTERNALIZACIJU FARMAKOPEJE, OLIGONUKLEOTIDA, PROTEINA, NANOČESTICA, SONDI I UNUTARSTANIČNIH SENZORA. MEĐUTIM, CPPS JOŠ UVIJEK IMA ZNATNA OGRANIČENJA KAO ŠTO SU NISKA STABILNOST, VISOKA TOKSIČNOST I NISKA SPECIFIČNOST. AKO ŽELIMO PREVLADATI OGRANIČENJA PRIRODNIH PEPTIDICAL SEKVENCI, BITNO JE DA RAZUMIJEMO KARAKTERISTIKE KOJE UPRAVLJAJU SVOJSTVIMA TRANSLOKACIJE CPPS-A NA MOLEKULARNOJ RAZINI. PEDANTNA ANALIZA BIBLIOGRAFIJE OMOGUĆUJE NAM UVID U VAŽNOST ANFIFILICITY ZA ODREĐENE CPPS KOJI SU INTERNALIZIRANI KROZ NEOVISNE MEHANIZME ENERGIJE. STOGA SE NAŠA HIPOTEZA TEMELJI NA ČINJENICI DA ĆE KONTROLA SAVIJANJA I AGREGACIJE TIH PEPTIDA OMOGUĆITI UTVRĐIVANJE MINIMALNIH STRUKTURNIH ZAHTJEVA IZ KOJIH PROIZLAZI AKTIVNOST. OVOM VISOKORIZIČNOM IZAZOVU PRISTUPIT ĆEMO NA SUSTAVAN NAČIN KROZ SINTEZU, KARAKTERIZACIJU I INTERNALIZACIJU DINAMIČKIH KNJIŽARA PEPTIDA KOJE SE SAVIJAJU NA LOGIČAN NAČIN. ZAPOČET ĆEMO RAZVOJEM SINTETIČKIH METODOLOGIJA ZA PRIPREMU POZNATIH PRODORNIH SEKVENCI KOJI SE VEŽU NA DNA MOLEKULE ILI LIGANDE (SPECIFIČNE ZA PROTEINE) KROZ PH OSJETLJIVE VEZE KAO ŠTO SU HYDRAZONA ILI OKSIM. ENDOCITOZA TIH HIBRIDA UZROKOVALA BI KISELINSKU HIDROLIZU VEZA OSJETLJIVIH NA PH I GUBITAK STRUKTURNOG INTEGRITETA U RANOJ ENDOSOMA-I. DRUGI BLOK BAVI SE SINTEZOM PEPTIDA S HIDROFILNIM I HIDROFOBNIM OSTACIMA POSTAVLJENIM LOGIČNO KAKO BI SE POTAKNULO PREKLAPANJE U MEMBRANI. KAO REZULTAT RAFINIRANJA KNJIŽARA PEPTIDSKIH TRANSPORTERA IDENTIFICIRAT ĆEMO STRUKTURNE MOTIVE KOJE SMO ODLUČILI IZAZVATI SKLAPANJE I STOGA ĆEMO MOĆI DIZAJNIRATI NOVE MINIMIZIRANE I AKTIVNE STRUKTURE. STATISTIČKA ANALIZA VARIJABLI STRUKTURE/AKTIVNOSTI DOBIVENIH TIJEKOM TIH TESTOVA OMOGUĆIT ĆE I RAZVOJ MOGUĆIH INTELIGENTNIH ALATA ZA PREDVIĐANJE CPPS-A. TAKOĐER PREDLAŽEMO SINTEZU TRI FLUORESCENTNE SONDE ZA PRAĆENJE ADSORPCIJSKOG MEHANIZMA PREDLOŽENIH PRESAVIJENIH PEPTIDA. PROMJENE MIKROOKOLIŠA OKO SONDE OMOGUĆIT ĆE INFORMACIJE O PH VRIJEDNOSTI, BOČNOM TLAKU MEMBRANE ILI FORMIRANJU ORGANIZIRANIH DOMENA ILI SPLAVI. AMBICIOZNI CILJEVI PREDLOŽENI U OVOM PROJEKTU OPRAVDANI SU GOLEMOM NAGRADOM KOJU ĆEMO DOBITI KAO REZULTAT TOGA. FORMULACIJA KOMERCIJALNIH I KONKURENTNIH REAGENSA ZA GENSKU TERAPIJU, RAZVOJ PLATFORMI ZA ISPORUKU FARMAKOPEJE I RAZVOJ CISTIČNIH FLUORESCENTNIH MEMBRANSKIH SONDI NEKI SU KONKRETNI PRIMJERI ONOGA ŠTO MOŽEMO POSTIĆI OVIM IZAZOVOM. DUGOROČNE POSLJEDICE ZNANJA STEČENOG TIJEKOM OVOG PROJEKTA MOGLE BI IMATI DEFINITIVAN I OPĆI UTJECAJ NA ZNANSTVENA PODRUČJA KLJUČNA ZA BUDUĆNOST DRUŠTVA, KAO ŠTO SU PRIJEVOZ MEMBRANAMA, KONTROLIRANO OTPUŠTANJE LIJEKOVA I TRANSFECCION PUTEM NEVIRUSNIH VEKTORA. (Croatian)
18 August 2022
0 references
DEN VETENSKAPLIGA GEMENSKAPEN HAR NYLIGEN IDENTIFIERAT PEPTIDSEKVENSER SOM ANVÄNDS AV VISSA TRANSKRIPTIONSFAKTORER SOM GÖR DET MÖJLIGT ATT TRANSPORTERA STORA PROTEINER GENOM MEMBRANEN. DESSA CYTISKA PEPTIDSEKVENSER ÄR FÖR NÄRVARANDE KÄNDA SOM PENETRERANDE CELLPEPTIDER (CPPS). SEDAN UPPTÄCKTEN AV CPPS HAR EN MÄNGD TVÄRVETENSKAPLIGA FORSKARGRUPPER TILLÄMPAT DEM FÖR ATT INTERNALISERA FARMAKOPÉER, OLIGONUKLEOTIDER, PROTEINER, NANOPARTIKULATER, SONDER OCH INTRACELLULÄRA SENSORER. CPPS HAR DOCK FORTFARANDE BETYDANDE BEGRÄNSNINGAR, T.EX. LÅG STABILITET, HÖG TOXICITET OCH LÅG SPECIFICITET. OM VI VILL ÖVERVINNA BEGRÄNSNINGARNA I NATURLIGA PEPTIDICAL SEKVENSER ÄR DET VIKTIGT ATT VI FÖRSTÅR DE EGENSKAPER SOM STYR EGENSKAPERNA HOS TRANSLOKATION AV CPPS PÅ MOLEKYLÄR NIVÅ. DEN NOGGRANNA ANALYSEN AV BIBLIOGRAFIN GÖR ATT VI KAN SE BETYDELSEN AV ANFIFILICITY FÖR VISSA CPPS SOM INTERNALISERAS GENOM OBEROENDE ENERGIMEKANISMER. DÄRFÖR BYGGER VÅR HYPOTES PÅ DET FAKTUM ATT KONTROLLEN AV HOPFÄLLNING OCH AGGREGERING AV DESSA PEPTIDER GÖR DET MÖJLIGT ATT IDENTIFIERA DE STRUKTURELLA MINIMIKRAV SOM VERKSAMHETEN HÄRRÖR FRÅN. VI KOMMER ATT TA OSS AN DENNA HÖGRISKUTMANING PÅ ETT SYSTEMATISKT SÄTT GENOM SYNTES, KARAKTERISERING OCH INTERNALISERING AV DYNAMISKA BOKHANDLAR AV PEPTIDER SOM LÄGGER SIG PÅ ETT LOGISKT SÄTT. VI KOMMER ATT BÖRJA MED UTVECKLINGEN AV SYNTETISKA METODER FÖR BEREDNING AV KÄNDA PENETRERANDE SEKVENSER SOM BINDER TILL DNA-MOLEKYLER ELLER LIGANDER (SPECIFIKA FÖR PROTEINER) GENOM PH-KÄNSLIGA BINDNINGAR SOM HYDRAZONA ELLER OXIME. ENDOCYTOSEN AV DESSA HYBRIDER SKULLE ORSAKA SUR HYDROLYS AV PH-KÄNSLIGA BINDNINGAR OCH FÖRLUST AV STRUKTURELL INTEGRITET I BÖRJAN AV ENDOSOMA. DET ANDRA BLOCKET BEHANDLAR SYNTESEN AV PEPTIDER MED HYDROFILA OCH HYDROFOBA RESTER PLACERADE LOGISKT FÖR ATT INDUCERA EN VIKNING I MEMBRANET. SOM ETT RESULTAT AV RAFFINERINGEN AV BOKHANDLAR AV PEPTIDTRANSPORTÖRER KOMMER VI ATT IDENTIFIERA DE STRUKTURELLA MOTIV SOM VI VALDE ATT FRAMKALLA VIKNING OCH DÄRFÖR KOMMER VI ATT KUNNA UTFORMA NYA MINIMERADE OCH AKTIVA STRUKTURER. DEN STATISTISKA ANALYSEN AV DE STRUKTUR-/AKTIVITETSVARIABLER SOM ERHÅLLS UNDER DESSA TESTER KOMMER OCKSÅ ATT GÖRA DET MÖJLIGT ATT UTVECKLA MÖJLIGA INTELLIGENTA VERKTYG FÖR ATT FÖRUTSÄGA CPPS. VI FÖRESLÅR OCKSÅ SYNTESEN AV TRE FLUORESCERANDE SONDER FÖR ATT SPÅRA ADSORPTIONSMEKANISMEN AV DE FÖRESLAGNA VIKTA PEPTIDERNA. FÖRÄNDRINGAR I DEN MIKROMILJÖ SOM OMGER SONDEN KOMMER ATT MÖJLIGGÖRA INFORMATION OM PH, LATERALT TRYCK I MEMBRANET, ELLER BILDNING AV ORGANISERADE DOMÄNER ELLER FLOTTAR. DE AMBITIÖSA MÅL SOM FÖRESLÅS I DETTA PROJEKT MOTIVERAS AV DEN ENORMA BELÖNING SOM VI KOMMER ATT FÅ SOM ETT RESULTAT. FORMULERINGEN AV KOMMERSIELLA OCH KONKURRENSKRAFTIGA REAGENSER FÖR GENICTERAPI, UTVECKLINGEN AV PLATTFORMAR FÖR LEVERANS AV PHARMACOS OCH UTVECKLINGEN AV CYSTISKA FLUORESCERANDE MEMBRANSONDER ÄR NÅGRA KONKRETA EXEMPEL PÅ VAD VI KAN UPPNÅ MED DENNA UTMANING. DE LÅNGSIKTIGA KONSEKVENSERNA AV DEN KUNSKAP SOM GENERERAS UNDER DETTA PROJEKT KAN FÅ EN DEFINITIV OCH ALLMÄN INVERKAN PÅ VETENSKAPLIGA OMRÅDEN SOM ÄR AVGÖRANDE FÖR SAMHÄLLETS FRAMTID, SÅSOM TRANSPORT GENOM MEMBRAN, KONTROLLERAD LÄKEMEDELSFRISÄTTNING OCH TRANSFECCION GENOM ICKE-VIRALA VEKTORER. (Swedish)
18 August 2022
0 references
RECENT, COMUNITATEA ȘTIINȚIFICĂ A IDENTIFICAT SECVENȚE PEPTIDICE UTILIZATE DE ANUMIȚI FACTORI DE TRANSCRIERE CARE PERMIT TRANSPORTUL PROTEINELOR MARI PRIN MEMBRANE. ACESTE SECVENȚE PEPTIDICE CITICE SUNT CUNOSCUTE ÎN PREZENT SUB NUMELE DE PEPTIDE CELULARE PENETRANTE (CPPS). DE LA DESCOPERIREA CPPS, O MULTITUDINE DE GRUPURI MULTIDISCIPLINARE DE CERCETARE LE-AU APLICAT PENTRU A INTERNALIZA FARMACOS, OLIGONUCLEOTIDE, PROTEINE, NANOPARTICULE, SONDE ȘI SENZORI INTRACELULARI. CU TOATE ACESTEA, CPPS SUFERĂ ÎN CONTINUARE DE LIMITĂRI SEMNIFICATIVE, CUM AR FI STABILITATEA SCĂZUTĂ, TOXICITATEA RIDICATĂ ȘI SPECIFICITATEA SCĂZUTĂ. DACĂ DORIM SĂ DEPĂȘIM LIMITĂRILE SECVENȚELOR PEPTIDICALE NATURALE, ESTE ESENȚIAL SĂ ÎNȚELEGEM CARACTERISTICILE CARE GUVERNEAZĂ PROPRIETĂȚILE TRANSLOCĂRII CPPS LA NIVEL MOLECULAR. ANALIZA METICULOASĂ A BIBLIOGRAFIEI NE PERMITE SĂ VEDEM IMPORTANȚA ANFIFILICITATEI PENTRU ANUMITE CPPS CARE SUNT INTERNALIZATE PRIN MECANISME INDEPENDENTE DE ENERGIE. PRIN URMARE, IPOTEZA NOASTRĂ SE BAZEAZĂ PE FAPTUL CĂ CONTROLUL PLIERII ȘI AL AGREGĂRII ACESTOR PEPTIDE VA PERMITE IDENTIFICAREA CERINȚELOR STRUCTURALE MINIME DIN CARE APARE ACTIVITATEA. VOM ABORDA ACEASTĂ PROVOCARE CU RISC RIDICAT ÎNTR-UN MOD SISTEMATIC PRIN SINTEZA, CARACTERIZAREA ȘI INTERNALIZAREA LIBRĂRII DINAMICE DE PEPTIDE CARE SE PLIAZĂ ÎNTR-UN MOD LOGIC. VOM ÎNCEPE CU DEZVOLTAREA METODOLOGIILOR SINTETICE PENTRU PREPARAREA SECVENȚELOR PENETRANTE CUNOSCUTE CARE SE LEAGĂ DE MOLECULELE ADN SAU LIGANZII (SPECIFICE PENTRU PROTEINE) PRIN LEGĂTURI SENSIBILE LA PH, CUM AR FI HYDRAZONA SAU OXIMĂ. ENDOCITOZA ACESTOR HIBRIZI AR DETERMINA HIDROLIZA ACIDĂ A LEGĂTURILOR SENSIBILE LA PH ȘI PIERDEREA INTEGRITĂȚII STRUCTURALE LA ÎNCEPUTUL ENDOSOMA. AL DOILEA BLOC ABORDEAZĂ SINTEZA PEPTIDELOR CU REZIDUURI HIDROFILE ȘI HIDROFOBE PLASATE LOGIC PENTRU A INDUCE O PLIERE ÎN MEMBRANĂ. CA URMARE A RAFINĂRII LIBRĂRIILOR DE TRANSPORTOARE PEPTIDICE, VOM IDENTIFICA MOTIVELE STRUCTURALE PE CARE LE-AM ALES PENTRU A INDUCE PLIEREA ȘI, PRIN URMARE, VOM PUTEA PROIECTA NOI STRUCTURI MINIMIZATE ȘI ACTIVE. ANALIZA STATISTICĂ A VARIABILELOR STRUCTURĂ/ACTIVITATE OBȚINUTE ÎN TIMPUL ACESTOR TESTE VA PERMITE, DE ASEMENEA, DEZVOLTAREA UNOR POSIBILE INSTRUMENTE INTELIGENTE PENTRU ANTICIPAREA CPPS. DE ASEMENEA, PROPUNEM SINTEZA A TREI SONDE FLUORESCENTE PENTRU A URMĂRI MECANISMUL DE ADSORBȚIE AL PEPTIDELOR PLIATE PROPUSE. MODIFICĂRILE ÎN MICROMEDIUL DIN JURUL SONDEI VOR PERMITE INFORMAȚII PRIVIND PH-UL, PRESIUNEA LATERALĂ A MEMBRANEI SAU FORMAREA DE DOMENII SAU PLUTE ORGANIZATE. OBIECTIVELE AMBIȚIOASE PROPUSE ÎN ACEST PROIECT SUNT JUSTIFICATE DE RECOMPENSA ENORMĂ PE CARE O VOM OBȚINE CA REZULTAT. FORMULAREA REACTIVILOR COMERCIALI ȘI COMPETITIVI PENTRU TERAPIA GENICĂ, DEZVOLTAREA PLATFORMELOR PENTRU LIVRAREA DE FARMACOS ȘI DEZVOLTAREA DE SONDE CU MEMBRANE FLUORESCENTE CHISTICE SUNT CÂTEVA EXEMPLE CONCRETE ALE CEEA CE PUTEM REALIZA CU ACEASTĂ PROVOCARE. CONSECINȚELE PE TERMEN LUNG ALE CUNOȘTINȚELOR GENERATE ÎN TIMPUL ACESTUI PROIECT AR PUTEA AVEA UN IMPACT CLAR ȘI GENERAL ASUPRA DOMENIILOR ȘTIINȚIFICE CRUCIALE PENTRU VIITORUL SOCIETĂȚII, CUM AR FI TRANSPORTUL PRIN MEMBRANE, ELIBERAREA CONTROLATĂ A MEDICAMENTELOR ȘI TRANSFECCION PRIN VECTORI NEVIRALI. (Romanian)
18 August 2022
0 references
V ZADNJEM ČASU JE ZNANSTVENA SKUPNOST OPREDELILA PEPTIDNA ZAPOREDJA, KI JIH UPORABLJAJO NEKATERI TRANSKRIPCIJSKI FAKTORJI, KI OMOGOČAJO TRANSPORT VELIKIH BELJAKOVIN SKOZI MEMBRANE. TA CITIČNA PEPTIDNA ZAPOREDJA SO TRENUTNO ZNANA KOT PRODORNI CELIČNI PEPTIDI (CPPS). OD ODKRITJA CPPS JIH JE MNOGO MULTIDISCIPLINARNIH RAZISKOVALNIH SKUPIN UPORABILO ZA INTERNALIZACIJO FARMAKOKINETIKE, OLIGONUKLEOTIDOV, BELJAKOVIN, NANODELCEV, SOND IN ZNOTRAJCELIČNIH SENZORJEV. VENDAR ZA CPPS ŠE VEDNO VELJAJO ZNATNE OMEJITVE, KOT SO NIZKA STABILNOST, VISOKA TOKSIČNOST IN NIZKA SPECIFIČNOST. ČE ŽELIMO PRESEČI OMEJITVE NARAVNIH PEPTIDICALNIH ZAPOREDIJ, JE BISTVENO, DA RAZUMEMO ZNAČILNOSTI, KI UREJAJO LASTNOSTI TRANSLOKACIJE CPPS NA MOLEKULARNI RAVNI. NATANČNA ANALIZA BIBLIOGRAFIJE NAM OMOGOČA VPOGLED V POMEN ANFIFILICITY ZA NEKATERE CPPS, KI SE INTERNALIZIRAJO Z NEODVISNIMI ENERGETSKIMI MEHANIZMI. ZATO NAŠA HIPOTEZA TEMELJI NA DEJSTVU, DA BO NADZOR NAD ZLAGANJEM IN ZDRUŽEVANJEM TEH PEPTIDOV OMOGOČIL OPREDELITEV MINIMALNIH STRUKTURNIH ZAHTEV, IZ KATERIH IZHAJA AKTIVNOST. K TEMU IZZIVU Z VISOKIM TVEGANJEM SE BOMO SISTEMATIČNO LOTILI SINTEZE, KARAKTERIZACIJE IN INTERNALIZACIJE DINAMIČNIH KNJIGARN PEPTIDOV, KI SE LOGIČNO ZLOŽIJO. ZAČELI BOMO Z RAZVOJEM SINTETIČNIH METODOLOGIJ ZA PRIPRAVO ZNANIH PRODORNIH SEKVENC, KI SE VEŽEJO NA MOLEKULE DNK ALI LIGANDE (SPECIFIČNE ZA BELJAKOVINE) PREKO PH OBČUTLJIVIH VEZI, KOT STA HYDRAZONA ALI OKSIM. ENDOCITOZA TEH HIBRIDOV BI POVZROČILA KISLINSKO HIDROLIZO VEZI, OBČUTLJIVIH NA PH, IN IZGUBO STRUKTURNE CELOVITOSTI V ZGODNJI ENDOSOMA. DRUGI BLOK OBRAVNAVA SINTEZO PEPTIDOV S HIDROFILNIMI IN HIDROFOBNIMI OSTANKI, KI SO LOGIČNO POSTAVLJENI, DA SPROŽIJO ZGIBANJE V MEMBRANI. KOT REZULTAT RAFINIRANJA KNJIGARN PEPTIDNIH TRANSPORTERJEV BOMO PREPOZNALI STRUKTURNE MOTIVE, KI SMO JIH IZBRALI ZA INDUCIRANJE ZGIBANJA, ZATO BOMO LAHKO OBLIKOVALI NOVE MINIMIZIRANE IN AKTIVNE STRUKTURE. STATISTIČNA ANALIZA SPREMENLJIVK STRUKTURE/DEJAVNOSTI, PRIDOBLJENIH MED TEMI PRESKUSI, BO OMOGOČILA TUDI RAZVOJ MOŽNIH INTELIGENTNIH ORODIJ ZA NAPOVEDOVANJE CPPS. PREDLAGAMO TUDI SINTEZO TREH FLUORESCENČNIH SOND ZA SLEDENJE ADSORPCIJSKEGA MEHANIZMA PREDLAGANIH ZLOŽENIH PEPTIDOV. SPREMEMBE V MIKROOKOLJU, KI OBKROŽA SONDO, BODO OMOGOČILE INFORMACIJE O PH, BOČNEM PRITISKU MEMBRANE ALI OBLIKOVANJU ORGANIZIRANIH DOMEN ALI SPLAVOV. AMBICIOZNE CILJE, PREDLAGANE V TEM PROJEKTU, UPRAVIČUJE VELIKANSKA NAGRADA, KI JO BOMO PREJELI KOT REZULTAT. OBLIKOVANJE KOMERCIALNIH IN KONKURENČNIH REAGENTOV ZA GENSKO TERAPIJO, RAZVOJ PLATFORM ZA DOSTAVO FARMAKOSA IN RAZVOJ CISTIČNIH FLUORESCENČNIH MEMBRANSKIH SOND SO NEKATERI KONKRETNI PRIMERI, KAJ LAHKO DOSEŽEMO S TEM IZZIVOM. DOLGOROČNE POSLEDICE ZNANJA, PRIDOBLJENEGA MED TEM PROJEKTOM, BI LAHKO IMELE DOLOČEN IN SPLOŠEN VPLIV NA ZNANSTVENA PODROČJA, KI SO KLJUČNA ZA PRIHODNOST DRUŽBE, KOT SO PREVOZ PREK MEMBRAN, NADZOROVANO SPROŠČANJE DROG IN TRANSFECCION PREK NEVIRUSNIH VEKTORJEV. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
OSTATNIO WSPÓLNOTA NAUKOWA ZIDENTYFIKOWAŁA SEKWENCJE PEPTYDOWE STOSOWANE PRZEZ NIEKTÓRE CZYNNIKI TRANSKRYPCYJNE, KTÓRE UMOŻLIWIAJĄ TRANSPORT DUŻYCH BIAŁEK PRZEZ BŁONY. TE CYTICZNE SEKWENCJE PEPTYDOWE SĄ OBECNIE ZNANE JAKO PEPTYDY KOMÓREK PENETRUJĄCYCH (CPPS). OD CZASU ODKRYCIA CPPS WIELE MULTIDYSCYPLINARNYCH GRUP BADAWCZYCH ZASTOSOWAŁO JE DO INTERNALIZACJI PHARMACOS, OLIGONUKLEOTYDÓW, BIAŁEK, NANOPARTIKULATÓW, SOND I CZUJNIKÓW WEWNĄTRZKOMÓRKOWYCH. CPPS NADAL JEDNAK CIERPI NA ZNACZĄCE OGRANICZENIA, TAKIE JAK NISKA STABILNOŚĆ, WYSOKA TOKSYCZNOŚĆ I NISKA SWOISTOŚĆ. JEŚLI CHCEMY PRZEZWYCIĘŻYĆ OGRANICZENIA NATURALNYCH SEKWENCJI PEPTIDICAL, ISTOTNE JEST, ABYŚMY ZROZUMIELI CECHY, KTÓRE REGULUJĄ WŁAŚCIWOŚCI TRANSLOKACJI CPPS NA POZIOMIE MOLEKULARNYM. SKRUPULATNA ANALIZA BIBLIOGRAFII POZWALA NAM DOSTRZEC ZNACZENIE ANFIFILICITY DLA NIEKTÓRYCH CPPS, KTÓRE SĄ INTERNALIZOWANE PRZEZ NIEZALEŻNE MECHANIZMY ENERGETYCZNE. DLATEGO NASZA HIPOTEZA OPIERA SIĘ NA FAKCIE, ŻE KONTROLA SKŁADANIA I AGREGACJI TYCH PEPTYDÓW POZWOLI ZIDENTYFIKOWAĆ MINIMALNE WYMAGANIA STRUKTURALNE, Z KTÓRYCH WYNIKA DZIAŁALNOŚĆ. BĘDZIEMY PODCHODZIĆ DO TEGO WYSOKIEGO RYZYKA W SPOSÓB SYSTEMATYCZNY POPRZEZ SYNTEZĘ, CHARAKTERYSTYKĘ I INTERNALIZACJĘ DYNAMICZNYCH KSIĘGARNI PEPTYDÓW, KTÓRE SKŁADAJĄ SIĘ W LOGICZNY SPOSÓB. ZACZNIEMY OD OPRACOWANIA SYNTETYCZNYCH METOD PRZYGOTOWANIA ZNANYCH SEKWENCJI PENETRACYJNYCH, KTÓRE WIĄŻĄ SIĘ Z CZĄSTECZKAMI DNA LUB LIGANDAMI (SPECYFICZNYMI DLA BIAŁEK) POPRZEZ WIĄZANIA WRAŻLIWE NA PH, TAKIE JAK HYDRAZONA CZY OKSYM. ENDOCYTOZA TYCH HYBRYD SPOWODOWAŁABY KWAŚNĄ HYDROLIZĘ WIĄZAŃ WRAŻLIWYCH NA PH I UTRATĘ INTEGRALNOŚCI STRUKTURALNEJ WE WCZESNYM STADIUM ENDOSOMA. DRUGI BLOK DOTYCZY SYNTEZY PEPTYDÓW Z POZOSTAŁOŚCIAMI HYDROFILOWYMI I HYDROFOBOWYMI UMIESZCZONYMI LOGICZNIE W CELU WYWOŁANIA SKŁADANIA W MEMBRANIE. W WYNIKU RAFINACJI KSIĘGARNI PRZENOŚNIKÓW PEPTYDOWYCH ZIDENTYFIKOWAMY MOTYWY KONSTRUKCYJNE, KTÓRE POSTANOWILIŚMY WYWOŁAĆ SKŁADANIE, DZIĘKI CZEMU BĘDZIEMY MOGLI ZAPROJEKTOWAĆ NOWE MINIMALIZOWANE I AKTYWNE STRUKTURY. ANALIZA STATYSTYCZNA ZMIENNYCH STRUKTURY/DZIAŁALNOŚCI UZYSKANYCH PODCZAS TYCH TESTÓW UMOŻLIWI RÓWNIEŻ OPRACOWANIE MOŻLIWYCH INTELIGENTNYCH NARZĘDZI DO PRZEWIDYWANIA CPPS. PROPONUJEMY RÓWNIEŻ SYNTEZĘ TRZECH SOND FLUORESCENCYJNYCH DO ŚLEDZENIA MECHANIZMU ADSORPCJI PROPONOWANYCH ZŁOŻONYCH PEPTYDÓW. ZMIANY W MIKROŚRODOWISKU OTACZAJĄCYM SONDĘ UMOŻLIWIĄ UZYSKANIE INFORMACJI NA TEMAT PH, CIŚNIENIA BOCZNEGO MEMBRANY LUB TWORZENIA ZORGANIZOWANYCH DOMEN LUB TRATW. AMBITNE CELE ZAPROPONOWANE W TYM PROJEKCIE SĄ UZASADNIONE OGROMNĄ NAGRODĄ, JAKĄ OTRZYMAMY W REZULTACIE. FORMUŁOWANIE KOMERCYJNYCH I KONKURENCYJNYCH ODCZYNNIKÓW DO TERAPII GENETYCZNEJ, ROZWÓJ PLATFORM DO DOSTARCZANIA PHARMACOS ORAZ ROZWÓJ TORBIELI FLUORESCENCYJNYCH SOND MEMBRANOWYCH TO KONKRETNE PRZYKŁADY TEGO, CO MOŻEMY OSIĄGNĄĆ DZIĘKI TEMU WYZWANIU. DŁUGOTERMINOWE KONSEKWENCJE WIEDZY UZYSKANEJ W TRAKCIE TEGO PROJEKTU MOGĄ MIEĆ WYRAŹNY I OGÓLNY WPŁYW NA DZIEDZINY NAUKI O KLUCZOWYM ZNACZENIU DLA PRZYSZŁOŚCI SPOŁECZEŃSTWA, TAKIE JAK TRANSPORT PRZEZ MEMBRANY, KONTROLOWANE UWALNIANIE NARKOTYKÓW I TRANSFECCION PRZEZ WEKTORY NIEWIRUSOWE. (Polish)
18 August 2022
0 references
Santiago de Compostela
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
CTQ2014-59646-R
0 references