GERM-CENTER B CELLS: PHYSIOLOGY AND PATHOGENESIS (Q3186800)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3186800 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | GERM-CENTER B CELLS: PHYSIOLOGY AND PATHOGENESIS |
Project Q3186800 in Spain |
Statements
210,830.39 Euro
0 references
387,200.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
30 December 2016
0 references
31 December 2020
0 references
FUNDACION CENTRO NAL DE INV. CARDIOVASCULARES CARLOS III
0 references
28029
0 references
OS CENTROS GERMINALES SON MICROESTRUCTURAS EN LAS QUE LAS CELULAS B QUE HAN SIDO ACTIVADAS POR ANTIGENO LLEVAN A CABO UN PROGRAMA DE DIFERENCIACION TERMINAL QUE IMPLICA LA DIVERSIFICACION DE SUS GENES DE INMUNOGLOBULINAS (IG). COMO RESULTADO DE ESTE PROGRAMA, LAS CELULAS B QUE ABANDONAN EL CENTRO GERMINAL EXPRESAN IGS DE ALTA AFINIDAD, YA SEA COMO CELULAS PLASMATICAS, SECRETORAS DE ANTICUERPOS, O COMO CELULAS B MEMORIA. LA DIVERSIFICACION DE ANTICUERPOS EN LOS CENTROS GERMINALES SE INICIA CON LA DEAMINASA INDUCIDA POR ACTIVACION (AID, GEN AICDA) Y CONLLEVA LA INTRODUCCION DE MUTACIONES EN LA REGION VARIABLE DE LOS ANTICUERPOS, RESPONSABLE DEL RECONOCIMIENTO ANTIGENICO (SHM), Y LA GENERACION DE ISOTIPOS DIFERENTES DE IGM (IGG, IGE, IGA) MEDIANTE EL CAMBIO DE ISOTIPO (CSR). LA DIVERSIFICACION DE LOS GENES DE IG, COMBINADA CON LOS PROCESOS PROLIFERATIVOS Y SELECTIVOS, HACEN DE LOS CENTROS GERMINALES UN ENTORNO DE GRAN RELEVANCIA BIOMEDICA. ASI, LA AUSENCIA DE CENTROS GERMINALES DA LUGAR A INMUNODEFICIENCIAS, PERO POR OTRA PARTE LAS CELULAS B DE CENTRO GERMINAL SON EL ORIGEN DE LA INMENSA MAYORIA DE LAS NEOPLASIAS LINFOIDES EN HUMANOS. ADEMAS, LA DIVERSIFICACION DE IGS EN CENTROS GERMINALES PUEDE FORTUITAMENTE GENERAR REACTIVIDAD CONTRA ANTIGENOS PROPIOS Y DESENCADENAR PROCESOS AUTOINMUNES._x000D_ EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS EL ESTUDIO DE LA FUNCION DE LOS CENTROS GERMINALES DESDE DOS PERSPECTIVAS DIFERENTES. 1) CTCF ES UN REGULADOR TRANSCRIPCIONAL IMPLICADO EN INTERACCIONES CROMATINICAS DE LARGO ALCANCE. EN EL PRIMER OBJETIVO DE ESTA PROPUESTA ABORDAREMOS EL PAPEL DE CTCF EN CENTROS GERMINALES Y ES POR TANTO UNA CONTINUACION DE UNO DE LOS OBJETIVOS PROPUESTOS EN NUESTRO PROYECTO GECELYM SAF2013-R. EN CONCRETO, HEMOS GENERADO RATONES PARA ELIMINAR CONDICIONALMENTE CTCF TRAS LA ACTIVACION DE LAS CELULAS B EN EL CENTRO GERMINAL (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) Y ENCONTRAMOS QUE CTCF ES ESENCIAL PARA LA INICIACION/MANTENIMIENTO DEL PROGRAMA TRANSCRIPCIONAL DE LAS CELULAS B DE CENTRO GERMINAL. AQUI ANALIZAREMOS EN DETALLE LOS MECANISMOS MOLECULARES IMPLICADOS EN ESTA FUNCION Y GENERAREMOS UN SEGUNDO MODELO DE RATON PARA ELIMINAR CTCF EN CELULAS B MAS INMADURAS Y PODER ASI ANALIZAR SU FUNCION EN LOS ESTADIOS MAS TEMPRANOS DE LA ACTIVACION B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) LA ATEROSCLEROSIS ES UNA ENFERMEDAD MUY PREVALENTE CON UN IMPORTANTE COMPONENTE INMUNE. SIN EMBARGO, LA CONTRIBUCION DE LA RESPUESTA INMUNE B A ESTE PROBLEMA SANITARIO NO ESTA BIEN DEFINIDA, Y SE LE HAN ATRIBUIDO TANTO EFECTOS AUTOINMUNES COMO PROTECTORES. NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES INDICAN QUE LA ATEROGENESIS ESTA ASOCIADA A UNA RESPUESTA DE CENTRO GERMINAL. AQUI CARACTERIZAREMOS EN DETALLE ESTA RESPUESTA Y LA CONTRIBUCION DE LA DIVERSIFICACION SECUNDARIA DE ANTICUERPOS A LA ATEROSCLEROSIS. FINALMENTE, LLEVAREMOS A CABO UN ESTUDIO FUNCIONAL DEL REPERTORIO DE ANTICUERPOS ASOCIADO A LA ATEROSCLEROSIS UTILIZANDO UNA ESTRATEGIA DE ALTA PROFUNDIDAD PARA SECUENCIAR Y CLONAR ANTICUERPOS PROCEDENTES DE CELULAS B INDIVIDUALES, CON EL FIN ULTIMO DE PODER EN EL FUTURO IDENTIFICAR ANTICUERPOS CON PROPIEDADES ATEROPROTECTORAS. (Spanish)
0 references
THE GERM CENTERS ARE MICROSTRUCTURES IN WHICH B CELLS THAT HAVE BEEN ACTIVATED BY ANTIGEN CARRY OUT A PROGRAM OF TERMINAL DIFFERENTIATION THAT INVOLVES THE DIVERSIFICATION OF THEIR IMMUNOGLOBULIN (IG) GENES. AS A RESULT OF THIS PROGRAM, B CELLS THAT LEAVE THE GERMINAL CENTER EXPRESS IGS OF HIGH AFFINITY, EITHER AS PLASMATIC CELLS, ANTIBODY SECRETORS, OR AS MEMORY B CELLS. THE DIVERSIFICATION OF ANTIBODIES IN GERMINAL CENTERS BEGINS WITH ACTIVATION-INDUCED DEAMINASE (AID, AICDA GENE) AND INVOLVES THE INTRODUCTION OF MUTATIONS IN THE VARIABLE REGION OF ANTIBODIES, RESPONSIBLE FOR THE ANTIGENICO RECOGNITION (SHM), AND THE GENERATION OF ISOTYPES OTHER THAN IGM (IGG, IGE, IGA) BY ISOTYPE CHANGE (CSR). THE DIVERSIFICATION OF GI GENES, COMBINED WITH PROLIFERATIVE AND SELECTIVE PROCESSES, MAKE GERMINAL CENTERS AN ENVIRONMENT OF GREAT RELEVANCE BIOMEDICINE. THUS, THE ABSENCE OF GERMINAL CENTERS RESULTS IN IMMUNODEFICIENCIES, BUT ON THE OTHER HAND THE GERM CENTER B CELLS ARE THE ORIGIN OF THE IMMENSE MAJORITY OF LYMPHOID NEOPLASMS IN HUMANS. In addition, the diversification of IGS in GERMINAL CENTRES can fortuitably GENERATE REACTIVITY against PROPIOUS ANTIGENS AND DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ In this project we propose the status of the functioning of the GERMINAL CENTRES from two different people. 1) CTCF IS A TRANSCRIPTIONAL REGULATOR INVOLVED IN LONG-RANGE CROMATINICAS INTERACTIONS. IN THE FIRST OBJECTIVE OF THIS PROPOSAL WE WILL ADDRESS THE ROLE OF CTCF IN GERMINAL CENTERS AND IS THEREFORE A CONTINUATION OF ONE OF THE OBJECTIVES PROPOSED IN OUR PROJECT GECELYM SAF2013-R. IN PARTICULAR, WE HAVE GENERATED MICE TO ELIMINATE CTCF CONDITIONALLY AFTER ACTIVATION OF CELLS B IN THE GERMINAL CENTER (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) AND WE FOUND THAT CTCF IS ESSENTIAL FOR THE INITIATION/MAINTENANCE OF THE TRANSCRIPTIONAL PROGRAM OF GERM CENTER B CELLS. HERE WE WILL ANALYSE IN DETAIL THE MOLECULAR MECHANISMS INVOLVED IN THIS FUNCTION AND GENERATE A SECOND RATON MODEL TO ELIMINATE CTCF IN MORE IMMATURE B CELLS AND THUS BE ABLE TO ANALYSE ITS FUNCTION IN THE EARLIER STAGES OF ACTIVATION B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATHEROSCLEROSIS IS A VERY PREVALENT DISEASE WITH AN IMPORTANT IMMUNE COMPONENT. HOWEVER, THE CONTRIBUTION OF THE IMMUNE RESPONSE B TO THIS HEALTH PROBLEM IS NOT WELL DEFINED, AND IT HAS BEEN ATTRIBUTED BOTH AUTOIMMUNE AND PROTECTIVE EFFECTS. OUR PRELIMINARY RESULTS INDICATE THAT ATEROGENESIS IS ASSOCIATED WITH A GERM CENTER RESPONSE. HERE WE WILL CHARACTERISE IN DETAIL THIS RESPONSE AND THE CONTRIBUTION OF SECONDARY DIVERSIFICATION OF ANTIBODIES TO ATHEROSCLEROSIS. FINALLY, WE WILL CONDUCT A FUNCTIONAL STUDY OF THE REPERTOIRE OF ANTIBODIES ASSOCIATED WITH ATHEROSCLEROSIS USING A HIGH DEPTH STRATEGY FOR SEQUENCING AND CLONING ANTIBODIES FROM INDIVIDUAL B CELLS, IN ORDER TO ULTIMATELY IDENTIFY ANTIBODIES WITH ATHEROPROTECTIVE PROPERTIES IN THE FUTURE. (English)
12 October 2021
0.239174531181401
0 references
LES CENTRES GERMINAUX SONT DES MICROSTRUCTURES DANS LESQUELLES LES CELLULES B QUI ONT ÉTÉ ACTIVÉES PAR L’ANTIGÈNE EXÉCUTENT UN PROGRAMME DE DIFFÉRENCIATION TERMINALE QUI IMPLIQUE LA DIVERSIFICATION DE LEURS GÈNES IMMUNOGLOBULINES (IG). GRÂCE À CE PROGRAMME, LES CELLULES B QUI QUITTENT LE CENTRE GERMINAL EXPRIMENT L’IGS DE HAUTE AFFINITÉ, SOIT COMME CELLULES PLASMATIQUES, SÉCRÉTEURS D’ANTICORPS, SOIT COMME CELLULES DE MÉMOIRE B. LA DIVERSIFICATION DES ANTICORPS DANS LES CENTRES GERMINAUX COMMENCE PAR LA DÉSAMINASE INDUITE PAR ACTIVATION (AIDE, GÈNE AICDA) ET IMPLIQUE L’INTRODUCTION DE MUTATIONS DANS LA RÉGION VARIABLE DES ANTICORPS, RESPONSABLES DE LA RECONNAISSANCE ANTIGENICO (SHM), ET LA GÉNÉRATION D’ISOTYPES AUTRES QUE L’IGM (IGG, IGE, IGA) PAR CHANGEMENT D’ISOTYPE (CSR). LA DIVERSIFICATION DES GÈNES GI, COMBINÉE À DES PROCESSUS PROLIFÉRATIFS ET SÉLECTIFS, FAIT DES CENTRES GERMINAUX UN ENVIRONNEMENT DE GRANDE PERTINENCE DE LA BIOMÉDECINE. AINSI, L’ABSENCE DE CENTRES GERMINAUX ENTRAÎNE DES IMMUNODÉFICIENCES, MAIS D’AUTRE PART, LES CELLULES DU CENTRE GERMINAL B SONT À L’ORIGINE DE L’IMMENSE MAJORITÉ DES NÉOPLASMES LYMPHOÏDES CHEZ L’HOMME. En outre, la diversification des IGS dans les CENTRES GERMINAUX peut fort bien GÉNÉRAL REACTIVITÉ contre les ANTIGENS PROPIEUX ET DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ Dans ce projet, nous proposons le statut du fonctionnement des CENTRES GERMINALES de deux personnes différentes. 1) CTCF EST UN RÉGULATEUR DE TRANSCRIPTION IMPLIQUÉ DANS LES INTERACTIONS À LONGUE DISTANCE DE CROMATINICAS. DANS LE PREMIER OBJECTIF DE CETTE PROPOSITION, NOUS ABORDERONS LE RÔLE DE CTCF DANS LES CENTRES GERMINAUX ET EST DONC UNE CONTINUATION DE L’UN DES OBJECTIFS PROPOSÉS DANS NOTRE PROJET GECELYM SAF2013-R. EN PARTICULIER, NOUS AVONS GÉNÉRÉ DES SOURIS POUR ÉLIMINER CTCF CONDITIONNELLEMENT APRÈS ACTIVATION DES CELLULES B DANS LE CENTRE GERMINAL (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) ET NOUS AVONS CONSTATÉ QUE LE CTCF EST ESSENTIEL POUR L’INITIATION/MAINTENANCE DU PROGRAMME TRANSCRIPTIONNEL DES CELLULES B DU CENTRE GERMINAL. ICI, NOUS ALLONS ANALYSER EN DÉTAIL LES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES IMPLIQUÉS DANS CETTE FONCTION ET GÉNÉRER UN DEUXIÈME MODÈLE RATON POUR ÉLIMINER LE CTCF DANS LES CELLULES B PLUS IMMATURES ET AINSI ÊTRE EN MESURE D’ANALYSER SA FONCTION DANS LES PREMIERS STADES DE L’ACTIVATION B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) L’ATHÉROSCLÉROSE EST UNE MALADIE TRÈS RÉPANDUE AVEC UN COMPOSANT IMMUNITAIRE IMPORTANT. CEPENDANT, LA CONTRIBUTION DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE B À CE PROBLÈME DE SANTÉ N’EST PAS BIEN DÉFINIE, ET ON LUI A ATTRIBUÉ À LA FOIS DES EFFETS AUTO-IMMUNES ET DES EFFETS PROTECTEURS. NOS RÉSULTATS PRÉLIMINAIRES INDIQUENT QU’ATEROGENESIS EST ASSOCIÉ À UNE RÉPONSE AU CENTRE GERMINATIF. ICI, NOUS CARACTÉRISERONS EN DÉTAIL CETTE RÉPONSE ET LA CONTRIBUTION DE LA DIVERSIFICATION SECONDAIRE DES ANTICORPS À L’ATHÉROSCLÉROSE. ENFIN, NOUS RÉALISERONS UNE ÉTUDE FONCTIONNELLE DU RÉPERTOIRE DES ANTICORPS ASSOCIÉS À L’ATHÉROSCLÉROSE EN UTILISANT UNE STRATÉGIE DE HAUTE PROFONDEUR POUR LE SÉQUENÇAGE ET LE CLONAGE DES ANTICORPS DE CELLULES B INDIVIDUELLES, AFIN D’IDENTIFIER FINALEMENT LES ANTICORPS AYANT DES PROPRIÉTÉS ATHEROPROTECTIVES À L’AVENIR. (French)
4 December 2021
0 references
DIE KEIMZENTREN SIND MIKROSTRUKTUREN, IN DENEN B-ZELLEN, DIE DURCH ANTIGEN AKTIVIERT WURDEN, EIN PROGRAMM DER TERMINALEN DIFFERENZIERUNG DURCHFÜHREN, DAS DIE DIVERSIFIZIERUNG IHRER IMMUNGLOBULIN-GENE (IG) BEINHALTET. ALS ERGEBNIS DIESES PROGRAMMS, B-ZELLEN, DIE DAS KEIMINALZENTRUM VERLASSEN, DRÜCKEN IGS HOHER AFFINITÄT AUS, ENTWEDER ALS PLASMAZELLEN, ANTIKÖRPER-SEKRETOREN ODER ALS GEDÄCHTNIS-B-ZELLEN. DIE DIVERSIFIZIERUNG VON ANTIKÖRPERN IN KEIMZENTREN BEGINNT MIT AKTIVIERUNGS-INDUZIERTER DEAMINASE (HILFE, AICDA-GEN) UND BEINHALTET DIE EINFÜHRUNG VON MUTATIONEN IN DER VARIABLEN REGION VON ANTIKÖRPERN, DIE FÜR DIE ANTIGENICO-ERKENNUNG (SHM) VERANTWORTLICH SIND, UND DIE ERZEUGUNG VON ISOTYPEN AUSSER IGM (IGG, IGE, IGA) DURCH ISOTYPÄNDERUNG (CSR). DIE DIVERSIFIKATION VON GI-GENEN, KOMBINIERT MIT PROLIFERATIVEN UND SELEKTIVEN PROZESSEN, MACHT KEIMZENTREN ZU EINEM UMFELD VON GROSSER RELEVANZ BIOMEDIZIN. SO FÜHRT DAS FEHLEN VON KEIMZENTREN ZU IMMUNSCHWÄCHEN, AUF DER ANDEREN SEITE SIND DIE KEIMZENTRUM B-ZELLEN DER URSPRUNG DER IMMENSEN MEHRHEIT DER LYMPHOIDEN NEOPLASMEN BEIM MENSCHEN. Darüber hinaus kann die Diversifikation von IGS in GERMINAL CENTRES wahrscheinlich gegen PROPIOUS ANTIGEN UND DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_GENERATE REACTIVITY gegen PROPIOUS ANTIGEN UND DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_In diesem Projekt vorschlagen wir den Status der Funktion der GERMINAL CENTRES von zwei verschiedenen Personen. 1) CTCF IST EIN TRANSKRIPTIONSREGLER, DER AN LANGRÄUMIGEN CROMATINICAS-INTERAKTIONEN BETEILIGT IST. IM ERSTEN ZIEL DIESES VORSCHLAGS WERDEN WIR DIE ROLLE DER CTCF IN KEIMZENTREN ANSPRECHEN UND IST DAHER EINE FORTSETZUNG EINES DER IN UNSEREM PROJEKT GECELYM SAF2013-R. VORGESCHLAGENEN ZIELE, INSBESONDERE MÄUSE, UM CTCF BEDINGT NACH AKTIVIERUNG DER ZELLEN B IM KEIMZENTRUM ZU BESEITIGEN (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) UND WIR FANDEN HERAUS, DASS CTCF FÜR DIE INITIIERUNG/INSTANDHALTUNG DES TRANSKRIPTIONSPROGRAMMS VON KEIMZENTRUM B-ZELLEN UNERLÄSSLICH IST. HIER WERDEN WIR DIE MOLEKULAREN MECHANISMEN, DIE AN DIESER FUNKTION BETEILIGT SIND, EINGEHEND ANALYSIEREN UND EIN ZWEITES RATONMODELL GENERIEREN, UM CTCF IN UNREIFEN B-ZELLEN ZU BESEITIGEN UND SO IN DER LAGE ZU SEIN, SEINE FUNKTION IN DEN FRÜHEREN PHASEN DER AKTIVIERUNG B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATHEROSKLEROSE IST EINE SEHR HÄUFIGE ERKRANKUNG MIT EINER WICHTIGEN IMMUNKOMPONENTE. ALLERDINGS IST DER BEITRAG DER IMMUNANTWORT B ZU DIESEM GESUNDHEITSPROBLEM NICHT GENAU DEFINIERT, UND ES WURDE SOWOHL AUTOIMMUN ALS AUCH SCHUTZWIRKUNGEN ZUGESCHRIEBEN. UNSERE VORLÄUFIGEN ERGEBNISSE DEUTEN DARAUF HIN, DASS ATEROGENESIS MIT EINER KEIMZENTRUMSREAKTION ASSOZIIERT IST. HIER WERDEN WIR DIESE REAKTION UND DEN BEITRAG DER SEKUNDÄREN DIVERSIFIZIERUNG VON ANTIKÖRPERN ZUR ATHEROSKLEROSE IM DETAIL CHARAKTERISIEREN. SCHLIESSLICH WERDEN WIR EINE FUNKTIONELLE UNTERSUCHUNG DES REPERTOIRES VON ANTIKÖRPERN IM ZUSAMMENHANG MIT ATHEROSKLEROSE MIT EINER HOCHTIEFEN STRATEGIE ZUR SEQUENZIERUNG UND KLONIERUNG VON ANTIKÖRPERN AUS EINZELNEN B-ZELLEN DURCHFÜHREN, UM LETZTLICH IN ZUKUNFT ANTIKÖRPER MIT ATHEROPROTECTIVE-EIGENSCHAFTEN ZU IDENTIFIZIEREN. (German)
9 December 2021
0 references
DE KIEMCENTRA ZIJN MICROSTRUCTUREN WAARIN B-CELLEN DIE ZIJN GEACTIVEERD DOOR ANTIGEEN EEN PROGRAMMA VAN TERMINALE DIFFERENTIATIE UITVOEREN DAT DE DIVERSIFICATIE VAN HUN IMMUNOGLOBULINE (IG) GENEN IMPLICEERT. ALS GEVOLG VAN DIT PROGRAMMA, B-CELLEN DIE HET LEVENDE CENTRUM TE VERLATEN UITDRUKKEN IGS VAN HOGE AFFINITEIT, HETZIJ ALS PLASMATISCHE CELLEN, ANTILICHAAM SECRETORS, OF ALS GEHEUGEN B CELLEN. DE DIVERSIFICATIE VAN ANTILICHAMEN IN LEVENDE CENTRA BEGINT MET ACTIVERING-GEÏNDUCEERDE DEAMINASE (AID, AICDA-GEN) EN IMPLICEERT DE INTRODUCTIE VAN MUTATIES IN HET VARIABELE GEBIED VAN ANTILICHAMEN, VERANTWOORDELIJK VOOR DE ANTIGENICO-ERKENNING (SHM), EN DE GENERATIE VAN ANDERE ISOTYPES DAN IGM (IGG, IGE, IGA) DOOR ISOTYPEVERANDERING (MVO). DE DIVERSIFICATIE VAN GI GENEN, GECOMBINEERD MET PROLIFERATIEVE EN SELECTIEVE PROCESSEN, MAKEN LEVENDE CENTRA EEN OMGEVING VAN GROTE RELEVANTIE BIOMEDICINE. DUS, DE AFWEZIGHEID VAN LEVENDE CENTRA RESULTEERT IN IMMUNODEFICIËNTIES, MAAR AAN DE ANDERE KANT ZIJN DE KIEMCENTRUM B-CELLEN DE OORSPRONG VAN DE IMMENSE MEERDERHEID VAN LYMFOÏDE NEOPLASMA’S BIJ MENSEN. Bovendien kan de diversificatie van IGS in GERMINAL CENTRES waarschijnlijk GENERATE REACTIVITEIT tegen PROPIOUS ANTIGENS EN DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ In dit project stellen wij de status van de werking van de GERMINAL CENTRES van twee verschillende mensen voor. 1) CTCF IS EEN TRANSCRIPTIONELE REGULATOR BETROKKEN BIJ LANGE AFSTAND CROMATINICAS INTERACTIES. IN DE EERSTE DOELSTELLING VAN DIT VOORSTEL ZULLEN WE DE ROL VAN CTCF IN LEVENDE CENTRA AANPAKKEN EN DAAROM EEN VOORTZETTING ZIJN VAN EEN VAN DE DOELSTELLINGEN DIE WORDEN VOORGESTELD IN ONS PROJECT GECELYM SAF2013-R. IN HET BIJZONDER, HEBBEN WE MUIZEN GEGENEREERD OM CTCF VOORWAARDELIJK TE ELIMINEREN NA ACTIVERING VAN CELLEN B IN HET LEVENDE CENTRUM (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) EN WE VONDEN DAT CTCF ESSENTIEEL IS VOOR HET INITIËREN/ONDERHOUD VAN HET TRANSCRIPTIONELE PROGRAMMA VAN KIEMCENTRUM B-CELLEN. HIER ZULLEN WE DE MOLECULAIRE MECHANISMEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ DEZE FUNCTIE IN DETAIL ANALYSEREN EN EEN TWEEDE RATON-MODEL GENEREREN OM CTCF IN MEER ONVOLGROEIDE B-CELLEN TE ELIMINEREN EN ZO DE FUNCTIE ERVAN TE ANALYSEREN IN DE EERDERE STADIA VAN ACTIVERING B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATHEROSCLEROSE IS EEN ZEER VOORKOMENDE ZIEKTE MET EEN BELANGRIJKE IMMUUNCOMPONENT. DE BIJDRAGE VAN DE IMMUUNRESPONS B AAN DIT GEZONDHEIDSPROBLEEM IS ECHTER NIET GOED GEDEFINIEERD EN HET IS ZOWEL AUTO-IMMUUN ALS BESCHERMENDE EFFECTEN TOEGESCHREVEN. ONZE VOORLOPIGE RESULTATEN WIJZEN EROP DAT ATEROGENESIS GEASSOCIEERD WORDT MET EEN KIEMCENTRUMRESPONS. HIER ZULLEN WE DEZE REACTIE EN DE BIJDRAGE VAN SECUNDAIRE DIVERSIFICATIE VAN ANTILICHAMEN AAN ATHEROSCLEROSE IN DETAIL KARAKTERISEREN. TOT SLOT ZULLEN WE EEN FUNCTIONELE STUDIE UITVOEREN VAN HET REPERTOIRE VAN ANTILICHAMEN GEASSOCIEERD MET ATHEROSCLEROSE MET BEHULP VAN EEN HOGE DIEPTESTRATEGIE VOOR HET RANGSCHIKKEN EN KLONEN VAN ANTILICHAMEN UIT INDIVIDUELE B-CELLEN, OM UITEINDELIJK ANTILICHAMEN MET ATHEROPROTECTIVE EIGENSCHAPPEN IN DE TOEKOMST TE IDENTIFICEREN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
I CENTRI GERMINALI SONO MICROSTRUTTURE IN CUI LE CELLULE B CHE SONO STATE ATTIVATE DALL'ANTIGENE SVOLGONO UN PROGRAMMA DI DIFFERENZIAZIONE TERMINALE CHE COMPORTA LA DIVERSIFICAZIONE DEI LORO GENI IMMUNOGLOBULINE (IG). COME RISULTATO DI QUESTO PROGRAMMA, LE CELLULE B CHE LASCIANO IL CENTRO GERMINALE ESPRIMONO IGS DI ALTA AFFINITÀ, SIA COME CELLULE PLASMATICHE, SECRETORI DI ANTICORPI, SIA COME CELLULE B DI MEMORIA. LA DIVERSIFICAZIONE DEGLI ANTICORPI NEI CENTRI GERMINALI INIZIA CON LA DEAMINASI INDOTTA DALL'ATTIVAZIONE (AIUTO, GENE AICDA) E COMPORTA L'INTRODUZIONE DI MUTAZIONI NELLA REGIONE VARIABILE DEGLI ANTICORPI, RESPONSABILI DEL RICONOSCIMENTO ANTIGENICO (SHM), E LA GENERAZIONE DI ISOTIPI DIVERSI DA IGM (IGG, IGE, IGA) PER CAMBIAMENTO ISOTIPO (CSR). LA DIVERSIFICAZIONE DEI GENI IG, UNITA A PROCESSI PROLIFERATIVI E SELETTIVI, FANNO DEI CENTRI GERMINALI UN AMBIENTE DI GRANDE RILEVANZA BIOMEDICINA. COSÌ, L'ASSENZA DI CENTRI GERMINALI PROVOCA IMMUNODEFICIENZE, MA D'ALTRA PARTE LE CELLULE DEL CENTRO GERMINALE B SONO L'ORIGINE DELLA STRAGRANDE MAGGIORANZA DELLE NEOPLASIE LINFOIDI NELL'UOMO. Inoltre, la diversificazione degli IGS in CENTRES GERMINALI può fortuitamente GENERATE REACTIVITY contro gli ANTIGENI PROPIOSI E PROCESSI DESENDE AUTOINMUNES._x000D_ In questo progetto proponiamo lo stato di funzionamento dei CENTRES GERMINALI da due persone diverse. 1) CTCF È UN REGOLATORE TRASCRIZIONALE COINVOLTO NELLE INTERAZIONI A LUNGO RAGGIO DI CROMATINICAS. NEL PRIMO OBIETTIVO DI QUESTA PROPOSTA AFFRONTEREMO IL RUOLO DEL CTCF NEI CENTRI GERMINALI ED È QUINDI UNA CONTINUAZIONE DI UNO DEGLI OBIETTIVI PROPOSTI NEL NOSTRO PROGETTO GECELYM SAF2013-R. IN PARTICOLARE, ABBIAMO GENERATO TOPI PER ELIMINARE IL CTCF CONDIZIONATAMENTE DOPO L'ATTIVAZIONE DELLE CELLULE B NEL CENTRO GERMINALE (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) E ABBIAMO SCOPERTO CHE IL CTCF È ESSENZIALE PER L'INIZIAZIONE/MANUTENZIONE DEL PROGRAMMA TRASCRIZIONALE DELLE CELLULE B DEL CENTRO GERMINALE. QUI ANALIZZEREMO IN DETTAGLIO I MECCANISMI MOLECOLARI COINVOLTI IN QUESTA FUNZIONE E GENEREREMO UN SECONDO MODELLO DI RATON PER ELIMINARE IL CTCF NELLE CELLULE B PIÙ IMMATURE ED ESSERE QUINDI IN GRADO DI ANALIZZARNE LA FUNZIONE NELLE PRIME FASI DI ATTIVAZIONE B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) L'ATEROSCLEROSI È UNA MALATTIA MOLTO DIFFUSA CON UN IMPORTANTE COMPONENTE IMMUNITARIO. TUTTAVIA, IL CONTRIBUTO DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA B A QUESTO PROBLEMA DI SALUTE NON È BEN DEFINITO ED È STATO ATTRIBUITO SIA AGLI EFFETTI AUTOIMMUNI CHE PROTETTIVI. I NOSTRI RISULTATI PRELIMINARI INDICANO CHE ATEROGENESIS È ASSOCIATO A UNA RISPOSTA AL CENTRO GERMINALE. QUI CARATTERIZZEREMO IN DETTAGLIO QUESTA RISPOSTA E IL CONTRIBUTO DELLA DIVERSIFICAZIONE SECONDARIA DEGLI ANTICORPI ALL'ATEROSCLEROSI. INFINE, CONDURREMO UNO STUDIO FUNZIONALE DEL REPERTORIO DI ANTICORPI ASSOCIATI ALL'ATEROSCLEROSI UTILIZZANDO UNA STRATEGIA AD ALTA PROFONDITÀ PER IL SEQUENZIAMENTO E LA CLONAZIONE DI ANTICORPI DA SINGOLE CELLULE B, AL FINE DI IDENTIFICARE IN FUTURO ANTICORPI CON PROPRIETÀ ATHEROPROTECTIVE. (Italian)
16 January 2022
0 references
ΤΑ ΚΈΝΤΡΑ ΜΙΚΡΟΒΊΩΝ ΕΊΝΑΙ ΜΙΚΡΟΔΟΜΈΣ ΣΤΙΣ ΟΠΟΊΕΣ ΤΑ Β ΚΎΤΤΑΡΑ ΠΟΥ ΈΧΟΥΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΘΕΊ ΑΠΌ ΤΟ ΑΝΤΙΓΌΝΟ ΕΚΤΕΛΟΎΝ ΈΝΑ ΠΡΌΓΡΑΜΜΑ ΤΕΛΙΚΉΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗΣ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΆΝΕΙ ΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΑΝΟΣΟΣΦΑΙΡΊΝΗΣ (IG). ΩΣ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΑΥΤΟΎ ΤΟΥ ΠΡΟΓΡΆΜΜΑΤΟΣ, ΤΑ ΚΎΤΤΑΡΑ Β ΠΟΥ ΕΓΚΑΤΑΛΕΊΠΟΥΝ ΤΟ ΖΩΙΚΌ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΌ ΚΈΝΤΡΟ ΕΚΦΡΆΖΟΥΝ IGS ΥΨΗΛΉΣ ΣΥΓΓΈΝΕΙΑΣ, ΕΊΤΕ ΩΣ ΠΛΑΣΜΑΤΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ, ΕΚΚΡΙΤΈΣ ΑΝΤΙΣΩΜΆΤΩΝ, ΕΊΤΕ ΩΣ ΚΎΤΤΑΡΑ ΜΝΉΜΗΣ Β. Η ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΑΝΤΙΣΩΜΆΤΩΝ ΣΤΑ ΚΈΝΤΡΑ ΖΩΙΚΟΎ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟΎ ΥΛΙΚΟΎ ΑΡΧΊΖΕΙ ΜΕ ΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ-ΕΠΑΓΌΜΕΝΗ ΑΠΑΜΙΝΆΣΗ (ΕΝΊΣΧΥΣΗ, ΓΟΝΊΔΙΟ AICDA) ΚΑΙ ΠΕΡΙΛΑΜΒΆΝΕΙ ΤΗΝ ΕΙΣΑΓΩΓΉ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΩΝ ΣΤΗ ΜΕΤΑΒΛΗΤΉ ΠΕΡΙΟΧΉ ΤΩΝ ΑΝΤΙΣΩΜΆΤΩΝ, ΠΟΥ ΕΊΝΑΙ ΥΠΕΎΘΥΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΓΝΏΡΙΣΗ ANTIGENICO (SHM), ΚΑΙ ΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΊΑ ΙΣΟΤΎΠΩΝ ΕΚΤΌΣ ΑΠΌ IGM (IGG, IGE, IGA) ΑΠΌ ΤΗΝ ΑΛΛΑΓΉ ΙΣΟΤΎΠΟΥ (CSR). Η ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΓΕ, ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΌ ΜΕ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΤΙΚΈΣ ΚΑΙ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΈΣ ΔΙΕΡΓΑΣΊΕΣ, ΚΑΘΙΣΤΟΎΝ ΤΑ ΚΈΝΤΡΑ ΖΩΙΚΟΎ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟΎ ΥΛΙΚΟΎ ΈΝΑ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝ ΜΕΓΆΛΗΣ ΣΗΜΑΣΊΑΣ ΓΙΑ ΤΗ ΒΙΟΪΑΤΡΙΚΉ. ΈΤΣΙ, Η ΑΠΟΥΣΊΑ ΤΟΥ ΖΩΙΚΟΎ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟΎ ΚΈΝΤΡΟΥ ΟΔΗΓΕΊ ΣΕ ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΆΡΚΕΙΕΣ, ΑΛΛΆ ΑΠΌ ΤΗΝ ΆΛΛΗ ΠΛΕΥΡΆ ΤΑ ΚΎΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΚΈΝΤΡΟΥ ΓΕΝΝΗΤΙΚΏΝ ΟΡΓΆΝΩΝ Β ΕΊΝΑΙ Η ΠΡΟΈΛΕΥΣΗ ΤΗΣ ΤΕΡΆΣΤΙΑΣ ΠΛΕΙΟΨΗΦΊΑΣ ΤΩΝ ΛΕΜΦΟΕΙΔΏΝ ΝΕΟΠΛΑΣΜΆΤΩΝ ΣΤΟΝ ΆΝΘΡΩΠΟ. Επιπλέον, η διαφοροποίηση του IGS στα ΓΕΡΜΙΝΙΚΑ ΚΕΝΤΡΑ μπορεί κάλλιστα να γίνει ΓΕΝΙΚΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑ κατά των ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΩΝ ΑΝΤΙΓΡΑΜΜΑΤΩΝ ΚΑΙ των ΔΕΣΕΝΕΩΝ ΑΥΤΟΙΝΩΝ._x000D_ Σε αυτό το έργο προτείνουμε την κατάσταση λειτουργίας των ΓΕΡΜΙΝΙΚΩΝ ΚΕΝΤΡΩΝ από δύο διαφορετικούς ανθρώπους. 1) ΤΟ CTCF ΕΊΝΑΙ ΈΝΑΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΌΣ ΡΥΘΜΙΣΤΉΣ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΕΤΑΙ ΣΤΙΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ CROMATINICAS ΜΕΓΆΛΗΣ ΕΜΒΈΛΕΙΑΣ. ΣΤΟΝ ΠΡΏΤΟ ΣΤΌΧΟ ΤΗΣ ΠΑΡΟΎΣΑΣ ΠΡΌΤΑΣΗΣ ΘΑ ΕΞΕΤΆΣΟΥΜΕ ΤΟ ΡΌΛΟ ΤΟΥ CTCF ΣΤΑ ΚΈΝΤΡΑ ΖΩΙΚΟΎ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΟΎ ΥΛΙΚΟΎ ΚΑΙ, ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΑΠΟΤΕΛΕΊ ΣΥΝΈΧΕΙΑ ΕΝΌΣ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΣΤΌΧΟΥΣ ΠΟΥ ΠΡΟΤΕΊΝΟΝΤΑΙ ΣΤΟ ΈΡΓΟ ΜΑΣ GECELYM SAF2013-R. ΕΙΔΙΚΌΤΕΡΑ, ΈΧΟΥΜΕ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΕΙ ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΆΛΕΙΨΗ ΤΟΥ CTCF ΥΠΌ ΌΡΟΥΣ ΜΕΤΆ ΤΗΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ Β ΣΤΟ ΖΩΙΚΌ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΌ ΚΈΝΤΡΟ (CTCFFL/FL· AICDA-CRETG/+) ΚΑΙ ΔΙΑΠΙΣΤΏΣΑΜΕ ΌΤΙ ΤΟ CTCF ΕΊΝΑΙ ΑΠΑΡΑΊΤΗΤΟ ΓΙΑ ΤΗΝ ΈΝΑΡΞΗ/ΔΙΑΤΉΡΗΣΗ ΤΟΥ ΜΕΤΑΓΡΑΦΙΚΟΎ ΠΡΟΓΡΆΜΜΑΤΟΣ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΤΟΥ ΚΈΝΤΡΟΥ ΓΕΝΝΗΤΙΚΏΝ ΟΡΓΆΝΩΝ Β. ΕΔΏ ΘΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΛΕΠΤΟΜΕΡΏΣ ΤΟΥΣ ΜΟΡΙΑΚΟΎΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΉ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΚΑΙ ΘΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΟΥΜΕ ΈΝΑ ΔΕΎΤΕΡΟ ΜΟΝΤΈΛΟ RATON ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΞΆΛΕΙΨΗ ΤΟΥ CTCF ΣΕ ΠΙΟ ΑΝΏΡΙΜΑ ΚΎΤΤΑΡΑ Β ΚΑΙ ΈΤΣΙ ΘΑ ΜΠΟΡΈΣΟΥΜΕ ΝΑ ΑΝΑΛΎΣΟΥΜΕ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΤΟΥ ΣΤΑ ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΑ ΣΤΆΔΙΑ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗΣ B (CTCFFL/FL· CD19-CREKI/+). 2) Η ΑΘΗΡΟΣΚΛΉΡΩΣΗ ΕΊΝΑΙ ΜΙΑ ΠΟΛΎ ΔΙΑΔΕΔΟΜΈΝΗ ΑΣΘΈΝΕΙΑ ΜΕ ΈΝΑ ΣΗΜΑΝΤΙΚΌ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΌ ΣΥΣΤΑΤΙΚΌ. ΩΣΤΌΣΟ, Η ΣΥΜΒΟΛΉ ΤΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΚΉΣ ΑΠΌΚΡΙΣΗΣ Β ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΠΡΌΒΛΗΜΑ ΥΓΕΊΑΣ ΔΕΝ ΕΊΝΑΙ ΣΑΦΏΣ ΚΑΘΟΡΙΣΜΈΝΗ ΚΑΙ ΈΧΕΙ ΑΠΟΔΟΘΕΊ ΤΌΣΟ ΑΥΤΟΆΝΟΣΗ ΌΣΟ ΚΑΙ ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΆ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ. ΤΑ ΠΡΟΚΑΤΑΡΚΤΙΚΆ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΌΤΙ Η ATEROGENESIS ΣΥΝΔΈΕΤΑΙ ΜΕ ΜΙΑ ΑΠΌΚΡΙΣΗ ΣΤΟ ΚΈΝΤΡΟ ΜΙΚΡΟΒΊΩΝ. ΕΔΏ ΘΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΣΟΥΜΕ ΛΕΠΤΟΜΕΡΏΣ ΑΥΤΉ ΤΗΝ ΑΠΆΝΤΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΣΥΜΒΟΛΉ ΤΗΣ ΔΕΥΤΕΡΟΓΕΝΟΎΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗΣ ΤΩΝ ΑΝΤΙΣΩΜΆΤΩΝ ΣΤΗΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΉΡΩΣΗ. ΤΈΛΟΣ, ΘΑ ΔΙΕΝΕΡΓΉΣΟΥΜΕ ΜΙΑ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΉ ΜΕΛΈΤΗ ΤΟΥ ΡΕΠΕΡΤΟΡΊΟΥ ΤΩΝ ΑΝΤΙΣΩΜΆΤΩΝ ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΑΘΗΡΟΣΚΛΉΡΩΣΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΏΝΤΑΣ ΜΙΑ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΉ ΥΨΗΛΟΎ ΒΆΘΟΥΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΛΛΗΛΟΥΧΊΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΚΛΩΝΟΠΟΊΗΣΗ ΑΝΤΙΣΩΜΆΤΩΝ ΑΠΌ ΜΕΜΟΝΩΜΈΝΑ ΚΎΤΤΑΡΑ Β, ΠΡΟΚΕΙΜΈΝΟΥ ΝΑ ΕΝΤΟΠΊΣΟΥΜΕ ΤΕΛΙΚΆ ΑΝΤΙΣΏΜΑΤΑ ΜΕ ATHEROPROTECTIVE ΙΔΙΌΤΗΤΕΣ ΣΤΟ ΜΈΛΛΟΝ. (Greek)
18 August 2022
0 references
KIMCENTRENE ER MIKROSTRUKTURER, HVOR B-CELLER, DER ER BLEVET AKTIVERET AF ANTIGEN, UDFØRER ET PROGRAM FOR TERMINAL DIFFERENTIERING, DER INVOLVERER DIVERSIFICERING AF DERES IMMUNGLOBULINGENER (IG). SOM ET RESULTAT AF DETTE PROGRAM UDTRYKKER B-CELLER, DER FORLADER AVLSCENTRET, IGS AF HØJ AFFINITET, ENTEN SOM PLASMACELLER, ANTISTOFSEKRETORER ELLER SOM HUKOMMELSE B-CELLER. DIVERSIFICERINGEN AF ANTISTOFFER I AVLSCENTRE BEGYNDER MED AKTIVERINGSINDUCERET DEAMINASE (AID, AICDA-GEN) OG INDEBÆRER INDFØRELSE AF MUTATIONER I DET VARIABLE OMRÅDE AF ANTISTOFFER, DER ER ANSVARLIGE FOR ANTIGENICO-GENKENDELSEN (SHM), OG GENERERING AF ANDRE ISOTYPER END IGM (IGG, IGE, IGA) VED ISOTYPEÆNDRING (CSR). DIVERSIFICERINGEN AF GI-GENER KOMBINERET MED PROLIFERATIVE OG SELEKTIVE PROCESSER GØR AVLSCENTRE TIL ET MILJØ AF STOR RELEVANS BIOMEDICIN. SÅLEDES RESULTERER FRAVÆRET AF AVLSCENTRE I IMMUNDEFEKTER, MEN PÅ DEN ANDEN SIDE ER KIMCENTRET B-CELLERNE OPRINDELSEN AF DET ENORME FLERTAL AF LYMFOIDE NEOPLASMER HOS MENNESKER. Desuden kan diversificeringen af IGS i GERMINAL CENTRES med god grund GENERATE REACTIVITY mod PROPIOUS ANTIGENER OG DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ I dette projekt foreslår vi status for driften af de GERMINAL CENTRES fra to forskellige personer. 1) CTCF ER EN TRANSSKRIPTIONSREGULATOR INVOLVERET I LANGTRÆKKENDE CROMATINICAS INTERAKTIONER. I DET FØRSTE MÅL MED DETTE FORSLAG VIL VI TAGE FAT PÅ CTCF'S ROLLE I AVLSCENTRE OG ER DERFOR EN FORTSÆTTELSE AF ET AF DE MÅL, DER FORESLÅS I VORES PROJEKT GECELYM SAF2013-R. VI HAR ISÆR GENERERET MUS FOR AT ELIMINERE CTCF BETINGET EFTER AKTIVERING AF CELLE B I AVLSCENTRET (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+), OG VI KONSTATEREDE, AT CTCF ER AFGØRENDE FOR INITIERING/VEDLIGEHOLDELSE AF TRANSSKRIPTIONSPROGRAM FOR KIMCENTER B-CELLER. HER VIL VI ANALYSERE DE MOLEKYLÆRE MEKANISMER, DER ER INVOLVERET I DENNE FUNKTION, OG GENERERE EN ANDEN RATON-MODEL FOR AT ELIMINERE CTCF I MERE UMODNE B-CELLER OG DERMED KUNNE ANALYSERE DENS FUNKTION I DE TIDLIGERE FASER AF AKTIVERING B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ÅREFORKALKNING ER EN MEGET UDBREDT SYGDOM MED EN VIGTIG IMMUNKOMPONENT. IMMUNRESPONS B'S BIDRAG TIL DETTE SUNDHEDSPROBLEM ER IMIDLERTID IKKE KLART DEFINERET, OG DET ER BLEVET TILSKREVET BÅDE AUTOIMMUNE OG BESKYTTENDE VIRKNINGER. VORES FORELØBIGE RESULTATER INDIKERER, AT ATEROGENESIS ER FORBUNDET MED EN KIMCENTERRESPONS. HER VIL VI KARAKTERISERE I DETALJER DENNE REAKTION OG BIDRAGET FRA SEKUNDÆR DIVERSIFICERING AF ANTISTOFFER MOD ÅREFORKALKNING. ENDELIG VIL VI GENNEMFØRE EN FUNKTIONEL UNDERSØGELSE AF REPERTOIRET AF ANTISTOFFER FORBUNDET MED ÅREFORKALKNING VED HJÆLP AF EN HØJ DYBDESTRATEGI FOR SEKVENTERING OG KLONING AF ANTISTOFFER FRA INDIVIDUELLE B-CELLER FOR I SIDSTE ENDE AT IDENTIFICERE ANTISTOFFER MED ATHEROPROTECTIVE EGENSKABER I FREMTIDEN. (Danish)
18 August 2022
0 references
BAKTEERIKESKUKSET OVAT MIKRORAKENTEITA, JOISSA ANTIGEENIN AKTIVOIMIA B-SOLUJA TOTEUTETAAN TERMINAALISEN ERIYTTÄMISEN OHJELMA, JOHON KUULUU IMMUNOGLOBULIINIGEENIEN (IG) MONIPUOLISTAMINEN. TÄMÄN OHJELMAN SEURAUKSENA B-SOLUT, JOTKA JÄTTÄVÄT SUKUSOLUJEN KESKUS ILMAISTA IGS KORKEA AFFINITEETTI, JOKO PLASMASOLUJA, VASTA-AINEIDEN ERITTEITÄ, TAI MUISTI B SOLUJA. VASTA-AINEIDEN MONIPUOLISTAMINEN SUKUSOLUJEN KESKUKSISSA ALKAA AKTIVAATIOINDUSOIDULLA DEAMINAASILLA (TUKI, AICDA-GEENI), JA SIIHEN LIITTYY MUTAATIOIDEN KÄYTTÖÖNOTTO MUUTTUVALLA VASTA-AINEIDEN ALUEELLA, JOKA VASTAA ANTIGENICO-TUNNISTUMISESTA (SHM), JA MUIDEN ISOTYYPPIEN KUIN IGM:N (IGG, IGE, IGA) SYNTYMINEN ISOTYYPIN MUUTOKSELLA (CSR). GI-GEENIEN MONIPUOLISTAMINEN YHDESSÄ PROLIFERATIIVISTEN JA SELEKTIIVISTEN PROSESSIEN KANSSA TEKEVÄT SUKUSOLUKESKUKSISTA YMPÄRISTÖN, JOLLA ON SUURI MERKITYS BIOLÄÄKETIETEESSÄ. NÄIN OLLEN SUKUSOLUJEN JA ALKIOIDEN PUUTTUMINEN JOHTAA IMMUUNIPUUTTEISIIN, MUTTA TOISAALTA SUKUSOLUJEN KESKUS B-SOLUT OVAT IHMISEN VALTAVAN ENEMMISTÖN LYMFOIDIKASVAINTEN ALKUPERÄ. Lisäksi IGS-järjestelmien monipuolistaminen GERMINAL CENTRES -palveluissa voi olla kannattavasti GENERATE REACTIVITY vastaan PROPIOUS ANTIGENS JA DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ Tässä hankkeessa ehdotamme kahden eri henkilön GERMINAL CENTRESin toiminnan tilaa. 1) CTCF ON TRANSKRIPTIOSÄÄDIN, JOKA OSALLISTUU PITKÄN KANTAMAN CROMATINICAS-VUOROVAIKUTUKSIIN. TÄMÄN EHDOTUKSEN ENSIMMÄISESSÄ TAVOITTEESSA TARKASTELEMME CTCF:N ROOLIA SUKUSOLUJEN JA ALKIOIDEN KESKUKSISSA, JA SIKSI SE ON JATKOA ERÄÄLLE HANKKEELLEMME GECELYM SAF2013-R EHDOTETUSTA TAVOITTEESTA. ERITYISESTI OLEMME TUOTTANEET HIIRIÄ CTCF:N POISTAMISEKSI EHDOLLISESTI SOLUJEN B AKTIVOINNIN JÄLKEEN SUKUSOLUJEN KESKUKSESSA (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) JA HAVAITSIMME, ETTÄ CTCF ON VÄLTTÄMÄTÖN SUKUSOLUKESKUKSEN B-SOLUJEN TRANSKRIPTIO-OHJELMAN ALOITTAMISEKSI/YLLÄPITÄMISEKSI. TÄSSÄ ANALYSOIDAAN YKSITYISKOHTAISESTI TÄHÄN TOIMINTOON LIITTYVIÄ MOLEKYYLIMEKANISMEJA JA LUODAAN TOINEN RATON-MALLI CTCF: N POISTAMISEKSI EPÄKYPSEMMISSÄ B-SOLUISSA JA SITEN PYSTYMME ANALYSOIMAAN SEN TOIMINTAA AKTIVAATIO B: N AIKAISEMMISSA VAIHEISSA (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATEROSKLEROOSI ON HYVIN YLEINEN SAIRAUS, JOLLA ON TÄRKEÄ IMMUUNIKOMPONENTTI. IMMUUNIVASTEEN B VAIKUTUSTA TÄHÄN TERVEYSONGELMAAN EI KUITENKAAN OLE MÄÄRITELTY TARKASTI, JA SEN ON KATSOTTU OLEVAN SEKÄ AUTOIMMUUNI- ETTÄ SUOJAAVA VAIKUTUS. ALUSTAVAT TULOKSET OSOITTAVAT, ETTÄ ATEROGENESIS LIITTYY BAKTEERIKESKUKSEN VASTAUKSEEN. TÄSSÄ KUVAILEMME YKSITYISKOHTAISESTI TÄTÄ VASTAUSTA JA ATEROSKLEROOSIN VASTA-AINEIDEN TOISSIJAISEN MONIPUOLISTAMISEN VAIKUTUSTA. LOPUKSI TEEMME FUNKTIONAALISEN TUTKIMUKSEN ATEROSKLEROOSIIN LIITTYVIEN VASTA-AINEIDEN OHJELMISTOSTA KÄYTTÄEN KORKEAA SYVYYSSTRATEGIAA YKSITTÄISTEN B-SOLUJEN SEKVENSOINTI- JA KLOONAUSVASTA-AINEIDEN MÄÄRITTÄMISEKSI, JOTTA VOIDAAN VIIME KÄDESSÄ TUNNISTAA ATHEROPROTECTIVE-OMINAISUUKSIA OMAAVIA VASTA-AINEITA TULEVAISUUDESSA. (Finnish)
18 August 2022
0 references
IĊ-ĊENTRI ĠERMINALI HUMA MIKROSTRUTTURI LI FIHOM IĊ-ĊELLOLI B LI JKUNU ĠEW ATTIVATI B’ANTIĠEN IWETTQU PROGRAMM TA’ DIFFERENZJAZZJONI TERMINALI LI JINVOLVI D-DIVERSIFIKAZZJONI TAL-ĠENI TAGĦHOM TAL-IMMUNOGLOBULINA (IG). BĦALA RIŻULTAT TA ‘DAN IL-PROGRAMM, ĊELLULI B LI JĦALLU L-ĊENTRU ĠERMINALI JESPRIMU SGA TA’ AFFINITÀ GĦOLJA, JEW BĦALA ĊELLOLI PLAŻMATIĊI, SEGRETURI TA ‘ANTIKORPI, JEW BĦALA ĊELLOLI B MEMORJA. ID-DIVERSIFIKAZZJONI TAL-ANTIKORPI FIĊ-ĊENTRI ĠERMINALI TIBDA BID-DEAMINASE INDOTT MILL-ATTIVAZZJONI (GĦAJNUNA, ĠENE AICDA) U TINVOLVI L-INTRODUZZJONI TA’ MUTAZZJONIJIET FIR-REĠJUN VARJABBLI TA’ ANTIKORPI, RESPONSABBLI GĦAR-RIKONOXXIMENT TA’ ANTIGENICO (SHM), U L-ĠENERAZZJONI TA’ ISOTIPI GĦAJR IGM (IGG, IGE, IGA) PERMEZZ TA’ BIDLA FL-ISOTIP (CSR). ID-DIVERSIFIKAZZJONI TAL-ĠENI GI, FLIMKIEN MA’ PROĊESSI PROLIFERATTIVI U SELETTIVI, JAGĦMLU Ċ-ĊENTRI ĠERMINALI AMBJENT TA’ BIJOMEDIĊINA TA’ RILEVANZA KBIRA. GĦALHEKK, IN-NUQQAS TA ‘ĊENTRI ĠERMINALI TIRRIŻULTA FL-IMMUNODEFIĊJENZA, IŻDA MIN-NAĦA L-OĦRA L-ĊELLULI B ĊENTRU ĠERMINALI HUMA L-ORIĠINI TAL-MAĠĠORANZA ENORMI TA’ NEOPLAŻMI LIMFOJDE FIL-BNEDMIN. Barra minn hekk, id-diversifikazzjoni tas-SGA fis-CENTRES GERMINAL tista’ fortuwibbilment TAR-REATTIVITÀ ĠENERALI kontra l-ANTIĠENTI PROPIOUS U PROĊESSIJIET DESENDE AUTOINMUNES._x000D_ F’dan il-proġett nipproponu l-istatus tal-funzjonament tas-CENTRES GERMINALI minn żewġ persuni differenti. 1) IS-CTCF HUWA REGOLATUR TRASKRIZZJONALI INVOLUT F’INTERAZZJONIJIET FIT-TUL TA’ CROMATINICAS. FL-EWWEL GĦAN TA’ DIN IL-PROPOSTA SE NINDIRIZZAW IR-RWOL TAS-CTCF FIĊ-ĊENTRI ĠERMINALI U GĦALHEKK HIJA KONTINWAZZJONI TA’ WIEĦED MILL-OBJETTIVI PROPOSTI FIL-PROĠETT TAGĦNA GECELYM SAF2013-R. B’MOD PARTIKOLARI, IĠĠENERAJNA ĠRIEDEN BIEX NELIMINAW IS-CTCF B’MOD KONDIZZJONALI WARA L-ATTIVAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI B FIĊ-ĊENTRU ĠERMINALI (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) U SIBNA LI CTCF HUWA ESSENZJALI GĦALL-BIDU/MANUTENZJONI TAL-PROGRAMM TRASKRIZZJONI TA ‘ĊELLULI B ĊENTRU ĠERMINALI. HAWNHEKK SE NANALIZZAW FID-DETTALL IL-MEKKANIŻMI MOLEKULARI INVOLUTI F’DIN IL-FUNZJONI U NIĠĠENERAW IT-TIENI MUDELL RATON BIEX NELIMINAW IS-CTCF F’ĊELLOLI B AKTAR IMMATURI U B’HEKK INKUNU NISTGĦU NANALIZZAW IL-FUNZJONI TAGĦHA FL-ISTADJI AKTAR BIKRIJA TAL-ATTIVAZZJONI B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATEROSKLEROŻI HIJA MARDA PREVALENTI ĦAFNA B’KOMPONENT IMMUNI IMPORTANTI. MADANKOLLU, IL-KONTRIBUT TAR-RISPONS IMMUNI B GĦAL DIN IL-PROBLEMA TAS-SAĦĦA MHUWIEX DEFINIT SEW, U ĠIE ATTRIBWIT KEMM EFFETTI AWTOIMMUNI KIF UKOLL PROTETTIVI. IR-RIŻULTATI PRELIMINARI TAGĦNA JINDIKAW LI L-ATEROGENESIS HIJA ASSOĊJATA MA’ RISPONS TAĊ-ĊENTRU TAL-MIKROBI. HAWNHEKK SE NIKKARATTERIZZAW FID-DETTALL DAN IR-RISPONS U L-KONTRIBUT TAD-DIVERSIFIKAZZJONI SEKONDARJA TAL-ANTIKORPI GĦALL-ATEROSKLEROŻI. FL-AĦĦAR NETT, SE NWETTQU STUDJU FUNZJONALI TAR-REPERTORJU TA’ ANTIKORPI ASSOĊJATI MA’ ATEROSKLEROŻI BL-UŻU TA’ STRATEĠIJA B’FOND GĦOLI GĦAS-SEKWENZJAR U L-KLONAZZJONI TA’ ANTIKORPI MINN ĊELLOLI B INDIVIDWALI, SABIEX FL-AĦĦAR MILL-AĦĦAR JIĠU IDENTIFIKATI ANTIKORPI BI PROPRJETAJIET ATHEROPROTECTIVE FIL-FUTUR. (Maltese)
18 August 2022
0 references
DĪGĻU CENTRI IR MIKROSTRUKTŪRAS, KURĀS ANTIGĒNA AKTIVIZĒTĀS B ŠŪNAS VEIC TERMINĀLĀS DIFERENCIĀCIJAS PROGRAMMU, KAS IETVER IMŪNGLOBULĪNA (IG) GĒNU DAŽĀDOŠANU. ŠĪS PROGRAMMAS REZULTĀTĀ B ŠŪNAS, KAS ATSTĀJ REPRODUKTĪVO CENTRU, IZSAKA AUGSTAS AFINITĀTES AGS, VAI NU KĀ PLAZMATISKĀS ŠŪNAS, ANTIVIELU SEKRĒTORI, VAI KĀ ATMIŅAS B ŠŪNAS. ANTIVIELU DAŽĀDOŠANA REPRODUKTĪVAJOS CENTROS SĀKAS AR AKTIVĀCIJAS IZRAISĪTU DEAMINĀZI (ATBALSTU, AICDA GĒNU) UN IETVER MUTĀCIJU IEVADĪŠANU ANTIVIELU MAINĪGAJĀ DAĻĀ, KAS IR ATBILDĪGA PAR ANTIGENICO ATPAZĪŠANU (SHM), UN IZOTIPU, IZŅEMOT IGM (IGG, IGE, IGA), ĢENERĒŠANU IZOTIPA PĀRMAIŅU (CSR) REZULTĀTĀ. ĢIN GĒNU DAŽĀDOŠANA APVIENOJUMĀ AR PROLIFERATĪVIEM UN SELEKTĪVIEM PROCESIEM PADARA REPRODUKTĪVOS CENTRUS PAR ĻOTI NOZĪMĪGU BIOMEDICĪNU. TĀDĒJĀDI REPRODUKTĪVO CENTRU TRŪKUMS IZRAISA IMŪNDEFICĪTU, BET, NO OTRAS PUSES, DĪGĻU CENTRS B ŠŪNAS IR MILZĪGĀ LIMFĀTISKO NEOPLAZMU CĒLONIS CILVĒKIEM. Turklāt AGS diversifikācija ĢERMINĀLĀS CENTRES valstīs var veiksmīgi īstenot ĢENERATE REACTIVITY pret PROPIOUS ANTIGENS UN DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ Šajā projektā mēs ierosinām divu dažādu cilvēku ĢERMINAL CENTRES darbības statusu. 1) CTCF IR TRANSKRIPCIJAS REGULATORS, KAS IESAISTĪTS TĀLSATIKSMES CROMATINICAS MIJIEDARBĪBĀ. ŠĀ PRIEKŠLIKUMA PIRMAJĀ MĒRĶĪ MĒS PIEVĒRSĪSIMIES CTCF LOMAI REPRODUKTĪVAJOS CENTROS UN TĀPĒC IR TURPINĀJUMS VIENAM NO MŪSU PROJEKTĀ GECELYM SAF2013-R IEROSINĀTAJIEM MĒRĶIEM, JO ĪPAŠI, MĒS ESAM RADĪJUŠI PELES, LAI NOSACĪTI LIKVIDĒTU CTCF PĒC B ŠŪNU AKTIVIZĒŠANAS REPRODUKTĪVAJĀ CENTRĀ (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) UN MĒS KONSTATĒJĀM, KA CTCF IR BŪTISKA, LAI UZSĀKTU/UZTURĒTU TRANSKRIPCIJAS PROGRAMMU DĪGĻU CENTRA B ŠŪNĀM. ŠEIT MĒS SĪKI ANALIZĒSIM MOLEKULĀROS MEHĀNISMUS, KAS SAISTĪTI AR ŠO FUNKCIJU, UN IZVEIDOSIM OTRU RATON MODELI, LAI LIKVIDĒTU CTCF VĒL NENOBRIEDUŠĀS B ŠŪNĀS UN TĀDĒJĀDI VARĒTU ANALIZĒT TĀ FUNKCIJU AGRĀKAJOS B AKTIVĀCIJAS POSMOS (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATEROSKLEROZE IR ĻOTI IZPLATĪTA SLIMĪBA AR SVARĪGU IMŪNO KOMPONENTU. TOMĒR IMŪNĀS ATBILDES REAKCIJAS B IETEKME UZ ŠO VESELĪBAS PROBLĒMU NAV LABI DEFINĒTA, UN TĀ IR ATTIECINĀTA GAN UZ AUTOIMŪNU, GAN AIZSARGĀJOŠU IEDARBĪBU. MŪSU PROVIZORISKIE REZULTĀTI LIECINA, KA ATEROGENESIS IR SAISTĪTA AR DĪGĻU CENTRA REAKCIJU. ŠEIT MĒS DETALIZĒTI RAKSTUROSIM ŠO REAKCIJU UN ATEROSKLEROZES ANTIVIELU SEKUNDĀRĀS DIVERSIFIKĀCIJAS DEVUMU. VISBEIDZOT, MĒS VEIKSIM FUNKCIONĀLU PĒTĪJUMU PAR AR ATEROSKLEROZI SAISTĪTO ANTIVIELU REPERTUĀRU, IZMANTOJOT AUGSTA DZIĻUMA STRATĒĢIJU ATSEVIŠĶU B ŠŪNU ANTIVIELU SEKVENCĒŠANAI UN KLONĒŠANAI, LAI GALU GALĀ IDENTIFICĒTU ANTIVIELAS AR ATHEROPROTECTIVE ĪPAŠĪBĀM NĀKOTNĒ. (Latvian)
18 August 2022
0 references
ZÁRODOČNÉ CENTRÁ SÚ MIKROŠTRUKTÚRY, V KTORÝCH B BUNKY, KTORÉ BOLI AKTIVOVANÉ ANTIGÉNOM, VYKONÁVAJÚ PROGRAM TERMINÁLNEJ DIFERENCIÁCIE, KTORÝ ZAHŔŇA DIVERZIFIKÁCIU ICH GÉNOV IMUNOGLOBULÍNU (IG). V DÔSLEDKU TOHTO PROGRAMU, B BUNKY, KTORÉ OPÚŠŤAJÚ ZÁRODOČNÉ CENTRUM VYJADRIŤ IGS VYSOKEJ AFINITY, BUĎ AKO PLAZMATICKÉ BUNKY, SEKRÉTY PROTILÁTOK, ALEBO AKO PAMÄŤOVÉ B BUNKY. DIVERZIFIKÁCIA PROTILÁTOK V ZÁRODOČNÝCH CENTRÁCH ZAČÍNA AKTIVÁCIOU INDUKOVANOU DEAMINÁZOU (POMOC, GÉN AICDA) A ZAHŔŇA ZAVEDENIE MUTÁCIÍ V VARIABILNEJ OBLASTI PROTILÁTOK, KTORÉ SÚ ZODPOVEDNÉ ZA ROZPOZNÁVANIE ANTIGENICO (SHM) A VYTVÁRANIE IZOTYPOV INÝCH AKO IGM (IGG, IGE, IGA) ZMENOU TYPU (CSR). DIVERZIFIKÁCIA GÉNOV GI V KOMBINÁCII S PROLIFERATÍVNYMI A SELEKTÍVNYMI PROCESMI ROBÍ ZÁRODOČNÉ CENTRÁ PROSTREDIE S VEĽKÝM VÝZNAMOM BIOMEDICÍNY. TO ZNAMENÁ, ŽE ABSENCIA ZÁRODOČNÝCH CENTIER VEDIE K IMUNODEFICIENCIÁM, ALE NA DRUHEJ STRANE ZÁRODOČNÉ CENTRUM B BUNKY SÚ PÔVODOM OBROVSKEJ VÄČŠINY LYMFOIDNÝCH NOVOTVAROV U ĽUDÍ. Okrem toho diverzifikácia IGS v GERMINAL CENTRES môže našťastie GENERATE REACTIVITY proti PROPIOUS ANTIGENS AND DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ V tomto projekte navrhujeme stav fungovania GERMINAL CENTRES od dvoch rôznych ľudí. 1) CTCF JE TRANSKRIPČNÝ REGULÁTOR PODIEĽAJÚCI SA NA DIAĽKOVOM CROMATINICAS INTERAKCIÁCH. V PRVOM CIELI TOHTO NÁVRHU SA BUDEME ZAOBERAŤ ÚLOHOU CTCF V ZÁRODOČNÝCH CENTRÁCH, A PRETO JE POKRAČOVANÍM JEDNÉHO Z CIEĽOV NAVRHNUTOM V NAŠOM PROJEKTE GECELYM SAF2013-R. NAJMÄ SME VYTVORILI MYŠI NA ELIMINÁCIU CTCF PODMIENEČNE PO AKTIVÁCII BUNIEK B V ZÁRODOČNOM CENTRE (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) A ZISTILI SME, ŽE CTCF JE NEVYHNUTNÝ PRE INICIÁCIU/ÚDRŽBU TRANSKRIPČNÉHO PROGRAMU BUNIEK ZÁRODOČNÉHO CENTRA B. TU BUDEME PODROBNE ANALYZOVAŤ MOLEKULÁRNE MECHANIZMY ZAPOJENÉ DO TEJTO FUNKCIE A GENEROVAŤ DRUHÝ RATON MODEL ELIMINOVAŤ CTCF VO VIAC NEZRELÝCH B-BUNIEK, A TAK BYŤ SCHOPNÍ ANALYZOVAŤ JEHO FUNKCIU V SKORŠÍCH FÁZACH AKTIVÁCIE B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATEROSKLERÓZA JE VEĽMI ROZŠÍRENÉ OCHORENIE S DÔLEŽITOU IMUNITNOU ZLOŽKOU. PRÍSPEVOK IMUNITNEJ ODPOVEDE B K TOMUTO ZDRAVOTNÉMU PROBLÉMU VŠAK NIE JE DOBRE DEFINOVANÝ A BOL PRIPISOVANÝ AUTOIMUNITNÝM AJ OCHRANNÝM ÚČINKOM. NAŠE PREDBEŽNÉ VÝSLEDKY NAZNAČUJÚ, ŽE ATEROGENESIS JE SPOJENÝ S ODPOVEĎOU GERMÁNSKEHO CENTRA. TU BUDEME PODROBNE CHARAKTERIZOVAŤ TÚTO ODPOVEĎ A PRÍNOS SEKUNDÁRNEJ DIVERZIFIKÁCIE PROTILÁTOK NA ATEROSKLERÓZU. NAKONIEC VYKONÁME FUNKČNÚ ŠTÚDIU REPERTOÁRU PROTILÁTOK SPOJENÝCH S ATEROSKLERÓZOU POMOCOU VYSOKO HĹBKOVEJ STRATÉGIE SEKVENOVANIA A KLONOVANIA PROTILÁTOK Z JEDNOTLIVÝCH B-BUNIEK, ABY SME V BUDÚCNOSTI KONEČNE IDENTIFIKOVALI PROTILÁTKY S ATHEROPROTECTIVE VLASTNOSŤAMI. (Slovak)
18 August 2022
0 references
IS MICREASTRUCHTÚIR IAD NA HIONAID GHAIMÉITE INA NDÉANANN CEALLA B ATÁ CURTHA I NGNÍOMH AG ANTIGEN CLÁR DIFREÁLA CRÍOCHFOIRT A BHAINEANN LE HÉAGSÚLÚ A GCUID GÉINTE IMMUNOGLOBULIN (IG). MAR THORADH AR AN GCLÁR SEO, CEALLA B A FHÁGANN AN T-IONAD GEIRMEACHA IN IÚL IGS ARD CLEAMHNAS, MAR CHEALLA PLASMATIC, SECRETORS ANTASUBSTAINTE, NÓ MAR CHEALLA B CUIMHNE. TOSAÍONN ÉAGSÚLÚ ANTASUBSTAINTÍ IN IONAID GEIRMEACHA LE DEAMINASE SPREAGTHA GNÍOMHACHTAITHE (CABHAIR, AICDA GENE) AGUS BAINEANN SÉ LE SÓCHÁIN A THABHAIRT ISTEACH I RÉIGIÚN ATHRAITHEACH ANTASUBSTAINTÍ, ATÁ FREAGRACH AS AITHEANTAS ANTIGENICO (SHM), AGUS GINIÚINT ISOTYPES SEACHAS IGM (IGG, IGE, IGA) TRÍ ATHRÚ ISOTYPE (CSR). ÉAGSÚLÚ GÉINTE GI, IN ÉINEACHT LE PRÓISIS PROLIFERATIVE AGUS ROGHNACH, A DHÉANAMH IONAID GEIRMEACHA TIMPEALLACHT DE BITHLEIGHEAS ÁBHARTHACHT MÓR. DÁ BHRÍ SIN, IS ÉARD ATÁ I GCEIST LE HEASPA IONAD GEIRMEACHA NÁ IMDHÍON-EASNAIMH, ACH AR AN LÁIMH EILE IS BUNÚS LE FORMHÓR MÓR NA NEOPLASMAÍ LYMPHOID I NDAOINE AN T-IONAD GAIMÉITE B. Ina theannta sin, is féidir leis an éagsúlú IGS i CENTRES germinal GENERATE REACTIVITY fortuitably i gcoinne ANTIGENS PROPIOUS AGUS PROCESSES DESENDE AUTOINMUNES._x000D_ Sa tionscadal seo molaimid stádas fheidhmiú na gENTRES geirmeacha ó bheirt daoine éagsúla. 1) IS RIALTÓIR TRAS-SCRÍOFA É CTCF A BHFUIL BAINT AIGE LE HIDIRGHNÍOMHAÍOCHTAÍ CROMATINICAS FADRAOIN. SA CHÉAD CHUSPÓIR DEN TOGRA SEO, TABHARFAIMID AGHAIDH AR RÓL CTCF IN IONAID CHRÍOCHFOIRT AGUS DÁ BHRÍ SIN LEANFAR LE CEANN DE NA CUSPÓIRÍ ATÁ MOLTA INÁR DTIONSCADAL GECELYM SAF2013-R. GO HÁIRITHE, TÁ LUCHA CRUTHAITHE AGAINN CHUN CTCF A DHÍOTHÚ GO COINNÍOLLACH TAR ÉIS CEALLA B A GHNÍOMHACHTÚ SAN IONAD GEIRMEACHA (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) AGUS FUAIREAMAR AMACH GO BHFUIL CTCF RIACHTANACH CHUN CLÁR TRAS-SCRÍOFA CEALLA LÁR B A THIONSCNAMH/A CHOTHABHÁIL. ANSEO DÉANFAIMID ANAILÍS MHIONSONRAITHE AR NA MEICNÍOCHTAÍ MÓILÍNEACHA A BHAINEANN LEIS AN BHFEIDHM SEO AGUS GINFIMID AN DARA SAMHAIL RATON CHUN DEIREADH A CHUR LE CTCF I GCEALLA B NEAMHAIBÍ AGUS DÁ BHRÍ SIN BEIDH MUID IN ANN ANAILÍS A DHÉANAMH AR A FHEIDHM SNA CÉIMEANNA NÍOS LUAITHE DE GHNÍOMHACHTÚ B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) IS GALAR AN-FHORLEATHAN É ATHEROSCLEROSIS LE COMHPHÁIRT IMDHÍONACHTA TÁBHACHTACH. MAR SIN FÉIN, NÍL AN MÉID A CHUIREANN AN FREAGRA IMDHÍONACHTA B LEIS AN BHFADHB SLÁINTE SEO SAINITHE GO MAITH, AGUS TUGADH ÉIFEACHTAÍ AUTOIMMUNE AGUS COSANTA DÓ. LÉIRÍONN ÁR DTORTHAÍ TOSAIGH GO BHFUIL ATEROGENESIS BAINTEACH LE FREAGRA LÁRIONAID GAIMÉITE. ANSEO DÉANFAIMID AN FREAGRA SEO A THRÉITHRIÚ GO MION AGUS CUR LE HÉAGSÚLÚ TÁNAISTEACH ANTASUBSTAINTÍ LE HATHEROSCLEROSIS. AR DEIREADH, DÉANFAIMID STAIDÉAR FEIDHMIÚIL AR REPERTOIRE ANTASUBSTAINTÍ A BHAINEANN LE HATHEROSCLEROSIS AG BAINT ÚSÁIDE AS STRAITÉIS ARDDOIMHNEACHTA CHUN ANTASUBSTAINTÍ Ó CHEALLA B AONAIR A SHEICHEAMHÚ AGUS A CHLÓNÁIL, CHUN ANTASUBSTAINTÍ LE HAIRÍONNA ATHEROPROTECTIVE A SHAINAITHINT SA TODHCHAÍ. (Irish)
18 August 2022
0 references
ZÁRODEČNÁ CENTRA JSOU MIKROSTRUKTURY, VE KTERÝCH B BUŇKY AKTIVOVANÉ ANTIGENEM PROVÁDĚJÍ PROGRAM KONEČNÉ DIFERENCIACE, KTERÝ ZAHRNUJE DIVERZIFIKACI JEJICH IMUNOGLOBULINOVÝCH (IG) GENŮ. V DŮSLEDKU TOHOTO PROGRAMU, B BUŇKY, KTERÉ OPOUŠTĚJÍ ZÁRODEČNÉ CENTRUM EXPRIMUJÍ IGS VYSOKÉ AFINITY, BUĎ JAKO PLAZMATICKÉ BUŇKY, SEKRETORY PROTILÁTEK, NEBO JAKO PAMĚŤOVÉ B BUŇKY. DIVERZIFIKACE PROTILÁTEK V ZÁRODEČNÝCH CENTRECH ZAČÍNÁ AKTIVACÍ INDUKOVANOU DEAMINÁZOU (PODPORA, GEN AICDA) A ZAHRNUJE ZAVEDENÍ MUTACÍ V VARIABILNÍ OBLASTI PROTILÁTEK ZODPOVĚDNÝCH ZA ROZPOZNÁNÍ ANTIGENICO (SHM) A GENEROVÁNÍ IZOTYPŮ JINÝCH NEŽ IGM (IGG, IGE, IGA) POMOCÍ ZMĚNY IZOTYPU (CSR). DIVERZIFIKACE GENŮ GI V KOMBINACI S PROLIFERATIVNÍMI A SELEKTIVNÍMI PROCESY ČINÍ ZÁRODEČNÁ CENTRA PROSTŘEDÍM S VELKÝM VÝZNAMEM BIOMEDICÍNY. ABSENCE ZÁRODEČNÝCH CENTER TAK VEDE K IMUNODEFICIENCÍM, ALE NA DRUHÉ STRANĚ BUŇKY ZÁRODEČNÉHO CENTRA B JSOU PŮVODEM OBROVSKÉ VĚTŠINY LYMFOIDNÍCH NOVOTVARŮ U LIDÍ. Kromě toho diverzifikace IGS v GERMINAL CENTRES může spolehlivě GENERÁTNÍ REACTIVITY proti PROPIOUS ANTIGENS A DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ V tomto projektu navrhujeme stav fungování GERMINAL CENTRES od dvou různých lidí. 1) CTCF JE TRANSKRIPČNÍ REGULÁTOR, KTERÝ SE PODÍLÍ NA INTERAKCÍCH CROMATINICAS S DLOUHÝM DOSAHEM. V PRVNÍM CÍLI TOHOTO NÁVRHU SE BUDEME ZABÝVAT ÚLOHOU CTCF V ZÁRODEČNÝCH CENTRECH, A PROTO JE POKRAČOVÁNÍM JEDNOHO Z CÍLŮ NAVRŽENÝCH V NAŠEM PROJEKTU GECELYM SAF2013-R. ZEJMÉNA JSME VYTVOŘILI MYŠI K PODMÍNĚNÉMU ODSTRANĚNÍ CTCF PO AKTIVACI BUNĚK B V ZÁRODEČNÉM CENTRU (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) A ZJISTILI JSME, ŽE CTCF JE ZÁSADNÍ PRO ZAHÁJENÍ/ÚDRŽBU TRANSKRIPČNÍHO PROGRAMU BUNĚK ZÁRODEČNÉHO CENTRA B. ZDE BUDEME PODROBNĚ ANALYZOVAT MOLEKULÁRNÍ MECHANISMY ZAPOJENÉ DO TÉTO FUNKCE A GENEROVAT DRUHÝ RATONŮV MODEL K ODSTRANĚNÍ CTCF V NEZRALÝCH B BUŇKÁCH A TAK BUDEME SCHOPNI ANALYZOVAT JEHO FUNKCI V DŘÍVĚJŠÍCH FÁZÍCH AKTIVACE B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATEROSKLERÓZA JE VELMI ROZŠÍŘENÉ ONEMOCNĚNÍ S DŮLEŽITOU IMUNITNÍ SLOŽKOU. NICMÉNĚ, PŘÍNOS IMUNITNÍ ODPOVĚDI B K TOMUTO ZDRAVOTNÍMU PROBLÉMU NENÍ DOBŘE DEFINOVÁN, A TO BYLO PŘIŘAZENO JAK AUTOIMUNITNÍ, TAK OCHRANNÉ ÚČINKY. NAŠE PŘEDBĚŽNÉ VÝSLEDKY UKAZUJÍ, ŽE ATEROGENESIS JE SPOJEN S ODEZVOU ZÁRODEČNÉHO CENTRA. ZDE BUDEME PODROBNĚ CHARAKTERIZOVAT TUTO ODPOVĚĎ A PŘÍNOS SEKUNDÁRNÍ DIVERZIFIKACE PROTILÁTEK PROTI ATEROSKLERÓZE. NAKONEC PROVEDEME FUNKČNÍ STUDII REPERTOÁRU PROTILÁTEK SPOJENÝCH S ATEROSKLERÓZOU POMOCÍ STRATEGIE VYSOKÉ HLOUBKY PRO SEKVENOVÁNÍ A KLONOVÁNÍ PROTILÁTEK Z JEDNOTLIVÝCH B BUNĚK, ABYCHOM NAKONEC V BUDOUCNU IDENTIFIKOVALI PROTILÁTKY S ATHEROPROTECTIVE VLASTNOSTMI. (Czech)
18 August 2022
0 references
As Centrais Germânicas são micro-estruturas em que as células B, que foram activadas por ANTIGEN, realizam um programa de diferenciação TERMINAL que implica a diversificação dos seus genes de IMUNOGLOBULINA (IG). Como resultado deste programa, as pilhas B que deixam o centro germinal expressam grânulos de alta afinação, quer como pilhas plásticas, quer como filtros anticorpo, quer como células B de memória. A DIVERSIFICAÇÃO DOS ANTIPOS NOS CENTROS GERMINAIS COMEÇA COM A DEAMINAÇÃO INDUZIDA PELA ATIVAÇÃO (AID, AICDA GENE) E INVOCA A INTRODUÇÃO DE MUTAÇÕES NA VARIÁVEL REGIÃO DE ANTIPOS, RESPONSÁVEIS PELO RECONHECIMENTO ANTIGENICO (SHM), E A GERAÇÃO DE ISOTIPOS QUE NÃO O IGM (IGG, IGE, IGA) POR MUDANÇA DE ISOTIPO (CSR). A DIVERSIFICAÇÃO DOS GÉNEROS IG, EM CONJUNTO COM PROCESSOS PROLIFERATIVOS E SELECTIVOS, FAZEM DOS CENTROS GERMINAIS UM AMBIENTE DE BIOMEDICINA DE GRANDE RELEVÂNCIA. Assim, a ausência de centros germinais resulta em imunodeficências, mas, por outro lado, as células B do centro genético são a origem da imensa maioria dos neoplastos linfóides nos seres humanos. Além disso, a diversificação dos SGS em CENTROS GERMINAIS pode fortuitamente GERAR REACTIVIDADE contra ANTIGENTES PROPIOSOS E PROCESSOS DE DESENHO AUTOINMUNES._x000D_ Neste projecto propomos o estado do funcionamento dos CENTROS GERMINAIS de duas pessoas diferentes. 1) O CTCF é um regulador transcricional envolvido em interacções cromatínicas de longo alcance. NOS PRIMEIROS OBJETIVOS DA PRESENTE PROPOSTA, RESPEITARÁ AO PAPEL DO CTCF NOS CENTROS GERMINAIS E É, POR ISSO, UMA CONTINUAÇÃO DE UM DOS OBJETIVOS PROPOSTOS NO NOSSO PROJETO GECELYM SAF2013-R. EM ESPECIALMENTE, GERAMOS A ELIMINAÇÃO DO CTCF CONDICIONALMENTE APÓS A ATIVAÇÃO DAS CELLAS B NO CENTRO GERMINAL (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) e constatámos que o CTCF é essencial para a iniciação/manutenção do programa transcricional das células B do CENTRO GERMAL. Analisaremos aqui em pormenor os mecanismos moleculares envolvidos nesta função e criaremos um segundo modelo de correlação para eliminar o CTCF em células B mais imaturas, permitindo assim analisar a sua função nas fases anteriores da atividade B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) A aterosclerose é uma doença muito preventiva com um componente imunitário importante. No entanto, a contribuição da resposta imunitária B a este problema de saúde não está bem definida e foi atribuída tanto a efeitos de auto-imunidade como a efeitos de protecção. OS NOSSOS RESULTADOS PRELIMINARES INDICAM QUE A ATEROGENESE ESTÁ ASSOCIADA A UMA RESPOSTA DO GERM CENTER. Aqui vamos caracterizar esta resposta e a contribuição da diversificação secundária de anticorpos para a aterosclerose. Finalmente, realizaremos um estudo funcional do repertório de anticorpos associados à aterosclerose, utilizando uma estratégia de alta profundidade para a sequenciação e o clareamento de anticorpos de células B individuais, a fim de identificar definitivamente anticorpos com propriedades ateroprotetoras no futuro. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
IDUKESKUSED ON MIKROSTRUKTUURID, KUS ANTIGEENI POOLT AKTIVEERITUD B-RAKUD VIIVAD LÄBI LÕPLIKU DIFERENTSEERIMISE PROGRAMMI, MIS HÕLMAB NENDE IMMUNOGLOBULIINI (IG) GEENIDE MITMEKESISTAMIST. SELLE PROGRAMMI TULEMUSENA VÄLJENDAVAD IDANEMISKESKUSEST LAHKUVAD B-RAKUD KÕRGE AFIINSUSE IGS-I KAS PLASMARAKKUDE, ANTIKEHADE SEKRETAATORITE VÕI MÄLU B-RAKKUDENA. ANTIKEHADE MITMEKESISTAMINE IDANEMISKESKUSTES ALGAB AKTIVEERIMISINDUTSEERITUD DEAMINAASIGA (ABI, AICDA GEEN) JA HÕLMAB MUTATSIOONIDE KASUTUSELEVÕTTU ANTIKEHADE MUUTUVAS PIIRKONNAS, MIS VASTUTAB ANTIGENICO TUVASTUSE (SHM) EEST, JA MUUDE ISOTÜÜPIDE KUI IGM (IGG, IGE, IGA) GENEREERIMIST ISOTÜÜBI MUUTUSEGA (CSR). GEOGRAAFILISE TÄHISE GEENIDE MITMEKESISTAMINE KOOS PROLIFERATIIVSETE JA SELEKTIIVSETE PROTSESSIDEGA MUUDAB IDANEVAD KESKUSED VÄGA OLULISEKS BIOMEDITSIINIKS. SEEGA PÕHJUSTAB IDANEMISKESKUSTE PUUDUMINE IMMUUNPUUDULIKKUST, KUID TEISEST KÜLJEST ON BAKTERIKESKUSE B RAKUD INIMESTE LÜMFOIDSETE KASVAJATE TOHUTU ENAMUSE PÄRITOLU. Lisaks sellele võib tagatisskeemide mitmekesistamine GERMINAL CENTREStes jäädavalt GENERATE REACTIVITY vastu PROPIOUS ANTIGENS JA DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ Selles projektis teeme ettepaneku GERMINAL CENTRESi toimimise staatuse kohta kahelt erinevalt inimeselt. 1) CTCF ON TRANSKRIPTSIONAALNE REGULAATOR, KES OSALEB CROMATINICASE KAUGTOIMETES. KÄESOLEVA ETTEPANEKU ESIMESES EESMÄRGIS KÄSITLEME CTCF-I ROLLI IDANEMISKESKUSTES JA SEETÕTTU ON TEGEMIST ÜHEGA MEIE PROJEKTIS GECELYM SAF2013-R KAVANDATUD EESMÄRKIDEST. EELKÕIGE OLEME LOONUD HIIRED, ET KÕRVALDADA CTCF TINGIMUSLIKULT PÄRAST RAKKUDE B AKTIVEERIMIST LOOMKATSETE KESKUSES (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) JA LEIDSIME, ET CTCF ON OLULINE IDUKESKUSE B RAKKUDE TRANSKRIPTSIONAALSE PROGRAMMI ALGATAMISEKS/SÄILITAMISEKS. SIIN ANALÜÜSIME ÜKSIKASJALIKULT SELLE FUNKTSIOONIGA SEOTUD MOLEKULAARSEID MEHHANISME JA LOOME TEISE RATONI MUDELI, ET KÕRVALDADA CTCF EBAKÜPSEMATES B-RAKKUDES JA SEEGA ANALÜÜSIDA SELLE FUNKTSIOONI AKTIVEERIMISE B VARASEMATES ETAPPIDES (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATEROSKLEROOS ON VÄGA LEVINUD HAIGUS, MILLEL ON OLULINE IMMUUNKOMPONENT. KUID IMMUUNVASTUSE B MÕJU SELLELE TERVISEPROBLEEMILE EI OLE HÄSTI MÄÄRATLETUD NING SELLELE ON OMISTATUD NII AUTOIMMUUN- KUI KA KAITSEV TOIME. MEIE ESIALGSED TULEMUSED NÄITAVAD, ET ATEROGENESIS ON SEOTUD PISIKUKESKME VASTUSEGA. SIIN ME ISELOOMUSTADA ÜKSIKASJALIKULT SEDA VASTUST JA PANUST SEKUNDAARNE MITMEKESISTAMINE ANTIKEHADE ATEROSKLEROOSI. LÕPUKS VIIME LÄBI ATEROSKLEROOSIGA SEOTUD ANTIKEHADE REPERTUAARI FUNKTSIONAALSE UURINGU, KASUTADES ÜKSIKUTE B-RAKKUDE ANTIKEHADE SEKVENEERIMISEKS JA KLOONIMISEKS KÕRGE SÜGAVUSE STRATEEGIAT, ET LÕPUKS KINDLAKS TEHA ATHEROPROTECTIVE OMADUSTEGA ANTIKEHAD TULEVIKUS. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A CSÍRAKÖZPONTOK OLYAN MIKROSZERKEZETEK, AMELYEKBEN AZ ANTIGÉNNEL AKTIVÁLT B-SEJTEK TERMINÁLDIFFERENCIÁLÓ PROGRAMOT HAJTANAK VÉGRE, AMELY MAGÁBAN FOGLALJA AZ IMMUNGLOBULIN (IG) GÉNJEINEK DIVERZIFIKÁCIÓJÁT. ENNEK EREDMÉNYEKÉNT A PROGRAM, B SEJTEK, AMELYEK ELHAGYJÁK A GERMINÁLIS KÖZPONT EXPRESSZ IGS NAGY AFFINITÁS, AKÁR PLAZMASEJTEK, ANTITEST SZEKRÉTOROK, VAGY MEMÓRIA B SEJTEK. AZ ANTITESTEK DIVERZIFIKÁLÁSA A GERMINÁLIS KÖZPONTOKBAN AZ AKTIVÁCIÓ ÁLTAL KIVÁLTOTT DEAMINÁZZAL (TÁMOGATÁS, AICDA GÉN) KEZDŐDIK, ÉS MAGÁBAN FOGLALJA MUTÁCIÓK BEVEZETÉSÉT AZ ANTITESTEK VÁLTOZÓ RÉGIÓJÁBAN, AMELY FELELŐS AZ ANTIGENICO FELISMERÉSÉRT (SHM), ÉS AZ IGM-TŐL (IGG, IGE, IGA) ELTÉRŐ IZOTÍPUSÚ IZOTÍPUS-VÁLTOZÁS (CSR) KELETKEZÉSÉVEL. A GI-GÉNEK DIVERZIFIKÁCIÓJA, A PROLIFERATÍV ÉS SZELEKTÍV FOLYAMATOKKAL KOMBINÁLVA A SZAPORÍTÓANYAG-KÖZPONTOK NAGY JELENTŐSÉGGEL BÍRÓ KÖRNYEZETTÉ TESZIK A BIOMEDICINÁT. ÍGY A SZAPORÍTÓANYAGI KÖZPONTOK HIÁNYA IMMUNHIÁNYT EREDMÉNYEZ, DE MÁSRÉSZRŐL A B-SEJTEK A NYIROKCSOMÓ DAGANATOK HATALMAS TÖBBSÉGÉNEK EREDETE AZ EMBEREKBEN. Ezen túlmenően a biztosítási garanciarendszereknek a NERMINÁLIS CENTRES-ben való diverzifikációja a PROPIOUS ANTIGENS ÉS DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES ellen._x000D_ Ebben a projektben a GERMINAL CENTRES működésének státuszát javasoljuk két különböző embertől. 1) A CTCF EGY TRANSZKRIPCIÓS SZABÁLYOZÓ, AMELY NAGY HATÓTÁVOLSÁGÚ CROMATINICAS INTERAKCIÓKBAN VESZ RÉSZT. E JAVASLAT ELSŐ CÉLKITŰZÉSÉBEN FOGLALKOZUNK A CTCF SZAPORÍTÓANYAG-KÖZPONTOKBAN BETÖLTÖTT SZEREPÉVEL, ÉS EZÉRT A GECELYM SAF2013-R PROJEKTÜNKBEN JAVASOLT EGYIK CÉLKITŰZÉS FOLYTATÁSA. KÜLÖNÖSEN EGEREKET GENERÁLTUNK, HOGY A CTCF-ET FELTÉTELESEN MEGSZÜNTESSÜK, MIUTÁN AKTIVÁLTÁK A B SEJTEKET A SZAPORÍTÓANYAGI KÖZPONTBAN (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) ÉS MEGÁLLAPÍTOTTUK, HOGY A CTCF ELENGEDHETETLEN A CSÍRAKÖZPONT B SEJTEK TRANSZKRIPCIÓS PROGRAMJÁNAK ELINDÍTÁSÁHOZ/KARBANTARTÁSÁHOZ. ITT RÉSZLETESEN ELEMEZZÜK AZ EBBEN A FUNKCIÓBAN RÉSZT VEVŐ MOLEKULÁRIS MECHANIZMUSOKAT, ÉS LÉTREHOZUNK EGY MÁSODIK RATON MODELLT A CTCF ÉRETLENEBB B SEJTEKBEN TÖRTÉNŐ KIKÜSZÖBÖLÉSÉRE, ÉS ÍGY KÉPESEK LESZÜNK ELEMEZNI ANNAK FUNKCIÓJÁT A B AKTIVÁLÁS KORÁBBI SZAKASZAIBAN (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) AZ ATEROSZKLERÓZIS EGY NAGYON ELTERJEDT BETEGSÉG, AMELYNEK FONTOS IMMUNKOMPONENSE VAN. A B IMMUNVÁLASZ EZEN EGÉSZSÉGÜGYI PROBLÉMÁRA ADOTT HOZZÁJÁRULÁSA AZONBAN NINCS PONTOSAN MEGHATÁROZVA, ÉS AUTOIMMUN ÉS VÉDŐHATÁSOKAT IS KAPOTT. AZ ELŐZETES EREDMÉNYEK AZT MUTATJÁK, HOGY AZ ATEROGENESIS EGY CSÍRAKÖZPONT-VÁLASZHOZ KAPCSOLÓDIK. ITT RÉSZLETESEN LEÍRJUK EZT A VÁLASZT ÉS AZ ANTITESTEK ATHEROSCLEROSIS ELLENI MÁSODLAGOS DIVERZIFIKÁCIÓJÁNAK HOZZÁJÁRULÁSÁT. VÉGÜL AZ ATEROSZKLERÓZISHOZ TÁRSULÓ ANTITESTEK REPERTOÁRJÁNAK FUNKCIONÁLIS VIZSGÁLATÁT VÉGEZZÜK AZ EGYES B-SEJTEKBŐL SZÁRMAZÓ ANTITESTEK SZEKVENÁLÁSÁRA ÉS KLÓNOZÁSÁRA VONATKOZÓ NAGY MÉLYSÉGŰ STRATÉGIA ALKALMAZÁSÁVAL, HOGY A JÖVŐBEN VÉGÜL AZONOSÍTANI TUDJUK AZ ATHEROPROTECTIVE TULAJDONSÁGOKKAL RENDELKEZŐ ANTITESTEKET. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
ЗАРОДИШНИТЕ ЦЕНТРОВЕ СА МИКРОСТРУКТУРИ, В КОИТО В-КЛЕТКИТЕ, КОИТО СА БИЛИ АКТИВИРАНИ ОТ АНТИГЕН, ИЗПЪЛНЯВАТ ПРОГРАМА ЗА ТЕРМИНАЛНА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ, КОЯТО ВКЛЮЧВА ДИВЕРСИФИКАЦИЯ НА ТЕХНИТЕ ИМУНОГЛОБУЛИН (IG) ГЕНИ. В РЕЗУЛТАТ НА ТАЗИ ПРОГРАМА В-КЛЕТКИТЕ, КОИТО НАПУСКАТ ЗАРОДИШНИЯ ЦЕНТЪР, ЕКСПРЕСИРАТ IGS С ВИСОК АФИНИТЕТ, ИЛИ КАТО ПЛАЗМЕНИ КЛЕТКИ, СЕКРЕТОРИ НА АНТИТЕЛА ИЛИ КАТО КЛЕТКИ С ПАМЕТ В. ДИВЕРСИФИКАЦИЯТА НА АНТИТЕЛАТА В ЗАРОДИШНИТЕ ЦЕНТРОВЕ ЗАПОЧВА С АКТИВИРАНА ДЕАМИНАЗА (ПОМОЩ, AICDA ГЕН) И ВКЛЮЧВА ВЪВЕЖДАНЕТО НА МУТАЦИИ В ПРОМЕНЛИВАТА ОБЛАСТ НА АНТИТЕЛАТА, ОТГОВОРНИ ЗА РАЗПОЗНАВАНЕТО НА ANTIGENICO (SHM) И ГЕНЕРИРАНЕТО НА ИЗОТИПОВЕ, РАЗЛИЧНИ ОТ IGM (IGG, IGE, IGA) ЧРЕЗ ПРОМЯНА НА ИЗОТИПА (CSR). ДИВЕРСИФИКАЦИЯТА НА ГЕНИТЕ С ГИ, СЪЧЕТАНА С ПРОЛИФЕРАТИВНИ И СЕЛЕКТИВНИ ПРОЦЕСИ, ПРЕВРЪЩА ЗАРОДИШНИТЕ ЦЕНТРОВЕ В СРЕДА С ГОЛЯМО ЗНАЧЕНИЕ БИОМЕДИЦИНА. ПО ТОЗИ НАЧИН ЛИПСАТА НА ЗАРОДИШНИ ЦЕНТРОВЕ ВОДИ ДО ИМУНОДЕФИЦИТИ, НО ОТ ДРУГА СТРАНА, ЗАРОДИШНИЯТ ЦЕНТЪР В КЛЕТКИ СА ПРОИЗХОД НА ОГРОМНОТО МНОЗИНСТВО ЛИМФОИДНИ НЕОПЛАЗМИ ПРИ ХОРАТА. В допълнение, диверсификацията на СГЗВ в ГЕРМИНАЛНИ ЦЕНТРОВИ може да се превърне в пълноценна РЕАКТИВНОСТ срещу ПРЕДСТАВИТЕЛНИ АНТИГЕНТИ И ДИЗЕНДНИ ПРОЦЕСИ АУТОИНМУНИ._x000D_ В този проект предлагаме статуса на функционирането на ГЕРМИНАЛните ЦЕНТРОВИ от двама различни хора. 1) CTCF Е ТРАНСКРИПЦИОНЕН РЕГУЛАТОР, УЧАСТВАЩ ВЪВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯТА CROMATINICAS НА ДАЛЕЧНИ РАЗСТОЯНИЯ. В ПЪРВАТА ЦЕЛ НА НАСТОЯЩОТО ПРЕДЛОЖЕНИЕ ЩЕ РАЗГЛЕДАМЕ РОЛЯТА НА CTCF В ЗАРОДИШНИТЕ ЦЕНТРОВЕ И СЛЕДОВАТЕЛНО Е ПРОДЪЛЖЕНИЕ НА ЕДНА ОТ ЦЕЛИТЕ, ПРЕДЛОЖЕНИ В НАШИЯ ПРОЕКТ GECELYM SAF2013-R. ПО-СПЕЦИАЛНО, НИЕ СМЕ ГЕНЕРИРАЛИ МИШКИ ЗА ЕЛИМИНИРАНЕ НА CTCF УСЛОВНО СЛЕД АКТИВИРАНЕ НА КЛЕТКИ B В ЗАРОДИШНИЯ ЦЕНТЪР (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) И УСТАНОВИХМЕ, ЧЕ CTCF Е ОТ СЪЩЕСТВЕНО ЗНАЧЕНИЕ ЗА ИНИЦИИРАНЕТО/ПОДДЪРЖАНЕТО НА ТРАНСКРИПЦИОННАТА ПРОГРАМА НА ЗАРОДИШНИЯ ЦЕНТЪР В КЛЕТКИ. ТУК ЩЕ АНАЛИЗИРАМЕ ПОДРОБНО МОЛЕКУЛЯРНИТЕ МЕХАНИЗМИ, УЧАСТВАЩИ В ТАЗИ ФУНКЦИЯ, И ЩЕ ГЕНЕРИРАМЕ ВТОРИ МОДЕЛ НА РАТОН ЗА ЕЛИМИНИРАНЕ НА CTCF В ПО-НЕЗРЕЛИ В КЛЕТКИ И ПО ТОЗИ НАЧИН ЩЕ МОЖЕМ ДА АНАЛИЗИРАМЕ НЕГОВАТА ФУНКЦИЯ В ПО-РАННИТЕ ЕТАПИ НА АКТИВИРАНЕ B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) АТЕРОСКЛЕРОЗАТА Е МНОГО РАЗПРОСТРАНЕНО ЗАБОЛЯВАНЕ С ВАЖЕН ИМУНЕН КОМПОНЕНТ. ВЪПРЕКИ ТОВА ПРИНОСЪТ НА ИМУННИЯ ОТГОВОР Б КЪМ ТОЗИ ЗДРАВЕН ПРОБЛЕМ НЕ Е ДОБРЕ ДЕФИНИРАН И Е ПРИПИСАН КАКТО НА АВТОИМУННИТЕ, ТАКА И НА ЗАЩИТНИТЕ ЕФЕКТИ. ПРЕДВАРИТЕЛНИТЕ НИ РЕЗУЛТАТИ ПОКАЗВАТ, ЧЕ ATEROGENESIS Е СВЪРЗАН С ОТГОВОР НА ЗАРОДИШНИЯ ЦЕНТЪР. ТУК ЩЕ ХАРАКТЕРИЗИРАМЕ ПОДРОБНО ТОЗИ ОТГОВОР И ПРИНОСА НА ВТОРИЧНАТА ДИВЕРСИФИКАЦИЯ НА АНТИТЕЛАТА КЪМ АТЕРОСКЛЕРОЗАТА. И НАКРАЯ, ЩЕ ПРОВЕДЕМ ФУНКЦИОНАЛНО ИЗСЛЕДВАНЕ НА РЕПЕРТОАРА НА АНТИТЕЛАТА, СВЪРЗАНИ С АТЕРОСКЛЕРОЗА, ИЗПОЛЗВАЙКИ СТРАТЕГИЯ ЗА ВИСОКА ДЪЛБОЧИНА ЗА СЕКВЕНИРАНЕ И КЛОНИРАНЕ НА АНТИТЕЛА ОТ ОТДЕЛНИ В-КЛЕТКИ, С ЦЕЛ В КРАЙНА СМЕТКА ДА СЕ ИДЕНТИФИЦИРАТ АНТИТЕЛА С ATHEROPROTECTIVE СВОЙСТВА В БЪДЕЩЕ. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
GEMALŲ CENTRAI YRA MIKROSTRUKTŪROS, KURIOSE ANTIGENU AKTYVUOTOS B LĄSTELĖS VYKDO GALUTINĘ DIFERENCIACIJOS PROGRAMĄ, APIMANČIĄ JŲ IMUNOGLOBULINO (IG) GENŲ DIVERSIFIKACIJĄ. DĖL ŠIOS PROGRAMOS B LĄSTELĖS, KURIOS PALIEKA GENETINĖS MEDŽIAGOS CENTRĄ, IŠREIŠKIA DIDELIO AFINITETO IGS KAIP PLAZMOS LĄSTELES, ANTIKŪNŲ SEKRECIJAS ARBA ATMINTIES B LĄSTELES. ANTIKŪNŲ ĮVAIRINIMAS GENETINĖS MEDŽIAGOS CENTRUOSE PRASIDEDA AKTYVINIMO SUKELTA DEAMINAZE (PAGALBA, AICDA GENAS) IR APIMA MUTACIJŲ ĮVEDIMĄ KINTAMAME ANTIKŪNŲ REGIONE, KURIS YRA ATSAKINGAS UŽ ANTIGENICO ATPAŽINIMĄ (SHM), IR KITŲ NEI IGM IZOTIPŲ (IGG, IGE, IGA) GENERAVIMĄ PAGAL IZOTIPO POKYTĮ (CSR). GI GENŲ ĮVAIRINIMAS KARTU SU PROLIFERACINIAIS IR SELEKTYVIAIS PROCESAIS DARO GENETINĖS MEDŽIAGOS CENTRUS LABAI SVARBIA BIOMEDICINA. TOKIU BŪDU GENETINĖS MEDŽIAGOS CENTRŲ NEBUVIMAS SUKELIA IMUNODEFICITĄ, TAČIAU, KITA VERTUS, GEMALO CENTRAS B LĄSTELĖS YRA DIDŽIULĖS DAUGUMOS LIMFOIDINIŲ NAVIKŲ ŽMONĖMS KILMĖ. Be to, DGS įvairinimas GERMINAL CENTRES gali tvirtai GENERATE REACTIVITY prieš PROPIOUS ANTIGENS IR DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ Šiame projekte siūlome dviejų skirtingų žmonių bendrųjų CENTRES funkcionavimo statusą. 1) CTCF YRA TRANSKRIPCIJOS REGULIATORIUS, DALYVAUJANTIS ILGO NUOTOLIO CROMATINICAS SĄVEIKOJE. PIRMAJAME ŠIO PASIŪLYMO UŽDAVINYJE MES SPRĘSIME CTCF VAIDMENĮ GENETINĖS MEDŽIAGOS CENTRUOSE IR TODĖL TĘSIAME VIENĄ IŠ MŪSŲ PROJEKTE GECELYM SAF2013-R SIŪLOMŲ TIKSLŲ. VISŲ PIRMA, MES SUKŪRĖME PELĘ, KAD CTCF BŪTŲ PAŠALINTAS SĄLYGIŠKAI PO LĄSTELIŲ B AKTYVAVIMO GENETINĖS MEDŽIAGOS CENTRE (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) IR MES NUSTATĖME, KAD CTCF YRA LABAI SVARBUS INICIJUOJANT/IŠLAIKANT GEMALO CENTRO B LĄSTELIŲ TRANSKRIPCINĘ PROGRAMĄ. ČIA MES IŠSAMIAI ANALIZUOSIME MOLEKULINIUS MECHANIZMUS, SUSIJUSIUS SU ŠIA FUNKCIJA, IR SUGENERUOSIME ANTRĄ „RATON“ MODELĮ, KAD PAŠALINTUME CTCF Į NESUBRENDUSIAS B LĄSTELES IR TAIP GALĖTUME ANALIZUOTI JO FUNKCIJĄ ANKSTESNIUOSE AKTYVAVIMO B ETAPUOSE (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATEROSKLEROZĖ YRA LABAI PAPLITUSI LIGA, TURINTI SVARBŲ IMUNINĮ KOMPONENTĄ. TAČIAU IMUNINIO ATSAKO B INDĖLIS Į ŠIĄ SVEIKATOS PROBLEMĄ NĖRA GERAI APIBRĖŽTAS, IR JIS BUVO PRISKIRTAS TIEK AUTOIMUNINIAM, TIEK APSAUGINIAM POVEIKIUI. MŪSŲ PRELIMINARŪS REZULTATAI RODO, KAD ATEROGENESIS YRA SUSIJĘS SU GEMALO CENTRO ATSAKU. ČIA MES IŠSAMIAI APIBŪDINSIME ŠĮ ATSAKĄ IR ANTRINIO ANTIKŪNŲ DIVERSIFIKAVIMO INDĖLĮ Į ATEROSKLEROZĖ. GALIAUSIAI, ATLIKSIME FUNKCINĮ ANTIKŪNŲ, SUSIJUSIŲ SU ATEROSKLEROZĖS, REPERTUARO TYRIMĄ, NAUDODAMI DIDELIO GYLIO STRATEGIJĄ ANTIKŪNŲ SEKOS NUSTATYMUI IR KLONAVIMUI IŠ ATSKIRŲ B LĄSTELIŲ, KAD ATEITYJE BŪTŲ GALIMA NUSTATYTI ANTIKŪNUS SU ATHEROPROTECTIVE SAVYBĖMIS. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
KLICE SU MIKROSTRUKTURE U KOJIMA B STANICE KOJE SU AKTIVIRANE ANTIGENOM PROVODE PROGRAM TERMINALNE DIFERENCIJACIJE KOJI UKLJUČUJE DIVERSIFIKACIJU NJIHOVIH IMUNOGLOBULINA (IG) GENA. KAO REZULTAT OVOG PROGRAMA, B STANICE KOJE NAPUŠTAJU ZAMETNI CENTAR IZRAŽAVAJU IGS VISOKE AFINITETA, BILO KAO PLAZMATSKE STANICE, SEKRETORI PROTUTIJELA ILI KAO MEMORIJSKE B STANICE. DIVERSIFIKACIJA PROTUTIJELA U ZAMETNIM CENTRIMA ZAPOČINJE AKTIVACIJSKOM INDUCIRANOM DEAMINAZOM (POTPORA, AICDA GEN) I UKLJUČUJE UVOĐENJE MUTACIJA U PROMJENJIVU REGIJU PROTUTIJELA, ODGOVORNIH ZA PREPOZNAVANJE ANTIGENICO (SHM), I STVARANJE IZOTIPOVA KOJI NISU IGM (IGG, IGE, IGA) PROMJENOM IZOTIPA (CSR). DIVERSIFIKACIJA GI GENA, U KOMBINACIJI S PROLIFERATIVNIM I SELEKTIVNIM PROCESIMA, ČINI ZAMETNE CENTRE OKRUŽENJEM OD VELIKE VAŽNOSTI BIOMEDICINOM. DAKLE, ODSUTNOST ZAMETNIH CENTARA REZULTIRA IMUNODEFICIJENCIJOM, ALI S DRUGE STRANE, ZAMETNI CENTAR B STANICE SU PODRIJETLO OGROMNE VEĆINE LIMFOIDNIH NEOPLAZMI KOD LJUDI. Osim toga, diversifikacija IGS-ova u GERMINALnim CENTARIMA može se ostvariti i GENERATE REACTIVITY protiv PROPIOUS ANTIGENS I DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ U ovom projektu predlažemo status funkcioniranja GERMINALnih CENTERA iz dvije različite osobe. 1) CTCF JE TRANSKRIPCIJSKI REGULATOR UKLJUČEN U DALEKOSEŽNE INTERAKCIJE CROMATINICAS. U PRVOM CILJU OVOG PRIJEDLOGA BAVIT ĆEMO SE ULOGOM CTCF-A U ZAMETNIM CENTRIMA I STOGA JE NASTAVAK JEDNOG OD CILJEVA PREDLOŽENIH U NAŠEM PROJEKTU GECELYM SAF2013-R. KONKRETNO, GENERIRALI SMO MIŠEVE ZA UKLANJANJE CTCF UVJETNO NAKON AKTIVACIJE ĆELIJA B U ZAMETNOM CENTRU (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) I UTVRDILI SMO DA JE CTCF KLJUČAN ZA POKRETANJE/ODRŽAVANJE TRANSKRIPCIJSKOG PROGRAMA ZAMETNIH CENTARA B STANICA. OVDJE ĆEMO DETALJNO ANALIZIRATI MOLEKULARNE MEHANIZME UKLJUČENE U OVU FUNKCIJU I GENERIRATI DRUGI RATON MODEL KAKO BI SE UKLONIO CTCF U VIŠE NEZRELIH B STANICA I NA TAJ NAČIN MOGLI ANALIZIRATI NJEGOVU FUNKCIJU U RANIJIM FAZAMA AKTIVACIJE B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATEROSKLEROZE JE VRLO RAŠIRENA BOLEST S VAŽNOM IMUNOLOŠKOM KOMPONENTOM. MEĐUTIM, DOPRINOS IMUNOLOŠKOG ODGOVORA B OVOM ZDRAVSTVENOM PROBLEMU NIJE DOBRO DEFINIRAN, A PRIPISAN JE I AUTOIMUNIM I ZAŠTITNIM UČINCIMA. NAŠI PRELIMINARNI REZULTATI POKAZUJU DA JE ATEROGENESIS POVEZAN S ODGOVOROM NA KLICE. OVDJE ĆEMO DETALJNO OPISATI OVAJ ODGOVOR I DOPRINOS SEKUNDARNE DIVERSIFIKACIJE ANTITIJELA NA ATEROSKLEROZE. KONAČNO, PROVEST ĆEMO FUNKCIONALNU STUDIJU REPERTOARA PROTUTIJELA POVEZANIH S ATEROSKLEROZOM KORISTEĆI STRATEGIJU VISOKE DUBINE ZA SEKVENCIRANJE I KLONIRANJE PROTUTIJELA IZ POJEDINIH B STANICA, KAKO BISMO U KONAČNICI IDENTIFICIRALI ANTITIJELA S ATHEROPROTECTIVE SVOJSTVIMA U BUDUĆNOSTI. (Croatian)
18 August 2022
0 references
GRODDARNA ÄR MIKROSTRUKTURER DÄR B-CELLER SOM HAR AKTIVERATS AV ANTIGEN GENOMFÖR ETT PROGRAM FÖR TERMINAL DIFFERENTIERING SOM INNEBÄR DIVERSIFIERING AV DERAS IMMUNGLOBULINGENER (IG). SOM ETT RESULTAT AV DETTA PROGRAM, B-CELLER SOM LÄMNAR GRODDCENTRET UTTRYCKER IGS AV HÖG AFFINITET, ANTINGEN SOM PLASMACELLER, ANTIKROPP SEKRETERARE, ELLER SOM MINNE B-CELLER. DIVERSIFIERINGEN AV ANTIKROPPAR I AVELSCENTRER BÖRJAR MED AKTIVERINGSINDUCERAT DEAMINAS (HJÄLP, AICDA-GEN) OCH INNEBÄR ATT MUTATIONER INTRODUCERAS I DEN VARIABLA REGIONEN AV ANTIKROPPAR, ANSVARIG FÖR ANTIGENICO-IGENKÄNNING (SHM), OCH GENERERING AV ANDRA ISOTYPER ÄN IGM (IGG, IGE, IGA) GENOM ISOTYPFÖRÄNDRING (CSR). DIVERSIFIERINGEN AV GI-GENER, KOMBINERAT MED PROLIFERATIVA OCH SELEKTIVA PROCESSER, GÖR GRODDAR TILL EN MILJÖ AV STOR RELEVANS BIOMEDICIN. SÅLEDES, FRÅNVARON AV GRODDAR CENTRA RESULTERAR I IMMUNBRISTER, MEN Å ANDRA SIDAN BAKTERIECENTRET B-CELLER ÄR URSPRUNGET TILL DEN ENORMA MAJORITETEN AV LYMFOIDA NEOPLASMER HOS MÄNNISKOR. Dessutom kan diversifieringen av IGS i GERMINAL CENTRES på ett lämpligt sätt GENERERA REACTIVITY mot PROPIOUS ANTIGENS OCH DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ I detta projekt föreslår vi status för funktionen hos GERMINAL CENTRES från två olika personer. 1) CTCF ÄR EN TRANSKRIPTIONSREGULATOR INVOLVERAD I LÅNGVARIGA CROMATINICAS-INTERAKTIONER. I DET FÖRSTA MÅLET MED DETTA FÖRSLAG KOMMER VI ATT TA ITU MED CTCF:S ROLL I GRODDAR OCH ÄR DÄRFÖR EN FORTSÄTTNING PÅ ETT AV DE MÅL SOM FÖRESLÅS I VÅRT PROJEKT GECELYM SAF2013-R. I SYNNERHET HAR VI GENERERAT MÖSS FÖR ATT ELIMINERA CTCF VILLKORLIGT EFTER AKTIVERING AV CELLER B I AVELSCENTRET (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) OCH VI FANN ATT CTCF ÄR AVGÖRANDE FÖR INITIERING/UNDERHÅLL AV TRANSKRIPTIONSPROGRAMMET AV BAKTERIECENTRUM B-CELLER. HÄR KOMMER VI ATT I DETALJ ANALYSERA DE MOLEKYLÄRA MEKANISMERNA I DENNA FUNKTION OCH GENERERA EN ANDRA RATON-MODELL FÖR ATT ELIMINERA CTCF I MER OMOGNA B-CELLER OCH DÄRMED KUNNA ANALYSERA DESS FUNKTION I DE TIDIGARE FASERNA AV AKTIVERING B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ÅDERFÖRKALKNING ÄR EN MYCKET UTBREDD SJUKDOM MED EN VIKTIG IMMUNKOMPONENT. BIDRAGET FRÅN IMMUNSVARET B TILL DETTA HÄLSOPROBLEM ÄR DOCK INTE VÄL DEFINIERAT, OCH DET HAR TILLSKRIVITS BÅDE AUTOIMMUNA OCH SKYDDANDE EFFEKTER. VÅRA PRELIMINÄRA RESULTAT TYDER PÅ ATT ATEROGENESIS ÄR ASSOCIERAT MED EN BAKTERIEMITTRESPONS. HÄR KOMMER VI ATT BESKRIVA I DETALJ DETTA SVAR OCH BIDRAGET FRÅN SEKUNDÄR DIVERSIFIERING AV ANTIKROPPAR TILL ÅDERFÖRKALKNING. SLUTLIGEN KOMMER VI ATT GENOMFÖRA EN FUNKTIONELL STUDIE AV REPERTOAREN AV ANTIKROPPAR ASSOCIERADE MED ATEROSKLEROS MED HJÄLP AV EN STRATEGI MED HÖGT DJUP FÖR SEKVENSERING OCH KLONING AV ANTIKROPPAR FRÅN ENSKILDA B-CELLER, FÖR ATT I SLUTÄNDAN IDENTIFIERA ANTIKROPPAR MED ATHEROPROTECTIVE EGENSKAPER I FRAMTIDEN. (Swedish)
18 August 2022
0 references
CENTRELE GERMINATIVE SUNT MICROSTRUCTURI ÎN CARE CELULELE B CARE AU FOST ACTIVATE DE ANTIGEN EFECTUEAZĂ UN PROGRAM DE DIFERENȚIERE TERMINALĂ CARE IMPLICĂ DIVERSIFICAREA GENELOR LOR IMUNOGLOBULINE (IG). CA URMARE A ACESTUI PROGRAM, CELULELE B CARE PĂRĂSESC CENTRUL GERMINATIV EXPRIMĂ IGS DE AFINITATE RIDICATĂ, FIE CA CELULE PLASMATICE, SECRETOARE DE ANTICORPI, FIE CA CELULE B DE MEMORIE. DIVERSIFICAREA ANTICORPILOR ÎN CENTRELE GERMINATIVE ÎNCEPE CU DEAMINAZA INDUSĂ DE ACTIVARE (AJUTOR, GENA AICDA) ȘI IMPLICĂ INTRODUCEREA MUTAȚIILOR ÎN REGIUNEA VARIABILĂ A ANTICORPILOR, RESPONSABILĂ DE RECUNOAȘTEREA ANTIGENICO (SHM) ȘI GENERAREA DE IZOTIPURI ALTELE DECÂT IGM (IGG, IGE, IGA) PRIN MODIFICAREA IZOTIPULUI (CSR). DIVERSIFICAREA GENELOR GI, COMBINATĂ CU PROCESE PROLIFERATIVE ȘI SELECTIVE, TRANSFORMĂ CENTRELE GERMINATIVE ÎNTR-UN MEDIU DE MARE RELEVANȚĂ BIOMEDICINĂ. ASTFEL, ABSENȚA CENTRELOR GERMINATIVE DUCE LA IMUNODEFICIENȚE, DAR, PE DE ALTĂ PARTE, CELULELE DIN CENTRUL GERMINATIV B SUNT ORIGINEA MAJORITĂȚII IMENSE A NEOPLASMELOR LIMFOIDE LA OM. În plus, diversificarea IGS în CENTRES GERMINAL poate GENERAL REACTIVITATE în mod fortuit împotriva ANTIGENS PROPIOUS ȘI PROCESURI DESENDE AUTOINMUNES._x000D_ În acest proiect propunem statutul de funcționare a CENTRES GERMINAL de la două persoane diferite. 1) CTCF ESTE UN REGULATOR TRANSCRIPȚIONAL IMPLICAT ÎN INTERACȚIUNILE CROMATINICAS CU RAZĂ LUNGĂ DE ACȚIUNE. ÎN PRIMUL OBIECTIV AL ACESTEI PROPUNERI VOM ABORDA ROLUL CTCF ÎN CENTRELE GERMINATIVE ȘI, PRIN URMARE, ESTE O CONTINUARE A UNUIA DINTRE OBIECTIVELE PROPUSE ÎN PROIECTUL NOSTRU GECELYM SAF2013-R. ÎN SPECIAL, AM GENERAT ȘOARECI PENTRU A ELIMINA CTCF CONDIȚIONAT DUPĂ ACTIVAREA CELULELOR B ÎN CENTRUL GERMINATIV (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) ȘI AM CONSTATAT CĂ CTCF ESTE ESENȚIAL PENTRU INIȚIEREA/ÎNTREȚINEREA PROGRAMULUI TRANSCRIPȚIONAL AL CELULELOR GERMINATIVE B. AICI VOM ANALIZA ÎN DETALIU MECANISMELE MOLECULARE IMPLICATE ÎN ACEASTĂ FUNCȚIE ȘI VOM GENERA UN AL DOILEA MODEL RATON PENTRU A ELIMINA CTCF ÎN CELULELE B MAI IMATURE ȘI, ASTFEL, VOM PUTEA ANALIZA FUNCȚIA SA ÎN ETAPELE ANTERIOARE DE ACTIVARE B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATEROSCLEROZA ESTE O BOALĂ FOARTE RĂSPÂNDITĂ CU O COMPONENTĂ IMUNĂ IMPORTANTĂ. CU TOATE ACESTEA, CONTRIBUȚIA RĂSPUNSULUI IMUN B LA ACEASTĂ PROBLEMĂ DE SĂNĂTATE NU ESTE BINE DEFINITĂ ȘI A FOST ATRIBUITĂ ATÂT EFECTELOR AUTOIMUNE, CÂT ȘI CELOR DE PROTECȚIE. REZULTATELE NOASTRE PRELIMINARE INDICĂ FAPTUL CĂ ATEROGENESIS ESTE ASOCIAT CU UN RĂSPUNS CENTRU GERMINATIV. AICI VOM CARACTERIZA ÎN DETALIU ACEST RĂSPUNS ȘI CONTRIBUȚIA DIVERSIFICĂRII SECUNDARE A ANTICORPILOR LA ATEROSCLEROZĂ. ÎN CELE DIN URMĂ, VOM EFECTUA UN STUDIU FUNCȚIONAL AL REPERTORIULUI ANTICORPILOR ASOCIAȚI CU ATEROSCLEROZA FOLOSIND O STRATEGIE DE MARE ADÂNCIME PENTRU SECVENȚIEREA ȘI CLONAREA ANTICORPILOR DIN CELULELE B INDIVIDUALE, PENTRU A IDENTIFICA ÎN CELE DIN URMĂ ANTICORPII CU PROPRIETĂȚI ATHEROPROTECTIVE ÎN VIITOR. (Romanian)
18 August 2022
0 references
ZARODNA SREDIŠČA SO MIKROSTRUKTURE, V KATERIH CELICE B, KI SO BILE AKTIVIRANE Z ANTIGENOM, IZVAJAJO PROGRAM TERMINALNE DIFERENCIACIJE, KI VKLJUČUJE DIVERZIFIKACIJO NJIHOVIH IMUNOGLOBULINSKIH (IG) GENOV. ZARADI TEGA PROGRAMA CELICE B, KI ZAPUSTIJO ZARODNI CENTER, IZRAŽAJO IGS VISOKE AFINITETE, BODISI KOT PLAZMATIČNE CELICE, SEKRETORJE PROTITELES ALI KOT SPOMINSKE CELICE B. DIVERZIFIKACIJA PROTITELES V ZARODNIH CENTRIH SE ZAČNE Z AKTIVACIJSKO DEAMINAZO (POMOČ, GEN AICDA) IN VKLJUČUJE UVEDBO MUTACIJ V SPREMENLJIVEM PREDELU PROTITELES, KI SO ODGOVORNE ZA PREPOZNAVANJE ANTIGENICO (SHM), IN USTVARJANJE IZOTIPOV, RAZEN IGM (IGG, IGE, IGA) S SPREMEMBO IZOTIPA (CSR). DIVERZIFIKACIJA GENOV GO V KOMBINACIJI Z PROLIFERATIVNIMI IN SELEKTIVNIMI PROCESI NAREDI ZARODNE CENTRE ZA OKOLJE, KI JE ZELO POMEMBNO BIOMEDICINO. TAKO ODSOTNOST ZARODNIH CENTROV POVZROČI IMUNSKE POMANJKLJIVOSTI, PO DRUGI STRANI PA SO CELICE ZARODNEGA CENTRA B IZVOR OGROMNE VEČINE LIMFOIDNIH NOVOTVORB PRI LJUDEH. Poleg tega lahko diverzifikacija zavarovalnih jamstvenih shem v GERMINALnih CENTRESh na srečo poveča REACTIVITY proti PROPIOUS ANTIGENS IN DESENDE PROCESSES AUTOINMUNES._x000D_ V tem projektu predlagamo status delovanja GERMINALnih CENTRES dveh različnih ljudi. 1) CTCF JE TRANSKRIPCIJSKI REGULATOR, KI SODELUJE PRI INTERAKCIJAH CROMATINICAS NA DOLGE RAZDALJE. V PRVEM CILJU TEGA PREDLOGA BOMO OBRAVNAVALI VLOGO CTCF V ZARODNIH CENTRIH IN JE ZATO NADALJEVANJE ENEGA OD CILJEV, PREDLAGANIH V NAŠEM PROJEKTU GECELYM SAF2013-R., PREDVSEM PA SMO USTVARILI MIŠI ZA POGOJNO ODPRAVO CTCF PO AKTIVACIJI CELIC B V ZARODNEM CENTRU (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) IN UGOTOVILI SMO, DA JE CTCF BISTVENEGA POMENA ZA UVEDBO/VZDRŽEVANJE TRANSKRIPCIJSKEGA PROGRAMA CELIC ZARODNEGA CENTRA B. TU BOMO PODROBNO ANALIZIRALI MOLEKULARNE MEHANIZME, VKLJUČENE V TO FUNKCIJO, IN USTVARILI DRUGI MODEL RATON ZA ODPRAVO CTCF V BOLJ NEZRELIH CELICAH B IN TAKO LAHKO ANALIZIRALI NJEGOVO FUNKCIJO V ZGODNEJŠIH FAZAH AKTIVACIJE B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) ATEROSKLEROZA JE ZELO RAZŠIRJENA BOLEZEN S POMEMBNO IMUNSKO KOMPONENTO. VENDAR PA PRISPEVEK IMUNSKEGA ODZIVA B K TEMU ZDRAVSTVENEMU PROBLEMU NI DOBRO OPREDELJEN IN JE BIL PRIPISAN TAKO AVTOIMUNSKI KOT ZAŠČITNI UČINKI. NAŠI PREDHODNI REZULTATI KAŽEJO, DA JE ATEROGENESIS POVEZAN Z ODZIVOM NA ZARODNI CENTER. TUKAJ BOMO PODROBNO OPREDELILI TA ODZIV IN PRISPEVEK SEKUNDARNE DIVERZIFIKACIJE PROTITELES PROTI ATEROSKLEROZO. NA KONCU BOMO IZVEDLI FUNKCIONALNO ŠTUDIJO REPERTOARJA PROTITELES, POVEZANIH Z ATEROSKLEROZO, Z VISOKO GLOBINSKO STRATEGIJO ZA SEKVENCIRANJE IN KLONIRANJE PROTITELES IZ POSAMEZNIH CELIC B, DA BI V PRIHODNOSTI KONČNO PREPOZNALI PROTITELESA Z LASTNOSTMI ATHEROPROTECTIVE. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
CENTRA ZARODKOWE SĄ MIKROSTRUKTURAMI, W KTÓRYCH KOMÓRKI B, KTÓRE ZOSTAŁY AKTYWOWANE PRZEZ ANTYGEN, REALIZUJĄ PROGRAM OSTATECZNEGO ZRÓŻNICOWANIA, KTÓRY OBEJMUJE DYWERSYFIKACJĘ GENÓW IMMUNOGLOBULIN (IG). W WYNIKU TEGO PROGRAMU KOMÓRKI B, KTÓRE OPUSZCZAJĄ CENTRUM ROZRODCZE, WYRAŻAJĄ IGS O WYSOKIM POWINOWACTWIE, ALBO JAKO KOMÓRKI PLAZMOWE, WYDZIELACZE PRZECIWCIAŁ, ALBO JAKO KOMÓRKI PAMIĘCI B. DYWERSYFIKACJA PRZECIWCIAŁ W OŚRODKACH ROZRODCZYCH ROZPOCZYNA SIĘ OD DEAMINAZY WYWOŁANEJ AKTYWACJĄ (POMOC, GEN AICDA) I OBEJMUJE WPROWADZENIE MUTACJI W ZMIENNYM REGIONIE PRZECIWCIAŁ ODPOWIEDZIALNYCH ZA ROZPOZNAWANIE ANTIGENICO (SHM) ORAZ GENEROWANIE IZOTYPÓW INNYCH NIŻ IGM (IGG, IGE, IGA) POPRZEZ ZMIANĘ IZOTYPU (CSR). DYWERSYFIKACJA GENÓW GI W POŁĄCZENIU Z PROCESAMI PROLIFERACYJNYMI I SELEKTYWNYMI SPRAWIAJĄ, ŻE CENTRA ROZRODCZE STAJĄ SIĘ BARDZO WAŻNYM ŚRODOWISKIEM BIOMEDYCYNY. W TEN SPOSÓB BRAK OŚRODKÓW ROZRODCZYCH POWODUJE NIEDOBORY ODPORNOŚCI, ALE Z DRUGIEJ STRONY KOMÓRKI CENTRUM ZARODKOWEGO B SĄ ŹRÓDŁEM OGROMNEJ WIĘKSZOŚCI NOWOTWORÓW LIMFOIDALNYCH U LUDZI. Ponadto dywersyfikacja IGS w CENTRUM GERMINALNYM może na pewno OGÓLNA REAKTYWNOŚĆ przeciwko PROPIOUS ANTIGENS I PROCESENDE PROCESES AUTOINMUNES._x000D_ W tym projekcie proponujemy status funkcjonowania Centrów GERMINALnych od dwóch różnych osób. 1) CTCF JEST REGULATOREM TRANSKRYPCYJNYM ZAANGAŻOWANYM W INTERAKCJE CROMATINICAS DALEKIEGO ZASIĘGU. W PIERWSZYM CELU NINIEJSZEGO WNIOSKU ZAJMIEMY SIĘ ROLĄ CTCF W OŚRODKACH ROZRODCZYCH, A ZATEM JEST KONTYNUACJĄ JEDNEGO Z CELÓW ZAPROPONOWANYCH W NASZYM PROJEKCIE GECELYM SAF2013-R. W SZCZEGÓLNOŚCI WYGENEROWALIŚMY MYSZY W CELU WARUNKOWEGO WYELIMINOWANIA CTCF PO AKTYWACJI KOMÓREK B W CENTRUM BIOLOGICZNYM (CTCFFL/FL; AICDA-CRETG/+) I STWIERDZILIŚMY, ŻE CTCF MA ZASADNICZE ZNACZENIE DLA INICJOWANIA/UTRZYMANIA PROGRAMU TRANSKRYPCYJNEGO KOMÓREK B CENTRUM ZARODKOWEGO. TUTAJ SZCZEGÓŁOWO PRZEANALIZUJEMY MECHANIZMY MOLEKULARNE ZAANGAŻOWANE W TĘ FUNKCJĘ I WYGENERUJEMY DRUGI MODEL RATONA, ABY WYELIMINOWAĆ CTCF W BARDZIEJ NIEDOJRZAŁYCH KOMÓRKACH B, A TYM SAMYM BYĆ W STANIE PRZEANALIZOWAĆ JEGO FUNKCJĘ WE WCZEŚNIEJSZYCH ETAPACH AKTYWACJI B (CTCFFL/FL; CD19-CREKI/+). 2) MIAŻDŻYCA JEST BARDZO ROZPOWSZECHNIONĄ CHOROBĄ Z WAŻNYM SKŁADNIKIEM ODPORNOŚCIOWYM. JEDNAK WPŁYW ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ B NA TEN PROBLEM ZDROWOTNY NIE JEST DOBRZE ZDEFINIOWANY I PRZYPISUJE SIĘ JEJ ZARÓWNO DZIAŁANIE AUTOIMMUNOLOGICZNE, JAK I OCHRONNE. NASZE WSTĘPNE WYNIKI WSKAZUJĄ, ŻE ATEROGENESIS JEST ZWIĄZANY Z ODPOWIEDZIĄ CENTRUM ZARODKOWEGO. TUTAJ SCHARAKTERYZUJEMY SZCZEGÓŁOWO TĘ ODPOWIEDŹ I WKŁAD WTÓRNEJ DYWERSYFIKACJI PRZECIWCIAŁ PRZECIWKO MIAŻDŻYCY. WRESZCIE PRZEPROWADZIMY FUNKCJONALNE BADANIE REPERTUARU PRZECIWCIAŁ ZWIĄZANYCH Z MIAŻDŻYCĄ ZA POMOCĄ STRATEGII SEKWENCJONOWANIA I KLONOWANIA PRZECIWCIAŁ Z POSZCZEGÓLNYCH KOMÓREK B, ABY OSTATECZNIE ZIDENTYFIKOWAĆ PRZECIWCIAŁA O WŁAŚCIWOŚCIACH ATHEROPROTECTIVE W PRZYSZŁOŚCI. (Polish)
18 August 2022
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2016-75511-R
0 references