Epigenetic responses to changes in the nuclear redox environment. Possible therapeutic targets in rare diseases. (Q3138350)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3138350 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Epigenetic responses to changes in the nuclear redox environment. Possible therapeutic targets in rare diseases. |
Project Q3138350 in Spain |
Statements
47,643.75 Euro
0 references
87,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2017
0 references
31 March 2020
0 references
FUNDACION HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA
0 references
Los niveles fisiológicos de agentes reductores en el núcleo, como el glutatión nuclear (GSH) y proteínas con actividad oxidoreductasa, protegen frente al daño oxidativo relacionado con la replicación del ADN, y además regulan la expresión génica mediante procesos como la remodelación de la cromatina, las modificaciones postraduccionales en histonas y la expresión de ARN no codificantes. El propósito del presente proyecto es estudiar los mecanismos nucleares de control del entorno redox que median entre la regulación epigenética y el control de la proliferación, el ciclo celular y el daño al ADN. El análisis detallado de estos procesos y de las interacciones entre las proteínas y moléculas de ARN implicadas, permitirá establecer nuevas interrelaciones que sirvan para el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas y ayudarán a definir la etiología de enfermedades complejas que cursen con alteraciones en la proliferación celular y en el estado redox. Para ello, usaremos aproximaciones moleculares y bioquímicas complementadas con estrategias de secuenciación de ARN aplicados sobre diversos modelos celulares, incluyendo células Hela silenciadas para distintos componentes del complejo telomerasa, y fibroblastos procedentes de pacientes con enfermedades progeroides donde se han observado cambios en la estructura de la cromatina (Síndrome de Werner y disqueratosis congénita). Estos modelos nos permitirán contextualizar los resultados obtenidos, en vistas a desarrollar biomarcadores de progresión y gravedad para estas enfermedades minoritarias de gran heterogeneidad fenotípica. (Spanish)
0 references
Physiological levels of reducing agents in the nucleus, such as nuclear glutathione (GSH) and proteins with oxydoreductase activity, protect against oxidative damage related to DNA replication, and also regulate gene expression through processes such as chromatin remodeling, post-transductional modifications in histones and non-coding RNA expression. The purpose of this project is to study the nuclear control mechanisms of the redox environment that mediate between epigenetic regulation and the control of proliferation, cell cycle and DNA damage. The detailed analysis of these processes and of the interactions between the proteins and RNA molecules involved will make it possible to establish new interrelationships that serve to develop new therapeutic targets and will help define the etiology of complex diseases that occur with alterations in cell proliferation and redox state. To do this, we will use molecular and biochemical approaches complemented by RNA sequencing strategies applied to various cell models, including silenced Hela cells for different components of the telomerase complex, and fibroblasts from patients with progeroid diseases where changes in the structure of chromatin (Werner’s syndrome and congenital dyskerratosis) have been observed. These models will allow us to contextualise the results obtained, with a view to developing biomarkers of progression and severity for these minority diseases of great phenotypic heterogeneity. (English)
12 October 2021
0.3410882275895878
0 references
Les niveaux physiologiques d’agents réducteurs dans le noyau, tels que le glutathion nucléaire (GSH) et les protéines ayant une activité oxydoréductase, protègent contre les dommages oxydatifs liés à la réplication de l’ADN et régulent également l’expression génique par des processus tels que le remodelage de la chromatine, les modifications post-transductionnelles dans les histones et l’expression de l’ARN non codant. Le but de ce projet est d’étudier les mécanismes de contrôle nucléaire de l’environnement redox qui assurent la médiation entre la régulation épigénétique et le contrôle de la prolifération, du cycle cellulaire et des dommages à l’ADN. L’analyse détaillée de ces processus et des interactions entre les protéines et les molécules d’ARN concernées permettra d’établir de nouvelles interrelations qui servent à développer de nouvelles cibles thérapeutiques et aidera à définir l’étiologie des maladies complexes qui surviennent avec des altérations de la prolifération cellulaire et de l’état redox. Pour ce faire, nous utiliserons des approches moléculaires et biochimiques complétées par des stratégies de séquençage de l’ARN appliquées à divers modèles cellulaires, y compris des cellules Hela au silence pour différentes composantes du complexe télomérase, et des fibroblastes de patients atteints de maladies progéroïdes où des changements dans la structure de la chromatine (syndrome de Werner et dyskerratose congénitale) ont été observés. Ces modèles nous permettront de contextualiser les résultats obtenus en vue de développer des biomarqueurs de progression et de sévérité pour ces maladies minoritaires d’une grande hétérogénéité phénotypique. (French)
2 December 2021
0 references
Physiologische Konzentrationen von Reduktionsmitteln im Kern, wie z. B. Kernglutathion (GSH) und Proteine mit Oxydoreductase-Aktivität, schützen vor oxidativen Schäden im Zusammenhang mit der DNA-Replikation und regulieren auch die Genexpression durch Prozesse wie Chromatinumgestaltung, posttransduktionale Modifikationen in Histonen und nichtkodierende RNA-Expression. Ziel dieses Projekts ist es, die nuklearen Kontrollmechanismen der Redox-Umgebung zu untersuchen, die zwischen epigenetischer Regulierung und der Kontrolle von Proliferation, Zellzyklus und DNA-Schäden vermitteln. Die detaillierte Analyse dieser Prozesse und der Wechselwirkungen zwischen den beteiligten Proteinen und RNA-Molekülen wird es ermöglichen, neue Zusammenhänge herzustellen, die der Entwicklung neuer therapeutischer Ziele dienen, und wird dazu beitragen, die Ätiologie komplexer Krankheiten zu definieren, die mit Veränderungen der Zellproliferation und des Redoxzustands auftreten. Dazu werden wir molekulare und biochemische Ansätze verwenden, die durch RNA-Sequenzierungsstrategien ergänzt werden, die auf verschiedene Zellmodelle angewendet werden, einschließlich geschmolzener Hela-Zellen für verschiedene Komponenten des Telomerase-Komplexes und Fibroblasten von Patienten mit Progeroiderkrankungen, bei denen Veränderungen in der Struktur von Chromatin (Werners Syndrom und kongenitale Dyskerratose) beobachtet wurden. Diese Modelle werden es uns ermöglichen, die erzielten Ergebnisse im Hinblick auf die Entwicklung von Biomarkern von Progression und Schwere für diese Minderheitenkrankheiten mit großer phänotypischer Heterogenität zu kontextualisieren. (German)
9 December 2021
0 references
Fysiologische niveaus van reducerende agentia in de kern, zoals nucleair glutathion (GSH) en eiwitten met oxydoreductaseactiviteit, beschermen tegen oxidatieve schade gerelateerd aan DNA-replicatie, en reguleren ook genexpressie door processen zoals chromatineremodellering, posttransductionele modificaties in histonen en niet-coderende RNA-expressie. Het doel van dit project is het bestuderen van de nucleaire controlemechanismen van de redox-omgeving die bemiddelen tussen epigenetische regulering en de beheersing van proliferatie, celcyclus en DNA-schade. De gedetailleerde analyse van deze processen en van de interacties tussen de betrokken eiwitten en RNA-moleculen zal het mogelijk maken om nieuwe interrelaties tot stand te brengen die dienen om nieuwe therapeutische doelen te ontwikkelen en de etiologie van complexe ziekten die optreden met veranderingen in celproliferatie en redox-toestand te definiëren. Om dit te doen, zullen we moleculaire en biochemische benaderingen gebruiken, aangevuld met RNA-sequentiestrategieën die op verschillende celmodellen worden toegepast, met inbegrip van de mondige Hela-cellen voor verschillende componenten van het telomerasecomplex, en fibroblasten van patiënten met progeroid ziekten waar veranderingen in de structuur van chromatine (het syndroom van Werner en aangeboren dyskerratose) zijn waargenomen. Deze modellen zullen ons in staat stellen de verkregen resultaten te contextualiseren met het oog op de ontwikkeling van biomarkers van progressie en ernst voor deze minderheidsziekten met grote fenotypische heterogeniteit. (Dutch)
17 December 2021
0 references
I livelli fisiologici di agenti riducenti nel nucleo, come il glutatione nucleare (GSH) e le proteine con attività ossidoreduttasi, proteggono dai danni ossidativi legati alla replicazione del DNA, e regolano anche l'espressione genica attraverso processi come il rimodellamento della cromatina, le modifiche post-traduzionali negli istoni e l'espressione dell'RNA non codificante. Lo scopo di questo progetto è quello di studiare i meccanismi di controllo nucleare dell'ambiente redox che mediano tra la regolazione epigenetica e il controllo della proliferazione, del ciclo cellulare e del danno al DNA. L'analisi dettagliata di questi processi e delle interazioni tra le proteine e le molecole di RNA coinvolte permetterà di stabilire nuove interrelazioni che servano a sviluppare nuovi obiettivi terapeutici e contribuirà a definire l'eziologia delle malattie complesse che si verificano con alterazioni della proliferazione cellulare e dello stato redox. Per fare questo, useremo approcci molecolari e biochimici integrati da strategie di sequenziamento RNA applicate a vari modelli cellulari, tra cui cellule Hela silenziate per diversi componenti del complesso telomerasi, e fibroblasti da pazienti con malattie progeroidi in cui sono stati osservati cambiamenti nella struttura della cromatina (sindrome di Werner e diskerratosi congenita). Questi modelli ci consentiranno di contestualizzare i risultati ottenuti, al fine di sviluppare biomarcatori di progressione e severità per queste malattie minoritarie di grande eterogeneità fenotipica. (Italian)
16 January 2022
0 references
Τα φυσιολογικά επίπεδα αναγωγικών παραγόντων στον πυρήνα, όπως η πυρηνική γλουταθειόνη (GSH) και οι πρωτεΐνες με οξυδορεαγωγάση, προστατεύουν από οξειδωτικές βλάβες που σχετίζονται με την αναπαραγωγή του DNA και επίσης ρυθμίζουν τη γονιδιακή έκφραση μέσω διαδικασιών όπως η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης, οι μεταμετατροπές σε ιστόνες και η μη κωδικοποιημένη έκφραση RNA. Σκοπός αυτού του έργου είναι η μελέτη των μηχανισμών πυρηνικού ελέγχου του περιβάλλοντος οξειδοαναγωγής που μεσολαβούν μεταξύ της επιγενετικής ρύθμισης και του ελέγχου της διάδοσης, του κυτταρικού κύκλου και της βλάβης του DNA. Η λεπτομερής ανάλυση αυτών των διεργασιών και των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των πρωτεϊνών και των μορίων RNA που εμπλέκονται θα καταστήσει δυνατή τη δημιουργία νέων αλληλεξαρτήσεων που χρησιμεύουν για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στόχων και θα βοηθήσουν στον καθορισμό της αιτιολογίας των σύνθετων ασθενειών που εμφανίζονται με μεταβολές στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την κατάσταση αναδιατύπωσης. Για να γίνει αυτό, θα χρησιμοποιήσουμε μοριακές και βιοχημικές προσεγγίσεις που συμπληρώνονται από στρατηγικές αλληλουχίας RNA που εφαρμόζονται σε διάφορα κυτταρικά μοντέλα, συμπεριλαμβανομένων των σιγασμένων κυττάρων Hela για διαφορετικά συστατικά του συμπλέγματος τελομεράσης, και ινοβλαστών από ασθενείς με προγεειδικές παθήσεις, όπου έχουν παρατηρηθεί αλλαγές στη δομή της χρωματίνης (σύνδρομο Werner και συγγενής δυσκεράτωση). Τα μοντέλα αυτά θα μας επιτρέψουν να διαμορφώσουμε το πλαίσιο των αποτελεσμάτων που επιτεύχθηκαν, με σκοπό την ανάπτυξη βιοδεικτών προόδου και σοβαρότητας για αυτές τις μειονοτικές ασθένειες μεγάλης φαινοτυπικής ετερογένειας. (Greek)
17 August 2022
0 references
Fysiologiske niveauer af reduktionsmidler i kernen, såsom nuklear glutathion (GSH) og proteiner med oxydoredutaseaktivitet, beskytter mod oxidativ skade relateret til DNA-replikation og regulerer også genekspression gennem processer som chromatin remodeling, post-transduktionelle modifikationer i histoner og ikke-kodende RNA-udtryk. Formålet med dette projekt er at undersøge de nukleare kontrolmekanismer i redoxmiljøet, der formidler mellem epigenetisk regulering og kontrol med spredning, cellecyklus og DNA-skader. Den detaljerede analyse af disse processer og af samspillet mellem de involverede proteiner og RNA-molekyler vil gøre det muligt at etablere nye indbyrdes forbindelser, der tjener til at udvikle nye terapeutiske mål og vil bidrage til at definere ætiologien af komplekse sygdomme, der opstår med ændringer i celleproliferation og redoxtilstand. For at gøre dette, vil vi bruge molekylære og biokemiske tilgange suppleret med RNA sekventering strategier anvendt på forskellige cellemodeller, herunder tavshed Hela celler til forskellige komponenter i telomerase komplekset, og fibroblaster fra patienter med progeroide sygdomme, hvor ændringer i strukturen af chromatin (Werners syndrom og medfødt dyskerratose) er blevet observeret. Disse modeller vil give os mulighed for at kontekstualisere de opnåede resultater med henblik på at udvikle biomarkører for progression og sværhedsgrad for disse mindretalssygdomme af stor fænotypisk heterogenitet. (Danish)
17 August 2022
0 references
Fysiologiset tasot pelkistävien aineiden ytimessä, kuten ydinglutationi (GSH) ja proteiinit, joilla on oksidoreduktaasi aktiivisuutta, suojaavat oksidatiivisilta vaurioilta, jotka liittyvät DNA-replikaatioon, ja myös säätelevät geenin ilmentymistä prosesseissa, kuten kromatiinin remodeling, transduktion jälkeiset muutokset histoneissa ja koodaamaton RNA- ilmentyminen. Hankkeen tarkoituksena on tutkia redox-ympäristön ydinvalvontamekanismeja, jotka välittyvät epigeneettisen säätelyn ja proliferaatio-, solukierron ja DNA-vaurioiden valvonnan välillä. Näiden prosessien sekä proteiinien ja RNA-molekyylien välisen vuorovaikutuksen yksityiskohtainen analyysi mahdollistaa uusien vuorovaikutussuhteiden luomisen, jotta voidaan kehittää uusia hoitokohteita ja auttaa määrittelemään solujen proliferaation ja redox-tilan muuttuessa esiintyvien monimutkaisten sairauksien etiologia. Tätä varten käytämme molekyyli- ja biokemiallisia lähestymistapoja, joita täydennetään RNA-sekvensointistrategioilla, joita sovelletaan eri solumalleihin, mukaan lukien hiljentyneet Hela-solut telomeraasikompleksin eri komponenteille ja fibroblasteja progeroidisairauksista, joissa on havaittu muutoksia kromatiinin rakenteessa (Wernerin oireyhtymä ja synnynnäinen dyskerratoosi). Nämä mallit antavat meille mahdollisuuden kontekstuaalisesti saavutettuihin tuloksiin, jotta voidaan kehittää biomarkkereita, jotka osoittavat edistymistä ja vakavuutta näille vähemmistösairauksille, joilla on suuri fenotyyppinen heterogeenisuus. (Finnish)
17 August 2022
0 references
Livelli fiżjoloġiċi ta’ aġenti ta’ riduzzjoni fin-nukleu, bħal glutathione nukleari (GSH) u proteini b’attività ta’ oxydoreductase, jipproteġu kontra ħsara ossidattiva relatata mar-replikazzjoni tad-DNA, u jirregolaw ukoll l-espressjoni tal-ġene permezz ta’ proċessi bħall-immudellar mill-ġdid tal-kromatin, modifiki post-transduttivi fil-ġebel u l-espressjoni tal-RNA li ma tikkodifikax. L-għan ta’ dan il-proġett huwa li jistudja l-mekkaniżmi ta’ kontroll nukleari tal-ambjent tar-redox li jimmedja bejn ir-regolamentazzjoni epiġenetika u l-kontroll tal-proliferazzjoni, iċ-ċiklu taċ-ċelloli u l-ħsara tad-DNA. L-analiżi dettaljata ta’ dawn il-proċessi u tal-interazzjonijiet bejn il-proteini u l-molekuli RNA involuti se tagħmilha possibbli li jiġu stabbiliti interrelazzjonijiet ġodda li jservu biex jiġu żviluppati miri terapewtiċi ġodda u se jgħinu biex tiġi definita l-etjoloġija ta’ mard kumpless li jseħħ b’tibdil fil-proliferazzjoni taċ-ċelluli u fl-istat tar-redox. Biex nagħmlu dan, se nużaw approċċi molekulari u bijokimiċi kkumplimentati minn strateġiji ta’ sekwenzjar tal-RNA applikati għal diversi mudelli ta’ ċelloli, inklużi ċelloli Hela msikkta għal komponenti differenti tal-kumpless telomerase, u fibroblasti minn pazjenti b’mard proġerojde fejn ġew osservati bidliet fl-istruttura tal-kromatin (is-sindrome ta’ Werner u d-diskerratożi konġenitali). Dawn il-mudelli se jippermettulna nikkunsidraw ir-riżultati miksuba, bil-ħsieb li niżviluppaw bijomarkaturi ta’ progressjoni u severità għal dan il-mard minoritarju ta’ eteroġeneità fenotipika kbira. (Maltese)
17 August 2022
0 references
Kodolā esošo reducējošo aģentu fizioloģiskais līmenis, piemēram, kodolu glutations (GSH) un proteīni ar oksidoreductāzes aktivitāti, aizsargā pret oksidatīviem bojājumiem, kas saistīti ar DNS replikāciju, kā arī regulē gēnu ekspresiju, izmantojot tādus procesus kā hromatīna remodelings, pēctransdukcijas izmaiņas histonos un RNS ekspresija bez kodēšanas. Šā projekta mērķis ir izpētīt kodolkontroles mehānismus redoks vidē, kas ir starpprodukts starp epiģenētisko regulēšanu un proliferācijas, šūnu cikla un DNS bojājumu kontroli. Šo procesu un iesaistīto proteīnu un RNS molekulu mijiedarbības detalizēta analīze ļaus izveidot jaunas savstarpējās attiecības, kas kalpos jaunu terapeitisko mērķu izstrādei, un palīdzēs noteikt tādu sarežģītu slimību etioloģiju, kas rodas, mainoties šūnu proliferācijai un redoksa stāvoklim. Lai to izdarītu, mēs izmantosim molekulārās un bioķīmiskās pieejas, ko papildinās RNS sekvencēšanas stratēģijas, ko piemēro dažādiem šūnu modeļiem, tostarp klusinātām Helas šūnām dažādām telomerāzes kompleksa sastāvdaļām, un fibroblastiem no pacientiem ar progeoīdu slimībām, kur ir novērotas izmaiņas hromatīna struktūrā (Vernera sindroms un iedzimta diskerratoze). Šie modeļi ļaus mums kontekstualizēt iegūtos rezultātus, lai izstrādātu biomarķierus progresijai un smaguma pakāpei attiecībā uz šīm minoritāšu slimībām ar lielu fenotipisku neviendabīgumu. (Latvian)
17 August 2022
0 references
Fyziologické hladiny redukčných činidiel v jadre, ako je nukleárny glutatión (GSH) a proteíny s aktivitou oxydoreduktázy, chránia pred oxidačným poškodením súvisiacim s replikáciou DNA a tiež regulujú expresiu génov prostredníctvom procesov, ako je remodelácia chromatínu, posttransdukčné modifikácie histónov a nekódujúca expresia RNA. Účelom tohto projektu je preskúmať jadrové kontrolné mechanizmy redoxného prostredia, ktoré sprostredkúvajú medzi epigenetickou reguláciou a kontrolou proliferácie, bunkového cyklu a poškodenia DNA. Podrobná analýza týchto procesov a interakcií medzi príslušnými proteínmi a molekulami RNA umožní vytvoriť nové vzájomné vzťahy, ktoré slúžia na rozvoj nových terapeutických cieľov a pomôžu definovať etiológiu komplexných ochorení, ktoré sa vyskytujú pri zmenách v proliferácii buniek a redoxnom stave. Na tento účel použijeme molekulárne a biochemické prístupy doplnené stratégiami sekvencovania RNA aplikovanými na rôzne bunkové modely vrátane umlčaných Hela buniek pre rôzne zložky telomerázového komplexu a fibroblastov od pacientov s progeroidnými ochoreniami, kde boli pozorované zmeny v štruktúre chromatínu (Wernerov syndróm a vrodená dyskerratóza). Tieto modely nám umožnia kontextualizovať dosiahnuté výsledky s cieľom vyvinúť biomarkery progresie a závažnosti týchto menšinových ochorení s veľkou fenotypovou heterogenitou. (Slovak)
17 August 2022
0 references
Leibhéil fiseolaíocha de ghníomhairí laghdaithe sa núicléas, mar shampla glutathione núicléach (GSH) agus próitéiní le gníomhaíocht oxydoreductase, a chosaint i gcoinne damáiste ocsaídiúcháin a bhaineann le macasamhlú DNA, agus freisin a rialáil léiriú géine trí phróisis cosúil le athmhúnlú chromatin, modhnuithe iar-transductional i histones agus neamh-chódú RNA léiriú. Is é cuspóir an tionscadail seo ná staidéar a dhéanamh ar mheicníochtaí rialaithe núicléacha na timpeallachta athocsaí a dhéanann idirghabháil idir rialáil epigenetic agus rialú leathadh, timthriall cille agus damáiste DNA. Leis an anailís mhionsonraithe ar na próisis seo agus ar na hidirghníomhaíochtaí idir na próitéiní agus na móilíní RNA lena mbaineann, beifear in ann idirghaolmhaireachtaí nua a bhunú a fhónann chun spriocanna teiripeacha nua a fhorbairt agus cabhróidh sé le héieolaíocht na ngalar casta a tharlaíonn le hathruithe ar iomadú cille agus ar staid redox a shainiú. Chun seo a dhéanamh, bainfimid úsáid as cur chuige móilíneach agus bithcheimiceach comhlánaithe ag straitéisí seicheamhaithe RNA i bhfeidhm ar shamhlacha cille éagsúla, lena n-áirítear cealla Hela tost do chomhpháirteanna éagsúla den casta telomerase, agus fibroblasts ó othair a bhfuil galair progeroid nuair a athruithe i struchtúr chromatin (siondróm Werner agus dyskerratosis ó bhroinn) tugtha faoi deara. Cuirfidh na samhlacha sin ar ár gcumas na torthaí a fhaightear a chur i gcomhthéacs, d’fhonn bithmharcóirí a fhorbairt maidir le dul chun cinn agus déine do na galair mhionlaigh sin a bhaineann le hilchineálacht fheinitíopach mhór. (Irish)
17 August 2022
0 references
Fyziologické hladiny redukčních činidel v jádře, jako je nukleární glutathion (GSH) a proteiny s aktivitou oxydoreduktázy, chrání před oxidačním poškozením souvisejícím s replikací DNA a také regulují expresi genů prostřednictvím procesů, jako je remodelace chromatinu, posttransdukční modifikace histonů a nekódující exprese RNA. Cílem tohoto projektu je prozkoumat mechanismy jaderné kontroly redoxního prostředí, které zprostředkovávají epigenetickou regulaci a kontrolu proliferace, buněčného cyklu a poškození DNA. Podrobná analýza těchto procesů a interakcí mezi proteiny a molekulami RNA umožní vytvořit nové vzájemné vztahy, které slouží k rozvoji nových terapeutických cílů a pomohou definovat etiologii komplexních onemocnění, která se vyskytují se změnami buněčné proliferace a redoxního stavu. K tomu využijeme molekulární a biochemické přístupy doplněné sekvenačními strategiemi RNA aplikovanými na různé buněčné modely, včetně umlčených Hela buněk pro různé složky komplexu telomerázy, a fibroblastů od pacientů s progeroidními onemocněními, kde byly pozorovány změny ve struktuře chromatinu (Wernerova syndromu a vrozené dyskerratózy). Tyto modely nám umožní sladit získané výsledky s cílem vyvinout biomarkery progrese a závažnosti těchto menšinových onemocnění velké fenotypové heterogenity. (Czech)
17 August 2022
0 references
Níveis fisiológicos de agentes redutores no núcleo, tais como glutationa nuclear (GSH) e proteínas com actividade de oxidoreductase, protegem contra danos oxidativos relacionados com a replicação do ADN, e também regulam a expressão genética através de processos como a remodelação da cromatina, modificações pós-transdução em histonas e expressão de ARN não codificante. O objetivo deste projeto é estudar os mecanismos de controlo nuclear do ambiente redox que medeiam entre a regulação epigenética e o controlo da proliferação, ciclo celular e danos no ADN. A análise detalhada destes processos e das interações entre as proteínas e as moléculas de RNA envolvidas permitirá estabelecer novas inter-relações que servem para desenvolver novos alvos terapêuticos e ajudará a definir a etiologia de doenças complexas que ocorrem com alterações na proliferação celular e no estado redox. Para tal, utilizaremos abordagens moleculares e bioquímicas complementadas por estratégias de sequenciação de ARN aplicadas a vários modelos celulares, incluindo células Hela silenciadas para diferentes componentes do complexo da telomerase e fibroblastos de doentes com doenças progeróides em que foram observadas alterações na estrutura da cromatina (síndrome de Weerner e discerratose congénita). Estes modelos permitirão contextualizar os resultados obtidos, com vista ao desenvolvimento de biomarcadores de progressão e gravidade para estas doenças minoritárias de grande heterogeneidade fenotípica. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
Tuuma redutseerijate, näiteks tuumaglutatiooni (GSH) ja oksüdoreductaasi aktiivsusega valkude füsioloogiline tase kaitseb DNA replikatsiooniga seotud oksüdatiivsete kahjustuste eest ning reguleerib geeniekspressiooni selliste protsesside kaudu nagu kromatiini remodelleerimine, üleminekujärgsed muutused histoonides ja mittekodeeriv RNA ekspressioon. Projekti eesmärk on uurida redokskeskkonna tuumakontrollimehhanisme, mis vahendavad epigeneetilise reguleerimise ja proliferatsiooni, rakutsükli ja DNA kahjustuse kontrolli. Nende protsesside ning kaasatud valkude ja RNA molekulide koostoimete üksikasjalik analüüs võimaldab luua uusi omavahelisi seoseid, mis aitavad välja töötada uusi ravieesmärke ja aitavad määratleda komplekssete haiguste etioloogiat, mis tekivad rakkude proliferatsiooni ja redoksoleku muutuste tõttu. Selleks kasutame molekulaar- ja biokeemilisi lähenemisviise, mida täiendavad RNA sekveneerimise strateegiad, mida rakendatakse erinevate rakumudelite puhul, sealhulgas summutatud Hela rakud telomeraasi kompleksi erinevate komponentide jaoks ja fibroblastid progeroidhaigustega patsientidelt, kus on täheldatud muutusi kromatiini struktuuris (Werneri sündroom ja kaasasündinud düskerratoos). Need mudelid võimaldavad meil saadud tulemusi konteksuaalseks muuta, et arendada nende suure fenotüübilise heterogeensusega vähemushaiguste progresseerumise ja raskusastme biomarkereid. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A nukleusz redukálószereinek fiziológiai szintjei, mint például a nukleáris glutation (GSH) és az oxidoreductáz aktivitású fehérjék, védelmet nyújtanak a DNS replikációval összefüggő oxidatív károsodás ellen, valamint szabályozzák a génexpressziót olyan folyamatok révén, mint a kromatin-reformáció, a hisztonok transzdukciós módosításai és a nem kódoló RNS expresszió. A projekt célja a redox környezet nukleáris ellenőrzési mechanizmusainak tanulmányozása, amelyek közvetítik az epigenetikai szabályozás és a proliferáció, a sejtciklus és a DNS-károsodás ellenőrzése között. E folyamatok, valamint az érintett fehérjék és RNS-molekulák közötti kölcsönhatások részletes elemzése lehetővé teszi olyan új kölcsönhatások kialakítását, amelyek új terápiás célokat szolgálnak, és segítenek meghatározni a sejtproliferáció és a redox állapot változásaival járó összetett betegségek etiológiáját. Ehhez a különböző sejtmodellekre alkalmazott RNS szekvenálási stratégiákkal kiegészített molekuláris és biokémiai megközelítéseket alkalmazzuk, beleértve a telomeráz komplex különböző összetevőire vonatkozó elhallgatott Hela sejteket, valamint a progeroid betegségben szenvedő betegek fibroblasztjait, ahol a kromatin szerkezetének (Werner-szindróma és veleszületett dyskerratosis) megváltozását figyelték meg. Ezek a modellek lehetővé teszik számunkra, hogy összefüggésbe hozzuk a kapott eredményeket annak érdekében, hogy biomarkereket dolgozzunk ki e nagy fenotípusos heterogenitású kisebbségi betegségek progressziójára és súlyosságára vonatkozóan. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
Физиологичните нива на редуциращи агенти в ядрото, като ядрен глутатион (GSH) и протеини с оксидоредуктазна активност, предпазват от оксидативни увреждания, свързани с репликацията на ДНК, и регулират генната експресия чрез процеси като ремоделиране на хроматина, посттрансдукционни модификации в хистоните и некодираща експресия на РНК. Целта на този проект е да се проучат механизмите за ядрен контрол на редокс средата, които посредничат между епигенетичната регулация и контрола на пролиферацията, клетъчния цикъл и увреждането на ДНК. Подробният анализ на тези процеси и на взаимодействията между протеините и молекулите на РНК ще даде възможност за установяване на нови взаимовръзки, които служат за разработване на нови терапевтични цели и ще спомогнат за определяне на етиологията на сложните заболявания, които възникват с промени в клетъчната пролиферация и редоксисъстоянието. За целта ще използваме молекулярни и биохимични подходи, допълнени от стратегии за секвениране на РНК, прилагани към различни клетъчни модели, включително заглушени Hela клетки за различни компоненти на теломеразния комплекс и фибробласти от пациенти с прогеоидни заболявания, при които са наблюдавани промени в структурата на хроматин (синдром на Вернер и вродена дискерратоза). Тези модели ще ни позволят да поставим в контекст получените резултати с оглед на разработването на биомаркери за прогресия и тежест за тези малцинствени заболявания с голяма фенотипна хетерогенност. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
Branduolyje esančių redukuojančių medžiagų, pvz., branduolinio glutationo (GSH) ir oksidoreduktazės aktyvumo baltymų, fiziologiniai lygiai, apsaugoti nuo oksidacinių pažeidimų, susijusių su DNR replikacija, taip pat reguliuoti genų ekspresiją tokiuose procesuose kaip chromatino remodeliacija, posttransdukcinės histonų modifikacijos ir nekoduojančios RNR ekspresijos. Šio projekto tikslas – ištirti redokso aplinkos branduolinės kontrolės mechanizmus, kurie tarpininkauja tarp epigenetinio reguliavimo ir proliferacijos, ląstelių ciklo ir DNR pažaidos kontrolės. Išsami šių procesų ir susijusių baltymų bei RNR molekulių sąveikos analizė leis nustatyti naujus tarpusavio ryšius, kurie padėtų sukurti naujus terapinius tikslus ir padėtų apibrėžti sudėtingų ligų, atsirandančių dėl ląstelių proliferacijos ir redokso būklės pokyčių, etiologiją. Norėdami tai padaryti, naudosime molekulinius ir biocheminius metodus, papildytus RNR sekos nustatymo strategijomis, taikomomis įvairiems ląstelių modeliams, įskaitant nutildytas Hela ląsteles skirtingiems telomerazės komplekso komponentams, ir fibroblastus iš pacientų, sergančių progeroidinėmis ligomis, kai buvo pastebėti chromatino (Vernerio sindromo ir įgimtos diskerratozės) struktūros pokyčiai. Šie modeliai leis mums kontekstualizuoti gautus rezultatus, siekiant sukurti šių mažumų ligų, turinčių didelį fenotipinį heterogeniškumą, progresavimo ir sunkumo biologinius žymenis. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
Fiziološke razine redukcijskih sredstava u jezgri, kao što su nuklearni glutation (GSH) i proteini s aktivnošću oksidoreductaze, štite od oksidativnih oštećenja povezanih s replikacijom DNK te reguliraju ekspresiju gena kroz procese kao što su remodeliranje kromatina, post-transdukcijske modifikacije histona i nekodirajuće RNK ekspresije. Svrha ovog projekta je proučavanje mehanizama nuklearne kontrole redoks okruženja koji posreduju između epigenetske regulacije i kontrole proliferacije, staničnog ciklusa i oštećenja DNK-a. Detaljna analiza tih procesa i interakcija između proteina i uključenih molekula RNK omogućit će uspostavu novih međusobnih odnosa koji služe za razvoj novih terapijskih ciljeva te će pomoći u definiranju etiologije složenih bolesti koje se javljaju s promjenama u proliferaciji stanica i redoks stanju. Da bismo to učinili, koristit ćemo molekularne i biokemijske pristupe dopunjene RNK strategijama sekvenciranja koje se primjenjuju na različite stanične modele, uključujući utišane Hela stanice za različite komponente kompleksa telomeraze i fibroblaste bolesnika s progeroidnim bolestima gdje su primijećene promjene u strukturi kromatina (Wernerov sindrom i kongenitalna diskerratosis). Ovi modeli omogućit će nam da kontekstualiziramo dobivene rezultate, s ciljem razvoja biomarkera progresije i ozbiljnosti za ove manjinske bolesti velike fenotipske heterogenosti. (Croatian)
17 August 2022
0 references
Fysiologiska nivåer av reduktionsmedel i kärnan, såsom nukleär glutation (GSH) och proteiner med oxydoreduktasaktivitet, skyddar mot oxidativa skador relaterade till DNA-replikation och reglerar även genuttryck genom processer som kromatinremodeling, posttransduktionella modifieringar i histoner och icke-kodande RNA-uttryck. Syftet med detta projekt är att studera kärnkontrollmekanismerna i redoxmiljön som medlar mellan epigenetisk reglering och kontroll av spridning, cellcykel och DNA-skador. Den detaljerade analysen av dessa processer och samspelet mellan de berörda proteinerna och RNA-molekylerna kommer att göra det möjligt att etablera nya inbördes förhållanden som bidrar till att utveckla nya terapeutiska mål och kommer att bidra till att definiera etiologin för komplexa sjukdomar som uppstår med förändringar i cellproliferation och redoxtillstånd. För att göra detta kommer vi att använda molekylära och biokemiska metoder kompletterade med RNA-sekvenseringsstrategier som tillämpas på olika cellmodeller, inklusive tystade Hela-celler för olika komponenter i telomeraskomplexet, och fibroblaster från patienter med progeroidsjukdomar där förändringar i kromatins struktur (Werners syndrom och medfödd dyskerratos) har observerats. Dessa modeller kommer att göra det möjligt för oss att kontextualisera de uppnådda resultaten, i syfte att utveckla biomarkörer för progression och svårighetsgrad för dessa minoritetssjukdomar med stor fenotypisk heterogenitet. (Swedish)
17 August 2022
0 references
Nivelurile fiziologice ale agenților reducători din nucleu, cum ar fi glutationul nuclear (GSH) și proteinele cu activitate oxidoreductază, protejează împotriva daunelor oxidative legate de replicarea ADN-ului și reglează, de asemenea, exprimarea genelor prin procese cum ar fi remodelarea cromatinei, modificările post-transductive în histone și expresia ARN-ului necodificat. Scopul acestui proiect este de a studia mecanismele de control nuclear ale mediului redox care intermediază între reglementarea epigenetică și controlul proliferării, ciclului celular și leziunilor ADN. Analiza detaliată a acestor procese și a interacțiunilor dintre proteine și moleculele ARN implicate va face posibilă stabilirea unor noi relații interrelaționale care servesc la dezvoltarea de noi obiective terapeutice și vor contribui la definirea etiologiei bolilor complexe care apar cu modificări ale proliferării celulare și ale stării redox. Pentru a face acest lucru, vom utiliza abordări moleculare și biochimice completate de strategii de secvențiere a ARN aplicate diferitelor modele celulare, inclusiv celule Hela reduse la tăcere pentru diferite componente ale complexului telomerazei, și fibroblaste de la pacienții cu boli progeroide unde s-au observat modificări ale structurii cromatinei (sindromul Werner și diskerratoza congenitală). Aceste modele ne vor permite să contextualizăm rezultatele obținute, cu scopul de a dezvolta biomarkeri de progresie și severitate pentru aceste boli minoritare de mare eterogenitate fenotipică. (Romanian)
17 August 2022
0 references
Fiziološke ravni reduktivnih snovi v jedru, kot so jedrski glutation (GSH) in beljakovine z aktivnostjo oksidoreduktaze, ščitijo pred oksidativnimi poškodbami, povezanimi z replikacijo DNK, in uravnavajo izražanje genov s procesi, kot so kromatinsko remodeliranje, posttransdukcijske spremembe v histonih in nekodirajoče izražanje RNK. Namen tega projekta je preučiti jedrske nadzorne mehanizme redoks okolja, ki posredujejo med epigenetično regulacijo in nadzorom proliferacije, celičnega cikla in poškodb DNK. Podrobna analiza teh procesov in interakcij med vpletenimi beljakovinami in molekulami RNA bo omogočila vzpostavitev novih medsebojnih odnosov, ki bodo služila razvoju novih terapevtskih ciljev in pomagala opredeliti etiologijo kompleksnih bolezni, ki se pojavijo s spremembami proliferacije celic in redoks stanja. V ta namen bomo uporabili molekularne in biokemične pristope, dopolnjene s strategijami sekvenciranja RNA, ki se uporabljajo za različne celične modele, vključno z utišanimi celicami Hela za različne komponente telomeraze in fibroblasti bolnikov s progeroidnimi boleznimi, pri katerih so opazili spremembe v strukturi kromatina (Wernerjev sindrom in prirojena diskerratoza). Ti modeli nam bodo omogočili, da dobljene rezultate umestimo v kontekst, da bi razvili biomarkerje napredovanja in resnosti teh manjšinskih bolezni z veliko fenotipsko heterogenostjo. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
Fizjologiczne poziomy czynników redukujących w jądrze, takich jak glutation jądrowy (GSH) i białka o aktywności oksydoreduktazy, chronią przed uszkodzeniami oksydacyjnymi związanymi z replikacją DNA, a także regulują ekspresję genu poprzez procesy takie jak przemodelowanie chromatyny, modyfikacje potransdukcyjne w histonach i niekodowanie ekspresji RNA. Celem tego projektu jest zbadanie mechanizmów kontroli jądrowej środowiska redoks, które pośredniczą między regulacją epigenetyczną a kontrolą proliferacji, cyklu komórkowego i uszkodzenia DNA. Szczegółowa analiza tych procesów i interakcji między białkami a cząsteczkami RNA umożliwi ustanowienie nowych wzajemnych powiązań, które służą opracowaniu nowych celów terapeutycznych i pomogą określić etiologię złożonych chorób, które występują ze zmianami w proliferacji komórek i stanie redoks. W tym celu będziemy korzystać z podejść molekularnych i biochemicznych uzupełnionych strategiami sekwencjonowania RNA stosowanymi w różnych modelach komórkowych, w tym wyciszonymi komórkami Hela dla różnych składników kompleksu telomerazy oraz fibroblastami pacjentów z chorobami progeroidowymi, gdzie zaobserwowano zmiany w strukturze chromatyny (zespół Wernera i dyskerratozy wrodzonej). Modele te pozwolą nam na kontekstualizację uzyskanych wyników w celu opracowania biomarkerów progresji i nasilenia tych chorób mniejszościowych o wielkiej heterogeniczności fenotypowej. (Polish)
17 August 2022
0 references
Valencia
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI16_01031
0 references