Study of the antifibrogenic action of omega-3 fatty acids: Therapeutic applications. (Q3153623)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3153623 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Study of the antifibrogenic action of omega-3 fatty acids: Therapeutic applications. |
Project Q3153623 in Spain |
Statements
62,889.75 Euro
0 references
115,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2017
0 references
31 March 2020
0 references
UNIVERSIDAD DE NAVARRA
0 references
Es urgente desarrollar tratamientos para la cirrosis hepática alternativos al trasplante. Nuestro equipo ha demostrado que el tratamiento con el factor de crecimiento similar a la insulina de tipo I (IGFI) recombinante o la restauración de su síntesis hepática mediante terapia génica, revierten la cirrosis. Esto sucede porque IGF-I induce indirectamente la desactivación de las células estrelladas hepáticas (HSCs), que son las principales productoras de colágeno. El análisis lipidómico de los hígados cirróticos tratados con IGF-I muestra niveles de ácidos grasos ?3 similares a los de hígados sanos y superiores a los de hígados de rata cirrótica control. La disminución de ?3, sobre todo de DHA, también se observa en el hígado de pacientes cirróticos respecto a hígado sano. Sorprendentemente, al añadir DHA a HSCs se produce una aparente desactivación de estas células tanto in vitro (con células humanas, de rata y ratón), como in vivo (en modelos de daño agudo de ratón). El análisis transcriptómico de estas células sugiere que el DHA produce un suave estrés oxidativo y estrés de retículo que podrían bloquear la ruta de TGFb, implicado en la síntesis de colágeno y en la activación de las HSCs. En este proyecto proponemos estudiar con más detalle el mecanismo de acción de los ácidos grasos ?3 en la “desactivación” de las HSCs y trasladar los conocimientos obtenidos a pacientes. Evaluaremos si existe una relación entre los niveles hepáticos de ?3 y el grado de progresión de la enfermedad que sugiera una implicación de la deficiencia de ?3 en la progresión de la fibrosis. Nuestro objetivo principal será determinar si los ?3 o moléculas que medien su acción sobre las HSCs, pueden ser de utilidad terapéutica en el tratamiento de la fibrosis hepática. (Spanish)
0 references
It is urgent to develop treatments for liver cirrhosis alternative to transplantation. Our team has shown that treatment with recombinant type I insulin-like growth factor (IGFI) or the restoration of liver synthesis by gene therapy reverse cirrhosis. This happens because IGF-I indirectly induces the deactivation of hepatic star cells (HSCs), which are the main collagen producers. Lypidomic analysis of cirrhotic livers treated with IGF-I shows levels of fatty acids?3 similar to those of healthy livers and higher than those of control cirrhotic rat livers. The decrease of?3, especially DHA, is also observed in the liver of cirrhotic patients compared to healthy liver. Surprisingly, adding DHA to HSCs results in an apparent deactivation of these cells both in vitro (with human, rat and mouse cells) and in vivo (in models of acute mouse damage). Transcriptomic analysis of these cells suggests that DHA produces mild oxidative stress and reticulum stress that could block the pathway of TGFb, involved in collagen synthesis and activation of HSCs. In this project we propose to study in more detail the mechanism of action of fatty acids?3 in the “deactivation” of HSCs and to transfer the knowledge obtained to patients. We will assess whether there is a relationship between liver levels of?3 and the degree of disease progression that suggests an implication of?3 deficiency in fibrosis progression. Our main objective will be to determine whether the?3 or molecules that measure their action on HSCs can be of therapeutic use in the treatment of hepatic fibrosis. (English)
12 October 2021
0.799164725554702
0 references
Il est urgent de développer des traitements pour la cirrhose hépatique alternative à la transplantation. Notre équipe a montré que le traitement par le facteur de croissance de type I insulino-like recombinant (IGFI) ou la restauration de la synthèse hépatique par la cirrhose inverse de thérapie génique. Cela se produit parce que l’IGF-I induit indirectement la désactivation des cellules étoiles hépatiques (HSC), qui sont les principaux producteurs de collagène. L’analyse lypidomique des foies cirrhotiques traités par IGF-I montre des niveaux d’acides gras?3 similaires à ceux des foies sains et supérieurs à ceux des foies de rat cirrhotiques témoins. La diminution de?3, en particulier le DHA, est également observée dans le foie des patients cirrhotiques par rapport au foie sain. Étonnamment, l’ajout de DHA aux HSC entraîne une désactivation apparente de ces cellules in vitro (avec des cellules humaines, de rats et de souris) et in vivo (dans des modèles de lésions aiguës de la souris). L’analyse transcriptomique de ces cellules suggère que le DHA produit un léger stress oxydatif et un stress réticulum qui pourraient bloquer la voie du TGFb, impliqué dans la synthèse du collagène et l’activation des HSC. Dans ce projet, nous proposons d’étudier plus en détail le mécanisme d’action des acides gras?3 dans la «désactivation» des HSC et de transférer les connaissances obtenues aux patients. Nous évaluerons s’il existe une relation entre les niveaux hépatiques de?3 et le degré de progression de la maladie qui suggère une implication d’une déficience?3 dans la progression de la fibrose. Notre objectif principal sera de déterminer si les molécules?3 ou les molécules qui mesurent leur action sur les HSC peuvent être d’utilisation thérapeutique dans le traitement de la fibrose hépatique. (French)
2 December 2021
0 references
Es ist dringend notwendig, Behandlungen für Leberzirrhose Alternative zur Transplantation zu entwickeln. Unser Team hat gezeigt, dass die Behandlung mit rekombinantem Typ I Insulin-ähnlichem Wachstumsfaktor (IGFI) oder die Wiederherstellung der Lebersynthese durch Gentherapie umgekehrte Zirrhose. Dies geschieht, weil IGF-I indirekt die Deaktivierung von Lebersternzellen (HSCs) induziert, die die wichtigsten Kollagenproduzenten sind. Die lypidomische Analyse von Lebern, die mit IGF-I behandelt wurden, zeigt einen Gehalt an Fettsäuren?3 ähnlich denen gesunder Lebern und höher als bei kontrollierten Lebern der Leber. Die Abnahme von?3, insbesondere DHA, wird auch in der Leber von Zirrhotikpatienten im Vergleich zu gesunder Leber beobachtet. Überraschenderweise führt die Hinzufügung von DHA zu HSCs zu einer offensichtlichen Deaktivierung dieser Zellen sowohl in vitro (mit menschlichen, Ratten- und Mauszellen) als auch in vivo (in Modellen akuter Mausschäden). Die transkriptomische Analyse dieser Zellen deutet darauf hin, dass DHA einen leichten oxidativen Stress und Reticulum Stress erzeugt, der den Pfad von TGFb blockieren könnte, der an der Kollagensynthese und der Aktivierung von HSCs beteiligt ist. In diesem Projekt schlagen wir vor, den Wirkmechanismus von Fettsäuren3 in der „Deaktivierung“ von HSCs genauer zu untersuchen und das erworbene Wissen an Patienten weiterzugeben. Wir werden beurteilen, ob ein Zusammenhang zwischen den Leberspiegeln von?3 und dem Grad der Krankheitsprogression besteht, die auf eine Implikation von?3-Mangel bei Fibrose Progression hindeuten. Unser Hauptziel wird es sein, festzustellen, ob die?3 oder Moleküle, die ihre Wirkung auf HSCs messen, therapeutischen Nutzen bei der Behandlung der Leberfibrose sein können. (German)
9 December 2021
0 references
Het is dringend om behandelingen te ontwikkelen voor levercirrose alternatief voor transplantatie. Ons team heeft aangetoond dat behandeling met recombinant type I insuline-achtige groeifactor (IGFI) of het herstel van de leversynthese door gentherapie omgekeerde cirrose. Dit gebeurt omdat IGF-I indirect deactivering van leverstercellen (HSC’s) induceert, die de belangrijkste collageenproducenten zijn. Lypidomic analyse van cirrotische levers behandeld met IGF-I toont niveaus van vetzuren?3 vergelijkbaar met die van gezonde levers en hoger dan die van controle cirrotische levers van ratten. De afname van?3, vooral DHA, wordt ook waargenomen in de lever van cirrotische patiënten in vergelijking met gezonde lever. Verrassend genoeg resulteert het toevoegen van DHA aan HSC’s in een schijnbare deactivering van deze cellen, zowel in vitro (met menselijke, ratten- en muiscellen) als in vivo (in modellen van acute muisbeschadiging). Transcriptomische analyse van deze cellen suggereert dat DHA milde oxidatieve stress en reticulumspanning produceert die de weg van TGFb zou kunnen blokkeren, betrokken bij collageensynthese en activering van HSC’s. In dit project stellen we voor om het werkingsmechanisme van vetzuren te bestuderen?3 in de „deactivering” van HSC’s en om de verkregen kennis over te dragen aan patiënten. We zullen beoordelen of er een verband is tussen leverspiegels van?3 en de mate van ziekteprogressie die een implicatie van?3 deficiëntie in fibroseprogressie suggereert. Ons belangrijkste doel zal zijn om te bepalen of de?3 of moleculen die hun werking op HSC’s meten van therapeutisch gebruik kunnen zijn bij de behandeling van leverfibrose. (Dutch)
17 December 2021
0 references
È urgente sviluppare trattamenti per la cirrosi epatica alternativa al trapianto. Il nostro team ha dimostrato che il trattamento con il fattore di crescita insulinico-simile ricombinante di tipo I (IGFI) o il ripristino della sintesi epatica mediante terapia genica cirrosi inversa. Ciò accade perché IGF-I induce indirettamente la disattivazione delle cellule stellari epatiche (HSC), che sono i principali produttori di collagene. L'analisi Lypidomic dei fegati cirrotici trattati con IGF-I mostra i livelli degli acidi grassi?3 simili a quelli dei fegati sani e superiori a quelli dei fegati cirrotici di controllo. La diminuzione di?3, in particolare DHA, è osservata anche nel fegato dei pazienti cirrotici rispetto al fegato sano. Sorprendentemente, l'aggiunta di DHA agli HSC comporta un'apparente disattivazione di queste cellule sia in vitro (con cellule umane, ratte e topi) che in vivo (in modelli di danno acuto del topo). L'analisi trascrittamica di queste cellule suggerisce che il DHA produce stress ossidativo lieve e stress reticolo che potrebbe bloccare la via del TGFb, coinvolto nella sintesi del collagene e nell'attivazione degli HSC. In questo progetto proponiamo di studiare in modo più dettagliato il meccanismo d'azione degli acidi grassi?3 nella "disattivazione" degli HSC e di trasferire le conoscenze acquisite ai pazienti. Valuteremo se c'è una relazione tra i livelli epatici di?3 e il grado di progressione della malattia che suggerisce un'implicazione della carenza di?3 nella progressione della fibrosi. Il nostro obiettivo principale sarà quello di determinare se le?3 o molecole che misurano la loro azione su HSC possono essere di uso terapeutico nel trattamento della fibrosi epatica. (Italian)
16 January 2022
0 references
Είναι επείγον να αναπτυχθούν θεραπείες για την κίρρωση του ήπατος εναλλακτική στη μεταμόσχευση. Η ομάδα μας έχει δείξει ότι η θεραπεία με ανασυνδυασμένο αυξητικό παράγοντα ινσουλίνης τύπου Ι (IGFI) ή την αποκατάσταση της σύνθεσης του ήπατος με γονιδιακή θεραπεία αντίστροφη κίρρωση. Αυτό συμβαίνει επειδή η IGF-I προκαλεί έμμεσα την απενεργοποίηση των ηπατικών αστρικών κυττάρων (HSC), τα οποία είναι οι κύριοι παραγωγοί κολλαγόνου. Λυπιδομική ανάλυση των κιρρωτικών συκωτιών που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με IGF-I δείχνει επίπεδα λιπαρών οξέων;3 παρόμοια με αυτά των υγιών ήπατων και υψηλότερα από εκείνα των κιρρωτικών συκωτιών αρουραίων μαρτύρων. Η μείωση του;3, ειδικά του DHA, παρατηρείται επίσης στο ήπαρ των κιρωτικών ασθενών σε σύγκριση με το υγιές ήπαρ. Παραδόξως, η προσθήκη DHA σε HSCs έχει ως αποτέλεσμα την φαινομενική απενεργοποίηση αυτών των κυττάρων τόσο in vitro (με κύτταρα ανθρώπων, ποντικών και ποντικών) όσο και in vivo (σε μοντέλα οξείας βλάβης σε ποντίκια). Η μεταγραφομική ανάλυση αυτών των κυττάρων υποδηλώνει ότι το DHA παράγει ήπιο οξειδωτικό στρες και άγχος δικτυώματος που θα μπορούσε να εμποδίσει την οδό του TGFb, που εμπλέκεται στη σύνθεση κολλαγόνου και την ενεργοποίηση των HSCs. Σε αυτό το έργο προτείνουμε να μελετηθεί λεπτομερέστερα ο μηχανισμός δράσης των λιπαρών οξέων;3 στην «απενεργοποίηση» των HSCs και να μεταφερθούν οι γνώσεις που αποκτήθηκαν στους ασθενείς. Θα αξιολογήσουμε αν υπάρχει σχέση μεταξύ των επιπέδων του ήπατος της;3 και του βαθμού εξέλιξης της νόσου που υποδηλώνει μια επίπτωση της ανεπάρκειας;3 στην εξέλιξη της ίνωσης. Κύριος στόχος μας θα είναι να προσδιορίσουμε αν το?3 ή τα μόρια που μετρούν τη δράση τους σε HSCs μπορεί να είναι θεραπευτικής χρήσης για τη θεραπεία της ηπατικής ίνωσης. (Greek)
17 August 2022
0 references
Det haster med at udvikle behandlinger for levercirrose som alternativ til transplantation. Vores team har vist, at behandling med rekombinant type I insulinlignende vækstfaktor (IGFI) eller genoprettelse af leversyntesen ved genterapi omvendt cirrose. Dette sker, fordi IGF-I indirekte inducerer deaktivering af hepatiske stjerneceller (HSC'er), som er de vigtigste kollagenproducenter. Lypidomic analyse af cirrhotiske lever behandlet med IGF-I viser niveauer af fedtsyrer?3 svarende til niveauet af sunde lever og højere end kontrol cirrhootiske rottelever. Faldet på?3, især DHA, observeres også i leveren hos cirrhotiske patienter sammenlignet med sund lever. Overraskende medfører tilføjelse af DHA til HSC'er en tilsyneladende deaktivering af disse celler både in vitro (med human-, rotte- og museceller) og in vivo (i modeller af akut skade på musen). Transkriptomisk analyse af disse celler tyder på, at DHA producerer mild oxidativ stress og reticulum stress, der kan blokere TGFbs vej, involveret i kollagensyntese og aktivering af HSC'er. I dette projekt foreslår vi at undersøge virkningen af fedtsyrer?3 i "deaktivering" af HSC'er og overføre den opnåede viden til patienterne. Vi vil vurdere, om der er et forhold mellem leverniveauer af?3 og graden af sygdomsprogression, der tyder på en implikation af?3 mangel i fibrose progression. Vores primære mål vil være at afgøre, om de?3 eller molekyler, der måler deres virkning på HSC'er, kan være til terapeutisk brug i behandlingen af leverfibrose. (Danish)
17 August 2022
0 references
On kiireellistä kehittää hoidot maksakirroosi vaihtoehto elinsiirto. Tiimimme on osoittanut, että hoito rekombinantti tyypin I insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGFI) tai palauttaa maksasynteesin geeniterapialla käänteiskirroosi. Tämä tapahtuu, koska IGF-I aiheuttaa epäsuorasti maksan tähtisolujen (HSC) deaktivaatiota, jotka ovat tärkeimmät kollageenin tuottajat. IGF-I:llä hoidettujen kirroosimaksojen lypidominen analyysi osoittaa, että rasvahappojen pitoisuus on 3 samanlainen kuin terveillä mailla ja korkeampi kuin rotan maksassa. Erityisesti DHA:n 3: n laskua havaitaan myös kirroosipotilaiden maksassa verrattuna terveeseen maksaan. Yllättäen DHA:n lisääminen HSC-aineisiin johtaa näiden solujen ilmeiseen deaktivointiin sekä in vitro (ihmisen, rotan ja hiiren solut) että in vivo (akuutin hiirivaurion malleissa). Näiden solujen transkriptominen analyysi viittaa siihen, että DHA tuottaa lievää oksidatiivista stressiä ja retikulumia, jotka voivat estää TGFb: n reitin, mukana kollageenisynteesissä ja HSC-yhdisteiden aktivoinnissa. Tässä hankkeessa ehdotamme, että tutkitaan yksityiskohtaisemmin rasvahappojen vaikutusmekanismia?3 HSC-aineiden ”deaktivoinnissa” ja siirretään saatu tietämys potilaille. Arvioimme, onko maksatasojen välillä?3 ja taudin etenemisen aste, joka viittaa siihen, että fibroosin etenemisessä on vaikutusta?3 puutteeseen. Päätavoitteenamme on selvittää, voivatko HSC:n vaikutusta mittaavat 3 tai molekyylit olla terapeuttista käyttöä maksan fibroosin hoidossa. (Finnish)
17 August 2022
0 references
Huwa urġenti li tiżviluppa kuri għal ċirrożi tal-fwied alternattiva għal trapjant. It-tim tagħna wera li l-kura bil-fattur tat-tkabbir rikombinanti qisu insulina tat-tip I (IGFI — insulin-like growth factor) jew ir-restawr tas-sintesi tal-fwied permezz ta’ terapija tal-ġeni reverse ċirrożi. Dan jiġri minħabba li IGF-I indirettament jinduċi d-diżattivazzjoni taċ-ċelloli stilel epatiċi (HSCs), li huma l-produtturi ewlenin tal-kollaġen. Analiżi Lypidomic tal-fwied ċirrotiku kkurati b’IGF-I turi livelli ta’ aċidi grassi?3 simili għal dawk ta’ fwied b’saħħtu u ogħla minn dawk ta’ fwied ċirrotiku tal-kontroll tal-firien. It-tnaqqis ta’?3, speċjalment DHA, huwa osservat ukoll fil-fwied ta’ pazjenti b’ċirrożi meta mqabbel ma’ fwied b’saħħithom. B’mod sorprendenti, iż-żieda ta’ DHA mal-HSCs tirriżulta f’diżattivazzjoni apparenti ta’ dawn iċ-ċelloli kemm in vitro (b’ċelloli umani, tal-firien u tal-ġrieden) kif ukoll in vivo (f’mudelli ta’ ħsara akuta fil-ġurdien). Analiżi traskristomika ta ‘dawn iċ-ċelloli tissuġġerixxi li DHA tipproduċi stress ossidattiv ħafif u stress reticulum li jistgħu jimblukkaw il-passaġġ ta’ TGFb, involut fis-sintesi tal-kollaġen u l-attivazzjoni tal-HSCs. F’dan il-proġett qed nipproponu li nistudjaw f’aktar dettall il-mekkaniżmu ta’ azzjoni tal-aċidi xaħmin?3 fid-“diżattivazzjoni” tal-HSCs u li nittrasferixxu l-għarfien miksub lill-pazjenti. Aħna se nivvalutaw jekk hemmx relazzjoni bejn il-livelli tal-fwied ta’?3 u l-grad ta’ progressjoni tal-marda li tissuġġerixxi implikazzjoni ta’ defiċjenza ta’?3 fil-progressjoni tal-fibrożi. L-għan ewlieni tagħna se jkun li niddeterminaw jekk il-?3 jew il-molekuli li jkejlu l-azzjoni tagħhom fuq l-HSCs jistgħux ikunu ta’ użu terapewtiku fit-trattament tal-fibrożi epatika. (Maltese)
17 August 2022
0 references
Steidzami jāizstrādā ārstēšana aknu cirozes alternatīvai transplantācijai. Mūsu komanda ir pierādījusi, ka ārstēšana ar rekombinanto I tipa insulīnam līdzīgu augšanas faktoru (IGFI) vai aknu sintēzes atjaunošana gēnu terapijas reversās cirozes ceļā. Tas notiek tāpēc, ka IGF-I netieši izraisa aknu zvaigžņu šūnu (HSC) deaktivāciju, kas ir galvenie kolagēna ražotāji. Ar IGF-I ārstēto cirozisko aknu aknu Lypidomic analīze liecina, ka taukskābju līmenis 3 ir līdzīgs veselu aknu taukskābju līmenim un augstāks nekā kontroles žurku aknu aknu līmenis. Salīdzinot ar veselām aknām, cirozes pacientu aknās novērojama arī DHA samazināšanās?3, īpaši DHA. Pārsteidzoši, ka DHA pievienošana HSC izraisa acīmredzamu šo šūnu deaktivāciju gan in vitro (ar cilvēka, žurku un peļu šūnām), gan in vivo (akūto peļu bojājumu modeļos). Šo šūnu transkriptomiska analīze liecina, ka DHA rada vieglu oksidatīvo stresu un retikulu stresu, kas varētu bloķēt TGFb ceļu, iesaistoties kolagēna sintēzē un HSC aktivācijā. Šajā projektā mēs ierosinām sīkāk izpētīt taukskābju darbības mehānismu 3 HSC “deaktivācijas” procesā un nodot iegūtās zināšanas pacientiem. Mēs novērtēsim, vai pastāv saistība starp aknu līmeni 3 un slimības progresēšanas pakāpi, kas liecina par fibrozes progresēšanu?3 deficītu. Mūsu galvenais mērķis būs noteikt, vai?3 vai molekulas, kas mēra to iedarbību uz HSC, var būt terapeitiski izmantojamas aknu fibrozes ārstēšanā. (Latvian)
17 August 2022
0 references
Je naliehavo potrebné vyvinúť liečbu cirhózy pečene alternatívou k transplantácii. Náš tím ukázal, že liečba rekombinantným inzulínovým rastovým faktorom typu I (IGFI) alebo obnovenie syntézy pečene génovou terapiou reverznou cirhózou. K tomu dochádza, pretože IGF-I nepriamo indukuje deaktiváciu pečeňových hviezdnych buniek (HSC), ktoré sú hlavnými výrobcami kolagénu. Lypidomická analýza cirhóznych pečeňí liečených IGF-I ukazuje hladiny mastných kyselín?3 podobné ako u zdravých pečeňí a vyššie ako hladiny kontrolnej cirhóznej pečene potkanov. Pokles o?3, najmä DHA, sa tiež pozoruje v pečeni pacientov s cirhózou v porovnaní so zdravou pečeňou. Prekvapivo, pridanie DHA k HSC vedie k zdanlivej deaktivácii týchto buniek in vitro (s bunkami ľudí, potkanov a myší) aj in vivo (v modeloch akútneho poškodenia myší). Transkriptomická analýza týchto buniek naznačuje, že DHA produkuje mierny oxidačný stres a retikulový stres, ktoré by mohli blokovať cestu TGFb, podieľajúcu sa na syntéze kolagénu a aktivácii HSC. V tomto projekte navrhujeme podrobnejšie preskúmať mechanizmus účinku mastných kyselín?3 v „deaktivácii“ HSC a preniesť získané poznatky na pacientov. Posúdime, či existuje vzťah medzi hladinami pečene?3 a stupňom progresie ochorenia, čo naznačuje, že v progresii fibrózy sa prejavuje nedostatok?3. Naším hlavným cieľom bude určiť, či?3 alebo molekuly, ktoré merajú ich účinok na HSC, môžu byť terapeutické použitie pri liečbe pečeňovej fibrózy. (Slovak)
17 August 2022
0 references
Tá sé práinneach cóireálacha a fhorbairt le haghaidh cirrhosis ae malartacha ar trasphlandú. Tá sé léirithe ag ár bhfoireann go bhfuil cóireáil le cineál athchuingreach I insulin-mhaith fachtóir fáis (IGFI) nó athchóiriú sintéise ae ag cirrhosis géinteiripe droim ar ais. Tarlaíonn sé seo toisc go spreagann IGF-I go hindíreach díghníomhachtú cealla réalta hepatic (HSCanna), arb iad na príomhtháirgeoirí collagen iad. Anailís Lypidomic ar aenna cirrhotic cóireáilte le IGF-I léiríonn leibhéil aigéid sailleacha?3 cosúil leis na cinn de aenna sláintiúla agus níos airde ná iad siúd a rialú ae francach cirrhotic. Breathnaítear freisin ar an laghdú ar?3, go háirithe DHA, in ae na n-othar cirrhotic i gcomparáid le ae sláintiúil. Ionadh, ag cur DHA chun HSCanna mar thoradh ar dhíghníomhachtú dealraitheach de na cealla araon in vitro (le cealla daonna, francach agus luch) agus in vivo (i múnlaí de damáiste luch). Tugann anailís thras-scríbhinne ar na cealla seo le fios go dtáirgeann DHA strus ocsaídeach éadrom agus strus reticulum a d’fhéadfadh bac a chur ar chonair TGFb, a bhfuil baint aige le sintéis collaigin agus le gníomhachtú HSCanna. Sa tionscadal seo molaimid staidéar níos mionsonraithe a dhéanamh ar mheicníocht gníomhaíochta aigéad sailleach?3 i “díghníomhachtú” HSCanna agus an t-eolas a fhaightear a aistriú chuig othair. Déanfaimid measúnú an bhfuil gaol idir leibhéil ae de?3 agus an méid dul chun cinn galair a thugann le fios go bhfuil easnamh 3 ann i ndul chun cinn fiobróise. Is é an príomhchuspóir a bheidh againn ná a chinneadh an féidir úsáid theiripeach a bhaint as na 3 nó na móilíní a thomhaiseann a ngníomhaíocht ar HSCanna i gcóireáil fiobróise hepatic. (Irish)
17 August 2022
0 references
Je naléhavě nutné vyvinout léčbu jaterní cirhózy alternativou k transplantaci. Náš tým prokázal, že léčba rekombinantním růstovým faktorem typu I I (IGFI) nebo obnovení syntézy jater genovou terapií reverzní cirhózou. To se děje proto, že IGF-I nepřímo způsobuje deaktivaci jaterních hvězdných buněk (HSC), které jsou hlavními producenty kolagenu. Lypidomická analýza cirhotických jater léčených IGF-I vykazuje hladiny mastných kyselin?3 podobné hladině zdravých jater a vyšší než u kontrolních cirhotických jater. Pokles?3, zejména DHA, je také pozorován v játrech cirhokotických pacientů ve srovnání se zdravými játry. Překvapivé je, že přidání DHA do HSC vede ke zjevné deaktivaci těchto buněk jak in vitro (u lidských buněk, buněk potkanů a myší), tak in vivo (v modelech akutního poškození myší). Transkriptomická analýza těchto buněk naznačuje, že DHA vytváří mírný oxidační stres a retikulum stres, který by mohl blokovat cestu TGFb, který se podílí na syntéze kolagenu a aktivaci HSC. V tomto projektu navrhujeme podrobněji studovat mechanismus účinku mastných kyselin?3 v „deaktivaci“ HSC a přenést získané poznatky na pacienty. Posoudíme, zda existuje vztah mezi hladinou jater?3 a stupněm progrese onemocnění, která naznačuje důsledky nedostatku?3 v progresi fibrózy. Naším hlavním cílem bude určit, zda?3 nebo molekuly, které měří jejich působení na HSC, mohou být terapeutické použití při léčbě jaterní fibrózy. (Czech)
17 August 2022
0 references
É urgente desenvolver tratamentos para a cirrose hepática alternativos ao transplante. A nossa equipa mostrou que o tratamento com o fator de crescimento semelhante à insulina tipo I recombinante (IGFI) ou a restauração da síntese hepática pela terapia genética cirrose reversa. Isso acontece porque o IGF-I induz indiretamente a desativação das células estelares hepáticas (HSCs), que são os principais produtores de colágeno. A análise lipidómica de fígados cirróticos tratados com IGF-I mostra níveis de ácidos gordos?3 semelhantes aos de fígados saudáveis e superiores aos de fígados cirróticos de rato de controlo. A diminuição de?3, especialmente DHA, também é observada no fígado de doentes cirróticos em comparação com o fígado saudável. Surpreendentemente, a adição de DHA às HSC resulta numa aparente desativação destas células tanto in vitro (com células humanas, de rato e de rato) como in vivo (em modelos de lesões agudas de rato). A análise transcriptomic destas pilhas sugere que o DHA produz o esforço oxidativo suave e o esforço do retículo que poderiam obstruir a via de TGFb, envolvido na síntese e na activação do colagénio de HSCs. Neste projeto, propomos estudar mais pormenorizadamente o mecanismo de ação dos ácidos gordos?3 na «desativação» das CSS e transferir os conhecimentos obtidos para os doentes. Vamos avaliar se há uma relação entre os níveis hepáticos de?3 e o grau de progressão da doença que sugere uma implicação de?3 deficiência na progressão da fibrose. O nosso principal objetivo será determinar se as?3 ou moléculas que medem a sua ação nas HSCs podem ser de uso terapêutico no tratamento da fibrose hepática. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
Siirdamisele alternatiivina on vaja kiiresti välja töötada maksatsirroosi ravi. Meie meeskond on näidanud, et ravi rekombinantse I tüüpi insuliinilaadse kasvufaktoriga (IGFI) või maksa sünteesi taastamine geeniteraapia pöördtsirroosiga. See juhtub seetõttu, et IGF-I indutseerib kaudselt maksatähe rakkude deaktivatsiooni, mis on peamised kollageeni tootjad. IGF-I-ga ravitud tsirroosiliste maksade Lypidoomne analüüs näitab rasvhapete sisaldust?3 sarnane terve maksaga ja kõrgem kui kontrolltsirroosiliste rottide maksade sisaldus. Tsirroosipatsientidel täheldatakse maksas ka?3, eriti DHA langust võrreldes terve maksaga. Üllatavalt toob DHA lisamine HSC-dele kaasa nende rakkude nähtava deaktiveerimise nii in vitro (inim-, roti- ja hiirerakkudega) kui ka in vivo (hiirte ägeda kahjustuse mudelites). Nende rakkude transkriptoomne analüüs viitab sellele, et DHA tekitab kerget oksüdatiivset stressi ja retikulaatilist stressi, mis võib blokeerida TGFb rada, mis on seotud kollageeni sünteesi ja HSCde aktiveerimisega. Selles projektis teeme ettepaneku uurida üksikasjalikumalt rasvhapete toimemehhanismi?3 HSCde „deaktiveerimisel“ ja edastada saadud teadmised patsientidele. Me hindame, kas maksatasemete?3 ja haiguse progresseerumise astme vahel on seos, mis viitab fibroosi progresseerumise?3 defitsiidi mõjule. Meie peamine eesmärk on teha kindlaks, kas?3 või molekulid, mis mõõdavad nende toimet HSC-dele, võivad olla terapeutiliseks kasutuseks maksa fibroosi ravis. (Estonian)
17 August 2022
0 references
Sürgős a transzplantáció helyett a májcirrhosis kezelésére szolgáló kezelések kidolgozása. Csapatunk igazolta, hogy a rekombináns I-es típusú inzulinszerű növekedési faktorral (IGFI) végzett kezelés vagy a májszintézis helyreállítása génterápiával reverz cirrhosissal. Ez azért fordul elő, mert az IGF-I közvetetten indukálja a májcsillagsejtek (HSC-k) deaktiválását, amelyek a fő kollagéntermelők. Az IGF-I-vel kezelt cirrhoticus máj Lypidomic analízise az egészséges májéhoz hasonló zsírsavszintet mutat?3 és magasabb, mint a kontroll cirrhoticus patkánymájé. A?3-as csökkenés, különösen a DHA, a cirrhosisos betegek májában is megfigyelhető az egészséges májhoz képest. Meglepő módon a DHA-nak a HSC-hez történő hozzáadása e sejtek nyilvánvaló deaktivációját eredményezi mind in vitro (emberi, patkány- és egérsejtekkel), mind in vivo (az akut egérkárosodás modelljeiben). Ezeknek a sejteknek a transzkriptomikus elemzése arra utal, hogy a DHA enyhe oxidatív stresszt és retikulum stresszt termel, amely blokkolhatja a TGFb útvonalát, részt vesz a kollagénszintézisben és a HSC-k aktiválásában. Ebben a projektben azt javasoljuk, hogy részletesebben tanulmányozzuk a zsírsavak hatásmechanizmusát?3 a HSC-k „deaktiválása” során, és átadjuk a megszerzett ismereteket a betegeknek. Meg fogjuk vizsgálni, hogy van-e kapcsolat a máj?3 szintje és a betegség progressziója között, ami a fibrózis progressziójának?3 hiányára utal. Fő célunk annak meghatározása, hogy a HSC-kre gyakorolt hatásukat mérő?3 vagy molekulák terápiás célra használhatók-e a májfibrózis kezelésében. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
Спешно е да се разработят лечения за чернодробна цироза, алтернатива на трансплантацията. Нашият екип показа, че лечението с рекомбинантен инсулиноподобен растежен фактор тип I (IGFI) или възстановяването на чернодробния синтез чрез генна терапия обратна цироза. Това се случва, тъй като IGF-I косвено индуцира дезактивирането на чернодробните звездни клетки (HSCs), които са основните производители на колаген. Lypidomic анализ на циротични черен дроб, лекувани с IGF-I показва нива на мастни киселини?3 подобни на тези на здрави черен дроб и по-високи от тези на контрол циротичен дроб от плъхове. Намаляването на?3, особено DHA, се наблюдава и в черния дроб на пациенти с цироза в сравнение със здравия черен дроб. Изненадващо е, че добавянето на DHA към HSC води до очевидно дезактивиране на тези клетки както in vitro (с човешки, плъхове и миши клетки), така и in vivo (при модели на остро увреждане на мишките). Транскриптомният анализ на тези клетки предполага, че DHA произвежда лек оксидативен стрес и ретикулумен стрес, които могат да блокират пътя на TGFb, участващ в синтеза на колаген и активирането на HSCs. В този проект предлагаме да се проучи по-подробно механизмът на действие на мастните киселини?3 при „деактивирането“ на КЗС и да се прехвърлят получените знания на пациентите. Ние ще оценим дали има връзка между нивата на черния дроб на?3 и степента на прогресия на заболяването, което предполага, че има отражение на 3 дефицит на фиброза прогресия. Нашата основна цел ще бъде да се определи дали 3 или молекули, които измерват тяхното действие върху HSCs, могат да бъдат от терапевтична употреба при лечението на чернодробна фиброза. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
Būtina skubiai sukurti kepenų cirozės gydymą, kuris būtų alternatyvus transplantacijai. Mūsų komanda parodė, kad gydymas rekombinantiniu I tipo insulinu panašiu augimo faktoriumi (IGFI) arba kepenų sintezės atkūrimu genų terapijos atvirkštine ciroze. Taip atsitinka dėl to, kad IGF-I netiesiogiai deaktyvuoja kepenų žvaigždžių ląsteles (HSC), kurios yra pagrindiniai kolageno gamintojai. Kepenų cirozinių kepenų, gydytų IGF-I, Lypidomic analizė rodo riebalų rūgščių kiekį?3 panašus į sveikų kepenų ir didesnis nei kontrolinės cirozinės žiurkių kepenyse. Kepenų ciroze sergančių pacientų kepenyse taip pat pastebimas 3 sumažėjimas, ypač DHA, palyginti su sveikomis kepenimis. Stebėtina, kad į HSC pridėjus DHR, šios ląstelės akivaizdžiai deaktyvuojamos in vitro (žmogaus, žiurkių ir pelių ląstelėse) ir in vivo (ūmaus pelių pažeidimo modeliuose). Šių ląstelių transkriptominė analizė rodo, kad DHR sukelia nedidelį oksidacinį stresą ir retikulinį stresą, kuris gali blokuoti TGFb kelią, dalyvaujantį kolageno sintezėje ir HSC aktyvavime. Šiame projekte siūlome išsamiau ištirti riebalų rūgščių veikimo mechanizmą?3 HSC „deaktyvuojant“ ir perduoti įgytas žinias pacientams. Mes įvertinsime, ar yra ryšys tarp kepenų lygių?3 ir ligos progresavimo laipsnio, kuris rodo? 3 fibrozės progresavimo trūkumas. Mūsų pagrindinis tikslas bus nustatyti, ar?3 ar molekulės, kurios matuoja jų poveikį HSC, gali būti terapinis naudojimas kepenų fibrozės gydymui. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
Hitno je razviti tretmane za cirozu jetre kao alternativu transplantaciji. Naš tim je pokazao da liječenje rekombinantnim faktorom rasta nalik inzulinu tipa I (IGFI) ili obnavljanje sinteze jetre genskom terapijom obrnuti cirozu. To se događa jer IGF-I neizravno potiče deaktivaciju jetrenih zvjezdanih stanica (HSC), koje su glavni proizvođači kolagena. Lipidomska analiza ciroze jetre liječene IGF-I pokazuje razine masnih kiselina?3 slične onima zdrave jetre i više od onih u kontrolnoj cirozi jetre štakora. Smanjenje od 3, osobito DHA, također je opaženo u jetri bolesnika s cirozom u usporedbi sa zdravom jetrom. Iznenađujuće, dodavanje DHA HSC-ovima rezultira očitom deaktivacijom tih stanica i in vitro (s ljudskim stanicama, stanicama štakora i mišjih stanica) i in vivo (u modelima akutnog oštećenja miša). Transkriptomska analiza tih stanica ukazuje na to da DHA proizvodi blagi oksidativni stres i stres retikuluma koji bi mogao blokirati put TGFb-a, uključen u sintezu kolagena i aktivaciju HSC-ova. U ovom projektu predlažemo detaljnije proučavanje mehanizma djelovanja masnih kiselina?3 u „deaktivaciji” HSC-ova i prijenos stečenih znanja na pacijente. Procijenit ćemo postoji li veza između razina jetre od 3 i stupnja progresije bolesti koja ukazuje na implikaciju manjka?3 u progresiji fibroze. Naš glavni cilj bit će utvrditi mogu li se?3 ili molekule koje mjere njihovo djelovanje na HSC terapijsku primjenu u liječenju jetrene fibroze. (Croatian)
17 August 2022
0 references
Det är brådskande att utveckla behandlingar för levercirros alternativ till transplantation. Vårt team har visat att behandling med rekombinant typ I insulinliknande tillväxtfaktor (IGFI) eller återställande av leversyntes genom genterapi omvänd cirros. Detta händer eftersom IGF-I indirekt inducerar avaktivering av leverstjärnaceller (HSC), som är de viktigaste kollagenproducenterna. Lypidomic analys av cirrotisk lever som behandlats med IGF-I visar nivåer av fettsyror?3 som liknar dem i friska leverer och högre än nivåerna för kontrollcirrotisk råttlever. Minskningen med?3, särskilt DHA, observeras också i levern hos cirrotiska patienter jämfört med frisk lever. Överraskande nog leder tillägg av DHA till HSC:er till en uppenbar avaktivering av dessa celler både in vitro (med humana celler, råttor och musceller) och in vivo (i modeller för akut musskada). Transkriptomisk analys av dessa celler tyder på att DHA producerar mild oxidativ stress och retikulum stress som kan blockera vägen för TGFb, involverad i kollagensyntes och aktivering av HSC. I detta projekt föreslår vi att man mer ingående studerar verkningsmekanismen för fettsyror?3 i HSC:s ”deaktivering” och överför den kunskap som erhållits till patienterna. Vi kommer att bedöma om det finns ett samband mellan levernivåer av?3 och graden av sjukdomsprogression som tyder på en implikation av?3 brist i fibrosprogression. Vårt huvudsakliga mål kommer att vara att avgöra om?3 eller molekyler som mäter deras verkan på HSC kan vara av terapeutisk användning vid behandling av leverfibros. (Swedish)
17 August 2022
0 references
Este urgent să se dezvolte tratamente pentru ciroza hepatică alternativă la transplant. Echipa noastră a demonstrat că tratamentul cu factor de creștere asemănător insulinei de tip I (IGFI) recombinant sau restabilirea sintezei hepatice prin terapie genică inversă ciroză. Acest lucru se întâmplă deoarece IGF-I induce indirect dezactivarea celulelor stelare hepatice (HSC), care sunt principalii producători de colagen. Analiza lipidomică a ficatului cirotic tratat cu IGF-I arată niveluri de acizi grași 3 similare cu cele ale ficatului sănătos și mai mari decât cele ale ficatului cirotic de șobolan de control. Scăderea de?3, în special ADH, este observată, de asemenea, în ficatul pacienților cirozi comparativ cu ficatul sănătos. În mod surprinzător, adăugarea ADH la HSC are ca rezultat o dezactivare aparentă a acestor celule atât in vitro (cu celule umane, de șobolan și de șoarece), cât și in vivo (în modele de leziuni acute ale șoarecilor). Analiza transcriptomică a acestor celule sugerează că DHA produce stres oxidativ ușor și stres reticular care ar putea bloca calea TGFb, implicată în sinteza colagenului și activarea HSC-urilor. În acest proiect ne propunem să studiem mai detaliat mecanismul de acțiune al acizilor grași 3 în „dezactivarea” HSC-urilor și să transferăm cunoștințele obținute pacienților. Vom evalua dacă există o relație între nivelul ficatului de 3 și gradul de progresie a bolii care sugerează o implicare a deficienței 3 în progresia fibrozei. Obiectivul nostru principal va fi să determinăm dacă moleculele 3 sau moleculele care măsoară acțiunea lor asupra HSC pot fi de uz terapeutic în tratamentul fibrozei hepatice. (Romanian)
17 August 2022
0 references
Nujno je treba razviti zdravljenje jetrne ciroze namesto presaditve. Naša ekipa je pokazala, da zdravljenje z rekombinantnim insulinu podobnega rastnega faktorja tipa I (IGFI) ali obnovitev sinteze jeter z gensko terapijo reverzno cirozo. To se zgodi, ker IGF-I posredno inducira deaktivacijo jetrnih zvezdnih celic (HSC), ki so glavni proizvajalci kolagena. Lypidomska analiza cirotičnih jeter, zdravljenih z IGF-I, kaže ravni maščobnih kislin3 podobno kot pri zdravih jetrih in višje od ravni kontrolnih cirotičnih podganjih jeter. Zmanjšanje?3, zlasti DHA, je opaziti tudi v jetrih bolnikov s cirozo v primerjavi z zdravimi jetri. Presenetljivo je, da dodajanje DHA v HSC povzroči navidezno deaktivacijo teh celic tako in vitro (s človeškimi, podganjimi in mišjimi celicami) kot in vivo (v modelih akutne poškodbe miši). Transkriptomska analiza teh celic kaže, da DHA povzroča blag oksidativni stres in stres retikuluma, ki bi lahko blokiral pot TGFb, ki sodeluje pri sintezi kolagena in aktiviranju HSC. V tem projektu predlagamo podrobnejšo preučitev mehanizma delovanja maščobnih kislin?3 v „deaktivaciji“ HSC in prenos pridobljenega znanja na paciente. Ocenili bomo, ali obstaja povezava med jetrnimi ravnmi?3 in stopnjo napredovanja bolezni, ki kaže na posledice?3 pomanjkanja pri napredovanju fibroze. Naš glavni cilj bo ugotoviti, ali so?3 ali molekule, ki merijo njihovo delovanje na HSC, terapevtsko uporabne pri zdravljenju jetrne fibroze. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
Należy pilnie opracować leczenie marskości wątroby alternatywną do przeszczepu. Nasz zespół pokazał, że leczenie rekombinowanym insulinopodobnym czynnikiem wzrostu typu I (IGFI) lub przywrócenie syntezy wątroby przez terapię genową odwrotnej marskości wątroby. Dzieje się tak, ponieważ IGF-I pośrednio indukuje dezaktywację wątrobowych komórek gwiazdowych (HSC), które są głównymi producentami kolagenu. Analiza lipidomiczna wątroby marskości wątroby leczonych IGF-I wykazuje poziom kwasów tłuszczowych?3 podobny do zdrowych wątroby i wyższy niż w przypadku kontrolnej marskości wątroby szczura. Spadek?3, zwłaszcza DHA, jest również obserwowany w wątrobie u pacjentów z marskością wątroby w porównaniu ze zdrową wątrobą. Co zaskakujące, dodanie DHA do HSC powoduje pozorną dezaktywację tych komórek zarówno in vitro (z komórkami ludzkimi, szczurami i myszami), jak i in vivo (w modelach ostrego uszkodzenia myszy). Analiza transkryptomiczna tych komórek sugeruje, że DHA wytwarza łagodny stres oksydacyjny i stres siatkowy, który może blokować ścieżkę TGFb, biorący udział w syntezie kolagenu i aktywacji HSC. W tym projekcie proponujemy bardziej szczegółowe zbadanie mechanizmu działania kwasów tłuszczowych?3 w „dezaktywacji” HSC oraz przekazanie uzyskanej wiedzy pacjentom. Ocenimy, czy istnieje związek między poziomami wątroby?3 a stopniem progresji choroby, co sugeruje implikację niedoboru?3 w progresji zwłóknienia. Naszym głównym celem będzie ustalenie, czy?3 lub molekuły, które mierzą ich działanie na HSC mogą być terapeutyczne w leczeniu zwłóknienia wątroby. (Polish)
17 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI16_02081
0 references