Identification of a “basic genetic core” associated with the acquisition of cisplatin resistance in orthoxenografts® of lung tumors (NSCLC), ovarian epithelials and testicular germs (Q3143930)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3143930 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Identification of a “basic genetic core” associated with the acquisition of cisplatin resistance in orthoxenografts® of lung tumors (NSCLC), ovarian epithelials and testicular germs |
Project Q3143930 in Spain |
Statements
74,324.25 Euro
0 references
136,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2017
0 references
31 March 2020
0 references
INSTITUTO DE INVESTIGACION BIOMEDICA DE BELLVITGE
0 references
El cisplatino es la “penicilina de la oncología” ya que es el fármaco base del tratamiento de muchos tipos tumorales tanto en primera línea como en estadios avanzados. Un porcentaje importante de los pacientes que inicialmente responden al cisplatino recaen, haciéndose resistentes (“resistencia adquirida”), así como existe un subgrupo de pacientes que no responden de entrada ( tumores refractarios”). A pesar de su relevancia clínica no hay ningún marcador predictivo de respuesta/resistencia al cisplatino que se use en la práctica clínica. Planteamos este proyecto con la finalidad de llegar a identificar en tres tipos de tumores un panel mínimo de alteraciones genéticas específicas asociadas con la adquisición de resistencia al cisplatino (“core básico de resistencia”) independiente del tipo de tumor. Así, desde un punto de vista genético parejas de un mismo Orthoxenograft® (o PDOX®) sensibles vs. resistentes al cisplatino de cáncer de ovario (n=15) y germinales testiculares (n=8) (generados en los últimos años) y de cáncer de pulmón (n=14)(generaremos en el presente proyecto). Evaluaremos la heterogeneidad inter- e intra-tumoral del proceso de adquisición de resistencia así como el grado de convergencia hacia unas alteraciones básicas. Para las alteraciones relevantes: (i) analizaremos el ctDNA o “biopsia líquida” en los ratones como marcadores tempranos de resistencia; (ii) realizaremos estudios funcionales in vivo en “gusanos humanizados” (C.elegans) por CRISPR/Cas9 evaluando su relevancia individual/conjunta respecto al cisplatino; y (iii) realizaremos estudios in vitro, en líneas celulares primarias derivadas de los orthoxenografts pareados sensibles/resistentes. (Spanish)
0 references
Cisplatin is the “penicillin of oncology” as it is the basic drug for the treatment of many tumor types both in the frontline and in advanced stages. A significant percentage of patients who initially respond to cisplatin relapse, becoming resistant (“acquired resistance”), as well as a subgroup of non-responsive patients (refractory tumors). Despite its clinical relevance, there is no predictive marker of response/resistance to cisplatin that is used in clinical practice. We propose this project in order to identify in three types of tumors a minimum panel of specific genetic alterations associated with the acquisition of resistance to cisplatin (“basic resistance core”) independent of the type of tumor. Thus, from a genetic point of view pairs of the same Orthoxenograft® (or PDOX®) sensitive vs. resistant to cisplatin ovarian cancer (n=15) and testicular germs (n=8) (generated in recent years) and lung cancer (n=14)(we will generate in this project). We will evaluate the inter- and intra-tumoral heterogeneity of the resistance acquisition process as well as the degree of convergence towards basic alterations. For relevant alterations: (I) we will analyse ctDNA or “liquid biopsy” in mice as early markers of resistance; (II) We will conduct in vivo functional studies in “humanised worms” (C.elegans) by CRISPR/Cas9 evaluating their individual/joint relevance to cisplatin; and (iii) we will conduct in vitro studies in primary cell lines derived from sensitive/resistant paired orthoxenografts. (English)
12 October 2021
0.3927492561811398
0 references
Le cisplatine est la «pénicilline de l’oncologie» car il est le médicament de base pour le traitement de nombreux types de tumeurs à la fois en première ligne et dans les stades avancés. Un pourcentage significatif de patients qui répondent initialement à une rechute du cisplatine, devenant résistants («résistance acquise»), ainsi qu’un sous-groupe de patients non réceptifs (tumores réfractaires). Malgré sa pertinence clinique, il n’existe pas de marqueur prédictif de réponse/résistance au cisplatine utilisé dans la pratique clinique. Nous proposons ce projet afin d’identifier dans trois types de tumeurs un panel minimum d’altérations génétiques spécifiques associées à l’acquisition de la résistance au cisplatine («noyau de résistance de base») indépendant du type de tumeur. Ainsi, d’un point de vue génétique, des paires des mêmes Orthoxenograft® (ou PDOX®) sensibles ou résistantes au cancer de l’ovaire du cisplatine (n=15) et aux germes testiculaires (n=8) (générés ces dernières années) et au cancer du poumon (n=14) (nous allons générer dans ce projet). Nous évaluerons l’hétérogénéité inter et intratumorale du processus d’acquisition de la résistance ainsi que le degré de convergence vers les altérations fondamentales. Pour les modifications pertinentes: (I) nous analyserons l’ADNct ou la «biopsie liquide» chez les souris comme marqueurs précoces de résistance; (II) Nous réaliserons des études fonctionnelles in vivo sur des vers humanisés (C.elegans) par CRISPR/Cas9 afin d’évaluer leur pertinence individuelle/conjointe pour le cisplatine; et (iii) nous réaliserons des études in vitro sur des lignées cellulaires primaires dérivées d’orthoxénogreffes appariés sensibles/résistants. (French)
2 December 2021
0 references
Cisplatin ist das „Penicillin der Onkologie“, da es das Basisarzneimittel für die Behandlung vieler Tumortypen sowohl in der Frontlinie als auch in fortgeschrittenen Stadien ist. Ein signifikanter Prozentsatz der Patienten, die zunächst auf Cisplatin-Rezidiv ansprechen und resistent werden („erworbene Resistenz“), sowie eine Untergruppe von nicht-responsiven Patienten (refraktäre Tumore). Trotz seiner klinischen Relevanz gibt es keinen prädiktiven Marker für Ansprechen/Widerstand auf Cisplatin, das in der klinischen Praxis verwendet wird. Wir schlagen dieses Projekt vor, um in drei Arten von Tumoren ein Minimum an spezifischen genetischen Veränderungen zu identifizieren, die mit dem Erwerb von Resistenz gegen Cisplatin („Grundwiderstandskern“) unabhängig von der Tumorart verbunden sind. Aus genetischer Sicht Paare desselben Orthoxenograft® (oder PDOX®) empfindlich vs. resistent gegen Cisplatin-Ovarienkrebs (n=15) und Hodenkeime (n=8) (erzeugt in den letzten Jahren) und Lungenkrebs (n=14)(wir werden in diesem Projekt erzeugen). Wir werden die inter- und intratumoralische Heterogenität des Widerstandserfassungsprozesses sowie den Grad der Konvergenz zu grundlegenden Veränderungen bewerten. Für relevante Änderungen: (I) Wir werden ctDNA oder „flüssige Biopsie“ bei Mäusen als Frühmarker des Widerstands analysieren; (II) Wir werden in vivo Funktionsstudien an „humanisierten Würmern“ (C.elegans) durch CRISPR/Cas9 durchführen, um ihre individuelle/gemeinsame Relevanz für Cisplatin zu bewerten; und (iii) wir werden In-vitro-Studien an primären Zelllinien durchführen, die von empfindlichen/resistenten gepaarten Orthoxenografts abgeleitet werden. (German)
9 December 2021
0 references
Cisplatine is de „penicilline van oncologie” omdat het het basisgeneesmiddel is voor de behandeling van vele tumortypen, zowel in de frontlinie als in geavanceerde stadia. Een significant percentage van de patiënten die aanvankelijk reageren op recidive van cisplatine, resistent worden („verworven resistentie”), en een subgroep van niet-responsieve patiënten (refractaire tumoren). Ondanks de klinische relevantie ervan is er geen voorspellende marker van respons/resistentie tegen cisplatine die in de klinische praktijk wordt gebruikt. Wij stellen dit project voor om in drie soorten tumoren een minimumpaneel van specifieke genetische veranderingen in verband met de verwerving van weerstand tegen cisplatine („basisweerstandskern”) onafhankelijk van het type tumor te identificeren. Vanuit genetisch oogpunt dus paren van dezelfde Orthoxenograft® (of PDOX®) gevoelig vs. resistent tegen cisplatine ovariumkanker (n=15) en testiculaire kiemen (n=8) (gegenereerd in de afgelopen jaren) en longkanker (n=14) (we zullen in dit project genereren). We zullen de inter- en intratumorale heterogeniteit van het resistentieverwervingsproces evalueren, evenals de mate van convergentie naar basisveranderingen. Voor relevante wijzigingen: (I) we zullen ctDNA of „vloeibare biopsie” bij muizen analyseren als vroege markers van resistentie; (II) We zullen in vivo functionele studies uitvoeren bij „gehumaniseerde wormen” (C.elegans) door CRISPR/Cas9 waarin hun individuele/gezamenlijke relevantie voor cisplatine wordt geëvalueerd; en (iii) we zullen in vitro studies uitvoeren in primaire cellijnen afgeleid van gevoelige/resistente gekoppelde orthoxenograften. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Il cisplatino è la "penicillina dell'oncologia" in quanto è il farmaco di base per il trattamento di molti tipi di tumore sia in prima linea che in fasi avanzate. Una percentuale significativa di pazienti che inizialmente rispondono alla ricaduta del cisplatino, diventando resistenti ("resistenza acquisita"), così come un sottogruppo di pazienti non reattivi (tumori refrattari). Nonostante la sua rilevanza clinica, non esiste un marcatore predittivo della risposta/resistenza al cisplatino utilizzato nella pratica clinica. Proponiamo questo progetto al fine di individuare in tre tipi di tumori un minimo di specifiche alterazioni genetiche associate all'acquisizione della resistenza al cisplatino ("core di resistenza di base") indipendentemente dal tipo di tumore. Così, da un punto di vista genetico coppie dello stesso Orthoxenograft® (o PDOX®) sensibili vs. resistenti al carcinoma ovarico cisplatino (n=15) e germi testicolari (n=8) (generati negli ultimi anni) e carcinoma polmonare (n=14)(genereremo in questo progetto). Valuteremo l'eterogeneità inter- e intra-tumorale del processo di acquisizione della resistenza e il grado di convergenza verso le alterazioni di base. Per le modifiche pertinenti: I) analizzeremo il ctDNA o la "biopsia liquida" nei topi come primi marcatori di resistenza; (II) Effettueremo studi funzionali in vivo su "vermi umanizzati" (C.elegans) da parte del CRISPR/Cas9 valutando la loro rilevanza individuale/comune per il cisplatino; e iii) condurremo studi in vitro su linee cellulari primarie derivate da ortoxenografti accoppiati sensibili/resistenti. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η σισπλατίνη είναι η «πενικιλλίνη της ογκολογίας» καθώς είναι το βασικό φάρμακο για τη θεραπεία πολλών τύπων όγκων τόσο στην πρώτη γραμμή όσο και σε προχωρημένα στάδια. Ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών που αρχικά αποκρίνονται σε υποτροπή σισπλατίνης, γίνονται ανθεκτικοί («αποκτηθείσα αντίσταση»), καθώς και μια υποομάδα μη ανταποκρινόμενων ασθενών (ανθεκτικοί όγκοι). Παρά την κλινική σημασία της, δεν υπάρχει προγνωστικός δείκτης ανταπόκρισης/αντίστασης στη σισπλατίνη που χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική. Προτείνουμε αυτό το έργο προκειμένου να προσδιορίσει σε τρεις τύπους όγκων μια ελάχιστη ομάδα συγκεκριμένων γενετικών αλλοιώσεων που σχετίζονται με την απόκτηση αντοχής στη σισπλατίνη («βασικός πυρήνας αντίστασης») ανεξάρτητα από τον τύπο του όγκου. Έτσι, από γενετική άποψη ζεύγη του ίδιου Orthoxenograft® (ή PDOX®) ευαίσθητα έναντι ανθεκτικών στον καρκίνο των ωοθηκών σισπλατίνης (n=15) και τα μικρόβια των όρχεων (n=8) (που δημιουργήθηκε τα τελευταία χρόνια) και καρκίνο του πνεύμονα (n=14) (θα δημιουργήσουμε σε αυτό το έργο). Θα αξιολογήσουμε την ενδοογκική ετερογένεια της διαδικασίας απόκτησης αντίστασης, καθώς και το βαθμό σύγκλισης προς τις βασικές μεταβολές. Για τις σχετικές τροποποιήσεις: I) θα αναλύσουμε το ctDNA ή την «υγρή βιοψία» σε ποντίκια ως πρώιμους δείκτες αντίστασης· (II) Θα διενεργήσουμε in vivo λειτουργικές μελέτες σε «ανθρωπισμένους σκώληκες» (C.elegans) από το CRISPR/Cas9 αξιολογώντας την ατομική/κοινή τους συνάφεια με τη σισπλατίνη· και iii) θα διενεργήσουμε μελέτες in vitro σε πρωτογενείς κυτταρικές σειρές που προέρχονται από ευαίσθητα/ανθεκτικά ζεύγη ορθοξινογράφων. (Greek)
17 August 2022
0 references
Cisplatin er "penicillin af onkologi", da det er det grundlæggende lægemiddel til behandling af mange tumortyper både i frontlinjen og i avancerede stadier. En signifikant procentdel af patienterne, der i første omgang reagerer på tilbagefald med cisplatin, bliver resistente ("erhvervet resistens"), samt en undergruppe af ikke-responsive patienter (refraktære tumorer). På trods af den kliniske relevans er der ingen prædiktiv markør for respons/resistens over for cisplatin, der anvendes i klinisk praksis. Vi foreslår dette projekt for at identificere i tre typer af tumorer et minimum panel af specifikke genetiske ændringer forbundet med erhvervelse af resistens over for cisplatin ("grundlæggende resistens kerne") uafhængig af typen af tumor. Ud fra et genetisk synspunkt er par af samme Orthoxenograft® (eller PDOX®) følsomme over for cisplatin ovariecancer (n=15) og testikelkim (n=8) (genereret i de seneste år) og lungekræft (n=14)(vi vil generere i dette projekt). Vi vil vurdere den inter- og intra-tumorale heterogenitet af modstandserhvervelsesprocessen samt graden af konvergens i retning af grundlæggende ændringer. For relevante ændringer: I) vi vil analysere ctDNA eller "flydende biopsi" hos mus som tidlige resistensmarkører; (II) Vi vil gennemføre in vivo funktionelle undersøgelser i "humaniserede orme" (C.elegans) af CRISPR/Cas9 evaluere deres individuelle/fælles relevans for cisplatin; og iii) vi vil gennemføre in vitro-undersøgelser i primære cellelinjer afledt af følsomme/resistente parrede orthoxenografter. (Danish)
17 August 2022
0 references
Sisplatiini on ”onkologian penisilliini”, koska se on peruslääke monien kasvaintyyppien hoitoon sekä etulinjassa että kehittyneissä vaiheissa. Merkittävä osuus potilaista, joilla oli alun perin vaste sisplatiinin relapsiin ja jotka muuttuivat resistentiksi (”saavutettu resistenssi”), sekä potilaiden alaryhmä, joka ei reagoi (refraktoriset kasvaimet). Kliinisestä merkityksestään huolimatta sisplatiinin vasteen/resistenssin ennustavaa merkkiainetta, jota käytetään kliinisessä käytännössä. Ehdotamme tätä hanketta, jotta voidaan tunnistaa kolmessa kasvaimissa vähimmäispaneeli erityisiä geneettisiä muutoksia, jotka liittyvät sisplatiiniresistenssin hankkimiseen (”perusresistenssiydin”) riippumatta kasvaimen tyypistä. Näin ollen geneettisestä näkökulmasta katsottuna parit samaa Orthoxenograft® (tai PDOX®) herkkiä vs. sisplatiini- munasarjasyövälle (n=15) ja kivesbakteereille (n = 8) (viime vuosina syntyneet) ja keuhkosyöpä (n=14) resistenttejä. Arvioimme resistenssin hankintaprosessin välistä ja tuumorinsisäistä heterogeenisuutta sekä lähentymisastetta perusmuutoksiin. Asiaankuuluvien muutosten osalta: I) analysoimme ctDNA:ta tai ”nestemäistä biopsiaa” hiirillä resistenssin varhaisina merkkiaineina; II) Teemme CRISPR:n/Cas9:n ”humanisoitujen matojen” (C.elegans) funktionaalisia in vivo -tutkimuksia, joissa arvioidaan niiden yksilöllistä/yhtenäistä merkitystä sisplatiinin kannalta; ja iii) suoritamme in vitro -tutkimuksia primaarisolulinjoilla, jotka on johdettu herkistä/resistenteistä pariortoksista. (Finnish)
17 August 2022
0 references
Cisplatin huwa l- “penicillin ta ‘onkoloġija” peress li huwa l-mediċina bażika għat-trattament ta’ ħafna tipi ta ‘tumuri kemm fl-ewwel linja kif ukoll fl-istadji avvanzati. Perċentwali sinifikanti ta’ pazjenti li inizjalment irrispondew għar-rikaduta ta’ cisplatin, li saru reżistenti (“reżistenza miksuba”), kif ukoll sottogrupp ta’ pazjenti li ma rrispondewx (tumuri refrattarji). Minkejja r-rilevanza klinika tiegħu, m’hemm l-ebda markatur ta’ tbassir ta’ rispons/reżistenza għal cisplatin li jintuża fil-prattika klinika. Aħna nipproponu dan il-proġett sabiex jiġu identifikati fi tliet tipi ta ‘tumuri panel minimu ta’ alterazzjonijiet ġenetiċi speċifiċi assoċjati mal-akkwist ta ‘reżistenza għal cisplatin (“qalba ta’ reżistenza bażika”) indipendentement mit-tip ta ‘tumur. Għalhekk, mil-lat ġenetiku, pari tal-istess Orthoxenograft® (jew PDOX®) sensittivi vs. reżistenti għall-kanċer tal-ovarji ta’ cisplatin (n=15) u l-mikrobi testikolari (n=8) (ġenerati f’dawn l-aħħar snin) u l-kanċer tal-pulmun (n=14)(se niġġeneraw f’dan il-proġett). Aħna se tevalwa l-eteroġeneità inter- u intra-tumorali tal-proċess ta ‘akkwist reżistenza kif ukoll il-grad ta’ konverġenza lejn alterazzjonijiet bażiċi. Għal alterazzjonijiet rilevanti: (I) se nanalizzaw is-ctDNA jew il-“bijopsija likwida” fil-ġrieden bħala markaturi bikrija tar-reżistenza; (II) Aħna se nwettqu studji funzjonali in vivo f’“dud umanizzat” (C.elegans) minn CRISPR/Cas9 li jevalwa r-rilevanza individwali/konġunta tiegħu għaċ-ċisplatin; u (iii) aħna se nwettqu studji in vitro f’ linji ta ' ċelloli primarji derivati minn ortoxenografts b’ pari sensittivi/reżistenti. (Maltese)
17 August 2022
0 references
Cisplatīns ir “onkoloģijas penicilīns”, jo tas ir pamata zāles daudzu audzēju veidu ārstēšanai gan priekšpusē, gan progresīvos posmos. Ievērojama daļa pacientu, kuriem sākotnēji bija atbildes reakcija uz cisplatīna recidīvu, kļūstot rezistentiem (“iegūtā rezistence”), kā arī nereaģējošu pacientu apakšgrupa (refraktāri audzēji). Neskatoties uz tā klīnisko nozīmīgumu, nav paredzamas atbildes reakcijas/rezistences pret cisplatīnu, ko izmanto klīniskajā praksē. Mēs piedāvājam šo projektu, lai identificētu trīs veidu audzēju minimālo paneli konkrētu ģenētisko izmaiņu, kas saistītas ar iegūšanu rezistences pret cisplatīnu (“pamata pretestības kodols”), neatkarīgi no audzēja veida. Tādējādi no ģenētiskā viedokļa pāriem viena un tā paša Orthoxenograft® (vai PDOX®) pret rezistentu cisplatīna olnīcu vēzi (n=15) un sēklinieku baktērijām (n=8) (ģenerēts pēdējos gados) un plaušu vēzi (n=14) (mēs radīsim šajā projektā). Mēs izvērtēsim rezistences iegūšanas procesa starp- un intra-tumorālo neviendabīgumu, kā arī konverģences pakāpi attiecībā uz pamata izmaiņām. Attiecībā uz būtiskām izmaiņām: (I) mēs analizēsim ctDNS vai “šķidro biopsiju” pelēm kā agrīnus rezistences marķierus; (II) Mēs veiksim in vivo funkcionālos pētījumus ar “humanizētiem tārpiem” (C.elegans), ko veic CRISPR/Cas9, novērtējot to individuālo/kopējo saistību ar cisplatīnu; un iii) mēs veiksim in vitro pētījumus ar primārajām šūnu līnijām, kas iegūtas no jutīgiem/rezistentiem ortoksenotransplantātiem pārī. (Latvian)
17 August 2022
0 references
Cisplatina je „penicilín onkológie“, pretože je základným liekom na liečbu mnohých typov nádorov v prvej línii aj v pokročilých štádiách. Významné percento pacientov, ktorí spočiatku odpovedali na relaps cisplatiny a stali sa rezistentnými („získaná rezistencia“), ako aj podskupina nereagujúcich pacientov (refraktérne nádory). Napriek jeho klinickému významu neexistuje prediktívne marker odpovede/rezistencie na cisplatinu, ktorý sa používa v klinickej praxi. Navrhujeme tento projekt s cieľom identifikovať v troch typoch nádorov minimálny panel špecifických genetických zmien spojených so získaním rezistencie na cisplatinu („základná rezistencia jadro“) nezávislé od typu nádoru. Z genetického hľadiska teda dvojice rovnakých Orthoxenograft® (alebo PDOX®) citlivých vs. rezistentných voči rakovine vaječníkov cisplatiny (n=15) a testikulárnym zárodkom (n=8) (generované v posledných rokoch) a rakovine pľúc (n=14) (budeme vytvárať v tomto projekte). Vyhodnotíme inter- a intratumorálnu heterogenitu procesu získavania odporu, ako aj stupeň konvergencie k základným zmenám. V prípade príslušných zmien: (I) budeme analyzovať ctDNA alebo „kvapalnú biopsiu“ u myší ako prvé markery rezistencie; (II) Uskutočníme in vivo funkčné štúdie na „humanizovaných červoch“ (C.elegans) prostredníctvom CRISPR/Cas9 hodnotiacich ich individuálny/spoločný význam pre cisplatinu; a iii) vykonáme štúdie in vitro na primárnych bunkových líniách odvodených z citlivo-rezistentných párových ortoxenograftov. (Slovak)
17 August 2022
0 references
Is é Cisplatin an “penicillin oncology” mar is é an druga bunúsach é chun go leor cineálacha meall a chóireáil sa túslíne agus i gcéimeanna chun cinn. Céatadán suntasach d’othair a fhreagraíonn ar dtús d’athiompú cisplatin, ag éirí frithsheasmhach (“friotaíocht faighte”), chomh maith le foghrúpa d’othair neamhfhreagracha (siadaí teasfhulangacha). In ainneoin a ábharthachta cliniciúla, níl aon mharcóir tuarthach ar fhreagairt/friotaíocht ar cisplatin a úsáidtear i gcleachtas cliniciúil. Molaimid an tionscadal seo chun painéal íosta de athruithe géiniteacha sonracha a bhaineann le frithsheasmhacht in aghaidh cisplatin (“croí friotaíochta bunúsach”) neamhspleách ar an gcineál meall a aithint i dtrí chineál siadaí. Dá bhrí sin, ó thaobh géiniteach de péirí den orthoxenograft céanna ® (nó PDOX®) íogair vs. resistant to cisplatin ovarian ailse (n=15) agus frídíní testicular (n=8) (a ghintear le blianta beaga anuas) agus ailse scamhóg (n=14) (beidh muid a ghiniúint sa tionscadal seo). Déanfaimid meastóireacht ar ilchineálacht idir- agus idir-meallach an phróisis fála friotaíochta chomh maith leis an méid cóineasaithe i dtreo athruithe bunúsacha. Le haghaidh athruithe ábhartha: (I) déanfaimid anailís ctDNA nó “bithsí leacht” i lucha chomh luath le marcóirí friotaíochta; (II) Déanfaimid staidéir fheidhmiúla in vivo i “péisteanna daonnaithe” (C.elegans) ag CRISPR/Cas9 lena ndéantar meastóireacht ar a n-ábharthacht aonair/comhábhartha do cisplatin; agus (iii) déanfaimid staidéir in vitro i línte cille príomhúla a dhíorthaítear ó orthoxenografts péireáilte íogaire/resistant. (Irish)
17 August 2022
0 references
Cisplatina je „penicilin onkologie“, protože je základním lékem pro léčbu mnoha typů nádorů jak v přední linii, tak v pokročilých stadiích. Významné procento pacientů, kteří zpočátku reagují na relaps cisplatiny, se stali rezistentními („nabytá rezistence“), stejně jako podskupinou nereagujících pacientů (refrakterních nádorů). Navzdory svému klinickému významu neexistuje prediktivní marker odpovědi/odolnosti vůči cisplatině, který se používá v klinické praxi. Navrhujeme tento projekt s cílem identifikovat u tří typů nádorů minimální panel specifických genetických změn spojených s získáním rezistence na cisplatinu („základní jádro rezistence“) nezávisle na typu nádoru. Proto z genetického hlediska dvojice stejných Orthoxenograft® (nebo PDOX®) citlivých vs. rezistentních na karcinom cisplatiny vaječníků (n=15) a varlatových zárodků (n=8) (generovaných v posledních letech) a rakoviny plic (n=14) (vytvoříme v tomto projektu). Vyhodnotíme inter- a intratumorální heterogenitu procesu získávání odporu, stejně jako stupeň konvergence k základním změnám. Pro příslušné změny: (I) budeme analyzovat ctDNA nebo „tekutá biopsie“ u myší jako počáteční markery rezistence; (II) provedeme in vivo funkční studie na „humanizovaných červech“ (C.elegans) CRISPR/Cas9 hodnotící jejich individuální/společný význam pro cisplatinu; a (iii) provedeme in vitro studie na primárních buněčných liniích odvozených z citlivých/rezistentních párových orthoxenograftů. (Czech)
17 August 2022
0 references
A cisplatina é a «penicilina da oncologia», uma vez que é a droga de base para o tratamento de muitos tipos de tumores, tanto na linha da frente como em estádios avançados. Uma percentagem significativa de doentes que inicialmente respondem à recidiva da cisplatina, tornando-se resistentes («resistência adquirida»), bem como um subgrupo de doentes não responsivos (tumores refratários). Apesar da sua relevância clínica, não existe um marcador preditivo de resposta/resistência à cisplatina que seja utilizado na prática clínica. Propomos este projeto a fim de identificar em três tipos de tumores um painel mínimo de alterações genéticas específicas associadas à aquisição de resistência à cisplatina ("núcleo básico de resistência") independente do tipo de tumor. Assim, do ponto de vista genético, pares do mesmo Orthoxenograft® (ou PDOX®) sensíveis vs. resistentes ao cancro do ovário com cisplatina (n=15) e germes testiculares (n=8) (gerados nos últimos anos) e ao cancro do pulmão (n=14) (geraremos neste projeto). Avaliaremos a heterogeneidade inter e intratumoral do processo de aquisição de resistência, bem como o grau de convergência para alterações básicas. Para alterações relevantes: I) analisaremos o ADNct ou a «biópsia líquida» em ratinhos como marcadores precoces de resistência; (II) Realizaremos estudos funcionais in vivo em «vermes humanizados» (C.elegans) pelo CRISPR/Cas9, avaliando a sua relevância individual/conjunta para a cisplatina; e iii) realizaremos estudos in vitro em linhas celulares primárias derivadas de ortoxenoenxertos emparelhados sensíveis/resistentes. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
Tsisplatiin on „onkoloogia penitsilliin“, kuna see on peamine ravim paljude kasvajatüüpide raviks nii eesliinil kui ka arenenud etappides. Märkimisväärne osa patsientidest, kes reageerisid algselt tsisplatiini retsidiivile, muutuvad resistentseks („omandatud resistentsus“), samuti mitteresistentsete patsientide alarühm (refraktoorsed kasvajad). Vaatamata kliinilisele tähtsusele puudub kliinilises praktikas tsisplatiinile ravivastuse/resistentsuse ennustav marker. Pakume seda projekti, et teha kindlaks kolme tüüpi kasvajate minimaalne paneel konkreetsete geneetiliste muundumiste, mis on seotud resistentsuse omandamisega tsisplatiinile („põhiline resistentsus tuum“), sõltumata kasvaja tüübist. Seega geneetilisest vaatepunktist, paarid sama Orthoxenograft® (või KPX®), mis on tundlik vs resistentne tsisplatiini munasarjavähk (n=15) ja munandite mikroobe (n=8) (tekkinud viimastel aastatel) ja kopsuvähki (n=14)(me tekitame selles projektis). Me hindame resistentsuse omandamise protsessi inter- ja kasvajasisest heterogeensust ning põhiliste muutuste suunas lähenemise astet. Asjakohaste muudatuste puhul: (I) analüüsime hiirtel ctDNA või „vedela biopsia“ resistentsuse varajaste markeritena; II) Me teeme in vivo funktsionaalseid uuringuid „humaniseeritud usside“ (C.elegans) kohta CRISPR/Cas9 poolt, hinnates nende individuaalset/ühiset tähtsust tsisplatiinile; ja iii) me viime läbi in vitro uuringuid primaarsetes rakuliinides, mis on saadud tundlikest/resistentsetest paaristatud ortoksenotransplantaatidest. (Estonian)
17 August 2022
0 references
A ciszplatin az onkológia „penicillinje”, mivel ez az alapvető gyógyszer számos tumortípus kezelésére mind a frontvonalban, mind az előrehaladott szakaszban. Azon betegek jelentős százaléka, akik kezdetben reagálnak a ciszplatin relapszusra, és rezisztenssé válnak („megszerzett rezisztencia”), valamint a nem reagáló betegek egy alcsoportja (refrakter tumorok). Klinikai jelentősége ellenére a klinikai gyakorlatban alkalmazott ciszplatinra adott válasz/rezisztencia prediktív markerje nincs. Javasoljuk ezt a projektet annak érdekében, hogy három daganattípusban azonosítsák a daganat típusától független, a ciszplatin rezisztencia („alapvető rezisztencia mag”) megszerzéséhez kapcsolódó specifikus genetikai változások minimális paneljét. Így genetikai szempontból azonos Orthoxenograft® (vagy PDOX®) érzékeny, ciszplatin petefészekrákra (n=15) és herecsírákra (n=8) és tüdőrákra (n=14) és tüdőrákra (n=14) származó párok. Értékeljük a rezisztencia akvizíciós folyamat inter- és intratumorális heterogenitását, valamint az alapvető változásokhoz való közeledés mértékét. A vonatkozó módosítások esetében: I. az egerekben a ctDNS-t vagy a „folyékony biopsziát” az ellenállás korai jelzőiként elemezzük; (II) in vivo funkcionális vizsgálatokat fogunk végezni a CRISPR/Cas9 „humanizált férgek” (C.elegans) területén, értékelve azok egyedi/közös relevanciáját a ciszplatin szempontjából; és iii. in vitro vizsgálatokat fogunk végezni érzékeny/rezisztens ortoxenograftokból származó primer sejtvonalakon. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
Цисплатинът е „пеницилинът на онкологията“, тъй като това е основното лекарство за лечение на много видове тумори както на фронтовата линия, така и в напредналите етапи. Значителен процент от пациентите, които първоначално се повлияват от рецидив на цисплатин, стават резистентни („придобита резистентност“), както и подгрупа от пациенти без реакция (рефрактерни тумори). Въпреки клиничната му значимост, няма предсказуем маркер за отговор/устойчивост към цисплатин, който се използва в клиничната практика. Предлагаме този проект, за да се идентифицират в три вида тумори минимален панел от специфични генетични промени, свързани с придобиването на резистентност към цисплатин („основна резистентност ядро“), независимо от вида на тумора. По този начин, от генетична гледна точка двойки от една и съща Orthoxenograft® (или PDOX®) чувствителни спрямо резистентни на цисплатин рак на яйчниците (n=15) и тестискуларни микроби (n=8) (генерирани през последните години) и рак на белия дроб (n=14)(ще генерираме в този проект). Ще оценим междутуморната хетерогенност на процеса на придобиване на резистентност, както и степента на сближаване към основните промени. За съответните изменения: I) ще анализираме ctDNA или „течна биопсия“ при мишки като ранни маркери за резистентност; II) Ще проведем in vivo функционални изследвания на „хуманизирани червеи“ (C.elegans) чрез CRISPR/Cas9 за оценка на индивидуалното/съвместното им значение за цисплатин; и iii) ще проведем in vitro проучвания върху първични клетъчни линии, получени от чувствителни/резистентни чифтосани ортоксеноприсадки. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
Cisplatina yra „onkologijos penicilinas“, nes jis yra pagrindinis vaistas daugelio navikų tipų gydymui tiek priekinėje, tiek pažangiose stadijose. Didelė dalis pacientų, kuriems iš pradžių pasireiškė cisplatinos recidyvas, tampa atsparus („įgytas atsparumas“), taip pat pacientų, kuriems gydymas buvo neveiksmingas (atsparūs navikai), pogrupis. Nepaisant klinikinės svarbos, klinikinėje praktikoje naudojamo prognozuojamojo atsako/atsparumo cisplatinai žymens nėra. Mes siūlome šį projektą, siekiant nustatyti trijų tipų navikų minimalią grupę specifinių genetinių pokyčių, susijusių su atsparumo cisplatinos įsigijimu („bazinis atsparumas šerdis“), nepriklausomai nuo naviko tipo. Taigi genetiniu požiūriu to paties orthoxenograft® (arba PDOX®) jautrių vs atsparių cisplatinos kiaušidžių vėžiui (n=15) ir sėklidžių mikrobų (n=8) (generuotų pastaraisiais metais) ir plaučių vėžio (n=14) porų (kursime šiame projekte). Mes įvertinsime atsparumo įsigijimo proceso tarpnavikinį ir intranavikinį heterogeniškumą, taip pat konvergencijos laipsnį pagrindinių pokyčių link. Dėl atitinkamų pakeitimų: (I) mes analizuosime ctDNR arba „skystą biopsiją“ pelėms kaip ankstyvuosius atsparumo žymenis; II) atliksime CRISPR/Cas9 „humanizuotų kirmėlių“ (C.elegans) in vivo funkcinius tyrimus, įvertindami jų individualų ir (arba) bendrą aktualumą cisplatinai; ir iii) atliksime tyrimus in vitro su pirminėmis ląstelių linijomis, gautomis iš jautrių/atsparių porinių ortoksenografatų. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
Cisplatin je „penicilin onkologije” jer je osnovni lijek za liječenje mnogih tipova tumora kako u prvoj liniji tako iu naprednim fazama. Značajan postotak bolesnika koji u početku reagiraju na relaps cisplatina, postaju otporni („stečena rezistencija”), kao i podskupina bolesnika koji ne reagiraju na liječenje (refraktorni tumori). Unatoč kliničkoj važnosti, ne postoji prediktivni marker odgovora/otpornosti na cisplatin koji se primjenjuje u kliničkoj praksi. Predlažemo ovaj projekt kako bi se u tri vrste tumora identificirala minimalna ploča specifičnih genetskih promjena povezanih s stjecanjem otpornosti na cisplatin („osnovna rezistencija jezgra”) neovisno o vrsti tumora. Dakle, s genetskog stajališta parovi istog Orthoxenograft® (ili PDOX®) osjetljivih naspram otpornih na rak cisplatina jajnika (n=15) i klice testisa (n=8) (koje su stvorene posljednjih godina) i rak pluća (n=14) (proizvest ćemo u ovom projektu). Procijenit ćemo među- i unutar-tumoral heterogenost procesa stjecanja otpora, kao i stupanj konvergencije prema osnovnim promjenama. Za relevantne izmjene: (I) analizirat ćemo ctDNA ili „tekuću biopsiju” u miševa kao rani markeri otpornosti; (II) Provodit ćemo in vivo funkcionalne studije u „humaniziranim crvima” (C.elegans) CRISPR/Cas9 ocjenjujući njihovu individualnu/zajedničku važnost za cisplatinu; i iii. provest ćemo in vitro ispitivanja na primarnim staničnim linijama izvedenim iz osjetljivih/otpornih parova ortoksenograftsa. (Croatian)
17 August 2022
0 references
Cisplatin är ”penicillin av onkologi” eftersom det är det grundläggande läkemedlet för behandling av många tumörtyper både i frontlinjen och i avancerade stadier. En signifikant andel av patienterna som initialt svarar på cisplatinåterfall, blir resistenta (”förvärvad resistens”), liksom en subgrupp av icke-responsiva patienter (refraktära tumörer). Trots dess kliniska relevans finns det ingen prediktiv markör för svar/resistens mot cisplatin som används i klinisk praxis. Vi föreslår detta projekt för att identifiera i tre typer av tumörer en minsta panel av specifika genetiska förändringar i samband med förvärv av resistens mot cisplatin (”basisk resistens kärna”) oberoende av typen av tumör. Således, från en genetisk synvinkel par av samma Orthoxenograft® (eller PDOX®) känsliga vs. resistenta mot cisplatin ovariecancer (n=15) och testikel bakterier (n=8) (genererad under de senaste åren) och lungcancer (n=14) (vi kommer att generera i detta projekt). Vi kommer att utvärdera den inter- och intratumorala heterogeniteten i processen för att förvärva motstånd samt graden av konvergens mot grundläggande förändringar. För relevanta ändringar: (I) Vi kommer att analysera ctDNA eller ”flytande biopsi” i möss som tidiga markörer för resistens. II) Vi kommer att genomföra funktionella studier in vivo på ”humaniserade maskar” (C.elegans) genom CRISPR/Cas9 och utvärdera deras individuella/gemensamma relevans för cisplatin. och iii) vi kommer att genomföra in vitro-studier på primära cellinjer som härrör från känsliga/resistenta parade ortoxenografter. (Swedish)
17 August 2022
0 references
Cisplatina este „penicilina oncologiei”, deoarece este medicamentul de bază pentru tratamentul multor tipuri de tumori atât în prima linie cât și în stadiile avansate. Un procent semnificativ de pacienți care răspund inițial la recidivă a cisplatinei, devenind rezistenți („rezistență dobândită”), precum și un subgrup de pacienți care nu răspund (tumori refractare). În ciuda relevanței sale clinice, nu există niciun marker predictiv al răspunsului/rezistenței la cisplatină utilizat în practica clinică. Propunem acest proiect pentru a identifica în trei tipuri de tumori un panou minim de modificări genetice specifice asociate cu dobândirea rezistenței la cisplatină („nucleul de rezistență de bază”) independent de tipul tumorii. Astfel, din punct de vedere genetic, perechi de aceeași Orthoxenograft® (sau PDOX®) sensibile față de cele rezistente la cancerul ovarian la cisplatină (n=15) și la germeni testiculari (n=8) (generați în ultimii ani) și la cancerul pulmonar (n=14) (vom genera în acest proiect). Vom evalua eterogenitatea inter- și intratumorală a procesului de achiziție a rezistenței, precum și gradul de convergență către modificări de bază. Pentru modificările relevante: (I) vom analiza ADNCt sau „biopsia lichidă” la șoareci ca markeri timpurii ai rezistenței; (II) Vom efectua studii funcționale in vivo pe „viermi umanizați” (C.elegans) de către CRISPR/Cas9 evaluând relevanța individuală/în comun a acestora pentru cisplatină; și (iii) vom efectua studii in vitro pe liniile celulare primare derivate din ortoxenografe pereche sensibile/rezistente. (Romanian)
17 August 2022
0 references
Cisplatin je „penicilin onkologije“, saj je osnovno zdravilo za zdravljenje številnih vrst tumorjev tako v prvi vrsti kot v naprednih fazah. Pomemben odstotek bolnikov, ki se na začetku odzivajo na recidiv cisplatina in postanejo odporni („pridobljena odpornost“), ter podskupina bolnikov, ki se niso odzvali na zdravljenje (odzivni tumorji). Kljub njegovi klinični pomembnosti ni napovednega označevalca odziva/odpornosti na cisplatin, ki se uporablja v klinični praksi. Predlagamo ta projekt, da bi pri treh vrstah tumorjev prepoznali minimalno ploščo specifičnih genetskih sprememb, povezanih s pridobitvijo odpornosti na cisplatin („osnovno jedro odpornosti“), neodvisno od vrste tumorja. Tako so z genetskega vidika pari istega občutljivega zdravila Orthoxenograft® (ali PDOX®) odporni proti raku jajčnikov cisplatina (n = 15) in testisnim mikrobom (n = 8) (nastali v zadnjih letih) ter pljučnemu raku (n = 14) (v tem projektu bomo ustvarili). Ocenili bomo med- in znotrajtumorsko heterogenost procesa pridobivanja odpornosti ter stopnjo konvergence k osnovnim spremembam. Za ustrezne spremembe: (I) analizirali bomo ctDNA ali „tekočo biopsijo“ pri miših kot zgodnje označevalce odpornosti; (II) Izvedli bomo funkcionalne študije in vivo pri „humaniziranih črvih“ (C.elegans) s strani CRISPR/Cas9, v katerih bomo ocenili njihov individualni/skupni pomen za cisplatin; in (iii) izvedli bomo študije in vitro na primarnih celičnih linijah, pridobljenih iz občutljivih/odpornih parnih ortoksenograftov. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
Cisplatyna jest „penicyliną onkologii”, ponieważ jest to podstawowy lek do leczenia wielu typów nowotworów zarówno w pierwszej linii, jak i w zaawansowanych stadiach. Znaczny odsetek pacjentów, którzy początkowo reagują na nawrót cisplatyny, stając się oporny („nabyta oporność”), jak również podgrupa pacjentów niereagujących (nowotwory oporne). Pomimo znaczenia klinicznego, nie ma wskaźnika predykcyjnego odpowiedzi/oporności na cisplatynę, który jest stosowany w praktyce klinicznej. Proponujemy ten projekt, aby zidentyfikować w trzech rodzajach nowotworów minimalny panel konkretnych zmian genetycznych związanych z nabyciem odporności na cisplatynę („podstawowy rdzeń oporności”) niezależnie od rodzaju nowotworu. Tak więc, z genetycznego punktu widzenia pary tego samego Orthoxenograft® (lub PDOX®) wrażliwe na raka cisplatyny jajnika (n=15) i zarazki jąder (n=8) (wygenerowane w ostatnich latach) i raka płuc (n=14)(będziemy generować w tym projekcie). Ocenimy między- i wewnątrztumoralną heterogeniczność procesu akwizycji oporu, a także stopień zbieżności w kierunku podstawowych zmian. W przypadku istotnych zmian: (I) będziemy analizować ctDNA lub „biopsję cieczy” u myszy jako wczesne markery oporności; (II) Przeprowadzimy in vivo badania funkcjonalne nad „ludzkimi robakami” (C.elegans) przez CRISPR/Cas9 oceniające ich indywidualne/wspólne znaczenie dla cisplatyny; oraz (iii) przeprowadzimy badania in vitro na pierwotnych liniach komórkowych pochodzących z wrażliwych/opornych ortoksenografów. (Polish)
17 August 2022
0 references
Hospitalet de Llobregat, L'
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI16_01898
0 references