Study of the effect of hypoxia on degranulation, cytokine production and neutrophil oxidative profile of patients with alpha-1 antitrypsin deficiency. (Q3137895)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3137895 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Study of the effect of hypoxia on degranulation, cytokine production and neutrophil oxidative profile of patients with alpha-1 antitrypsin deficiency. |
Project Q3137895 in Spain |
Statements
44,649.0 Euro
0 references
82,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 March 2021
0 references
FUNDACION HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA
0 references
El objetivo global del presente proyecto de investigación determinar si la hipoxia induce la activación de los neutrófilos en pacientes con DAAT y si el tratamiento con AAT (terapia sustitutiva) reduce dicha activación. Según nuestra hipótesis de trabajo, la hipoxia tisular produciría la activación de los neutrófilos lo que incrementaría su capacidad para dañar el tejido pulmonar. La prolongación de la vida media de los neutrófilos causada por la hipoxia, aumentará la exposición del tejido pulmonar a los neutrófilos activados, los cuales contribuirán al desarrollo del proceso inflamatorio mediante la liberación de citoquinas inflamatorias. El incremento del número de neutrófilos en los pulmones contribuirá a disminuir los niveles de O2 locales, lo que generará un incremento de las especies reactivas del oxígeno (ROS) y una situación de daño oxidativo en la biomoléculas (DNA; lípidos y proteínas) que contribuirá al desarrollo del daño en el tejido pulmonar. En los pacientes con DAAT, las proteinasas liberadas por los neutrófilos y el incremento de las ROS no podrían ser eliminadas correctamente debido a la existencia de bajos niveles plasmáticos de AAT, situación que sería revertida por la terapia sustitutiva. A partir de la hipótesis de trabajo, nos planteamos los siguientes objetivos concretos: a) Determinar si existen diferencias en condiciones de normoxia vs hipoxia en la degranulación, producción de citoquinas pro-inflamatorias y de ROS de los neutrófilos provenientes de voluntarios sanos, pacientes con DAAT y pacientes con EPOC no asociada al DAAT. Estudiar las posibles diferencias entre niños y adultos. b) Dentro de los pacientes con DAAT, evaluar las diferencias entre los distintos fenotipos. c) Evaluar el efecto del tratamiento con terapia sustitutiva en la degranulación, producción de citoquinas pro-inflamatorias y de ROS de los neutrófilos. (Spanish)
0 references
The overall objective of this research project is to determine whether hypoxia induces neutrophil activation in patients with DAAT and whether treatment with AAT (replacement therapy) reduces neutrophil activation. According to our working hypothesis, tissue hypoxia would cause neutrophil activation, which would increase their ability to damage lung tissue. The prolongation of the half-life of neutrophils caused by hypoxia will increase the exposure of lung tissue to activated neutrophils, which will contribute to the development of the inflammatory process by releasing inflammatory cytokines. Increasing the number of neutrophils in the lungs will contribute to lower local O2 levels, leading to an increase in reactive oxygen species (ROS) and oxidative damage to biomolecules (DNA; lipids and proteins) that will contribute to the development of damage to lung tissue. In patients with DAAT, proteinases released by neutrophils and increased ROS could not be properly eliminated due to low plasma AAT levels, which would be reversed by replacement therapy. On the basis of the working hypothesis, we set the following specific objectives: determine whether there are differences in conditions of normoxia vs hypoxia in degranulation, production of pro-inflammatory cytokines and ROS of neutrophils from healthy volunteers, patients with DAAT and patients with COPD not associated with DAAT. Study possible differences between children and adults. B) Within patients with DAAT, evaluate differences between different phenotypes. evaluate the effect of treatment with replacement therapy on degranulation, production of pro-inflammatory cytokines and neutrophil ROS. (English)
12 October 2021
0.6970475518266602
0 references
L’objectif général de ce projet de recherche est de déterminer si l’hypoxie induit l’activation des neutrophiles chez les patients atteints de DAAT et si le traitement par AAT (traitement de remplacement) réduit l’activation des neutrophiles. Selon notre hypothèse de travail, l’hypoxie tissulaire provoquerait une activation des neutrophiles, ce qui augmenterait leur capacité à endommager les tissus pulmonaires. La prolongation de la demi-vie des neutrophiles causée par l’hypoxie augmentera l’exposition des tissus pulmonaires aux neutrophiles activés, ce qui contribuera au développement du processus inflammatoire en libérant des cytokines inflammatoires. L’augmentation du nombre de neutrophiles dans les poumons contribuera à réduire les concentrations locales d’oxygène, ce qui entraînera une augmentation des espèces réactives d’oxygène (ROS) et des dommages oxydatifs aux biomolécules (ADN; lipides et protéines) qui contribueront au développement de dommages aux tissus pulmonaires. Chez les patients atteints de DAAT, les protéinases libérées par les neutrophiles et l’augmentation du ROS n’ont pas pu être correctement éliminées en raison de faibles taux plasmatiques d’ATA, qui seraient inversés par un traitement de remplacement. Sur la base de l’hypothèse de travail, nous avons fixé les objectifs spécifiques suivants: déterminer s’il existe des différences entre les conditions de normoxie et d’hypoxie dans la dégranulation, la production de cytokines pro-inflammatoires et de ROS de neutrophiles chez des volontaires sains, des patients atteints de DAAT et des patients atteints de BPCO non associés à DAAT. Étudier les différences possibles entre les enfants et les adultes. B) Au sein des patients atteints de DAAT, évaluer les différences entre les différents phénotypes. évaluer l’effet du traitement par traitement de remplacement sur la dégranulation, la production de cytokines pro-inflammatoires et le ROS neutrophile. (French)
2 December 2021
0 references
Übergeordnetes Ziel dieses Forschungsprojekts ist es, festzustellen, ob Hypoxie Neutrophilenaktivierung bei DAAT-Patienten induziert und ob die Behandlung mit AAT (Ersatztherapie) die Neutrophilenaktivierung reduziert. Nach unserer Arbeitshypothese würde die Gewebehypoxie zu einer Neutrophilenaktivierung führen, was ihre Fähigkeit zur Schädigung des Lungengewebes erhöhen würde. Die Verlängerung der Halbwertszeit der durch Hypoxie verursachten Neutrophilen erhöht die Exposition des Lungengewebes gegenüber aktivierten Neutrophilen, was zur Entwicklung des Entzündungsprozesses beitragen wird, indem entzündliche Zytokine freigesetzt werden. Die Erhöhung der Zahl der Neutrophilen in der Lunge wird dazu beitragen, lokale O2-Spiegel zu senken, was zu einem Anstieg der reaktiven Sauerstoffarten (ROS) und oxidativen Schäden an Biomolekülen (DNA) führt; Lipide und Proteine), die zur Entstehung von Schädigung des Lungengewebes beitragen. Bei Patienten mit DAAT konnten Proteinasen, die durch Neutrophilen und erhöhte ROS freigesetzt werden, aufgrund niedriger Plasma-AAT-Spiegel nicht richtig eliminiert werden, was durch eine Ersatztherapie umgekehrt würde. Auf der Grundlage der Arbeitshypothese haben wir folgende spezifische Ziele festgelegt: bestimmen Sie, ob bei der Degranulation, der Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen und der ROS von Neutrophilen von gesunden Probanden, Patienten mit DAAT und Patienten mit COPD, die nicht mit DAAT in Verbindung stehen, Unterschiede in den Bedingungen von Nomoxia vs Hypoxie bestehen. Untersuchung möglicher Unterschiede zwischen Kindern und Erwachsenen. B) Innerhalb von Patienten mit DAAT bewerten Sie Unterschiede zwischen verschiedenen Phänotypen. bewerten Sie die Wirkung der Behandlung mit Ersatztherapie auf die Degranulation, die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen und Neutrophilen ROS. (German)
9 December 2021
0 references
Het algemene doel van dit onderzoeksproject is te bepalen of hypoxie neutrofielenactivering induceert bij patiënten met DAAT en of behandeling met AAT (vervangingstherapie) de activering van neutrofielen vermindert. Volgens onze werkhypothese zou weefselhypoxie neutrofiel activatie veroorzaken, wat hun vermogen zou vergroten om longweefsel te beschadigen. De verlenging van de halfwaardetijd van neutrofielen veroorzaakt door hypoxie zal de blootstelling van longweefsel aan geactiveerde neutrofielen verhogen, wat zal bijdragen aan de ontwikkeling van het ontstekingsproces door ontstekingscytokinen vrij te geven. Het verhogen van het aantal neutrofielen in de longen zal bijdragen tot lagere lokale O2-niveaus, wat leidt tot een toename van reactieve zuurstofsoorten (ROS) en oxidatieve schade aan biomoleculen (DNA; lipiden en eiwitten) die zullen bijdragen aan de ontwikkeling van schade aan longweefsel. Bij patiënten met DAAT konden proteïnases die vrijkomen door neutrofielen en verhoogde ROS niet goed worden geëlimineerd als gevolg van lage plasma AAT-spiegels, die zouden worden omgekeerd door vervangingstherapie. Op basis van de werkhypothese stellen we de volgende specifieke doelstellingen vast: bepaal of er verschillen zijn in de condities van normoxia versus hypoxie bij degranulatie, de productie van pro-inflammatoire cytokinen en ROS van neutrofielen van gezonde vrijwilligers, patiënten met DAAT en patiënten met COPD die geen verband houden met DAAT. Mogelijke verschillen tussen kinderen en volwassenen bestuderen. B) binnen patiënten met DAAT, evalueren de verschillen tussen verschillende fenotypes. evalueer het effect van behandeling met vervangingstherapie op degranulatie, productie van pro-inflammatoire cytokinen en neutrofiel ROS. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'obiettivo generale di questo progetto di ricerca è determinare se l'ipossia induce l'attivazione dei neutrofili nei pazienti con DAAT e se il trattamento con AAT (terapia sostitutiva) riduce l'attivazione dei neutrofili. Secondo la nostra ipotesi di lavoro, l'ipossia tissutale causerebbe l'attivazione dei neutrofili, il che aumenterebbe la loro capacità di danneggiare il tessuto polmonare. Il prolungamento dell'emivita dei neutrofili causata dall'ipossia aumenterà l'esposizione del tessuto polmonare ai neutrofili attivi, che contribuirà allo sviluppo del processo infiammatorio rilasciando citochine infiammatorie. L'aumento del numero di neutrofili nei polmoni contribuirà a ridurre i livelli locali di O2, con conseguente aumento delle specie di ossigeno reattivo (ROS) e dei danni ossidativi alle biomolecole (DNA; lipidi e proteine) che contribuiranno allo sviluppo di danni al tessuto polmonare. Nei pazienti con DAAT, le proteinasi rilasciate dai neutrofili e l'aumento della ROS non hanno potuto essere adeguatamente eliminate a causa di bassi livelli plasmatici di AAT, che sarebbero invertiti dalla terapia sostitutiva. Sulla base dell'ipotesi di lavoro, abbiamo fissato i seguenti obiettivi specifici: determinare se ci sono differenze nelle condizioni di normoxia vs ipossia nella degranulazione, produzione di citochine pro-infiammatorie e ROS di neutrofili da volontari sani, pazienti con DAAT e pazienti con BPCO non associati a DAAT. Studiare possibili differenze tra bambini e adulti. B) All'interno dei pazienti con DAAT, valutare le differenze tra i diversi fenotipi. valutare l'effetto del trattamento con terapia sostitutiva sulla degranulazione, produzione di citochine pro-infiammatorie e ROS neutrofili. (Italian)
16 January 2022
0 references
Selle uurimisprojekti üldeesmärk on teha kindlaks, kas hüpoksia kutsub DAAT-iga patsientidel esile neutrofiilide aktivatsiooni ja kas ravi AAT-ga (asendusravi) vähendab neutrofiilide aktivatsiooni. Vastavalt meie tööhüpotees, koe hüpoksia põhjustaks neutrofiilide aktivatsiooni, mis suurendaks nende võimet kahjustada kopsukude. Neutrofiilide poolväärtusaja pikenemine hüpoksia tõttu suurendab kopsukoe ekspositsiooni aktiveeritud neutrofiilidele, mis aitab põletikuliste tsütokiinide vabastamisega kaasa põletikulise protsessi arengule. Neutrofiilide arvu suurendamine kopsudes aitab langetada kohalikku O2 taset, mis toob kaasa reaktiivsete hapnikuliikide arvu suurenemise ja biomolekulide oksüdatiivse kahjustuse (DNA; lipiidid ja valgud), mis aitavad kaasa kopsukoe kahjustuste tekkele. DAAT-iga patsientidel ei suudetud neutrofiilide poolt vabanevaid proteinaase ja suurenenud ROS-i nõuetekohaselt elimineerida madala AAT-taseme tõttu plasmas, mis asendusravi korral muutuks vastupidiseks. Tööhüpoteesi alusel seame järgmised konkreetsed eesmärgid: teha kindlaks, kas tervetel vabatahtlikel, DAAT-iga patsientidel ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel on erinevusi normaloksia ja hüpoksia seisundis degranulatsioonis, põletikuliste tsütokiinide tekkes ja neutrofiilide ROS-i tekkes. Uurige võimalikke erinevusi laste ja täiskasvanute vahel. B) DAATiga patsientidel hinnata erinevusi erinevate fenotüüpide vahel. hinnata asendusravi mõju degranulatsioonile, põletikuvastaste tsütokiinide tekkele ja neutrofiilide ROS-ile. (Estonian)
4 August 2022
0 references
Bendras šio tyrimo projekto tikslas – nustatyti, ar hipoksija sukelia neutrofilų aktyvinimą pacientams, sergantiems DAAT, ir ar gydymas AAT (pakeičiamasis gydymas) sumažina neutrofilų aktyvinimą. Pagal mūsų darbo hipotezę, audinių hipoksija sukeltų neutrofilų aktyvaciją, kuri padidintų jų gebėjimą pažeisti plaučių audinį. Hipoksijos sukeltas neutrofilų pusinės eliminacijos laiko pailgėjimas padidins aktyvintų neutrofilų poveikį plaučių audiniams, o tai prisidės prie uždegiminio proceso vystymosi, atleidžiant uždegiminius citokinus. Neutrofilų skaičiaus padidėjimas plaučiuose prisidės prie vietinio O2 lygio sumažėjimo, dėl to padidės reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) kiekis ir oksidacinis biomolekulių pažeidimas (DNR; lipidai ir baltymai), kurie prisidės prie plaučių audinio pažeidimo vystymosi. Pacientams, sergantiems DAAT, neutrofilų išskiriamų proteinazių ir padidėjusios ROS nepavyko tinkamai pašalinti dėl mažo AAT kiekio plazmoje, kuris būtų pakeistas taikant pakaitinę terapiją. Remdamiesi darbine hipoteze, nustatėme šiuos konkrečius tikslus: nustatyti, ar yra normos ir hipoksijos skirtumų tarp degranuliacijos, uždegimą skatinančių citokinų ir neutrofilų ROS gamybos iš sveikų savanorių, DAAT sergančių pacientų ir pacientų, sergančių LOPL, nesusijusių su DAAT. Ištirti galimus skirtumus tarp vaikų ir suaugusiųjų. B) Pacientams, sergantiems DAAT, įvertinkite skirtumus tarp skirtingų fenotipų. Įvertinkite gydymo pakaitine terapija poveikį degranuliacijai, uždegiminių citokinų ir neutrofilų ROS gamybai. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Opći cilj ovog istraživačkog projekta je utvrditi uzrokuje li hipoksija aktivaciju neutrofila u bolesnika s DAAT-om i smanjuje li liječenje AAT (zamjenskom terapijom) aktivaciju neutrofila. Prema našoj radnoj hipotezi, hipoksija tkiva uzrokovala bi aktivaciju neutrofila, što bi povećalo njihovu sposobnost oštećenja plućnog tkiva. Produljenje poluživota neutrofila uzrokovano hipoksijom povećat će izloženost plućnog tkiva aktiviranim neutrofilima, što će doprinijeti razvoju upalnog procesa oslobađanjem upalnih citokina. Povećanje broja neutrofila u plućima pridonijet će smanjenju lokalnih razina O2, što će dovesti do povećanja reaktivnih vrsta kisika (ROS) i oksidativnog oštećenja biomolekula (DNK; lipidi i proteini) koji će doprinijeti razvoju oštećenja plućnog tkiva. U bolesnika s DAAT-om, proteinaze koje su oslobodili neutrofili i povišene vrijednosti ROS-a nisu se mogle pravilno eliminirati zbog niskih razina AAT-a u plazmi, što bi se preokrenulo nadomjesnom terapijom. Na temelju radne hipoteze postavili smo sljedeće specifične ciljeve: utvrditi postoje li razlike u uvjetima normoksije u odnosu na hipoksiju u degranulaciji, proizvodnju proupalnih citokina i ROS neutrofila kod zdravih dobrovoljaca, bolesnika s DAAT-om i bolesnika s KOPB-om koji nisu povezani s DAAT-om. Proučite moguće razlike između djece i odraslih. B) U bolesnika s DAAT-om, procijeniti razlike između različitih fenotipova. procijeniti učinak liječenja nadomjesnom terapijom na degranulaciju, proizvodnju proupalnih citokina i neutrofila ROS. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Ο γενικός στόχος αυτού του ερευνητικού έργου είναι να προσδιοριστεί αν η υποξία προκαλεί ενεργοποίηση ουδετερόφιλων σε ασθενείς με DAAT και αν η θεραπεία με AAT (θεραπεία αντικατάστασης) μειώνει την ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων. Σύμφωνα με την υπόθεση εργασίας μας, η υποξία των ιστών θα προκαλούσε ενεργοποίηση ουδετερόφιλων, η οποία θα αυξήσει την ικανότητά τους να βλάπτουν τους πνεύμονες. Η παράταση του χρόνου ημίσειας ζωής των ουδετερόφιλων που προκαλείται από την υποξία θα αυξήσει την έκθεση του πνεύμονα σε ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα, τα οποία θα συμβάλουν στην ανάπτυξη της φλεγμονώδους διαδικασίας απελευθερώνοντας φλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Η αύξηση του αριθμού των ουδετερόφιλων στους πνεύμονες θα συμβάλει στη μείωση των τοπικών επιπέδων Ο2, οδηγώντας σε αύξηση των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και σε οξειδωτικές βλάβες στα βιομόρια (DNA· λιπίδια και πρωτεΐνες) που θα συμβάλουν στην ανάπτυξη βλάβης στον πνευμονικό ιστό. Σε ασθενείς με DAAT, οι πρωτεΐνες που απελευθερώνονται από τα ουδετερόφιλα και τα αυξημένα ROS δεν μπόρεσαν να εξαλειφθούν σωστά λόγω των χαμηλών επιπέδων AAT στο πλάσμα, τα οποία θα αντιστραφούν με θεραπεία υποκατάστασης. Με βάση την υπόθεση εργασίας, θέτουμε τους ακόλουθους ειδικούς στόχους: προσδιορίστε εάν υπάρχουν διαφορές στις συνθήκες της νορμοξίας έναντι της υποξίας στην αποκοκκίωση, την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών και ROS ουδετερόφιλων από υγιείς εθελοντές, ασθενείς με DAAT και ασθενείς με ΧΑΠ που δεν σχετίζονται με την DAAT. Μελέτη πιθανών διαφορών μεταξύ παιδιών και ενηλίκων. Β) Μέσα σε ασθενείς με DAAT, αξιολογήστε τις διαφορές μεταξύ των διαφορετικών φαινοτύπων. αξιολογήστε την επίδραση της θεραπείας με θεραπεία υποκατάστασης στην αποκοκκίωση, την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών και ROS ουδετερόφιλων. (Greek)
4 August 2022
0 references
Celkovým cieľom tohto výskumného projektu je zistiť, či hypoxia indukuje aktiváciu neutrofilov u pacientov s DAAT a či liečba AAT (náhradná liečba) znižuje aktiváciu neutrofilov. Podľa našej pracovnej hypotézy by hypoxia tkaniva spôsobila aktiváciu neutrofilov, čo by zvýšilo ich schopnosť poškodiť pľúcne tkanivo. Predĺženie polčasu neutrofilov spôsobené hypoxiou zvýši expozíciu pľúcneho tkaniva aktivovaným neutrofilom, čo prispeje k rozvoju zápalového procesu uvoľnením zápalových cytokínov. Zvýšenie počtu neutrofilov v pľúcach prispeje k zníženiu lokálnych hladín O2, čo povedie k zvýšeniu reaktívnych druhov kyslíka (ROS) a oxidačnému poškodeniu biomolekúl (DNA; lipidy a proteíny), ktoré prispejú k rozvoju poškodenia pľúcneho tkaniva. U pacientov s DAAT nebolo možné správne eliminovať proteinázy uvoľnené neutrofilmi a zvýšený ROS z dôvodu nízkych plazmatických hladín AAT, ktoré by sa mohli zvrátiť substitučnou liečbou. Na základe pracovnej hypotézy sme stanovili nasledujúce konkrétne ciele: zistite, či existujú rozdiely v podmienkach normoxie oproti hypoxii pri degranulácii, produkcii prozápalových cytokínov a ROS neutrofilov u zdravých dobrovoľníkov, pacientov s DAAT a pacientov s CHOCHP nesúvisiacich s DAAT. Skúmajte možné rozdiely medzi deťmi a dospelými. B) V rámci pacientov s DAAT vyhodnoťte rozdiely medzi rôznymi fenotypmi. vyhodnoťte účinok liečby substitučnou liečbou na degranuláciu, tvorbu prozápalových cytokínov a ROS neutrofilov. (Slovak)
4 August 2022
0 references
Tämän tutkimushankkeen yleisenä tavoitteena on selvittää, aiheuttaako hypoksia neutrofiilien aktivoitumisen DAAT-potilailla ja vähentääkö AAT-hoito (korvaava hoito) neutrofiilien aktivaatiota. Toimintaolettamamme mukaan kudoshypoksia aiheuttaisi neutrofiilien aktivaatiota, mikä lisäisi niiden kykyä vahingoittaa keuhkokudosta. Hypoksian aiheuttama neutrofiilien puoliintumisajan pidentyminen lisää keuhkokudoksen altistumista aktivoiduille neutrofiiliille, mikä edistää tulehdusprosessin kehittymistä vapauttamalla tulehduksellisia sytokiineja. Neutrofiilien määrän lisääminen keuhkoissa vähentää paikallista O2-pitoisuutta, mikä johtaa reaktiivisten happilajien (ROS) lisääntymiseen ja biomolekyylien (DNA) oksidatiivisiin vaurioihin; rasvat ja proteiinit), jotka edistävät keuhkokudoksen vaurioiden kehittymistä. DAAT-potilailla neutrofiilien vapauttamia proteaasiarvoja ja kohonneita ROS-arvoja ei voitu eliminoida asianmukaisesti, koska plasman AAT-pitoisuudet ovat alhaiset, mikä kumottaisiin korvaushoidolla. Tilintarkastustuomioistuin asetti työskentelyolettaman perusteella seuraavat erityistavoitteet: selvittää, onko normoksian ja hypoksian tilassa eroja degranulaatiossa, tulehdusta edistävien sytokiinien tuotannossa ja neutrofiilien ROS: ssa terveiltä vapaaehtoisilta, DAAT-potilailta ja keuhkoahtaumatautipotilailta, joilla ei ole DAAT-hoitoa. Tutkitaan mahdollisia eroja lasten ja aikuisten välillä. B) DAAT-potilailla arvioidaan eri fenotyyppien välisiä eroja. arvioidaan korvaushoidon vaikutusta degranulaatioon, tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoon ja neutrofiilien ROS:iin. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Ogólnym celem tego projektu badawczego jest ustalenie, czy hipoksja powoduje aktywację neutrofili u pacjentów z DAAT i czy leczenie preparatem AAT (terapia zastępcza) zmniejsza aktywację neutrofili. Według naszej hipotezy, niedotlenienie tkanek spowodowałoby aktywację neutrofili, co zwiększyłoby ich zdolność do uszkodzenia tkanki płucnej. Wydłużenie okresu półtrwania neutrofili spowodowane niedotlenieniem zwiększy ekspozycję tkanki płuc na aktywowane neutrofile, co przyczyni się do rozwoju procesu zapalnego poprzez uwalnianie cytokin zapalnych. Zwiększenie liczby neutrofili w płucach przyczyni się do obniżenia lokalnego poziomu O2, prowadząc do wzrostu reaktywnych gatunków tlenu (ROS) i oksydacyjnych uszkodzeń biocząsteczek (DNA; lipidy i białka), które przyczynią się do rozwoju uszkodzenia tkanki płucnej. U pacjentów z DAAT, proteinazy uwalniane przez neutrofili i zwiększone ROS nie mogły zostać odpowiednio wyeliminowane ze względu na niskie stężenie AAT w osoczu, które zostałoby odwrócone w wyniku leczenia zastępczego. Na podstawie hipotezy roboczej wyznaczamy następujące cele szczegółowe: należy określić, czy występują różnice w warunkach normoksji i niedotlenienia w degranulacji, wytwarzaniu cytokin prozapalnych i ROS neutrofilów od zdrowych ochotników, pacjentów z DAAT i pacjentów z POChP niezwiązanych z DAAT. Zbadaj możliwe różnice między dziećmi a dorosłymi. B) W obrębie pacjentów z DAAT ocena różnic między różnymi fenotypami. ocena wpływu leczenia substytucyjnego na degranulację, wytwarzanie cytokin prozapalnych i neutrofilów ROS. (Polish)
4 August 2022
0 references
A kutatási projekt átfogó célja annak meghatározása, hogy a hypoxia indukál-e neutrofil aktivációt DAAT-ban szenvedő betegeknél, és hogy az AAT-kezelés (helyettesítő terápia) csökkenti-e a neutrofil aktivációt. A működési hipotézisünk szerint a szöveti hypoxia neutrofil aktiválást okozna, ami növelné a tüdőszövet károsodását. A hypoxia által okozott neutrofilek felezési idejének meghosszabbítása növeli a tüdőszövet expozícióját az aktivált neutrofileknek, ami gyulladásos citokinek felszabadításával hozzájárul a gyulladásos folyamat kialakulásához. A tüdőben lévő neutrofilek számának növelése hozzájárul a helyi O2-szintek csökkenéséhez, ami a reaktív oxigénfajok (ROS) számának növekedését és a biomolekulák oxidatív károsodását eredményezi; lipidek és fehérjék), amelyek hozzájárulnak a tüdőszövet károsodásának kialakulásához. DAAT-ban szenvedő betegeknél a neutrofilek által felszabaduló proteinázokat és a fokozott ROS-t az alacsony plazma AAT-szint miatt nem sikerült megfelelően eltávolítani, amelyet helyettesítő kezeléssel visszafordítanának. A munkahipotézis alapján a következő konkrét célokat tűztük ki: határozza meg, hogy vannak-e különbségek a normoxia és a hypoxia állapotában a degranulációban, a gyulladáscsökkentő citokinek és a neutrofilek ROS termelésében egészséges önkéntesektől, DAAT-ban szenvedő betegektől és COPD-ben szenvedő, DAAT-tal nem összefüggésbe hozható betegektől. Tanulmányozza a gyermekek és a felnőttek közötti lehetséges különbségeket. B) DAAT-ban szenvedő betegeknél értékelje a különböző fenotípusok közötti különbségeket. értékelje a szubsztitúciós kezelés hatását a degranulációra, a gyulladáscsökkentő citokinek termelésére és a neutrofil ROS-ra. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Celkovým cílem tohoto výzkumného projektu je určit, zda hypoxie indukuje aktivaci neutrofilů u pacientů s DAAT a zda léčba AAT (náhradní terapie) snižuje aktivaci neutrofilů. Podle naší pracovní hypotézy by tkáňová hypoxie způsobila aktivaci neutrofilů, což by zvýšilo jejich schopnost poškodit plicní tkáň. Prodloužení poločasu neutrofilů způsobené hypoxií zvýší expozici plicní tkáně aktivovaným neutrofilům, což přispěje k rozvoji zánětlivého procesu uvolněním zánětlivých cytokinů. Zvýšení počtu neutrofilů v plicích přispěje ke snížení místních hladin O2, což povede k nárůstu reaktivních druhů kyslíku (ROS) a oxidativnímu poškození biomolekul (DNA; lipidy a proteiny), které přispějí k rozvoji poškození plicní tkáně. U pacientů s DAAT nemohly být proteinázy uvolňované neutrofily a zvýšené ROS správně eliminovány z důvodu nízkých plazmatických hladin AAT, které by byly zvráceny substituční terapií. Na základě pracovní hypotézy jsme si stanovili následující specifické cíle: určete, zda existují rozdíly v podmínkách normoxie vs hypoxie v degranulaci, produkci prozánětlivých cytokinů a ROS neutrofilů od zdravých dobrovolníků, pacientů s DAAT a pacientů s CHOPN, které nejsou spojeny s DAAT. Prostudujte možné rozdíly mezi dětmi a dospělými. B) U pacientů s DAAT vyhodnocujte rozdíly mezi různými fenotypy. Vyhodnocujte účinek léčby substituční léčbou na degranulaci, produkci prozánětlivých cytokinů a neutrofilních ROS. (Czech)
4 August 2022
0 references
Šā pētījuma projekta vispārējais mērķis ir noteikt, vai hipoksija izraisa neitrofilo leikocītu aktivāciju DAAT pacientiem un vai ārstēšana ar AAT (aizstājterapija) samazina neitrofilo leikocītu aktivāciju. Saskaņā ar mūsu darba hipotēzi audu hipoksija izraisītu neitrofilo leikocītu aktivāciju, kas palielinātu to spēju bojāt plaušu audus. Hipoksijas izraisīto neitrofilo leikocītu eliminācijas pusperioda pagarināšanās palielinās aktivēto neitrofilo leikocītu iedarbību uz plaušu audiem, kas veicinās iekaisuma procesa attīstību, atbrīvojot iekaisuma citokīnus. Palielinot neitrofilo leikocītu skaitu plaušās, samazināsies O2 līmenis vietējā līmenī, kā rezultātā palielināsies reaktīvo skābekļa sugu (ROS) skaits un biomolekulu (DNS; lipīdi un proteīni), kas veicinās plaušu audu bojājumu attīstību. Pacientiem ar DAAT neitrofilo leikocītu izdalītās proteīnāzes un paaugstināts ROS nebija iespējams pienācīgi izvadīt, jo AAT līmenis plazmā bija zems, ko mainītu aizstājterapija. Pamatojoties uz darba hipotēzi, mēs izvirzījām šādus konkrētus mērķus: noteikt, vai pastāv normoksijas un hipoksijas stāvokļi degranulācijā, iekaisuma citokīnu un ROS veidošanās veseliem brīvprātīgajiem, pacientiem ar DAAT un pacientiem ar HOPS, kas nav saistīti ar DAAT. Pētīt iespējamās atšķirības starp bērniem un pieaugušajiem. B) Pacientos ar DAAT novērtējiet atšķirības starp dažādiem fenotipiem. novērtējiet ārstēšanas ar aizstājterapiju ietekmi uz degranulāciju, iekaisuma citokīnu un neitrofilo ROS veidošanos. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Is é cuspóir foriomlán an tionscadail taighde seo a chinneadh an spreagann hypoxia gníomhachtú neutrophil in othair a bhfuil Daat agus cibé acu a laghdaíonn cóireáil le AAT (teiripe athsholáthair) gníomhachtú neutrophil. De réir ár hipitéis oibre, bheadh hypoxia fíochán ina chúis le gníomhachtú neutrophil, rud a chuirfeadh lena gcumas damáiste a dhéanamh d’fhíochán scamhóg. Méadóidh fadú leathré neutrophils de bharr hypoxia nochtadh fíochán scamhóg go neutrophils gníomhachtaithe, rud a chuirfidh le forbairt an phróisis athlastach trí chítíní athlastacha a scaoileadh. Má mhéadaítear líon na neutrophils sna scamhóga, cuirfear le leibhéil áitiúla O2 a ísliú, rud a fhágfaidh go dtiocfaidh méadú ar na speicis ocsaigine imoibríocha (ROS) agus go ndéanfar damáiste ocsaídiúcháin do bhithmhóilíní (DNA; lipidí agus próitéiní) a chuirfidh le forbairt damáiste do fhíochán scamhóg. In othair le Daat, ní fhéadfaí próitéiní a scaoileadh ag neutrophils agus ROS méadaithe a dhíchur i gceart mar gheall ar leibhéil AAT plasma íseal, a d’aisiompófaí trí theiripe athsholáthair. Bunaithe ar an hipitéis oibre, leagamar amach na cuspóirí sonracha seo a leanas: a chinneadh an bhfuil difríochtaí i gcoinníollacha normoxia vs hypoxia i degranulation, táirgeadh citokines pro-inflammatory agus ROS neutrophils ó oibrithe deonacha sláintiúla, othair le Daat agus othair a bhfuil COPD nach bhfuil baint acu le Daat. Déan staidéar ar dhifríochtaí a d’fhéadfadh a bheith ann idir leanaí agus daoine fásta. B) Laistigh d’othair le Daat, measúnú a dhéanamh ar dhifríochtaí idir feinitíopaí éagsúla. meastóireacht a dhéanamh ar éifeacht cóireála le teiripe athsholáthair ar degranulation, táirgeadh cítokines pro-inflammatory agus ROS neutrophil. (Irish)
4 August 2022
0 references
Splošni cilj tega raziskovalnega projekta je ugotoviti, ali hipoksija inducira aktivacijo nevtrofilcev pri bolnikih z DAAT in ali zdravljenje z AAT (nadomestno zdravljenje) zmanjšuje aktivacijo nevtrofilcev. Glede na našo delovno hipotezo, bi hipoksija tkiva povzročila aktivacijo nevtrofilcev, kar bi povečalo njihovo sposobnost, da poškodujejo pljučno tkivo. Podaljšanje razpolovnega časa nevtrofilcev, ki jih povzroča hipoksija, bo povečalo izpostavljenost pljučnega tkiva aktiviranim nevtrofilcem, kar bo prispevalo k razvoju vnetnega procesa s sproščanjem vnetnih citokinov. Povečanje števila nevtrofilcev v pljučih bo prispevalo k nižjim lokalnim ravnem O2, kar bo povzročilo povečanje reaktivnih kisikovih vrst (ROS) in oksidativne poškodbe biomolekul (DNK; lipidi in beljakovine), ki bodo prispevali k razvoju poškodb pljučnega tkiva. Pri bolnikih z DAAT se proteinaze, ki so jih sprostili nevtrofilci, in povečan donos iz obtoka ni bilo mogoče ustrezno izločiti zaradi nizkih plazemskih ravni AAT, ki bi se z nadomestnim zdravljenjem obrnile. Na podlagi delovne hipoteze smo določili naslednje specifične cilje: ugotovite, ali obstajajo razlike v stanjih normoksije v primerjavi s hipoksijo pri degranulaciji, nastajanju vnetnih citokinov in izkoristku nevtrofilcev pri zdravih prostovoljcih, bolnikih z DAAT in bolnikih s KOPB, ki niso povezani z DAAT. Študija možnih razlik med otroki in odraslimi. B) V okviru bolnikov z DAAT ocenite razlike med različnimi fenotipi. ocenite učinek zdravljenja z nadomestnim zdravljenjem na degranulacijo, nastajanje provnetnih citokinov in ROS nevtrofilcev. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Общата цел на този изследователски проект е да се определи дали хипоксията индуцира активиране на неутрофилите при пациенти с DAAT и дали лечението с AAT (заместваща терапия) намалява активирането на неутрофилите. Според нашата работна хипотеза, тъканната хипоксия би предизвикала активиране на неутрофилите, което би увеличило способността им да увредят белодробната тъкан. Удължаването на полуживота на неутрофилите, причинено от хипоксия, ще увеличи експозицията на белодробната тъкан на активирани неутрофили, което ще допринесе за развитието на възпалителния процес чрез освобождаване на възпалителни цитокини. Увеличаването на броя на неутрофилите в белите дробове ще допринесе за понижаване на локалните нива на O2, което ще доведе до увеличаване на реактивните кислородни видове (ROS) и окислително увреждане на биомолекулите (ДНК; липиди и протеини), които ще допринесат за развитието на увреждане на белодробната тъкан. При пациенти с DAAT протеините, освободени от неутрофилите и повишената ROS, не могат да бъдат правилно елиминирани поради ниските плазмени нива на AAT, които ще бъдат преобърнати чрез заместваща терапия. Въз основа на работната хипотеза си поставяме следните конкретни цели: определете дали има разлики в условията на нормоксия спрямо хипоксия при дегранулация, производство на провъзпалителни цитокини и ROS на неутрофили от здрави доброволци, пациенти с DAAT и пациенти с ХОББ, които не са свързани с DAAT. Проучване на възможните разлики между деца и възрастни. Б) При пациенти с DAAT оценявайте разликите между различните фенотипове. оценявайте ефекта от лечението със заместителна терапия върху дегранулацията, производството на провъзпалителни цитокини и неутрофилни ROS. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
L-għan globali ta’ dan il-proġett ta’ riċerka huwa li jiddetermina jekk ipoksja tinduċix l-attivazzjoni tan-newtrofili f’pazjenti b’DAAT u jekk it-trattament b’AAT (terapija ta’ sostituzzjoni) inaqqasx l-attivazzjoni tan-newtrofili. Skont l-ipoteżi tax-xogħol tagħna, ipoksja tessut jikkawża attivazzjoni newtrofili, li jżid l-abbiltà tagħhom li jagħmlu ħsara lit-tessut tal-pulmun. It-titwil tal-half-life tan-newtrofili kkawżat minn ipoksja ser iżid l-esponiment tat-tessut tal-pulmun għan-newtrofili attivati, li ser jikkontribwixxi għall-iżvilupp tal-proċess infjammatorju billi jirrilaxxa ċitokini infjammatorji. Iż-żieda fin-numru ta’ newtrofili fil-pulmun ser tikkontribwixxi għal livelli ta’ O2 lokali aktar baxxi, li jwassal għal żieda fl-ispeċi ta’ ossiġnu reattiv (ROS) u ħsara ossidattiva lill-bijomolekuli (DNA; lipidi u proteini) li jikkontribwixxu għall-iżvilupp ta’ ħsara lit-tessut tal-pulmun. F’pazjenti b’DAAT, proteinases rilaxxati minn newtrofili u żieda fl-ROS ma setgħux jiġu eliminati b’mod xieraq minħabba livelli baxxi ta’ AAT fil-plażma, li jistgħu jitreġġgħu lura b’terapija ta’ sostituzzjoni. Fuq il-bażi tal-ipoteżi ta’ ħidma, aħna nistabbilixxu l-objettivi speċifiċi li ġejjin: iddetermina jekk hemmx differenzi fil-kundizzjonijiet ta’ normoxia vs ipoksja fid-degranulazzjoni, produzzjoni ta’ ċitokini pro-infjammatorji u ROS ta’ newtrofili minn voluntiera b’saħħithom, pazjenti b’DAAT u pazjenti b’COPD mhux assoċjati ma’ DAAT. L-istudju jista’ jkun hemm differenzi bejn it-tfal u l-adulti. B) Fil-pazjenti b’DAAT, evalwa d-differenzi bejn fenotipi differenti. evalwa l-effett tal-kura b’terapija ta’ sostituzzjoni fuq id-degranulazzjoni, il-produzzjoni ta’ ċitokini pro-infjammatorji u r-ROS tan-newtrofili. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O objetivo geral deste projeto de investigação é determinar se a hipóxia induz a ativação de neutrófilos em pacientes com DAAT e se o tratamento com AAT (terapia de substituição) reduz a ativação de neutrófilos. De acordo com nossa hipótese de trabalho, a hipóxia tecidual causaria ativação de neutrófilos, o que aumentaria sua capacidade de danificar o tecido pulmonar. O prolongamento da meia-vida dos neutrófilos causada pela hipóxia aumentará a exposição do tecido pulmonar aos neutrófilos ativados, o que contribuirá para o desenvolvimento do processo inflamatório pela liberação de citocinas inflamatórias. O aumento do número de neutrófilos nos pulmões contribuirá para reduzir os níveis locais de O2, conduzindo a um aumento das espécies reativas de oxigénio (ROS) e a danos oxidativos às biomoléculas (ADN; lipídios e proteínas) que contribuirão para o desenvolvimento de danos ao tecido pulmonar. Em doentes com DAAT, as proteinases libertadas pelos neutrófilos e o aumento da ERO não puderam ser adequadamente eliminados devido aos baixos níveis plasmáticos de AAT, que seriam revertidos pela terapêutica de substituição. Com base na hipótese de trabalho, definimos os seguintes objetivos específicos: determinar se existem diferenças nas condições de normoxia vs hipóxia na desgranulação, produção de citocinas pró-inflamatórias e ROS de neutrófilos de voluntários saudáveis, doentes com DAAT e doentes com DPOC não associados a DAAT. Estudar as possíveis diferenças entre crianças e adultos. B) Dentro dos pacientes com DAAT, avaliar as diferenças entre os diferentes fenótipos. avaliar o efeito do tratamento com terapia de substituição na desgranulação, produção de citocinas pró-inflamatórias e neutrófilos ROS. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
Det overordnede formål med dette forskningsprojekt er at afgøre, om hypoxi inducerer neutrofilaktivering hos patienter med DAAT, og om behandling med AAT (erstatningsbehandling) reducerer neutrofilaktivering. Ifølge vores arbejdshypotese ville vævshypoxi forårsage neutrofilaktivering, hvilket ville øge deres evne til at beskadige lungevævet. Forlængelsen af halveringstiden for neutrofiler forårsaget af hypoxi vil øge eksponeringen af lungevæv for aktiverede neutrofiler, hvilket vil bidrage til udviklingen af den inflammatoriske proces ved at frigive inflammatoriske cytokiner. En forøgelse af antallet af neutrofiler i lungerne vil bidrage til lavere lokale O2-niveauer, hvilket vil føre til en stigning i reaktive iltarter (ROS) og oxidativ skade på biomolekyler (DNA; lipider og proteiner), der vil bidrage til udviklingen af skader på lungevæv. Hos patienter med DAAT kunne proteinaser, der frigives af neutrofiler og øget ROS, ikke elimineres korrekt på grund af lave plasma AAT-niveauer, som ville blive vendt ved erstatningsbehandling. På grundlag af arbejdshypotesen opstiller vi følgende specifikke mål: bestem, om der er forskelle i betingelserne for normoxia vs hypoxi i degranulation, produktion af proinflammatoriske cytokiner og ROS af neutrofiler fra raske frivillige, patienter med DAAT og patienter med KOL, der ikke er forbundet med DAAT. Undersøg mulige forskelle mellem børn og voksne. B) Vurder hos patienter med DAAT forskelle mellem forskellige fænotyper. Vurder effekten af behandling med erstatningsbehandling på degranulering, produktion af proinflammatoriske cytokiner og neutrofil ROS. (Danish)
4 August 2022
0 references
Obiectivul general al acestui proiect de cercetare este de a determina dacă hipoxia induce activarea neutrofilelor la pacienții cu DAAT și dacă tratamentul cu AAT (terapie de înlocuire) reduce activarea neutrofilelor. Conform ipotezei noastre de lucru, hipoxia tisulară ar provoca activarea neutrofilelor, ceea ce le-ar crește capacitatea de a deteriora țesutul pulmonar. Prelungirea timpului de înjumătățire plasmatică al neutrofilelor cauzate de hipoxie va crește expunerea țesutului pulmonar la neutrofilele activate, ceea ce va contribui la dezvoltarea procesului inflamator prin eliberarea citokinelor inflamatorii. Creșterea numărului de neutrofile în plămâni va contribui la scăderea nivelurilor locale de O2, ceea ce va duce la o creștere a speciilor reactive de oxigen (ROS) și la deteriorarea oxidativă a biomoleculelor (ADN; lipidele și proteinele) care vor contribui la dezvoltarea deteriorării țesutului pulmonar. La pacienții cu DAAT, proteinazele eliberate de neutrofile și creșterea ROS nu au putut fi eliminate în mod corespunzător din cauza concentrațiilor plasmatice scăzute ale AAT, care ar fi inversate prin terapie de substituție. Pe baza ipotezei de lucru, am stabilit următoarele obiective specifice: determinați dacă există diferențe în ceea ce privește condițiile de normoxia față de hipoxie în degranulare, producerea de citokine proinflamatorii și ROS de neutrofile de la voluntari sănătoși, pacienți cu DAAT și pacienți cu BPOC care nu sunt asociați cu DAAT. Studiați posibilele diferențe între copii și adulți. B) În cadrul pacienților cu DAAT, evaluați diferențele dintre diferite fenotipuri. evaluați efectul tratamentului cu terapie de substituție asupra degranulării, producerii de citokine proinflamatorii și ROS neutrofile. (Romanian)
4 August 2022
0 references
Det övergripande syftet med detta forskningsprojekt är att fastställa om hypoxi inducerar neutrofilaktivering hos patienter med DAAT och om behandling med AAT (ersättningsbehandling) minskar neutrofilaktivering. Enligt vår arbetshypotes, vävnad hypoxi skulle orsaka neutrofil aktivering, vilket skulle öka deras förmåga att skada lungvävnad. Förlängningen av halveringstiden för neutrofiler orsakade av hypoxi ökar exponeringen av lungvävnad för aktiverade neutrofiler, vilket kommer att bidra till utvecklingen av den inflammatoriska processen genom att frigöra inflammatoriska cytokiner. Att öka antalet neutrofiler i lungorna kommer att bidra till lägre lokala O2-nivåer, vilket leder till en ökning av reaktiva syrearter (ROS) och oxidativa skador på biomolekyler (DNA; lipider och proteiner) som kommer att bidra till utvecklingen av skador på lungvävnad. Hos patienter med DAAT kunde proteinaser som frisatts av neutrofiler och ökad ROS inte elimineras ordentligt på grund av låga AAT-nivåer i plasma, som skulle vändas genom substitutionsbehandling. På grundval av arbetshypotesen fastställer vi följande specifika mål: bestäm om det finns skillnader i tillstånd för normoxi jämfört med hypoxi i degranulation, produktion av proinflammatoriska cytokiner och ROS av neutrofiler från friska frivilliga, patienter med DAAT och patienter med KOL som inte är associerade med DAAT. Studera möjliga skillnader mellan barn och vuxna. B) Utvärdera skillnader mellan olika fenotyper hos patienter med DAAT. utvärdera effekten av behandling med ersättningsbehandling på degranulation, produktion av proinflammatoriska cytokiner och neutrofil ROS. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Valencia
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI17_01250
0 references