Adoptive Cancer Immunotherapy with tumor infiltrating T-lymphocytes (ACT-TIL): selection and rejuvenation of tumor-specific T cells to increase their therapeutic efficacy. (Q3155054)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3155054 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Adoptive Cancer Immunotherapy with tumor infiltrating T-lymphocytes (ACT-TIL): selection and rejuvenation of tumor-specific T cells to increase their therapeutic efficacy. |
Project Q3155054 in Spain |
Statements
41,654.25 Euro
0 references
76,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2016
0 references
31 March 2020
0 references
FUNDACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA DE NAVARRA
0 references
El éxito de la ACT-TILs en el tratamiento del melanoma avanzado anima a extender esta terapia a otras enfermedades neoplásicas de difícil curación. Pero, a diferencia de lo que ocurre en melanoma, los TILs extraídos de otros tumores se expanden mal y tienen poca reactividad antitumoral. Nuestro objetivo es mejorar la eficacia antitumoral de la ACT-TIL mediante: (1) la selección del repertorio de TILs específicos de tumor con mayor eficacia terapéutica; y (2) el rejuvenecimiento de los TILs. Para el objetivo 1, proponemos seleccionar poblaciones de TILs por la expresión de biomarcadores subrogados de especificad antitumoral (Mi) y marcadores de linfocitos T (LT) memoria joven (Mii). Como Mi, estudiaremos diferentes moléculas de coestímulo (OX40/ICOS/CD137/GITR…) y de inhibición (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3…), expresadas por LTs recientemente activados o con experiencia antigénica. Como Mii analizaremos marcadores superficiales distintivos de LT memoria madre (TSCM) y central (TCM), dado que estas poblaciones son las menos diferenciadas y presentan mayor capacidad de persistencia y eficacia antitumoral. Los LTs seleccionados se expandirán y caracterizarán in vitro y se comprobará su eficacia terapéutica por ACT. Se analizará también la expresión génica de las poblaciones aisladas a fin de conocer su programa genético e identificar dianas potencialmente regulables. Para el objetivo 2, con ayuda de retrovirus, modificaremos genéticamente los TILs para sobreexpresar factores de transcripción característicos de TSCM/TCM, y estudiaremos su efecto rejuvenecedor analizando la adquisición de factores pro-TSCM/TCM, la capacidad de proliferar y su eficacia terapéutica por ACT. Con objeto de poner nuestro estudio en perspectiva traslacional, trabajaremos con modelos preclínicos de cáncer de ovario y colon metastásico, y con TILs humanos de estas patologías. (Spanish)
0 references
The success of ACT-TILs in the treatment of advanced melanoma encourages the extension of this therapy to other neoplastic diseases that are difficult to cure. But, unlike melanoma, TILs extracted from other tumors are poorly expanded and have little antitumor reactivity. Our goal is to improve the antitumor efficacy of ACT-TIL by: (1) the selection of tumor-specific TILs repertoire with greater therapeutic efficacy; and (2) the rejuvenation of the TILs. For Objective 1, we propose to select populations of TILs by the expression of subrogated biomarkers of antitumoral specifics (Mi) and markers of T lymphocytes (LT) young memory (Mii). Like Mi, we will study different costimulus molecules (OX40/ICOS/CD137/GITR...) and inhibition molecules (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), expressed by LTs recently activated or with antigenic experience. As Mii we will analyse distinctive surface markers of LT mother memory (TSCM) and central memory (TCM), since these populations are the least differentiated and have the greatest capacity for persistence and antitumor efficacy. The selected LTs will be expanded and characterised in vitro and their therapeutic efficacy will be checked by ACT. Gene expression of isolated populations will also be analysed in order to understand their genetic program and identify potentially adjustable targets. For Objective 2, with the help of retroviruses, we will genetically modify TILs to overexpress transcription factors characteristic of TSCM/TCM, and we will study their rejuvenating effect by analysing the acquisition of pro-TSCM/TCM factors, the ability to proliferate and their therapeutic efficacy by ACT. In order to put our study into a translational perspective, we will work with preclinical models of ovarian and metastatic colon cancer, and with human TILs of these pathologies. (English)
12 October 2021
0.4649867914493144
0 references
Le succès des ACT-TILs dans le traitement du mélanome avancé encourage l’extension de cette thérapie à d’autres maladies néoplasiques difficiles à guérir. Mais, contrairement au mélanome, les TIL extraites d’autres tumeurs sont mal étendues et ont peu de réactivité antitumorale. Notre objectif est d’améliorer l’efficacité antitumorale d’ACT-TIL en: (1) le choix d’un répertoire d’ILT spécifiques à la tumeur avec une plus grande efficacité thérapeutique; et (2) le rajeunissement des TILs. Pour l’objectif 1, nous proposons de sélectionner des populations d’ILT par l’expression de biomarqueurs subrogés de spécifiques antitumorales (Mi) et de marqueurs de lymphocytes T (LT) jeunes mémoire (Mii). Comme Mi, nous étudierons différentes molécules costimulus (OX40/ICOS/CD137/GITR...) et des molécules d’inhibition (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), exprimées par des LT récemment activés ou avec une expérience antigénique. En tant que Mii, nous allons analyser les marqueurs de surface distinctifs de la mémoire mère LT (TSCM) et de la mémoire centrale (TCM), puisque ces populations sont les moins différenciées et ont la plus grande capacité de persistance et d’efficacité antitumorale. Les TL sélectionnés seront élargis et caractérisés in vitro et leur efficacité thérapeutique sera vérifiée par ACT. L’expression génétique des populations isolées sera également analysée afin de comprendre leur programme génétique et d’identifier des cibles potentiellement ajustables. Pour l’Objectif 2, avec l’aide de rétrovirus, nous modifierons génétiquement les TIL pour surexprimer les facteurs de transcription caractéristiques de TSCM/TCM, et nous étudierons leur effet rajeunissant en analysant l’acquisition de facteurs pro-TSCM/TCM, la capacité de proliférer et leur efficacité thérapeutique par l’ACT. Afin de mettre notre étude dans une perspective translationnelle, nous travaillerons avec des modèles précliniques du cancer du côlon ovarien et métastatique, ainsi qu’avec les MIL humaines de ces pathologies. (French)
4 December 2021
0 references
Der Erfolg von ACT-TILs bei der Behandlung von fortgeschrittenem Melanom fördert die Ausweitung dieser Therapie auf andere schwer zu heilende neoplastische Erkrankungen. Im Gegensatz zu Melanom werden jedoch TILs, die aus anderen Tumoren extrahiert werden, schlecht erweitert und haben wenig Antitumorreaktivität. Unser Ziel ist es, die Antitumor-Wirksamkeit von ACT-TIL zu verbessern durch: (1) die Auswahl des Tumor-spezifischen TIL-Repertoires mit größerer therapeutischer Wirksamkeit; und (2) die Verjüngung der TIL. Für Ziel 1 schlagen wir vor, Populationen von TILs durch den Ausdruck subrogierter Biomarker von antitumoralischen Besonderheiten (Mi) und Markern von T-Lymphozyten (LT) jungem Gedächtnis (Mii) auszuwählen. Wie Mi werden wir verschiedene Costimulus-Moleküle (OX40/ICOS/CD137/GITR...) und Hemmungsmoleküle (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...) untersuchen, ausgedrückt durch LTs kürzlich aktiviert oder mit antigenen Erfahrungen. Als Mii werden wir markante Oberflächenmarker des LT-Mutterspeichers (TSCM) und des zentralen Gedächtnisses (TCM) analysieren, da diese Populationen am wenigsten differenziert sind und die größte Kapazität für Persistenz und Antitumorwirkung haben. Die ausgewählten LTs werden erweitert und in vitro charakterisiert und ihre therapeutische Wirksamkeit wird von ACT überprüft. Die Genexpression isolierter Populationen wird ebenfalls analysiert, um ihr genetisches Programm zu verstehen und potenziell einstellbare Ziele zu identifizieren. Für Ziel 2 werden wir mit Hilfe von Retroviren TILs genetisch modifizieren, um Transkriptionsfaktoren zu überdrücken, die für TSCM/TCM charakteristisch sind, und wir werden deren verjüngende Wirkung untersuchen, indem wir den Erwerb von pro-TSCM/TCM-Faktoren, die Fähigkeit zur Vermehrung und ihre therapeutische Wirksamkeit durch ACT analysieren. Um unsere Studie in eine translationale Perspektive zu versetzen, werden wir mit präklinischen Modellen von Eierstock- und metastasierendem Dickdarmkrebs und mit menschlichen TILs dieser Pathologien arbeiten. (German)
9 December 2021
0 references
Het succes van ACT-TIL’s in de behandeling van gevorderde melanoom stimuleert de uitbreiding van deze therapie naar andere neoplastische ziekten die moeilijk te genezen zijn. Maar, in tegenstelling tot melanoom, TILs geëxtraheerd uit andere tumoren zijn slecht uitgebreid en hebben weinig antitumor reactiviteit. Ons doel is om de antitumor werkzaamheid van ACT-TIL te verbeteren door: (1) de selectie van tumorspecifiek TILs-repertoire met grotere therapeutische werkzaamheid; en (2) de verjonging van de TIL’s. Voor doelstelling 1 stellen we voor om populaties van TIL’s te selecteren door de expressie van gesubrogeerde biomarkers van antitumorale bijzonderheden (Mi) en markers van T-lymfocyten (LT) jong geheugen (Mii). Net als Mi zullen we verschillende costimulusmoleculen (OX40/ICOS/CD137/GITR...) en inhibitiemoleculen (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...) bestuderen, uitgedrukt door LTs onlangs geactiveerd of met antigene ervaring. Als Mii zullen we onderscheidende oppervlaktemarkers van het LT-moedergeheugen (TSCM) en het centrale geheugen (TCM) analyseren, aangezien deze populaties het minst gedifferentieerd zijn en de grootste capaciteit hebben voor persistentie en antitumor werkzaamheid. De geselecteerde LT’s zullen in vitro worden uitgebreid en gekarakteriseerd en hun therapeutische werkzaamheid zal worden gecontroleerd door ACT. Genexpressie van geïsoleerde populaties zal ook worden geanalyseerd om hun genetische programma te begrijpen en potentieel verstelbare doelen te identificeren. Voor Doelstelling 2, met behulp van retrovirussen, zullen we TIL’s genetisch wijzigen om transcriptiefactoren te overexpresseren die kenmerkend zijn voor TSCM/TCM, en we zullen hun verjongende effect bestuderen door de verwerving van pro-TSCM/TCM-factoren, het vermogen om zich te verspreiden en hun therapeutische werkzaamheid door ACT te analyseren. Om onze studie in een translationeel perspectief te plaatsen, zullen we werken met preklinische modellen van ovariële en gemetastaseerde darmkanker, en met menselijke TIL’s van deze pathologieën. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Il successo di ACT-TIL nel trattamento del melanoma avanzato incoraggia l'estensione di questa terapia ad altre malattie neoplastiche difficili da curare. Ma, a differenza del melanoma, i TIL estratti da altri tumori sono scarsamente espansi e hanno poca reattività antitumorale. Il nostro obiettivo è quello di migliorare l'efficacia antitumorale di ACT-TIL: (1) la selezione del repertorio TILs tumorale con maggiore efficacia terapeutica; e (2) il ringiovanimento dei TIL. Per l'Obiettivo 1, proponiamo di selezionare le popolazioni di TIL con l'espressione di biomarcatori surrogate di specifiche antitumorali (Mi) e marcatori di linfociti T (LT) giovane memoria (Mii). Come Mi, studieremo diverse molecole costimule (OX40/ICOS/CD137/GITR...) e molecole di inibizione (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), espresse da LT recentemente attivate o con esperienza antigenica. Come Mii analizzeremo marcatori di superficie distintivi della memoria madre LT (TSCM) e della memoria centrale (TCM), poiché queste popolazioni sono le meno differenziate e hanno la maggiore capacità di persistenza e efficacia antitumorale. I LT selezionati saranno ampliati e caratterizzati in vitro e la loro efficacia terapeutica sarà controllata dall'ACT. L'espressione genica di popolazioni isolate sarà anche analizzata al fine di comprendere il loro programma genetico e identificare gli obiettivi potenzialmente regolabili. Per l'Obiettivo 2, con l'aiuto di retrovirus, modificheremo geneticamente i TIL per sovraesprimere i fattori di trascrizione caratteristici di TSCM/TCM, e studieremo il loro effetto ringiovanente analizzando l'acquisizione di fattori pro-TSCM/TCM, la capacità di proliferare e la loro efficacia terapeutica da parte dell'ACT. Al fine di mettere il nostro studio in una prospettiva traslazionale, lavoreremo con modelli preclinici di cancro del colon ovarico e metastatico, e con TIL umani di queste patologie. (Italian)
16 January 2022
0 references
ACT-TIL-ide edukus kaugelearenenud melanoomi ravis soodustab selle ravi laiendamist teistele neoplastilistele haigustele, mida on raske ravida. Kuid erinevalt melanoomist on teistest kasvajatest ekstraheeritud TILid halvasti laienenud ja neil on vähe kasvajavastast reaktsioonivõimet. Meie eesmärk on parandada ACT-TIL-i kasvajavastast efektiivsust: (1) suurema terapeutilise efektiivsusega kasvajaspetsiifiliste TILide repertuaari valimine; ja 2) TILide noorendamine. Eesmärgi 1 puhul teeme ettepaneku valida TILide populatsioonid kasvajavastaste spetsiifika (Mi) ja T-lümfotsüütide (LT) noorte mälu markerite (Mii) üleantud biomarkerite ekspressiooni abil. Nagu Mi, uurime erinevaid kuluimulusmolekule (OX40/ICOS/CD137/GITR...) ja inhibeerimismolekule (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), mida väljendavad hiljuti aktiveeritud LTs või antigeenne kogemus. Nagu Mii analüüsime iseloomulikud pinnamarkerid LT ema mälu (TSCM) ja keskmälu (TCM), kuna need populatsioonid on kõige vähem diferentseerunud ja on suurim võime püsivuse ja kasvajavastase efektiivsuse. Valitud LT-id laiendatakse ja iseloomustatakse in vitro ning nende terapeutilist efektiivsust kontrollib ACT. Samuti analüüsitakse isoleeritud populatsioonide geeniekspressiooni, et mõista nende geneetilist programmi ja teha kindlaks potentsiaalselt reguleeritavad sihtmärgid. Eesmärgi 2 jaoks, kasutades retroviirusi, muudame TIL-id geneetiliselt TSCM/TCM-ile iseloomulike transkriptsioonifaktorite üleekspressiooniks ja uurime nende noorendavat toimet, analüüsides pro-TSCM/TCM tegurite omandamist, pro-TSCM/TCM-i tegurite levikut ja nende terapeutilist efektiivsust ACT-i abil. Et panna meie uuring translatiivsesse perspektiivi, teeme koostööd munasarjade ja metastaatilise käärsoolevähi prekliiniliste mudelitega ning nende patoloogiate inimese TILidega. (Estonian)
4 August 2022
0 references
ACT-TIL sėkmė gydant progresavusią melanomą skatina išplėsti šią terapiją įtraukiant kitas neoplastines ligas, kurias sunku išgydyti. Tačiau, skirtingai nuo melanomos, iš kitų navikų ekstrahuojami TIL yra prastai išplėsti ir turi mažai priešvėžinio reaktyvumo. Mūsų tikslas – pagerinti ACT-TIL priešvėžinį veiksmingumą: (1) naviko specifinio TIL repertuaro su didesniu terapiniu veiksmingumu atranka; ir 2) TIL atjauninimas. Dėl 1 tikslo siūlome atrinkti TIL populiacijas, išreiškiant subroguotus biologinius žymenis priešnavikinės specifikos (Mi) ir T limfocitų (LT) jaunos atminties (Mii) žymenimis. Kaip ir Mi, mes tirsime įvairias kostiumo molekules (OX40/ICOS/CD137/GITR...) ir slopinimo molekules (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), išreikštas LT neseniai aktyvuota arba su antigenine patirtimi. Kaip Mii, mes analizuosime išskirtinius LT motinos atminties (TSCM) ir centrinės atminties (TCM) paviršiaus žymenis, nes šios populiacijos yra mažiausiai diferencijuotos ir turi didžiausią atsparumą ir priešvėžinį veiksmingumą. Atrinkti LT bus išplėsti ir apibūdinti in vitro, o jų gydomasis veiksmingumas bus tikrinamas ACT. Izoliuotų populiacijų genų ekspresija taip pat bus analizuojama siekiant suprasti jų genetinę programą ir nustatyti potencialiai reguliuojamus taikinius. 2 tikslui, su retrovirusų pagalba, mes genetiškai modifikuosime TIL, kad būtų pernelyg ekspresuoti TSCM/TCM būdingi transkripcijos faktoriai, ir mes tirsime jų atjauninamąjį poveikį analizuodami pro-TSCM/TCM veiksnių įsigijimą, gebėjimą daugintis ir jų terapinį veiksmingumą ACT. Siekdami perkelti savo tyrimą į transliaciją, dirbsime su ikiklinikiniais kiaušidžių ir metastazavusio gaubtinės žarnos vėžio modeliais ir su šių patologijų žmogaus TIL. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
Uspjeh ACT-TIL-ova u liječenju uznapredovalog melanoma potiče proširenje ove terapije na druge neoplastične bolesti koje je teško izliječiti. Ali, za razliku od melanoma, TIL-ovi izvađeni iz drugih tumora slabo su prošireni i imaju malo antitumorne reaktivnosti. Naš cilj je poboljšati antitumorsku učinkovitost ACT-TIL-a: (1) izbor tumora specifičnih TIL-ova repertoara s većom terapijskom učinkovitošću; i (2) pomlađivanje TIL-ova. Za Cilj 1, predlažemo odabir populacija TIL-ova ekspresijom subrogiranih biomarkera antitumornih specifičnosti (Mi) i markera T limfocita (LT) mlade memorije (Mii). Kao i Mi, proučavat ćemo različite molekule costimulus (OX40/ICOS/CD137/GITR...) i molekule inhibicije (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), izražene od strane LTs nedavno aktiviranih ili s antigenskim iskustvom. Kao Mii analizirat ćemo prepoznatljive površinske markere LT majčine memorije (TSCM) i središnje memorije (TCM), budući da su te populacije najmanje diferencirane i imaju najveći kapacitet za postojanost i djelotvornost antitumora. Odabrani LT će se proširiti i karakterizirati in vitro, a njihovu terapijsku učinkovitost provjerit će ACT. Analizirat će se i ekspresija gena izoliranih populacija kako bi se razumio njihov genetski program i identificirali potencijalno podesivi ciljevi. Za Cilj 2, uz pomoć retrovirusa, genetski ćemo modificirati TIL-ove kako bismo pretjerano eksprimirali transkripcijske čimbenike karakteristične za TSCM/TCM, te ćemo proučiti njihov pomlađujući učinak analizirajući stjecanje pro-TSCM/TCM faktora, sposobnost širenja i njihovu terapijsku učinkovitost pomoću ACT-a. Kako bismo našu studiju stavili u translacijsku perspektivu, radit ćemo s pretkliničkim modelima raka jajnika i metastatskog debelog crijeva, te s ljudskim TIL-ovima ovih patologija. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Η επιτυχία των ACT-TILs στη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος ενθαρρύνει την επέκταση αυτής της θεραπείας σε άλλες νεοπλασματικές ασθένειες που είναι δύσκολο να θεραπευτούν. Αλλά, σε αντίθεση με το μελάνωμα, τα TILs που εξάγονται από άλλους όγκους είναι ανεπτυγμένα και έχουν μικρή αντικαρκινικότητα. Στόχος μας είναι να βελτιώσουμε την αντικαρκινική αποτελεσματικότητα του ACT-TIL με: (1) η επιλογή του ρεπερτορίου TILs ειδικά για τον όγκο με μεγαλύτερη θεραπευτική αποτελεσματικότητα. και (2) την αναζωογόνηση των TILs. Για τον Στόχο 1, προτείνουμε να επιλεγούν πληθυσμοί TIL με την έκφραση υποκατάστατων βιοδεικτών αντικαρκινικών ιδιαιτεροτήτων (Mi) και δεικτών Τ λεμφοκυττάρων (LT) νεαρής μνήμης (Mii). Όπως και το Mi, θα μελετήσουμε διαφορετικά μόρια costimulus (OX40/ICOS/CD137/GITR...) και μόρια αναστολής (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), εκφραζόμενα από LTs που ενεργοποιήθηκαν πρόσφατα ή με αντιγονική εμπειρία. Ως Mii θα αναλύσουμε διακριτούς επιφανειακούς δείκτες της LT μητρικής μνήμης (TSCM) και της κεντρικής μνήμης (TCM), δεδομένου ότι αυτοί οι πληθυσμοί είναι οι λιγότερο διαφοροποιημένοι και έχουν τη μεγαλύτερη ικανότητα για επιμονή και αποτελεσματικότητα κατά του όγκου. Οι επιλεγμένες LT θα επεκταθούν και θα χαρακτηριστούν in vitro και η θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα θα ελέγχεται από το ACT. Η γονιδιακή έκφραση απομονωμένων πληθυσμών θα αναλυθεί επίσης προκειμένου να κατανοηθεί το γενετικό τους πρόγραμμα και να προσδιοριστούν δυνητικά ρυθμιζόμενοι στόχοι. Για τον Στόχο 2, με τη βοήθεια των ρετροϊών, θα τροποποιήσουμε γενετικά τους TILs για να εκφράσουμε τους παράγοντες μεταγραφής που είναι χαρακτηριστικοί του TSCM/TCM, και θα μελετήσουμε την αναζωογονητική τους δράση αναλύοντας την απόκτηση παραγόντων υπέρ-TSCM/TCM, την ικανότητα πολλαπλασιασμού και τη θεραπευτική τους αποτελεσματικότητα από το ACT. Για να βάλουμε τη μελέτη μας σε μια μεταγραφική προοπτική, θα συνεργαστούμε με προκλινικά μοντέλα ωοθηκικού και μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου, καθώς και με ανθρώπινα TIL αυτών των παθολογιών. (Greek)
4 August 2022
0 references
Úspech ACT-TILs v liečbe pokročilého melanómu podporuje rozšírenie tejto terapie na ďalšie neoplastické ochorenia, ktoré sú ťažké liečiť. Ale na rozdiel od melanómu, TIL extrahované z iných nádorov sú zle rozšírené a majú malú protinádorovú reaktivitu. Naším cieľom je zlepšiť protinádorovú účinnosť ACT-TIL: (1) výber repertoáru TILs špecifického pre nádor s vyššou terapeutickou účinnosťou; a (2) omladenie TIL. Pre cieľ 1 navrhujeme vybrať populácie TIL expresiou subrogovaných biomarkerov antitumorálnych špecifík (Mi) a markerov T lymfocytov (LT) mladej pamäti (Mii). Rovnako ako Mi, budeme študovať rôzne costimulus molekuly (OX40/ICOS/CD137/GITR...) a inhibičné molekuly (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), vyjadrené LTs nedávno aktivované alebo s antigénnymi skúsenosťami. Ako Mii budeme analyzovať rozlišovacie povrchové markery LT materskej pamäte (TSCM) a centrálnej pamäte (TCM), pretože tieto populácie sú najmenej diferencované a majú najväčšiu schopnosť vytrvalosti a protinádorovej účinnosti. Vybrané LT sa rozšíria a charakterizujú in vitro a ich terapeutická účinnosť sa bude kontrolovať prostredníctvom ACT. Bude sa analyzovať aj expresia génov izolovaných populácií s cieľom pochopiť ich genetický program a identifikovať potenciálne nastaviteľné ciele. Pre Cieľ 2, s pomocou retrovírusov, budeme geneticky modifikovať TIL na príliš expresné transkripčné faktory charakteristické pre TSCM/TCM a budeme skúmať ich omladzujúci účinok analýzou získavania pro-TSCM/TCM faktorov, schopnosti množiť sa a ich terapeutickej účinnosti ACT. Aby sme našu štúdiu dostali do translačnej perspektívy, budeme pracovať s predklinickými modelmi rakoviny vaječníkov a metastatického karcinómu hrubého čreva a s ľudskými TILmi týchto patológií. (Slovak)
4 August 2022
0 references
ACT-TIL: n menestys kehittyneen melanooman hoidossa kannustaa laajentamaan tätä hoitoa muihin neoplastisiin sairauksiin, joita on vaikea parantaa. Mutta toisin kuin melanooma, TILs uutettu muista kasvaimista ovat huonosti laajentuneet ja on vähän kasvainten reaktiivisuus. Tavoitteenamme on parantaa ACT-TIL: n kasvaimen tehoa seuraavasti: (1) valinta kasvaimille spesifinen TILs repertoire suurempi terapeuttinen teho; ja 2) TIL:ien nuorentaminen. Tavoitteen 1 osalta ehdotamme TIL-populaatioiden valitsemista kasvaimen spesifikaatioiden (Mi) ja T-lymfosyyttien (LT) nuorten muistin (Mii) subrogoitujen biomarkkerien ja T-lymfosyyttien merkkiaineiden (Mii) avulla. Kuten Mi, tutkimme erilaisia costimulus-molekyyliä (OX40/ICOS/CD137/GITR...) ja estomolekyyliä (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), jotka ilmaistaan äskettäin aktivoitujen tai antigeenisten LT:iden avulla. Mii analysoi erottuva pinta markkereita LT äiti muisti (TSCM) ja keskusmuisti (TCM), koska nämä populaatiot ovat vähiten eriytyneitä ja niillä on suurin kyky pysyvyys ja anti kasvain teho. Valittuja LT-lukuja laajennetaan ja kuvataan in vitro, ja ACT tarkistaa niiden terapeuttisen tehon. Erillisten populaatioiden geenien ilmentymistä analysoidaan myös niiden geneettisen ohjelman ymmärtämiseksi ja mahdollisesti säädettävien kohteiden tunnistamiseksi. Tavoitteessa 2, retrovirusten avulla, muunnamme geneettisesti TIL:t TSCM/TCM: lle ominaisten transkriptiotekijöiden yliilmaisuun ja tutkimme niiden nuorentavaa vaikutusta analysoimalla pro-TSCM/TCM-tekijöiden hankintaa, kykyä lisätä ja niiden terapeuttista tehoa ACT: n avulla. Jotta voimme laittaa tutkimuksemme translaationäkökulmaan, työskentelemme munasarjasyövän ja metastasoituneen paksusuolen syövän prekliinisten mallien kanssa ja näiden patologioiden ihmisen TIL: n kanssa. (Finnish)
4 August 2022
0 references
Sukces ACT-TILs w leczeniu zaawansowanego czerniaka zachęca do rozszerzenia tej terapii na inne choroby nowotworowe, które są trudne do wyleczenia. Ale, w przeciwieństwie do czerniaka, TILs ekstrahowane z innych nowotworów są słabo rozszerzone i mają niewielką reaktywność przeciwnowotworową. Naszym celem jest poprawa skuteczności przeciwnowotworowej ACT-TIL poprzez: (1) wybór repertuaru TILs specyficznego dla nowotworów o większej skuteczności terapeutycznej; oraz (2) odmłodzenie TIL. W odniesieniu do celu 1 proponujemy wybór populacji TIL poprzez wyrażenie subrogowanych biomarkerów swoistości przeciwnowotworowej (Mi) i markerów limfocytów T (LT) młodej pamięci (Mii). Podobnie jak Mi, będziemy badać różne cząsteczki costimulus (OX40/ICOS/CD137/GITR...) i cząsteczki hamujące (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), wyrażone przez LTs niedawno aktywowane lub z doświadczeniem antygenowym. Jako Mii będziemy analizować charakterystyczne markery powierzchniowe pamięci matki LT (TSCM) i pamięci centralnej (TCM), ponieważ populacje te są najmniej zróżnicowane i mają największą zdolność do utrzymywania się i skuteczności przeciwnowotworowej. Wybrane LT zostaną rozszerzone i scharakteryzowane in vitro, a ich skuteczność terapeutyczna zostanie sprawdzona przez ACT. Ekspresja genów wyizolowanych populacji będzie również analizowana w celu zrozumienia ich programu genetycznego i zidentyfikowania potencjalnie regulowanych celów. W przypadku celu 2, za pomocą retrowirusów, będziemy genetycznie modyfikować TIL w celu nadekspresji czynników transkrypcyjnych charakterystycznych dla TSCM/TCM, a następnie zbadamy ich działanie odmładzające poprzez analizę nabycia czynników pro-TSCM/TCM, zdolności do rozmnażania się i ich skuteczności terapeutycznej przez ACT. Aby umieścić nasze badania w perspektywie translacyjnej, będziemy pracować z przedklinicznymi modelami raka jajnika i raka jelita grubego z przerzutami oraz z ludzkimi TIL tych patologii. (Polish)
4 August 2022
0 references
Az ACT-TIL-ek sikere az előrehaladott melanoma kezelésében ösztönzi a terápia kiterjesztését más, nehezen gyógyítható neoplasztikus betegségekre is. De ellentétben a melanómával, a többi tumorból kivont TIL-ek rosszul kibővültek, és kevés tumorellenes reaktivitásuk van. Célunk az ACT-TIL tumorellenes hatásosságának javítása a következők révén: (1) a tumorspecifikus TIL-repertoár kiválasztása nagyobb terápiás hatékonysággal; és (2) a TIL-ek megfiatalítása. Az 1. célkitűzés esetében azt javasoljuk, hogy a TIL-ek populációit a tumorellenes sajátosságok (Mi) és a T-limfociták (LT) fiatal memória (Mii) biomarkerekének kifejezésével válasszuk ki. Mint Mi, mi is tanulmányozni fogjuk a különböző kostimulus molekulákat (OX40/ICOS/CD137/GITR...) és a gátlási molekulákat (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), amelyeket LT-k a közelmúltban aktiváltak vagy antigén tapasztalatot szereztek. Mint Mii elemezzük az LT anyamemória (TSCM) és a központi memória (TCM) megkülönböztető felületi markereit, mivel ezek a populációk a legkevésbé differenciáltak, és a legnagyobb kapacitással rendelkeznek a tartósságra és a tumorellenes hatásosságra. A kiválasztott LT-eket kiterjesztik és in vitro jellemzik, terápiás hatásukat pedig ACT ellenőrzi. Az izolált populációk génexpresszióját is elemezni fogják annak érdekében, hogy megértsék genetikai programjukat és azonosítsák a potenciálisan állítható célokat. A 2. célkitűzés esetében a retrovírusok segítségével genetikailag módosítjuk a TIL-eket, hogy túl expresszálják a TSCM/TCM-re jellemző transzkripciós faktorokat, és tanulmányozzuk azok fiatalító hatását a pro-TSCM/TCM faktorok megszerzésének, a proliferáció képességének és terápiás hatásosságának elemzésével. Annak érdekében, hogy tanulmányunkat transzlációs perspektívába helyezzük, a petefészek- és metasztatikus vastagbélrák preklinikai modelljeivel, valamint e patológiák emberi TIL-eivel fogunk együttműködni. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
Úspěch ACT-TILs v léčbě pokročilého melanomu podporuje rozšíření této terapie na další neoplastická onemocnění, která se obtížně vyléčí. Ale na rozdíl od melanomu, TIL extrahované z jiných nádorů jsou špatně rozšířeny a mají malou protinádorovou reaktivitu. Naším cílem je zlepšit protinádorovou účinnost ACT-TIL: (1) výběr repertoáru TIL specifického pro nádor s vyšší terapeutickou účinností; a 2) omlazení TIL. Pro Cíl 1 navrhujeme vybrat populace TIL vyjádřením subrogovaných biomarkerů protinádorových specifik (Mi) a markerů T lymfocytů (LT) mladé paměti (Mii). Stejně jako Mi budeme studovat různé molekuly costimulus (OX40/ICOS/CD137/GITR...) a inhibiční molekuly (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), vyjádřené LTs nedávno aktivovanými nebo s antigenními zkušenostmi. Jako Mii budeme analyzovat charakteristické povrchové markery LT matečné paměti (TSCM) a centrální paměti (TCM), protože tyto populace jsou nejméně diferencované a mají největší kapacitu pro perzistenci a protinádorovou účinnost. Vybrané LT budou rozšířeny a charakterizovány in vitro a jejich terapeutická účinnost bude kontrolována ACT. Genová exprese izolovaných populací bude také analyzována s cílem porozumět jejich genetickému programu a identifikovat potenciálně nastavitelné cíle. Pro Cíl 2, s pomocí retrovirů, budeme geneticky modifikovat TIL tak, aby převyšovaly transkripční faktory charakteristické pro TSCM/TCM, a budeme zkoumat jejich omlazující účinek analýzou akvizice pro-TSCM/TCM faktorů, schopnosti proliferace a jejich terapeutické účinnosti ACT. Abychom naši studii uvedli do translační perspektivy, budeme pracovat s preklinickými modely rakoviny vaječníku a metastazujícího tlustého střeva a s lidskými TIL těchto patologií. (Czech)
4 August 2022
0 references
ACT-TIL panākumi progresējošas melanomas ārstēšanā veicina šīs terapijas paplašināšanu līdz citām grūti ārstējamām neoplastiskām slimībām. Bet, atšķirībā no melanomas, TIL, kas iegūti no citiem audzējiem, ir vāji paplašinātas un tām ir maz pretvēža reaktivitātes. Mūsu mērķis ir uzlabot ACT-TIL pretvēža efektivitāti: (1) audzējam specifisku TIL repertuāra izvēle ar lielāku terapeitisko efektivitāti; un 2) TIL atjaunošana. Attiecībā uz 1. mērķi mēs ierosinām izvēlēties TIL populācijas, izsakot subrogētus pretvēža specifiskumu (Mi) biomarķierus un T limfocītu (LT) jaunās atmiņas marķierus (Mii). Tāpat kā Mi, mēs pētīsim dažādas costimulus molekulas (OX40/ICOS/CD137/GITR...) un inhibēšanas molekulas (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), ko izsaka LTs nesen aktivizēts vai ar antigēnu pieredzi. Kā Mii mēs analizēsim atšķirīgus LT mātes atmiņas (TSCM) un centrālās atmiņas (TCM) virsmas marķierus, jo šīs populācijas ir vismazāk diferencētās un tām ir vislielākā noturība un pretvēža efektivitāte. Izvēlētās LT tiks paplašinātas un raksturotas in vitro, un to terapeitisko efektivitāti pārbaudīs ACT. Tiks analizēta arī izolētu populāciju gēnu ekspresija, lai izprastu to ģenētisko programmu un noteiktu potenciāli pielāgojamus mērķus. 2. mērķim, izmantojot retrovīrusus, mēs ģenētiski modificēsim TIL, lai pārmērīgi izteiktu transkripcijas faktorus, kas raksturīgi TSCM/TCM, un mēs pētīsim to atjaunojošo efektu, analizējot pro-TSCM/TCM faktoru iegādi, spēju izplatīties un to terapeitisko efektivitāti ACT. Lai mūsu pētījumu pārvērstu tulkošanas perspektīvā, mēs strādāsim ar olnīcu un metastātiska resnās zarnas vēža preklīniskajiem modeļiem un šo patoloģiju cilvēka TIL. (Latvian)
4 August 2022
0 references
Spreagann rath ACT-TILs i gcóireáil melanoma chun cinn an teiripe seo a leathnú go dtí galair neoplaisteacha eile atá deacair a leigheas. Ach, murab ionann agus melanoma, déantar TILanna a bhaintear as siadaí eile a leathnú go dona agus is beag imoibríocht antitumor atá acu. Is é ár gcuspóir éifeachtúlacht antitumor ACT-TIL a fheabhsú trí: (1) roghnú TILanna repertoire meall-sonrach le héifeachtúlacht theiripeach níos fearr; 2 Jur: Réamhaithrisím (fíorais). Maidir le Cuspóir 1, molaimid pobail TILanna a roghnú trí bhithmharcóirí seachaithe de shainghnéithe antitumoral (Mi) agus marcóirí de chuimhne óg (Mii) limficítí T (LT) a chur in iúl. Cosúil le Mi, déanfaimid staidéar ar mhóilíní costimulus éagsúla (OX40/ICOS/CD137/GITR...) agus móilíní cosc (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), arna léiriú ag LTs gníomhachtaithe le déanaí nó le taithí antigenic. Mar Mii déanfaimid anailís ar marcóirí dromchla sainiúla de chuimhne mháthair LT (TSCM) agus cuimhne lárnach (TCM), ós rud é go bhfuil na daonraí seo ar a laghad difreáilte agus go bhfuil an cumas is mó acu maidir le héifeachtúlacht marthanachta agus antitumor. Déanfar na LTanna roghnaithe a leathnú agus a shaintréithriú in vitro agus déanfaidh ACT a n-éifeachtúlacht theiripeach a sheiceáil. Déanfar anailís freisin ar léiriú géin na ndaonraí scoite d’fhonn a gclár géiniteach a thuiscint agus spriocanna a d’fhéadfadh a bheith inchoigeartaithe a aithint. Maidir le Cuspóir 2, le cabhair ó retroviruses, déanfaimid TILanna a mhodhnú go géiniteach chun fachtóirí tras-scríofa a shárú tréith TSCM/TCM, agus déanfaimid staidéar ar a n-éifeacht athnuachana trí anailís a dhéanamh ar fháil fachtóirí pro-TSCM/TCM, an cumas chun proliferate agus a n-éifeachtúlacht theiripeach ag ACT. D’fhonn ár staidéar a chur i bpeirspictíocht aistritheach, oibreoimid le samhlacha réamhchliniciúla d’ailse coilíneachtaí ovarian agus metastatic, agus le TILeanna daonna de na paiteolaíochtaí seo. (Irish)
4 August 2022
0 references
Uspeh ACT-TILs pri zdravljenju napredovalega melanoma spodbuja razširitev te terapije na druge neoplastične bolezni, ki jih je težko zdraviti. Za razliko od melanoma so TIL-i, pridobljeni iz drugih tumorjev, slabo razširjeni in imajo malo protitumorske reaktivnosti. Naš cilj je izboljšati protitumorsko učinkovitost ACT-TIL z: (1) izbor tumorsko specifičnega repertoarja TILs z večjo terapevtsko učinkovitostjo; in (2) pomlajevanje TIL-ov. Za Cilj 1 predlagamo izbiro populacij TIL z izražanjem subrogiranih biomarkerjev antitumorskih specifičnosti (Mi) in označevalcev T limfocitov (LT) mladega spomina (Mii). Tako kot Mi, bomo preučevali različne costimulus molekule (OX40/ICOS/CD137/GITR...) in inhibicijske molekule (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), izražene z LTs, ki so bile pred kratkim aktivirane ali z antigenskimi izkušnjami. Kot Mii bomo analizirali značilne površinske markerje LT maternega spomina (TSCM) in centralnega pomnilnika (TCM), saj so te populacije najmanj diferencirane in imajo največjo zmogljivost za obstojnost in protitumorsko učinkovitost. Izbrane LT bodo razširjene in opredeljene in vitro, njihova terapevtska učinkovitost pa bo preverjena z ACT. Analizirano bo tudi izražanje genov pri izoliranih populacijah, da bi razumeli njihov genski program in opredelili potencialno nastavljive tarče. Za Cilj 2 bomo s pomočjo retrovirusov TILs gensko spremenili tako, da bodo čezmerno izražali transkripcijske faktorje, značilne za TSCM/TCM, njihov pomlajevalni učinek pa bomo preučili z analizo pridobivanja pro-TSCM/TCM faktorjev, sposobnosti razmnoževanja in njihove terapevtske učinkovitosti z ACT. Da bi našo študijo postavili v translacijsko perspektivo, bomo delali s predkliničnimi modeli raka jajčnikov in metastatskega debelega črevesa ter s človeškimi TIL-i teh patologij. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
Успехът на ACT-TIL в лечението на напреднал меланом насърчава разширяването на тази терапия с други неопластични заболявания, които трудно се лекуват. Но за разлика от меланома, TILs, извлечени от други тумори, са слабо разширени и имат малко антитуморна реактивност. Нашата цел е да подобрим антитуморната ефикасност на ACT-TIL чрез: (1) подбор на тумор-специфичен TILs репертоар с по-голяма терапевтична ефикасност; и 2) подмладяването на TIL. За цел 1 предлагаме да се подберат популациите на TIL чрез изразяване на суброгирани биомаркери на антитуморни специфики (Mi) и маркери на младата памет на Т лимфоцитите (LT). Подобно на Mi, ние ще изследваме различни молекули costimulus (OX40/ICOS/CD137/GITR...) и инхибиране молекули (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), изразени от LTs наскоро активирани или с антигенен опит. Като Mii ще анализираме отличителните повърхностни маркери на LT майчината памет (TSCM) и централната памет (TCM), тъй като тези популации са най-слабо диференцирани и имат най-голям капацитет за устойчивост и антитуморна ефикасност. Избраните LT ще бъдат разширени и характеризирани in vitro, а терапевтичната им ефикасност ще бъде проверена чрез ACT. Генната експресия на изолирани популации също ще бъде анализирана, за да се разбере тяхната генетична програма и да се идентифицират потенциално регулируеми мишени. За цел 2, с помощта на ретровируси, ще модифицираме генетично TILs, за да преекспресираме транскрипционните фактори, характерни за TSCM/TCM, и ще проучим техния подмладяващ ефект, като анализираме придобиването на про-TSCM/TCM фактори, способността за разпространение и терапевтичната им ефикасност чрез ACT. За да поставим нашето изследване в транслационна перспектива, ще работим с предклинични модели на овариален и метастатичен рак на дебелото черво, както и с човешки TILs на тези патологии. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
Is-suċċess ta’ ACT-TILs fil-kura ta’ melanoma avvanzata jinkoraġġixxi l-estensjoni ta’ din it-terapija għal mard neoplastiku ieħor li huwa diffiċli biex ifejjaq. Iżda, għall-kuntrarju tal-melanoma, it-TILs estratti minn tumuri oħra huma estiżi ħażin u ftit li xejn għandhom reattività kontra t-tumuri. L-għan tagħna huwa li ntejbu l-effikaċja kontra t-tumuri ta’ ACT-TIL billi: (1) l-għażla ta’ repertorju TILs speċifiku għat-tumuri b’effikaċja terapewtika akbar; u (2) it-tiġdid tat-TILs. Għall-Objettiv 1, nipproponu li jintgħażlu popolazzjonijiet ta’ TILs permezz tal-espressjoni ta’ bijomarkaturi surrogati ta’ speċifiċitajiet antitumorali (Mi) u markaturi tal-memorja żagħżugħa (LT) tal-memorja żagħżugħa (Mii). Bħal Mi, se nistudjaw molekuli differenti ta’ kostimulus (OX40/ICOS/CD137/GITR...) u molekuli ta’ inibizzjoni (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), espressi minn LTs attivati reċentement jew b’esperjenza antiġenika. Peress li Mii se nanalizzaw markaturi distintivi tal-wiċċ tal-memorja omm LT (TSCM) u l-memorja ċentrali (TCM), peress li dawn il-popolazzjonijiet huma l-inqas differenzjati u għandhom l-akbar kapaċità għall-persistenza u l-effikaċja kontra t-tumuri. Il-LTs magħżula se jiġu estiżi u kkaratterizzati in vitro u l-effikaċja terapewtika tagħhom se tiġi ċċekkjata permezz ta’ ACT. L-espressjoni tal-ġeni ta’ popolazzjonijiet iżolati se tiġi analizzata wkoll sabiex jinftiehem il-programm ġenetiku tagħhom u jiġu identifikati miri potenzjalment aġġustabbli. Għall-Objettiv 2, bl-għajnuna tar-retroviruses, aħna se nimmodifikaw ġenetikament it-TILs biex jesprimu żżejjed il-fatturi tat-traskrizzjoni karatteristiċi tat-TSCM/TCM, u se nistudjaw l-effett ta’ tiġdid tagħhom billi nanalizzaw l-akkwist ta’ fatturi pro-TSCM/TCM, il-kapaċità li jipproliferaw u l-effikaċja terapewtika tagħhom permezz ta’ ACT. Sabiex inpoġġu l-istudju tagħna f’perspettiva traslazzjonali, se naħdmu ma’ mudelli prekliniċi ta’ kanċer tal-ovarji u tal-kolon metastatiku, u ma’ TILs umani ta’ dawn il-patoloġiji. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O sucesso dos ACT-TILs no tratamento do melanoma avançado incentiva a extensão dessa terapia a outras doenças neoplásicas de difícil cura. Mas, ao contrário do melanoma, TILs extraídos de outros tumores são mal expandidos e têm pouca reatividade antitumoral. Nosso objetivo é melhorar a eficácia antitumoral do ACT-TIL através de: (1) a seleção do repertório de TILs específicos do tumor com maior eficácia terapêutica; e (2) o rejuvenescimento dos TILs. Para o Objetivo 1, propomos selecionar populações de TILs pela expressão de biomarcadores sub-rogados de específicos antitumorales (Mi) e marcadores de linfócitos T (LT) memória jovem (Mii). Como Mi, estudaremos diferentes moléculas de costimulus (OX40/ICOS/CD137/GITR...) e moléculas de inibição (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), expressas por LTs recentemente ativados ou com experiência antigênica. Como Mii vamos analisar marcadores de superfície distintivos da memória mãe LT (TSCM) e memória central (TCM), uma vez que essas populações são as menos diferenciadas e têm a maior capacidade de persistência e eficácia antitumoral. Os LT selecionados serão expandidos e caracterizados in vitro e sua eficácia terapêutica será verificada pelo ACT. A expressão gênica de populações isoladas também será analisada para entender seu programa genético e identificar alvos potencialmente ajustáveis. Para o Objetivo 2, com a ajuda de retrovírus, modificaremos geneticamente os TILs para superexpressar os fatores de transcrição característicos do TSCM/TCM, e estudaremos seu efeito rejuvenescedor analisando a aquisição de fatores pró-TSCM/TCM, a capacidade de proliferar e sua eficácia terapêutica pelo TCA. Para colocar nosso estudo em uma perspetiva translacional, trabalharemos com modelos pré-clínicos de cancro de cólon ovário e metastático, e com TILs humanos dessas patologias. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
ACT-TILs succes i behandlingen af fremskreden melanom tilskynder til udvidelse af denne behandling til andre neoplastiske sygdomme, der er vanskelige at helbrede. Men i modsætning til melanom, TILs ekstraheret fra andre tumorer er dårligt udvidet og har lidt antitumor reaktivitet. Vores mål er at forbedre ACT-TILs antitumoreffektivitet ved at: (1) udvælgelse af tumorspecifikke TILs repertoire med større terapeutisk virkning; og (2) foryngelse af TILs. For mål 1 foreslår vi at udvælge populationer af TIL'er ved at udtrykke subrogerede biomarkører af antitumorale specifikationer (Mi) og markører for T-lymfocytter (LT) ung hukommelse (Mii). Ligesom Mi, vil vi studere forskellige costimulus molekyler (OX40/ICOS/CD137/GITR...) og hæmningsmolekyler (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), udtrykt ved LT'er for nylig aktiveret eller med antigen erfaring. Som Mii vil vi analysere karakteristiske overflademarkører for LT mor hukommelse (TSCM) og central hukommelse (TCM), da disse populationer er de mindst differentierede og har den største kapacitet til persistens og antitumor effekt. De udvalgte LT'er vil blive udvidet og karakteriseret in vitro, og deres terapeutiske virkning vil blive kontrolleret af ACT. Genekspression af isolerede populationer vil også blive analyseret for at forstå deres genetiske program og identificere potentielt justerbare mål. For Mål 2 ved hjælp af retrovirusser vil vi genetisk modificere TILs til at overudtrykke transskriptionsfaktorer, der er karakteristiske for TSCM/TCM, og vi vil undersøge deres foryngende effekt ved at analysere erhvervelsen af pro-TSCM/TCM-faktorer, evnen til at formere sig og deres terapeutiske virkning ved ACT. For at sætte vores studie i et translationelt perspektiv, vil vi arbejde med prækliniske modeller af ovarie- og metastatisk tyktarmskræft og med menneskelige TILs af disse patologier. (Danish)
4 August 2022
0 references
Succesul ACT-TIL în tratamentul melanomului avansat încurajează extinderea acestei terapii la alte boli neoplazice care sunt dificil de vindecat. Dar, spre deosebire de melanom, TIL extrase din alte tumori sunt slab extinse și au o mică reactivitate antitumorală. Scopul nostru este de a îmbunătăți eficacitatea antitumorală a ACT-TIL prin: (1) selectarea repertoriului TILs specific tumorii cu o eficacitate terapeutică mai mare; și (2) întinerirea TIL. Pentru Obiectivul 1, propunem selectarea populațiilor de TIL prin exprimarea biomarkerilor subrogați ai specificului antitumoral (Mi) și markeri ai memoriei tinere a limfocitelor T (LT) (Mii). La fel ca Mi, vom studia diferite molecule de costimulus (OX40/ICOS/CD137/GITR...) și molecule de inhibare (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), exprimate de LT recent activate sau cu experiență antigenică. Ca Mii vom analiza markerii de suprafață distinctivi ai memoriei mamă LT (TSCM) și ai memoriei centrale (TCM), deoarece aceste populații sunt cele mai puțin diferențiate și au cea mai mare capacitate de persistență și eficacitate antitumorală. LT selectate vor fi extinse și caracterizate in vitro, iar eficacitatea lor terapeutică va fi verificată prin ACT. Expresia genetică a populațiilor izolate va fi, de asemenea, analizată pentru a înțelege programul lor genetic și pentru a identifica ținte potențial reglabile. Pentru Obiectivul 2, cu ajutorul retrovirusurilor, vom modifica genetic TIL pentru a supraexprima factori de transcriere caracteristice TSCM/TCM, și vom studia efectul lor de întinerire prin analizarea dobândirii factorilor pro-TSCM/TCM, a capacității de proliferare și a eficacității lor terapeutice prin ACT. Pentru a pune studiul nostru într-o perspectivă translațională, vom lucra cu modele preclinice de cancer de colon ovarian și metastazat și cu TIL-uri umane ale acestor patologii. (Romanian)
4 August 2022
0 references
Framgången för ACT-TIL vid behandling av avancerat melanom uppmuntrar till en utvidgning av denna behandling till andra neoplastiska sjukdomar som är svåra att bota. Men, till skillnad från melanom, TIL extraheras från andra tumörer är dåligt expanderade och har lite antitumörreaktivitet. Vårt mål är att förbättra antitumöreffekten av ACT-TIL genom att: (1) valet av tumörspecifika TILs repertoar med större terapeutisk effekt; och (2) föryngring av TIL:erna. För mål 1 föreslår vi att populationer av TIL väljs ut genom uttryck av subrogerade biomarkörer av antitumorala specificiteter (Mi) och markörer av T-lymfocyter (LT) unga minne (Mii). Liksom Mi kommer vi att studera olika costimulusmolekyler (OX40/ICOS/CD137/GITR...) och hämningsmolekyler (PD1/CTLA4/LAG3/TIM3...), uttryckt av LTs nyligen aktiverade eller med antigen erfarenhet. Som Mii kommer vi att analysera distinkta ytmarkörer av LT moderminne (TSCM) och centralminne (TCM), eftersom dessa populationer är de minst differentierade och har störst kapacitet för persistens och antitumöreffekt. De valda LT kommer att utökas och karakteriseras in vitro och deras terapeutiska effekt kommer att kontrolleras med ACT. Genuttryck av isolerade populationer kommer också att analyseras för att förstå deras genetiska program och identifiera potentiellt justerbara mål. För mål 2, med hjälp av retrovirus, kommer vi att genetiskt modifiera TILs för att överuttrycka transkriptionsfaktorer som är karakteristiska för TSCM/TCM, och vi kommer att studera deras föryngrande effekt genom att analysera förvärvet av pro-TSCM/TCM-faktorer, förmågan att pro-TSCM/TCM och deras terapeutiska effekt genom ACT. För att sätta vår studie i ett translationellt perspektiv kommer vi att arbeta med prekliniska modeller av äggstocks- och metastaserad tjocktarmscancer, och med mänskliga TILs av dessa patologier. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI15_02027
0 references