Preclinical study with messenger RNA for etiological treatment of intermittent acute porphyria. Efficacy and safety in non-human primates and in a new model of liver porphyria in rabbit. (Q3167120)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3167120 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Preclinical study with messenger RNA for etiological treatment of intermittent acute porphyria. Efficacy and safety in non-human primates and in a new model of liver porphyria in rabbit. |
Project Q3167120 in Spain |
Statements
82,764.0 Euro
0 references
152,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2019
0 references
31 March 2022
0 references
FUNDACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA DE NAVARRA
0 references
La porfiria aguda intermitente (PAI), haploinsuficiencia de la porfobilinógeno desaminasa (PBGD) hepática, se caracteriza por crisis abdómino-psíquico-neurológicas intermitentes asociadas a la acumulación sérica de precursores del hemo de origen hepático. Ensayos en ratones PAI y en un nuevo modelo en conejo proponen la administración sistémica de ARN mensajero en nanopartículas lipídicas como un prometedor tratamiento etiológico para la PAI. Esta terapia actúa en pocas horas y mantiene la eficacia tras administraciones repetidas en ratón. El primer objetivo es confirmar la eficacia terapéutica y seguridad en dosificación única y repetida de ARNm-PBGD en el modelo de porfiria en conejo y en primates no-humanos. También se estudiará la biodistribución del vector y el patrón de distribución zonal de la PBGD exógena en el hígado. En el conejo, también se analizará la distribución de precursores del hemo en orina, sangre y líquido cefalorraquídeo durante el ataque agudo. Los datos de acumulación de precursores del hemo en ratón PAI y conejo se utilizarán para desarrollar un modelado semi-mecanístico computacional que proporcione una descripción cuantitativa de los diferentes procesos que se producen durante los ataques agudos. Así, el segundo objetivo es el diseño de un modelo in silico que permitirá estimar la respuesta a nuevos tratamientos, y el escalado entre especies, incluida una extrapolación al paciente, proporcionando una aproximación de la exposición necesaria en ensayos clínicos. El ratón PAI muestra alteraciones en el metabolismo glucídico y lipídico en ausencia de acumulación de precursores del hemo y que revierten al expresar PBGD exógena en el hígado. Dado que la dieta y el estado nutricional es uno de los factores desencadenantes de ataque agudo, el tercer objetivo es evaluar el perfil lipídico y glucídico de pacientes con porfiria aguda con el fin de proporcionar un consejo dietético personalizado. (Spanish)
0 references
Intermittent acute porphyria (IAPA), haploinsufficiency of liver porfobilinogen desaminase (PBGD), is characterised by intermittent abdomino-psychic-neurological crises associated with serum accumulation of hepatic haemo precursors. Trials in PAI mice and in a new rabbit model propose systemic administration of messenger RNA in lipid nanoparticles as a promising etiological treatment for MYP. This therapy works within a few hours and maintains efficacy after repeated administrations in the mouse. The first objective is to confirm the therapeutic efficacy and safety in single and repeated dosing of mRNA-PBGD in the porphyria model in rabbits and non-human primates. The biodistribution of the vector and the zonal distribution pattern of exogenous PBGD in the liver will also be studied. In the rabbit, the distribution of haemo precursors in urine, blood, and cerebrospinal fluid will also be analysed during the acute attack. Data on the accumulation of haemo precursors in PAI mouse and rabbit will be used to develop a semi-mechanistic computational modeling that provides a quantitative description of the different processes that occur during acute attacks. Thus, the second objective is the design of an in silico model that will allow estimating the response to new treatments, and scaling between species, including extrapolation to the patient, providing an approximation of the exposure required in clinical trials. The PAI mouse shows alterations in glycid and lipid metabolism in the absence of accumulation of haemo precursors that revert when expressing exogenous PBGD in the liver. Since diet and nutritional status is one of the triggers of acute attack, the third objective is to evaluate the lipid and glycid profile of patients with acute porphyria in order to provide personalised dietary advice. (English)
12 October 2021
0.1910559901301747
0 references
La porphyrie aiguë intermittente (IAPA), l’haploininsuffisance de la porfobilinogen désaminase hépatique (PBGD), est caractérisée par des crises abdomino-psychic-neurologiques intermittentes associées à l’accumulation sérique de précurseurs hépatiques de l’hémo. Des essais chez des souris PAI et dans un nouveau modèle de lapin proposent l’administration systémique de l’ARN messager dans les nanoparticules lipidiques comme traitement étiologique prometteur pour le MYP. Ce traitement fonctionne en quelques heures et maintient l’efficacité après administration répétée chez la souris. Le premier objectif est de confirmer l’efficacité thérapeutique et la sécurité dans l’administration unique et répétée de mRNA-PBGD dans le modèle de porphyrie chez les lapins et les primates non humains. La biodistribution du vecteur et le schéma de distribution zonale du PBGD exogène dans le foie seront également étudiés. Chez le lapin, la distribution des précurseurs de l’hémo dans l’urine, le sang et le liquide céphalo-rachidien sera également analysée au cours de l’attaque aiguë. Les données sur l’accumulation de précurseurs d’hémo chez la souris et le lapin PAI seront utilisées pour élaborer une modélisation computationnelle semi-mécanique qui fournit une description quantitative des différents processus qui se produisent lors d’attaques aiguës. Ainsi, le deuxième objectif est la conception d’un modèle in silico qui permettra d’estimer la réponse aux nouveaux traitements, et l’échelle d’échelle entre les espèces, y compris l’extrapolation au patient, fournissant une approximation de l’exposition requise dans les essais cliniques. La souris PAI montre des altérations du métabolisme des glycides et des lipides en l’absence d’accumulation de précurseurs d’hémo qui se retournent lors de l’expression de PBGD exogène dans le foie. Étant donné que l’alimentation et l’état nutritionnel sont l’un des déclencheurs d’une crise aiguë, le troisième objectif est d’évaluer le profil lipidique et glycoïde des patients atteints de porphyrie aiguë afin de fournir des conseils alimentaires personnalisés. (French)
4 December 2021
0 references
Intermittierende akute Porphyrie (IAPA), Haploinsuffizienz von Leberporfobilinogen Desaminase (PBGD), zeichnet sich durch intermittierende Abdomino-psychisch-neurologische Krisen aus, die mit der Serumakkumulation von hepatischen Hämovorläufern verbunden sind. Studien an PAI Mäusen und in einem neuen Kaninchenmodell schlagen eine systemische Verabreichung von Boten RNA in Lipid-Nanopartikeln als vielversprechende etiologische Behandlung für MYP vor. Diese Therapie funktioniert innerhalb weniger Stunden und hält die Wirksamkeit nach wiederholter Verabreichung in der Maus aufrecht. Das erste Ziel besteht darin, die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit bei der einmaligen und wiederholten Dosierung von mRNA-PBGD im Porphyria-Modell bei Kaninchen und nichtmenschlichen Primaten zu bestätigen. Die Bioverteilung des Vektors und das zonale Verteilungsmuster exogener PBGD in der Leber werden ebenfalls untersucht. Beim Kaninchen wird auch die Verteilung von Hämovorläufern in Urin, Blut und Zerebrospinalflüssigkeit während des akuten Angriffs analysiert. Daten zur Akkumulation von Hämovorläufern bei PAI-Maus und Kaninchen werden verwendet, um eine semi-mechanistische Berechnungsmodellierung zu entwickeln, die eine quantitative Beschreibung der verschiedenen Prozesse liefert, die bei akuten Angriffen auftreten. Das zweite Ziel ist also die Gestaltung eines in Silico-Modells, das es ermöglicht, das Ansprechen auf neue Behandlungen abzuschätzen und zwischen den Arten, einschließlich der Extrapolation auf den Patienten, eine Annäherung an die in klinischen Studien erforderliche Exposition zu ermöglichen. Die PAI-Maus zeigt Veränderungen des Glycid- und Lipidstoffwechsels in Ermangelung einer Akkumulation von Hämovorläufern, die beim Ausdruck exogener PBGD in der Leber zurückkehren. Da die Ernährung und der Ernährungszustand einer der Auslöser eines akuten Angriffs sind, besteht das dritte Ziel darin, das Lipid- und Glycid-Profil von Patienten mit akuter Porphyrie zu bewerten, um personalisierte Ernährungsempfehlungen zu liefern. (German)
9 December 2021
0 references
Intermitterende acute porfyrie (IAPA), haploinsufficiëntie van leverporfobilinogen desaminase (PBGD), wordt gekenmerkt door intermitterende abdomino-psychische-neurologische crises die gepaard gaan met serumaccumulatie van hepatische hemoprecursoren. Proeven in PAI muizen en in een nieuw konijn model suggereren systemische toediening van messenger RNA in lipide nanoparticles als een veelbelovende etiologische behandeling voor MYP. Deze therapie werkt binnen een paar uur en behoudt de werkzaamheid na herhaalde toedieningen bij de muis. Het eerste doel is het bevestigen van de therapeutische werkzaamheid en veiligheid bij enkelvoudige en herhaalde toediening van mRNA-PBGD in het porfyriemodel bij konijnen en niet-menselijke primaten. De biodistributie van de vector en het zoneal distributiepatroon van exogene PBGD in de lever zal ook worden bestudeerd. Bij het konijn zal de verdeling van hemoprecursoren in urine, bloed en cerebrospinale vloeistof ook worden geanalyseerd tijdens de acute aanval. Gegevens over de accumulatie van hemoprecursoren bij PAI muis en konijn zullen worden gebruikt om een semi-mechanistische computationele modellering te ontwikkelen die een kwantitatieve beschrijving geeft van de verschillende processen die optreden tijdens acute aanvallen. De tweede doelstelling is dus het ontwerp van een in silicomodel dat het mogelijk maakt de respons op nieuwe behandelingen te ramen en de verschillende soorten te schalen, met inbegrip van extrapolatie naar de patiënt, zodat de blootstelling die in klinische proeven vereist is, wordt benaderd. De PAI-muis vertoont veranderingen in het glycide- en lipidemetabolisme bij afwezigheid van accumulatie van hemoprecursoren die terugkeren bij het uitdrukken van exogene PBGD in de lever. Aangezien dieet en voedingsstatus een van de triggers van acute aanval is, is het derde doel om het lipide- en glycideprofiel van patiënten met acute porfyrie te evalueren om gepersonaliseerd voedingsadvies te geven. (Dutch)
17 December 2021
0 references
La porfiria acuta intermittente (IAPA), aploinsufficienza di desaminasi epatica porfobilinogen (PBGD), è caratterizzata da crisi abdomino-psiche-neurologiche intermittenti associate all'accumulo sierico di precursori emologici epatici. Le sperimentazioni in topi PAI e in un nuovo modello di coniglio propongono la somministrazione sistemica di RNA messaggero nelle nanoparticelle lipidi come un promettente trattamento eziologico per il MYP. Questa terapia funziona entro poche ore e mantiene l'efficacia dopo somministrazioni ripetute nel mouse. Il primo obiettivo è confermare l'efficacia e la sicurezza terapeutiche nel dosaggio singolo e ripetuto di mRNA-PBGD nel modello di porfiria nei conigli e nei primati non umani. Saranno inoltre studiate la biodistribuzione del vettore e il modello di distribuzione zonale del PBGD esogeno nel fegato. Nel coniglio, la distribuzione dei precursori dell'emo nelle urine, nel sangue e nel liquido cerebrospinale sarà analizzata anche durante l'attacco acuto. I dati sull'accumulo di precursori dell'emo nel topo PAI e nel coniglio saranno utilizzati per sviluppare una modellazione computazionale semimeccanica che fornisca una descrizione quantitativa dei diversi processi che si verificano durante gli attacchi acuti. Pertanto, il secondo obiettivo è la progettazione di un modello in silico che consenta di stimare la risposta a nuovi trattamenti e di ridimensionare tra le specie, compresa l'estrapolazione al paziente, fornendo un'approssimazione dell'esposizione richiesta negli studi clinici. Il topo PAI mostra alterazioni nel metabolismo degli glicidi e dei lipidi in assenza di accumulo di precursori emologici che si riproducono quando si esprime la PBGD esogena nel fegato. Dal momento che la dieta e lo stato nutrizionale sono uno dei fattori scatenanti dell'attacco acuto, il terzo obiettivo è quello di valutare il profilo lipidico e glicida dei pazienti con porfiria acuta al fine di fornire consigli dietetici personalizzati. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η διαλείπουσα οξεία πορφυρία (IAPA), η απλοανεπάρκεια της ηπατικής πορφοβιλινογόνου δεσαμινάσης (PBGD), χαρακτηρίζεται από διαλείπουσες κοιλιακές- ψυχικές- νευρολογικές κρίσεις που σχετίζονται με συσσώρευση ορού πρόδρομων ηπατικών αιμοσφαιρίων. Οι δοκιμές σε ποντίκια PAI και σε ένα νέο μοντέλο κουνελιού προτείνουν τη συστηματική χορήγηση του αγγελιοφόρου RNA σε νανοσωματίδια λιπιδίων ως ελπιδοφόρα αιτιολογία για το MYP. Αυτή η θεραπεία λειτουργεί μέσα σε λίγες ώρες και διατηρεί την αποτελεσματικότητα μετά από επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις στο ποντίκι. Ο πρώτος στόχος είναι να επιβεβαιωθεί η θεραπευτική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια σε εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χορήγηση της mRNA- PBGD στο μοντέλο πορφυρίας σε κουνέλια και πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου. Θα μελετηθεί επίσης η βιοκατανομή του φορέα και το πρότυπο κατανομής της εξωγενούς PBGD στο ήπαρ. Στο κουνέλι, η κατανομή των πρόδρομων αιμοσφαιρίων στα ούρα, το αίμα και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό θα αναλυθεί επίσης κατά τη διάρκεια της οξείας επίθεσης. Τα δεδομένα σχετικά με τη συσσώρευση πρόδρομων ουσιών αιμοσφαιρίου σε ποντίκια και κουνέλια PAI θα χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη ημιμηχανιστικής υπολογιστικής μοντελοποίησης που θα παρέχει ποσοτική περιγραφή των διαφόρων διεργασιών που συμβαίνουν κατά τη διάρκεια οξείας επίθεσης. Ως εκ τούτου, ο δεύτερος στόχος είναι ο σχεδιασμός ενός μοντέλου in silico που θα επιτρέψει την εκτίμηση της ανταπόκρισης σε νέες θεραπείες και την κλιμάκωση μεταξύ των ειδών, συμπεριλαμβανομένης της παρέκτασης στον ασθενή, παρέχοντας μια προσέγγιση της έκθεσης που απαιτείται στις κλινικές δοκιμές. Το ποντίκι PAI παρουσιάζει μεταβολές στο μεταβολισμό των γλυκιδών και των λιπιδίων, απουσία συσσώρευσης πρόδρομων ουσιών αιμορροϊκού αίματος που επανέρχονται όταν εκφράζουν εξωγενή PBGD στο ήπαρ. Δεδομένου ότι η διατροφή και η διατροφική κατάσταση είναι ένα από τα αίτια της οξείας προσβολής, ο τρίτος στόχος είναι η αξιολόγηση του λιπιδικού και γλυκιδικού προφίλ των ασθενών με οξεία πορφυρία, προκειμένου να παρέχονται εξατομικευμένες διατροφικές συμβουλές. (Greek)
18 August 2022
0 references
Intermitterende akut porfyri (IAPA), haploinsufficiens af leverporfobilinogen desaminase (PBGD), er kendetegnet ved intermitterende abdomino-psykisk- neurologiske kriser forbundet med serumakkumulering af leverhæmoprækursorer. Forsøg med PAI mus og i en ny kaninmodel foreslår systemisk administration af messenger RNA i lipid nanopartikler som en lovende ætiologisk behandling for MYP. Denne terapi virker inden for få timer og opretholder effektiviteten efter gentagne administrationer i musen. Det første mål er at bekræfte den terapeutiske virkning og sikkerhed ved enkeltdosering og gentagen dosering af mRNA-PBGD i porfyrimodellen hos kaniner og ikke-menneskelige primater. Vektorens biodistribution og zonefordelingsmønsteret for eksogen PBGD i leveren vil også blive undersøgt. I kaninen vil fordelingen af hæmoprækursorer i urin, blod og cerebrospinalvæske også blive analyseret under det akutte angreb. Data om akkumulering af hæmoprækursorer i PAI-mus og kanin vil blive anvendt til at udvikle en semimekanistisk beregningsmodellering, der giver en kvantitativ beskrivelse af de forskellige processer, der opstår under akutte angreb. Det andet mål er således udformningen af en in silico-model, der gør det muligt at vurdere reaktionen på nye behandlinger og skalere mellem arter, herunder ekstrapolering til patienten, hvilket giver en tilnærmelse til den eksponering, der kræves i kliniske forsøg. PAI musen viser ændringer i glycid og lipid metabolisme i mangel af akkumulering af hæmo prækursorer, der vender tilbage, når eksogen PBGD udtrykkes i leveren. Da kost og ernæringstilstand er en af udløserne af akut angreb, er det tredje mål at evaluere lipid- og glycidprofilen hos patienter med akut porfyri for at give personlig kostrådgivning. (Danish)
18 August 2022
0 references
Ajoittaista akuuttia porfyriaa (IAPA), maksan porfobilinogeenidesaminaasin (PBGD) haploinriittävyyttä leimaavat ajoittaiset abdomino- psyykkiset ja neurologiset kriisit, jotka liittyvät maksan hemon esiasteiden seerumin kertymiseen. PAI-hiirillä ja uudessa kanimallissa tehdyt tutkimukset viittaavat siihen, että messenger RNA:n systeeminen annostelu lipidinanohiukkasissa on lupaava etiologinen hoito MYP: lle. Tämä hoito toimii muutaman tunnin kuluessa ja ylläpitää tehoa toistuvan annostelun jälkeen hiirellä. Ensimmäisenä tavoitteena on vahvistaa terapeuttinen teho ja turvallisuus mRNA-PBGD:n kerta- ja toistuvassa annostelussa porfyriamallissa kaneilla ja kädellisillä. Lisäksi tutkitaan vektorin biologista jakautumista ja eksogeenisen PBGD:n vyöhykejakaumaa maksassa. Kanissa hemoesiasteiden jakautumista virtsaan, vereen ja aivo-selkäydinnesteeseen analysoidaan myös akuutin hyökkäyksen aikana. PAI-hiireen ja kaniin kertyneiden hemojen esiasteiden kerääntymistä koskevia tietoja käytetään puolimekaanisen laskennallisen mallinnukseen, jossa esitetään kvantitatiivinen kuvaus akuutin hyökkäyksen aikana esiintyvistä eri prosesseista. Näin ollen toisena tavoitteena on suunnitella in silico -malli, jonka avulla voidaan arvioida vaste uusiin hoitoihin ja skaalautuminen lajien välillä, mukaan lukien ekstrapolointi potilaaseen, jotta saadaan likimääräinen arvio kliinisten tutkimusten edellyttämästä altistuksesta. PAI-hiirellä on muutoksia glysidi- ja lipidimetaboliassa, kun maksassa ei ole veren esiasteiden kertymistä, jotka palautuvat eksogeenisen PBGD:n ilmentyessä. Koska ruokavalio ja ravitsemuksellinen tila ovat yksi akuutin hyökkäyksen laukaisevista tekijöistä, kolmantena tavoitteena on arvioida akuuttia porfyriaa sairastavien potilaiden lipidi- ja glysidiprofiili yksilöllisen ruokavalion antamiseksi. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Porfirja akuta intermittenti (IAPA), aploinsufficiency ta’ porfobilinogen desaminase fil-fwied (PBGD), hija kkaratterizzata minn kriżijiet intermittenti abdomino-psikiċi-newroloġiċi assoċjati ma’ akkumulazzjoni ta’ serum ta’ prekursuri epatiċi emoloġiċi. Provi fi ġrieden PAI u f’mudell ġdid ta’ fenek jipproponu amministrazzjoni sistemika ta’ messenger RNA f’nanopartiċelli lipidi bħala trattament etjoloġiku promettenti għal MYP. Din it-terapija taħdem fi żmien ftit sigħat u żżomm l-effikaċja wara għoti ripetut fil-ġurdien. L-ewwel għan hu li jikkonferma l-effikaċja terapewtika u s-sigurtà f’dożaġġ wieħed u ripetut ta’ mRNA-PBGD fil-mudell ta’ porfirja fil-fniek u primati mhux umani. Il-bijodistribuzzjoni tal-vettur u x-xejra ta’ distribuzzjoni żonali ta’ PBGD eżoġenu fil-fwied ser tiġi studjata wkoll. Fil-fenek, id-distribuzzjoni ta’ prekursuri emoġeniċi fl-awrina, fid-demm, u fil-fluwidu ċerebrospinali se tiġi analizzata wkoll matul l-attakk akut. Id-data dwar l-akkumulazzjoni ta’ prekursuri emotiċi fil-ġurdien u l-fniek PAI se tintuża biex jiġi żviluppat immudellar komputazzjonali semimekkanistiku li jipprovdi deskrizzjoni kwantitattiva tal-proċessi differenti li jseħħu waqt attakki akuti. Għalhekk, it-tieni għan huwa t-tfassil ta’ mudell in silico li jippermetti l-istima tar-rispons għal trattamenti ġodda, u l-iskalar bejn l-ispeċi, inkluża l-estrapolazzjoni għall-pazjent, li jipprovdi approssimazzjoni tal-esponiment meħtieġ fil-provi kliniċi. Il-ġurdien PAI juri tibdil fil-metaboliżmu tal-gliċidi u tal-lipidi fin-nuqqas ta’ akkumulazzjoni ta’ prekursuri emolitiċi li jmorru lura meta jesprimu PBGD eżoġenu fil-fwied. Peress li d-dieta u l-istat nutrizzjonali huma wieħed mill-kawżi ta’ attakk akut, it-tielet għan huwa li jiġi evalwat il-profil tal-lipidi u tal-gliċidi ta’ pazjenti b’porfirja akuta sabiex jingħata parir personalizzat dwar id-dieta. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Intermitējošu akūtu porfīriju (IAPA), aknu porfobilinogēna dezamināzes (PBGD) haploinvaliditāti raksturo intermitējošas abdomino-psihiskas neiroloģiskas krīzes, kas saistītas ar aknu hemogēnu prekursoru uzkrāšanos serumā. Izmēģinājumos ar PAI pelēm un jaunā trušu modelī kā daudzsološa MYP etioloģiska ārstēšana ierosināta kurjera RNS sistēmiska ievadīšana lipīdu nanodaļiņās. Šī terapija darbojas dažu stundu laikā un saglabā efektivitāti pēc atkārtotas ievadīšanas pelēm. Pirmais mērķis ir apstiprināt terapeitisko efektivitāti un drošumu, lietojot vienreizējas un atkārtotas mRNS-PBGD devas porfīrijas modelī trušiem un primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti. Tiks pētīta arī vektora bioizkliede un eksogēnās PBGD zonas izkliedes modelis aknās. Trušiem akūtas lēkmes laikā tiks analizēta arī hemogēnu prekursoru izkliede urīnā, asinīs un cerebrospinālajā šķidrumā. Dati par hemogēnu prekursoru uzkrāšanos PAI pelēm un trušiem tiks izmantoti, lai izstrādātu pusmehānisku skaitļošanas modeli, kas sniedz kvantitatīvu aprakstu par dažādiem procesiem, kas notiek akūtu uzbrukumu laikā. Tādējādi otrais mērķis ir izstrādāt in silico modeli, kas ļaus novērtēt reakciju uz jauniem ārstēšanas veidiem un mērogot starp sugām, tostarp ekstrapolāciju uz pacientu, nodrošinot aplēsi par iedarbību, kas nepieciešama klīniskajos pētījumos. PAI pele uzrāda izmaiņas glikīdu un lipīdu metabolismā bez hemogēno prekursoru uzkrāšanās, kas atgriežas, ekspresējot eksogēnu PBGD aknās. Tā kā diēta un uztura statuss ir viens no akūtas uzbrukuma izraisītājiem, trešais mērķis ir novērtēt pacientu ar akūtu porfīriju lipīdu un glikīdu profilu, lai sniegtu personalizētus uztura ieteikumus. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Intermitentná akútna porfýria (IAPA), haploinsuficiencia porfobilinogéndesaminázy (PBGD) je charakterizovaná intermitentnými abdomino-psychicky-neurologickými krízami spojenými s akumuláciou hepatálnych prekurzorov v sére. Štúdie na myšiach PAI a v novom králičom modeli navrhujú systémové podávanie messenger RNA v lipidových nanočasticiach ako sľubnú etiologickú liečbu MYP. Táto liečba funguje v priebehu niekoľkých hodín a zachováva účinnosť po opakovanom podaní myši. Prvým cieľom je potvrdiť terapeutickú účinnosť a bezpečnosť pri jednorazovom a opakovanom dávkovaní mRNA-PBGD v modeli porfýrie u králikov a primátov (okrem človeka). Preskúma sa aj biodistribúcia vektora a model distribúcie exogénneho PBGD v pečeni. V prípade králika sa počas akútneho útoku bude analyzovať aj distribúcia prekurzorov hematika v moči, krvi a mozgovomiechovom moku. Na vytvorenie polomechanistického výpočtového modelovania, ktoré poskytuje kvantitatívny opis rôznych procesov, ktoré sa vyskytujú počas akútnych záchvatov, sa použijú údaje o akumulácii prekurzorov hemamu u myší a králikov PAI. Druhým cieľom je teda vytvorenie modelu in silico, ktorý umožní odhadnúť odpoveď na nové liečebné postupy, a škálovanie medzi druhmi vrátane extrapolácie na pacienta, čím sa poskytne aproximácia expozície požadovanej v klinických skúškach. PAI myš vykazuje zmeny v metabolizme glycidov a lipidov pri absencii akumulácie prekurzorov hemohydrátu, ktoré sa pri expresii exogénneho PBGD v pečeni vrátia. Keďže strava a nutričný stav je jedným z spúšťačov akútneho záchvatu, tretím cieľom je vyhodnotiť profil lipidov a glycidov u pacientov s akútnou porfýriou s cieľom poskytnúť personalizované výživové poradenstvo. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Is é is sainairíonna géarphorphyria uaineach (IAPA), easpa hae porfobilinogen desaminase (PBGD), géarchéimeanna eadrannacha abdomino-psychic-neurological a bhaineann le carnadh séirim réamhtheachtaithe haemo hepatic. Molann trialacha i lucha PAI agus i samhail coinín nua riarachán córasach RNA teachtaire i nanacháithníní lipid mar chóireáil étieolaíoch geallta do MYP. Oibríonn an teiripe seo laistigh de chúpla uair an chloig agus coinníonn sé éifeachtúlacht tar éis riaracháin arís agus arís eile sa luch. Is é an chéad chuspóir éifeachtúlacht agus sábháilteacht theiripeach a dheimhniú in aon dáileog amháin agus arís agus arís eile de mRNA-PBGD sa tsamhail porphyria i gcoiníní agus i bpríomhaigh neamhdhaonna. Déanfar staidéar freisin ar bhithdháileadh an veicteoir agus ar phatrún dáilte criosach PBGD exogenous san ae. Sa choinín, déanfar anailís freisin ar dháileadh réamhtheachtaithe haemo i bhfual, fola, agus sreabhán cerebrospinal le linn an ghéar-ionsaí. Bainfear úsáid as sonraí maidir le carnadh réamhtheachtaithe haemo i luchóg agus coinín PAI chun samhaltú ríomhaireachtúil leathmheicníoch a fhorbairt a thugann tuairisc chainníochtúil ar na próisis éagsúla a tharlaíonn le linn géarionsaithe. Dá bhrí sin, is é an dara cuspóir múnla in silico a dhearadh lena bhféadfar meastachán a dhéanamh ar an bhfreagairt ar chóireálacha nua, agus scálú idir speicis, lena n-áirítear eachtarshuíomh chuig an othar, lena soláthrófar comhfhogasú ar an nochtadh is gá i dtrialacha cliniciúla. Taispeánann an luch PAI athruithe ar mheitibileacht glycid agus lipid in éagmais carnadh réamhtheachtaithe haemo a fhilleann ar PBGD eisginiúil a chur in iúl san ae. Ós rud é go bhfuil aiste bia agus stádas cothaithe ar cheann de na truicir ionsaí géarmhíochaine, is é an tríú cuspóir meastóireacht a dhéanamh ar phróifíl lipid agus glycid na n-othar a bhfuil porphyria géarmhíochaine acu chun comhairle cothaithe pearsanta a sholáthar. (Irish)
18 August 2022
0 references
Intermitentní akutní porfyrie (IAPA), heploinsuficience jaterní porfobilinogen desaminázy (PBGD), je charakterizována intermitentní abdomino-psychicko-neurologickou krizí spojenou se sérovou akumulací prekurzorů hematu. Studie na myších PAI a v novém králičím modelu navrhují systémové podávání posla RNA v lipidových nanočásticích jako slibnou etiologickou léčbu MYP. Tato terapie působí během několika hodin a udržuje účinnost po opakovaném podání myší. Prvním cílem je potvrdit terapeutickou účinnost a bezpečnost při jednorázovém a opakovaném dávkování mRNA-PBGD v porfyriovém modelu u králíků a subhumánních primátů. Biodistribuce vektoru a zonální distribuční vzorec exogenní PBGD v játrech bude také studován. U králíka bude během akutního záchvatu analyzována také distribuce prekurzorů hemoterapie v moči, krvi a mozkomíšním moku. Údaje o akumulaci prekurzorů hemoterapie u myší PAI a králíků budou použity k vytvoření polomechanistického výpočetního modelování, které poskytne kvantitativní popis různých procesů, k nimž dochází při akutních útocích. Druhým cílem je tedy vytvoření modelu in silico, který umožní odhadnout reakci na nové způsoby léčby, a škálování mezi jednotlivými druhy, včetně extrapolace na pacienta, poskytující přibližnou expozici požadovanou v klinických hodnoceních. Myš PAI vykazuje změny metabolismu glycidů a lipidů při absenci akumulace prekurzorů hematu, které se při vyjádření exogenní PBGD v játrech vracejí. Vzhledem k tomu, že dietní a nutriční stav je jedním ze spouštěčů akutního záchvatu, třetím cílem je vyhodnotit profil lipidů a glycidů u pacientů s akutní porfyrií s cílem poskytnout personalizované dietní poradenství. (Czech)
18 August 2022
0 references
A porfiria aguda intermitente (IAPA), a haploinsuficiência da porfobilinogénio da desaminase hepática (PBGD), caracteriza-se por crises intermitentes abdominais-psiquico-neurológicas associadas à acumulação sérica de precursores hemorológicos hepáticos. Ensaios em camundongos PAI e em um novo modelo de coelho propõem a administração sistêmica de RNA estafeta em nanopartículas lipídicas como um tratamento etiológico promissor para o MYP. Esta terapia funciona dentro de algumas horas e mantém a eficácia após repetidas administrações no ratinho. O primeiro objetivo é confirmar a eficácia terapêutica e a segurança na administração única e repetida de RNAm-PBGD no modelo porfiria em coelhos e primatas não humanos. A biodistribuição do vetor e o padrão de distribuição zonal da DRP exógena no fígado também serão estudados. No coelho, a distribuição de precursores hemorais na urina, no sangue e no líquido cefalorraquidiano também será analisada durante o ataque agudo. Os dados sobre a acumulação de precursores hemométricos em ratos e coelhos PAI serão utilizados para desenvolver uma modelagem computacional semimecanística que forneça uma descrição quantitativa dos diferentes processos que ocorrem durante ataques agudos. Assim, o segundo objetivo é o delineamento de um modelo in silico que permitirá estimar a resposta a novos tratamentos e dimensionar entre espécies, incluindo extrapolação para o paciente, proporcionando uma aproximação da exposição necessária nos ensaios clínicos. O rato PAI apresenta alterações no metabolismo glicídico e lipídico na ausência de acúmulo de precursores hemogênicos que revertem ao expressar DRP exógena no fígado. Uma vez que a dieta e o estado nutricional são um dos desencadeadores do ataque agudo, o terceiro objetivo é avaliar o perfil lipídico e glicídico de pacientes com porfiria aguda, a fim de fornecer aconselhamento dietético personalizado. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Vahelduvat ägedat porfüüriat (IAPA), maksa porfobilinogeeni desaminaaasi haploinpuudulikkust (PBGD) iseloomustab vahelduv abdomino-psühhiaakne-neuroloogiline kriis, mis on seotud maksa hemo prekursorite akumuleerumisega seerumis. Katsed PAI hiirtel ja uues küülikumudelis pakuvad messenger RNA süsteemset manustamist lipiidide nanoosakestes kui paljulubavat etioloogilist ravi MYP jaoks. See ravi toimib mõne tunni jooksul ja säilitab efektiivsuse pärast korduvat manustamist hiirega. Esimene eesmärk on kinnitada mRNA-PBGD ühekordsel ja korduval manustamisel küülikutele ja ahvilistele porfüüria mudelis ravi efektiivsust ja ohutust. Uuritakse ka vektori biojaotust ja välise PBGD tsoonijaotust maksas. Küülikul analüüsitakse ägeda rünnaku ajal ka hemo prekursorite jaotumist uriinis, veres ja tserebrospinaalvedelikus. Andmeid hemo lähteainete akumuleerumise kohta PAI hiirtel ja küülikutel kasutatakse poolmehhaanilise arvutusmudeli väljatöötamiseks, milles kirjeldatakse kvantitatiivselt ägedate rünnakute ajal toimuvaid eri protsesse. Seega on teine eesmärk in silico mudeli kujundamine, mis võimaldab hinnata reageerimist uutele raviviisidele ja skaleerumist liikide vahel, sealhulgas ekstrapoleerimist patsiendile, mis annab kliinilistes uuringutes nõutavale kokkupuutele ligilähedase tulemuse. PAI hiirel esineb muutusi glütsiidide ja lipiidide metabolismis, kui maksas eksogeense PBGD eksponeerimisel ei kogune hemo prekursorid. Kuna toitumine ja toitumisalane seisund on üks ägeda rünnaku põhjustajaid, on kolmas eesmärk hinnata ägeda porfüüriaga patsientide lipiidide ja glütsiidide profiili, et anda personaalseid toitumisnõuandeid. (Estonian)
18 August 2022
0 references
Az intermittáló akut porfíriát (IAPA), a máj porfobilinogén dezamináz (PBGD) haplo-elégtelenségét a máj hemoprekurzorainak szérum felhalmozódásával összefüggő szakaszos abdomino-pszichikus-neurológiai krízis jellemzi. A PAI egereken és egy új nyúlmodellben végzett vizsgálatok azt javasolják, hogy az MYP ígéretes etiológiai kezeléseként a messenger RNS-t lipid nanorészecskékben szisztémásan alkalmazzák. Ez a terápia néhány órán belül működik, és az egér ismételt beadása után fenntartja a hatásosságot. Az első cél az mRNS-PBGD egyszeri és ismételt adagolása során a porfíria modellben nyulakon és főemlősökön végzett terápiás hatásosság és biztonságosság megerősítése. A vektor biológiai eloszlását és az exogén PBGD zonális eloszlását a májban is tanulmányozzák. A nyúlban a hemoprekurzorok vizeletben, vérben és cerebrospinalis folyadékban való eloszlását szintén elemezni kell az akut roham során. A hemoprekurzorok PAI egérben és nyúlban való felhalmozódására vonatkozó adatokat egy félmechanisztikus számítási modellezés kifejlesztéséhez használják fel, amely mennyiségi leírást ad az akut rohamok során előforduló különböző folyamatokról. Így a második cél egy in silico modell kialakítása, amely lehetővé teszi az új kezelésekre adott válasz becslését és a fajok közötti méretezést, beleértve a betegre történő extrapolációt is, biztosítva a klinikai vizsgálatok során szükséges expozíció közelítését. A PAI egér a májban exogén PBGD expresszáláskor visszaforduló hemoprekurzorok felhalmozódásának hiányában a gliid és lipid metabolizmusának megváltozását mutatja. Mivel az étrend és a táplálkozási állapot az akut rohamok egyik kiváltó tényezője, a harmadik cél az akut porfíriában szenvedő betegek lipid- és glicidprofiljának értékelése annak érdekében, hogy személyre szabott táplálkozási tanácsadást nyújtsanak. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Интермитентната остра порфирия (IAPA), хаплоиндостатъчност на чернодробната порфобилиногенна дезаминаза (PBGD), се характеризира с интермитентни абдомино-психично-неврологични кризи, свързани със серумното натрупване на чернодробни хемопрекурсори. Изпитвания с PAI мишки и в нов заек модел предлагат системно прилагане на експресна РНК в липидни наночастици като обещаващо етиологично лечение за MYP. Тази терапия действа в рамките на няколко часа и поддържа ефикасността след многократно прилагане на мишка. Първата цел е да се потвърди терапевтичната ефикасност и безопасност при еднократно и многократно дозиране на mRNA-PBGD в модела на порфирия при зайци и нечовекоподобни примати. Ще бъдат проучени и биоразпределението на вектора и схемата на разпределение на екзогенната PBGD в черния дроб. При зайците разпределението на хемопрекурсорите в урината, кръвта и цереброспиналната течност също ще бъде анализирано по време на острата атака. Данните за натрупването на хемопрекурсори при PAI мишки и зайци ще се използват за разработване на полумеханично изчислително моделиране, което дава количествено описание на различните процеси, които възникват по време на остри атаки. По този начин втората цел е да се създаде модел in silico, който ще позволи да се оцени реакцията към нови лечения и да се увеличи мащабът между видовете, включително екстраполация към пациента, като се осигури приблизителна оценка на експозицията, изисквана при клиничните изпитвания. PAI мишка показва промени в глицидния и липидния метаболизъм при липса на натрупване на хемопрекурсори, които се връщат при експресиране на екзогенна PBGD в черния дроб. Тъй като диетата и хранителният статус са един от причините за остра атака, третата цел е да се оцени липидният и глицид профил на пациенти с остра порфирия, за да се предоставят персонализирани съвети за хранителния режим. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Su pertrūkiais pasireiškianti ūminė porfirija (IAPA), kepenų porfobilinogeno desaminazės (PBGD) haploin nepakankamumas pasireiškia pertraukiamomis abdomino-psichinėmis-neurologinėmis krizėmis, susijusiomis su kepenų hemoprekursorių kaupimu serume. PAI pelių ir naujo triušių modelio tyrimai rodo, kad sisteminis pasiuntinių RNR skyrimas lipidų nanodalelėse yra perspektyvus MYP etiologinis gydymas. Ši terapija veikia per kelias valandas ir išlaiko veiksmingumą po pakartotinio vartojimo pelėmis. Pirmasis tikslas – patvirtinti terapinį veiksmingumą ir saugumą skiriant vienkartines ir kartotines mRNR-PBGD dozes porfirijos modeliui triušiams ir nežmoginiams primatams. Taip pat bus tiriamas vektorių biologinis pasiskirstymas ir išorinės PBGD zonos pasiskirstymo kepenyse. Triušiams ūminio priepuolio metu taip pat bus analizuojamas hemoprekursorių pasiskirstymas šlapime, kraujyje ir smegenų skystyje. Duomenys apie hemoprekursorių kaupimąsi PAI pelėms ir triušiams bus naudojami pusiau mechaniniam skaičiavimo modeliavimui, kuriame pateikiamas kiekybinis įvairių procesų, vykstančių ūminio priepuolio metu, aprašymas. Taigi antrasis tikslas – sukurti in silico modelį, pagal kurį būtų galima įvertinti atsaką į naujus gydymo būdus ir padidinti įvairių rūšių gyvūnų kiekį, įskaitant ekstrapoliaciją pacientui, kad būtų galima apytikriai įvertinti klinikinių tyrimų metu reikalaujamą poveikį. PAI pelėms pasireiškia glikido ir lipidų metabolizmo pokyčiai, nes nesikaupia hemoprekursoriai, kurie grįžta egzogeninės PBGD ekspresijos kepenyse metu. Kadangi dieta ir mitybos būklė yra vienas iš ūminio priepuolio priežasčių, trečiasis tikslas yra įvertinti ūminiu porfirija sergančių pacientų lipidų ir glikidų profilį, kad būtų galima teikti individualius mitybos patarimus. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Intermitentna akutna porfirija (IAPA), haploinsuficijencija jetre porfobilinogen desaminase (PBGD), karakterizira intermitentne abdomino-psihičko-neurološke krize povezane s nakupljanjem serumskih hemo prekursora. Ispitivanja na miševima PAI i u novom modelu kunića predlažu sistemsku primjenu glasničke RNK u lipidnih nanočestica kao obećavajuće etiološko liječenje MYP-a. Ova terapija djeluje u roku od nekoliko sati i održava djelotvornost nakon ponovljene primjene u mišu. Prvi je cilj potvrditi terapijsku djelotvornost i sigurnost u jednokratnom i ponovljenom doziranju mRNA-PBGD-a u modelu porfirije u kunića i primata osim ljudi. Također će se ispitati biodistribucija vektora i obrazac raspodjele po zonama egzogenog PBGD-a u jetri. U kunića, distribucija hemo prekursora u mokraći, krvi i cerebrospinalne tekućine također će se analizirati tijekom akutnog napada. Podaci o akumulaciji hemo prekursora u PAI miša i kunića koristit će se za razvoj polumehanističkog računalnog modeliranja koje pruža kvantitativan opis različitih procesa koji se javljaju tijekom akutnih napada. Prema tome, drugi cilj je dizajn in silico modela koji će omogućiti procjenu odgovora na nove tretmane i skaliranje među vrstama, uključujući ekstrapolaciju na pacijenta, pružajući približnu izloženost koja se zahtijeva u kliničkim ispitivanjima. PAI miš pokazuje promjene u metabolizmu glicida i lipida u odsutnosti nakupljanja prekursora hemoa koji se vraćaju pri izražavanju egzogenog PBGD-a u jetri. Budući da je prehrana i prehrambeni status jedan od pokretača akutnog napadaja, treći cilj je procijeniti profil lipida i glicida bolesnika s akutnom porfirijom kako bi se pružili personalizirani savjeti o prehrani. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Intermittent akut porfyri (IAPA), haploinsufficiens av leverporfobilinogen desaminas (PBGD), kännetecknas av intermittent abdomino-psykisk-neurologiska kriser i samband med serumackumulering av leverhemoprekursorer. Försök på PAI-möss och i en ny kaninmodell föreslår systemisk administrering av budbärare RNA i lipidnanopartiklar som en lovande etiologisk behandling för MYP. Denna behandling fungerar inom några timmar och bibehåller effekten efter upprepade administreringar i musen. Det första målet är att bekräfta den terapeutiska effekten och säkerheten vid enkel och upprepad dosering av mRNA-PBGD i porfyrimodellen hos kaniner och icke-mänskliga primater. Biodistributionen av vektorn och zonfördelningsmönstret för exogent PBGD i levern kommer också att studeras. Hos kaninen analyseras också fördelningen av hemoprekursorer i urin, blod och cerebrospinalvätska under den akuta attacken. Data om ackumulering av hemoprekursorer i PAI-mus och kanin kommer att användas för att utveckla en semimekanistisk beräkningsmodellering som ger en kvantitativ beskrivning av de olika processer som uppstår under akuta attacker. Det andra syftet är således att utforma en in silico-modell som gör det möjligt att uppskatta svaret på nya behandlingar och skala mellan arter, inklusive extrapolering till patienten, som ger en uppskattning av den exponering som krävs i kliniska prövningar. PAI-musen visar förändringar i glycid- och lipidmetabolismen i frånvaro av ackumulering av hemoprekursorer som återgår när de uttrycker exogent PBGD i levern. Eftersom kost och näringsstatus är en av utlösarna av akut attack, är det tredje målet att utvärdera lipid- och glycidprofilen hos patienter med akut porfyri för att ge personlig kostråd. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Porfiria acută intermitentă (IAPA), haploinsuficiența desaminazei porfobilinogenului hepatic (PBGD), se caracterizează prin crize intermitente abdomino-psihic-neurologice asociate cu acumularea serică a precursorilor hemoragiei hepatice. Studiile efectuate pe șoareci PAI și într-un nou model de iepure propun administrarea sistemică a ARN mesager în nanoparticulele lipidice ca tratament etiologic promițător pentru MYP. Această terapie funcționează în decurs de câteva ore și își menține eficacitatea după administrări repetate la șoarece. Primul obiectiv este de a confirma eficacitatea terapeutică și siguranța în doze unice și repetate de ARNm-PBGD în modelul porfiriei la iepuri și primate neumane. Se va studia, de asemenea, biodistribuția vectorului și modelul de distribuție zonală a PBGD exogen în ficat. La iepure, distribuția precursorilor hemoragiei în urină, sânge și lichid cefalorahidian va fi, de asemenea, analizată în timpul atacului acut. Datele privind acumularea precursorilor hemoragiei la șoarecele și iepurele PAI vor fi utilizate pentru a dezvolta o modelare computațională semimecanistă care oferă o descriere cantitativă a diferitelor procese care apar în timpul atacurilor acute. Astfel, al doilea obiectiv este proiectarea unui model in silico care va permite estimarea răspunsului la noi tratamente și scalarea între specii, inclusiv extrapolarea la pacient, oferind o aproximare a expunerii necesare în studiile clinice. Șoarecele PAI prezintă modificări ale metabolismului glicidului și lipidelor în absența acumulării precursorilor hemoragiei care revin atunci când se exprimă DPBG exogen în ficat. Deoarece dieta și starea nutrițională este unul dintre factorii declanșatori ai atacului acut, al treilea obiectiv este de a evalua profilul lipidic și glicid al pacienților cu porfirie acută pentru a oferi sfaturi dietetice personalizate. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Za intermitentno akutno porfirijo (IAPA), haploinsuficienco jetrne porfobilinogen desaminaze (PBGD), so značilne intermitentne abdomino-psihično-nevrološke krize, povezane s kopičenjem jetrnih prekurzorjev hemoroidov. Preskušanja na miših PAI in v novem kunčjem modelu predlagajo sistemsko dajanje messenger RNK v lipidne nanodelce kot obetavno etiološko zdravljenje za MYP. Ta terapija deluje v nekaj urah in ohranja učinkovitost po večkratnem dajanju miši. Prvi cilj je potrditi terapevtsko učinkovitost in varnost pri enkratnem in večkratnem odmerjanju mRNA-PBGD v modelu porfirije pri kuncih in primatih razen človeka. Proučevali bomo tudi biološko porazdelitev vektorja in vzorec porazdelitve eksogene PBGD v jetrih. Pri kuncih se bo med akutnim napadom analizirala tudi porazdelitev prekurzorjev hemoroidov v urinu, krvi in cerebrospinalni tekočini. Podatki o akumulaciji predhodnih hemoragičnih sestavin pri miših PAI in kuncih se bodo uporabili za razvoj polmehanističnega računalniškega modeliranja, ki zagotavlja kvantitativen opis različnih procesov, ki se pojavijo med akutnimi napadi. Drugi cilj je torej zasnova modela in silico, ki bo omogočal oceno odziva na nova zdravljenja in luščenje med vrstami, vključno z ekstrapolacijo na bolnika, kar bo zagotovilo približek izpostavljenosti, ki se zahteva v kliničnih preskušanjih. Miš PAI kaže spremembe metabolizma glicida in lipidov v odsotnosti kopičenja prekurzorjev hemoglobina, ki se pri izražanju eksogene PBGD v jetrih ponovijo. Ker je prehrana in prehransko stanje eden od sprožilcev akutnega napada, je tretji cilj oceniti profil lipidov in glicidov bolnikov z akutno porfirijo, da bi zagotovili prilagojene prehranske nasvete. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Przerywana ostra porfiria (IAPA), haploinswystarczalność desaminazy porfobilinogenu wątrobowego (PBGD), charakteryzuje się przerywanymi kryzysami abdomino-psychic-neurologicznymi związanymi z akumulacją w surowicy prekursorów hemo wątrobowych. Badania na myszach PAI i w nowym modelu królika proponują ogólnoustrojowe podawanie RNA w nanocząstkach lipidowych jako obiecujące leczenie etiologiczne MYP. Terapia ta działa w ciągu kilku godzin i utrzymuje skuteczność po wielokrotnym podaniu myszki. Pierwszym celem jest potwierdzenie skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa stosowania w pojedynczym i wielokrotnym dawkowaniu mRNA-PBGD w modelu porfirii u królików i zwierząt z rzędu naczelnych. Zbadana zostanie również biodystrybucja wektora i rozkład strefowy egzogennego PBGD w wątrobie. U królika dystrybucja prekursorów hemo w moczu, krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym będzie również analizowana podczas ostrego ataku. Dane dotyczące akumulacji prekursorów hemo u myszy PAI i królików zostaną wykorzystane do opracowania półmechanistycznego modelowania obliczeniowego, który zawiera ilościowy opis różnych procesów zachodzących podczas ostrych ataków. Drugim celem jest zatem opracowanie modelu in silico, który umożliwi oszacowanie reakcji na nowe metody leczenia i skalowanie między gatunkami, w tym ekstrapolację na pacjenta, zapewniając przybliżenie narażenia wymaganego w badaniach klinicznych. Mysz PAI wykazuje zmiany w metabolizmie glicydu i lipidów w przypadku braku akumulacji prekursorów hemo, które powracają podczas ekspresji egzogennego PBGD w wątrobie. Ponieważ dieta i stan odżywczy są jednym z czynników wywołujących ostry atak, trzecim celem jest ocena profilu lipidów i glicydów u pacjentów z ostrą porfirią w celu zapewnienia spersonalizowanych porad żywieniowych. (Polish)
18 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI18_00860
0 references