TUMOR METABOLISM AND REGULATION BY MIRNA AS DETERMINANTS OF THE DIFFERENT ANTITUMOR EFFECTS OF MELATONIN (Q3136375)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3136375 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | TUMOR METABOLISM AND REGULATION BY MIRNA AS DETERMINANTS OF THE DIFFERENT ANTITUMOR EFFECTS OF MELATONIN |
Project Q3136375 in Spain |
Statements
79,061.4 Euro
0 references
145,200.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2015
0 references
31 March 2018
0 references
UNIVERSIDAD DE OVIEDO
0 references
33690
0 references
LA MELATONINA ES UNA INDOLAMINA DE ORIGEN NATURAL QUE EJERCE DISTINTOS EFECTOS ANTITUMORALES EN DISTINTOS TIPOS DE TUMORES, DE FORMA QUE EN LA MAYORIA DE TIPOS TUMORALES INHIBE LA PROLIFERACION CELULAR, MIENTRAS QUE EN ALGUNOS INDUCE MUERTE POR APOPTOSIS, O INCLUSO AUTOFAGIA EN CELULAS MADRE TUMORALES DE GLIOBLASTOMA. PARADOGICAMENTE, MIENTRAS QUE EN LOS TUMORES EN LOS QUE INHIBE LA PROLIFERACION CELULAR DISMINUYE LAS ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS), EN AQUELLOS EN QUE INDUCE MUERTE LAS AUMENTA, SIENDO ESTE AUMENTO EL RESPONSABLE DEL EFECTO CITOTOXICO. ESTE PUNTO ES LLAMATIVO, YA QUE IN VITRO LA MELATONINA SE HA DEMOSTRADO QUE ES UN POTENTE ANTIOXIDANTE, Y VARIOS DE SUS EFECTOS BIOLOGICOS, ENTRE ELLOS LA INHIBICION DE LA PROLIFERACION CELULAR EN VARIOS TUMORES, SON MEDIADOS POR ESTE EFECTO ANTIOXIDANTE. LA MAYORIA DE ROS EN LA CELULA SE GENERAN DURANTE EL METABOLISMO EN LA MITOCONDRIA. LAS CELULAS TUMORALES PRESENTAN ALTERACIONES EN EL METABOLISMO, DE FORMA QUE OBTIENEN GRAN PARTE DE SU ENERGIA A TRAVES DEL METABOLISMO FERMENTATIVO EN DETRIMENTO DEL METABOLISMO OXIDATIVO. ES LO QUE SE CONOCE COMO GLUCOLISIS AEROBIA O EFECTO WARBURG, CARACTERIZADO ENTRE OTROS, POR AUMENTO DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA AL INTERIOR CELULAR Y DE LA PRODUCCION DE LACTADO. POR OTRO LADO, NO TODAS LAS CELULAS TUMORALES PRESENTAN GLUCOLISIS AEROBIA EN LA MISMA MEDIDA, HABIENDO DIFERENCIAS ENTRE LOS DISTINTOS TUMORES. DADO QUE EL EFECTO DIFERENCIAL DE LA MELATONINA TIENE QUE VER CON DISTINTA PRODUCCION DE ROS; QUE ESTAS SE FORMAN SOBRETODO EN EL METABOLISMO OXIDATIVO; Y QUE LAS CELULAS TUMORALES TIENEN DIFERENCIAS EN CUANTO AL TIPO DE METABOLISMO BASAL, NOS PLANTEAMOS QUE EL EFECTO DISTINTO DE LA MELATONINA EN ALGUNOS TUMORES, INDUCIENDO AUMENTO DE ROS Y MUERTE CELULAR, PODRIA SER DEBIDO, NO A UNA ACCION DISTINTA DE LA INDOLAMINA, SINO AL DISTINTO METABOLISMO BASAL DE LAS CELULAS TUMORALES. NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LA MELATONINA PODRIA DE ALGUNA FORMA, DIRECTA O INDIRECTA, ESTAR INDUCIENDO UN CAMBIO EN EL METABOLISMO TUMORAL, FORZANDO A CELULAS QUE PRESENTAN EFECTO WARBURG MAS MARCADO, A UTILIZAR EL METABOLISMO OXIDATIVO. SI ESTO OCURRIERA AUMENTARIA EL TRASPORTE DE ELECTRONES Y LAS ROS, QUE PODRIAN SER NOCIVAS PARA LA CELULA. ADEMAS DE INTENTAR CONFIRMAR DICHA HIPOTESIS, EN LA PROPUESTA QUE PRESENTAMOS TRATAREMOS DE DESCIFRAR CUALES SON LAS "PECULIARIDADES" EN TERMINOS BIOLOGICOS DE LAS CELULAS TUMORALES SENSIBLES A ESTE EFECTO CITOTOXICO. LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION QUE REGULAN DE FORMA CLAVE ESTE CAMBIO DEL METABOLISMO EN LAS CELUAS TUMORALES (HIF 1 ALFA O MTOR), AL IGUAL QUE VARIAS ENZIMAS IMPLICADAS EN EL TRANSPORTE DE GLUCOSA, LA GLUCOLISIS Y EL CICLO DE KREBS, ADEMAS DE REGULARSE TRANSCRIPCIONALMENTE, LO HACEN POSTTRASCRIPCIONALMENTE A TRAVES DE VARIOS MIRNA. LA EXPRESION DE ESTOS, TAMBIEN ES DISTINTA EN LOS DISTINTOS TUMORES, Y YA HAY PUBLICACIONES INDICANDO QUE LA MELATONINA REGULA MIRNAS. POR TANTO, ESTUDIAREMOS EN UN PANEL DE LINEAS CELULARES PERTENECIENTES A LOS DOS GRUPOS DE TUMORES EN CUANTO A EFECTO DE LA MELATONINA (INHIBICION DE PROLIFERACION VS INDUCCION DE MUERTE), EL TIPO DE METABOLISMO BASAL Y LOS EFECTOS DE LA MELATONINA SOBRE ESTE; Y LA EXPRESION DE MIRNAS RELACIONANDOLOS CON LOS CAMBIOS METABOLICOS HALLADOS Y SU POSIBLE REGULACION POR LA MELATONINA. FINALMENTE TRATAREMOS DE CONFIRMAR LOS RESULTADOS ENCONTRADOS EN CELUALS EXTRAIDAS DE TUMORES DE PACIENTES: GLIOBLASTOMA (EFECTO CITOSTATICO) Y LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (CITOTOXICIDAD). (Spanish)
0 references
MELATONIN IS AN INDOLAMINE OF NATURAL ORIGIN THAT EXERTS DIFFERENT ANTITUMOR EFFECTS ON DIFFERENT TYPES OF TUMORS, SO THAT IN MOST TUMOR TYPES IT INHIBITS CELL PROLIFERATION, WHILE IN SOME IT INDUCES DEATH FROM APOPTOSIS, OR EVEN AUTOPHAGIA IN TUMOR STEM CELLS OF GLIOBLASTOMA. PARADOXICALLY, WHILE IN THE TUMORS IN WHICH IT INHIBITS CELL PROLIFERATION DECREASES THE REACTIVE SPECIES OF OXYGEN (ROS), IN THOSE IN WHICH IT INDUCES DEATH INCREASES THEM, THIS INCREASE BEING RESPONSIBLE FOR THE CYTOTOXIC EFFECT. THIS POINT IS STRIKING, SINCE IN VITRO MELATONIN HAS BEEN SHOWN TO BE A POTENT ANTIOXIDANT, AND SEVERAL OF ITS BIOLOGICAL EFFECTS, INCLUDING INHIBITION OF CELL PROLIFERATION IN SEVERAL TUMORS, ARE MEDIATED BY THIS ANTIOXIDANT EFFECT. MOST ROS IN THE CELL ARE GENERATED DURING METABOLISM IN MITOCHONDRIA. TUMOR CELLS HAVE ALTERATIONS IN METABOLISM, SO THEY OBTAIN MUCH OF THEIR ENERGY THROUGH FERMENTATIVE METABOLISM TO THE DETRIMENT OF OXIDATIVE METABOLISM. IT IS KNOWN AS AEROBIC GLYCOLYSIS OR WARBURG EFFECT, CHARACTERISED AMONG OTHERS BY INCREASED TRANSPORT OF GLUCOSE INTO THE CELL AND LACTATION PRODUCTION. ON THE OTHER HAND, NOT ALL TUMOR CELLS PRESENT AEROBIC GLYCOLYSIS TO THE SAME EXTENT, THERE ARE DIFFERENCES BETWEEN THE DIFFERENT TUMORS. SINCE THE DIFFERENTIAL EFFECT OF MELATONIN HAS TO DO WITH DIFFERENT PRODUCTION OF ROS; WHEREAS THESE ARE MAINLY FORMED IN OXIDATIVE METABOLISM; AND THAT TUMOR CELLS HAVE DIFFERENCES IN THE TYPE OF BASAL METABOLISM, WE PROPOSE THAT THE DIFFERENT EFFECT OF MELATONIN IN SOME TUMORS, INDUCING INCREASED ROS AND CELL DEATH, COULD BE DUE NOT TO AN ACTION OTHER THAN INDOLAMINE, BUT TO THE DIFFERENT BASAL METABOLISM OF TUMOR CELLS. OUR HYPOTHESIS IS THAT MELATONIN MIGHT IN SOME WAY, DIRECTLY OR INDIRECTLY, BE INDUCING A CHANGE IN TUMOR METABOLISM, FORCING CELLS WITH A MORE MARKED WARBURG EFFECT TO USE OXIDATIVE METABOLISM. IF THIS WERE TO HAPPEN, IT WOULD INCREASE THE TRANSPORT OF ELECTRONS AND ROS, WHICH COULD BE HARMFUL TO THE CELL. IN ADDITION TO TRYING TO CONFIRM THIS HYPOTHESIS, IN OUR PROPOSAL WE WILL TRY TO DECIPHER WHAT ARE THE “PECULIARITIES” IN BIOLOGICAL TERMS OF TUMOR CELLS SENSITIVE TO THIS CYTOTOXIC EFFECT. THE TRANSCRIPTION FACTORS THAT KEYLY REGULATE THIS CHANGE OF METABOLISM IN TUMOR CELUAS (HIF 1 ALPHA OR MTOR), AS WELL AS SEVERAL ENZYMES INVOLVED IN GLUCOSE TRANSPORT, GLYCOLYSIS AND THE KREBS CYCLE, IN ADDITION TO BEING TRANSCRIBED, DO SO POSTTRASCRIPCIONELY THROUGH SEVERAL MIRNA. THE EXPRESSION OF THESE IS ALSO DIFFERENT IN DIFFERENT TUMORS, AND THERE ARE ALREADY PUBLICATIONS INDICATING THAT MELATONIN REGULATES MIRNAS. THEREFORE, WE WILL STUDY IN A PANEL OF CELL LINES BELONGING TO THE TWO GROUPS OF TUMORS IN TERMS OF EFFECT OF MELATONIN (INHIBITION OF PROLIFERATION VS INDUCTION OF DEATH), THE TYPE OF BASAL METABOLISM AND THE EFFECTS OF MELATONIN ON IT; AND THE EXPRESSION OF MIRNAS RELATING THEM TO THE METABOLIC CHANGES FOUND AND THEIR POSSIBLE REGULATION BY MELATONIN. FINALLY, WE WILL TRY TO CONFIRM THE RESULTS FOUND IN CELUALS EXTRACTED FROM PATIENT TUMORS: GLIOBLASTOMA (CYTOSTATIC EFFECT) AND ACUTE MYELOID LEUKEMIA (CYTOTOXICITY). (English)
12 October 2021
0.5208899691816984
0 references
LA MÉLATONINE EST UNE INDOLAMINE D’ORIGINE NATURELLE QUI EXERCE DIFFÉRENTS EFFETS ANTITUMORALS SUR DIFFÉRENTS TYPES DE TUMEURS, DE SORTE QUE DANS LA PLUPART DES TYPES DE TUMEURS, ELLE INHIBE LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE, TANDIS QUE DANS CERTAINS, ELLE INDUIT LA MORT PAR APOPTOSE, OU MÊME L’AUTOPHAGIE DANS LES CELLULES SOUCHES TUMORALES DU GLIOBLASTOME. PARADOXALEMENT, ALORS QUE DANS LES TUMEURS DANS LESQUELLES IL INHIBE LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE DIMINUE LES ESPÈCES RÉACTIVES DE L’OXYGÈNE (ROS), DANS CELLES DANS LESQUELLES IL INDUIT LA MORT AUGMENTE, CETTE AUGMENTATION ÉTANT RESPONSABLE DE L’EFFET CYTOTOXIQUE. CE POINT EST FRAPPANT, PUISQUE LA MÉLATONINE IN VITRO S’EST RÉVÉLÉE ÊTRE UN PUISSANT ANTIOXYDANT ET QUE PLUSIEURS DE SES EFFETS BIOLOGIQUES, Y COMPRIS L’INHIBITION DE LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE DANS PLUSIEURS TUMEURS, SONT MÉDIÉS PAR CET EFFET ANTIOXYDANT. LA PLUPART DES ROS DANS LA CELLULE SONT GÉNÉRÉS PENDANT LE MÉTABOLISME DANS LES MITOCHONDRIES. LES CELLULES TUMORALES ONT DES ALTÉRATIONS DU MÉTABOLISME, DE SORTE QU’ELLES OBTIENNENT UNE GRANDE PARTIE DE LEUR ÉNERGIE PAR LE MÉTABOLISME FERMENTATIF AU DÉTRIMENT DU MÉTABOLISME OXYDATIF. IL EST CONNU SOUS LE NOM DE GLYCOLYSE AÉROBIE OU EFFET DE WARBURG, CARACTÉRISÉ ENTRE AUTRES PAR UNE AUGMENTATION DU TRANSPORT DU GLUCOSE DANS LA PRODUCTION CELLULAIRE ET DE LACTATION. D’AUTRE PART, TOUTES LES CELLULES TUMORALES NE PRÉSENTENT PAS LA GLYCOLYSE AÉROBIE DANS LA MÊME MESURE, IL Y A DES DIFFÉRENCES ENTRE LES DIFFÉRENTES TUMEURS. PUISQUE L’EFFET DIFFÉRENTIEL DE LA MÉLATONINE EST LIÉ À DIFFÉRENTES PRODUCTIONS DE ROS; QUE CEUX-CI SE FORMENT PRINCIPALEMENT DANS LE MÉTABOLISME OXYDATIF; ET QUE LES CELLULES TUMORALES ONT DES DIFFÉRENCES DANS LE TYPE DE MÉTABOLISME BASAL, NOUS PROPOSONS QUE L’EFFET DIFFÉRENT DE LA MÉLATONINE DANS CERTAINES TUMEURS, INDUISANT UNE AUGMENTATION DU ROS ET DE LA MORT CELLULAIRE, POURRAIT ÊTRE DÛ NON PAS À UNE ACTION AUTRE QUE L’INDOLAMINE, MAIS AU MÉTABOLISME BASAL DIFFÉRENT DES CELLULES TUMORALES. NOTRE HYPOTHÈSE EST QUE LA MÉLATONINE POURRAIT, D’UNE MANIÈRE OU D’UNE AUTRE, INDUIRE, DIRECTEMENT OU INDIRECTEMENT, UN CHANGEMENT DU MÉTABOLISME TUMORAL, OBLIGEANT LES CELLULES AYANT UN EFFET WARBURG PLUS MARQUÉ À UTILISER LE MÉTABOLISME OXYDATIF. SI CELA DEVAIT SE PRODUIRE, CELA AUGMENTERAIT LE TRANSPORT D’ÉLECTRONS ET DE ROS, CE QUI POURRAIT ÊTRE NOCIF POUR LA CELLULE. EN PLUS D’ESSAYER DE CONFIRMER CETTE HYPOTHÈSE, NOUS TENTERONS, DANS NOTRE PROPOSITION, DE DÉCHIFFRER LES «PÉCULARITÉS» EN TERMES BIOLOGIQUES DES CELLULES TUMORALES SENSIBLES À CET EFFET CYTOTOXIQUE. LES FACTEURS DE TRANSCRIPTION QUE KEYLY RÉGULE CE CHANGEMENT DU MÉTABOLISME DANS LES CELUAS TUMORAUX (HIF 1 ALPHA OU MTOR), AINSI QUE PLUSIEURS ENZYMES IMPLIQUÉES DANS LE TRANSPORT DU GLUCOSE, LA GLYCOLYSE ET LE CYCLE DE KREBS, EN PLUS D’ÊTRE TRANSCRITS, LE FONT POSTTRASCRIPCIONELY À TRAVERS PLUSIEURS MIRNA. L’EXPRESSION DE CELLES-CI EST ÉGALEMENT DIFFÉRENTE DANS LES DIFFÉRENTES TUMEURS, ET IL EXISTE DÉJÀ DES PUBLICATIONS INDIQUANT QUE LA MÉLATONINE RÉGULE LES MIRNA. PAR CONSÉQUENT, NOUS ÉTUDIERONS DANS UN PANEL DE LIGNÉES CELLULAIRES APPARTENANT AUX DEUX GROUPES DE TUMEURS EN TERMES D’EFFET DE LA MÉLATONINE (INHIBITION DE LA PROLIFÉRATION VS INDUCTION DE LA MORT), LE TYPE DE MÉTABOLISME BASAL ET LES EFFETS DE LA MÉLATONINE SUR ELLE; ET L’EXPRESSION DES MIRNA LES RELIANT AUX CHANGEMENTS MÉTABOLIQUES TROUVÉS ET LEUR POSSIBLE RÉGULATION PAR LA MÉLATONINE. ENFIN, NOUS ALLONS ESSAYER DE CONFIRMER LES RÉSULTATS TROUVÉS DANS CELUALS EXTRAITS DE TUMEURS PATIENTES: GLIOBLASTOME (EFFET CYTOSTATIQUE) ET LEUCÉMIE MYÉLOÏDE AIGUË (CYTOTOXICITÉ). (French)
2 December 2021
0 references
MELATONIN IST EIN INDOLAMINE NATÜRLICHEN URSPRUNGS, DAS VERSCHIEDENE ANTITUMOREFFEKTE AUF VERSCHIEDENE TUMORTYPEN AUSÜBT, SO DASS ES IN DEN MEISTEN TUMORTYPEN DIE ZELLPROLIFERATION HEMMT, WÄHREND ES IN EINIGEN FÄLLEN DEN TOD DURCH APOPTOSE ODER SOGAR AUTOPHAGIE IN TUMORSTAMMZELLEN DES GLIOBLASTOMS INDUZIERT. PARADOXERWEISE, WÄHREND IN DEN TUMOREN, IN DENEN ES DIE ZELLPROLIFERATION HEMMT, DIE REAKTIVE SAUERSTOFF-ART (ROS) VERRINGERT, IN DENEN SIE DEN TOD INDUZIERT, ERHÖHT SIE DIESE ZUNAHME, WOBEI DIESE ZUNAHME FÜR DIE ZYTOTOXISCHE WIRKUNG VERANTWORTLICH IST. DIESER PUNKT IST AUFFALLEND, DA SICH GEZEIGT HAT, DASS IN VITRO MELATONIN EIN STARKES ANTIOXIDANS IST UND MEHRERE SEINER BIOLOGISCHEN WIRKUNGEN, EINSCHLIESSLICH HEMMUNG DER ZELLPROLIFERATION IN MEHREREN TUMOREN, DURCH DIESE ANTIOXIDATIVE WIRKUNG VERMITTELT WERDEN. DIE MEISTEN ROS IN DER ZELLE WERDEN WÄHREND DES STOFFWECHSELS IN MITOCHONDRIEN ERZEUGT. TUMORZELLEN HABEN VERÄNDERUNGEN IM STOFFWECHSEL, SO DASS SIE EINEN GROSSTEIL IHRER ENERGIE DURCH FERMENTATIVEN STOFFWECHSEL ZUM NACHTEIL DES OXIDATIVEN STOFFWECHSELS ERHALTEN. ES IST BEKANNT ALS AEROBE GLYKOLYSE ODER WARBURG-EFFEKT, GEKENNZEICHNET UNTER ANDEREM DURCH VERSTÄRKTEN TRANSPORT VON GLUKOSE IN DIE ZELL- UND LAKTATIONSPRODUKTION. ANDERERSEITS ZEIGEN NICHT ALLE TUMORZELLEN EINE AEROBE GLYKOLYSE IM GLEICHEN AUSMASS, ES GIBT UNTERSCHIEDE ZWISCHEN DEN VERSCHIEDENEN TUMOREN. DA DIE DIFFERENTIALWIRKUNG VON MELATONIN MIT UNTERSCHIEDLICHER PRODUKTION VON ROS ZU TUN HAT; IN DER ERWÄGUNG, DASS DIESE HAUPTSÄCHLICH IM OXIDATIVEN STOFFWECHSEL GEBILDET WERDEN; UND DASS TUMORZELLEN UNTERSCHIEDE IN DER ART DES BASALSTOFFWECHSELS HABEN, SCHLAGEN WIR VOR, DASS DIE UNTERSCHIEDLICHE WIRKUNG VON MELATONIN IN EINIGEN TUMOREN, DIE ZU ERHÖHTEM ROS UND ZELLTOD FÜHRT, NICHT AUF EINE ANDERE AKTION ALS INDOLAMINE ZURÜCKZUFÜHREN SEIN KÖNNTE, SONDERN AUF DEN UNTERSCHIEDLICHEN BASALSTOFFWECHSEL VON TUMORZELLEN. UNSERE HYPOTHESE IST, DASS MELATONIN IN IRGENDEINER WEISE, DIREKT ODER INDIREKT, ZU EINER VERÄNDERUNG DES TUMORMETABOLISMUS FÜHREN KÖNNTE, WODURCH ZELLEN MIT EINEM AUSGEPRÄGTEREN WARBURG-EFFEKT ZUR VERWENDUNG DES OXIDATIVEN STOFFWECHSELS GEZWUNGEN WERDEN. WENN DIES GESCHEHEN WÜRDE, WÜRDE ES DEN TRANSPORT VON ELEKTRONEN UND ROS ERHÖHEN, DIE FÜR DIE ZELLE SCHÄDLICH SEIN KÖNNTEN. NEBEN DEM VERSUCH, DIESE HYPOTHESE ZU BESTÄTIGEN, WERDEN WIR IN UNSEREM VORSCHLAG VERSUCHEN, ZU ENTSCHLÜSSELN, WAS DIE „SPEKULATUREN“ IN BIOLOGISCHER HINSICHT VON TUMORZELLEN EMPFINDLICH AUF DIESE ZYTOTOXISCHE WIRKUNG SIND. DIE TRANSKRIPTIONSFAKTOREN, DIE KEYLY DIESE VERÄNDERUNG DES STOFFWECHSELS IM TUMOR CELUAS (HIF 1 ALPHA ODER MTOR) REGULIEREN, SOWIE MEHRERE ENZYME, DIE MIT GLUKOSETRANSPORT, GLYKOLYSE UND KREBS-ZYKLUS INVOLVIERT SIND, ZUSÄTZLICH ZU TRANSKRIBIEREN, TUN DIES POSTTRASCRIPCIONELY DURCH MEHRERE MIRNA. AUCH BEI VERSCHIEDENEN TUMOREN IST DIE EXPRESSION UNTERSCHIEDLICH, UND ES GIBT BEREITS VERÖFFENTLICHUNGEN, DIE DARAUF HINDEUTEN, DASS MELATONIN MIRNAS REGULIERT. DAHER WERDEN WIR IN EINEM PANEL VON ZELLLINIEN, DIE ZU DEN BEIDEN GRUPPEN VON TUMOREN GEHÖREN, IN BEZUG AUF DIE WIRKUNG VON MELATONIN (INHIBITION DER PROLIFERATION VS. INDUKTION DES TODES), DIE ART DES BASALSTOFFWECHSELS UND DIE AUSWIRKUNGEN VON MELATONIN AUF IHN UNTERSUCHEN; UND DER AUSDRUCK VON MIRNAS BEZOGEN SIE AUF DIE METABOLISCHEN VERÄNDERUNGEN GEFUNDEN UND IHRE MÖGLICHE REGULIERUNG DURCH MELATONIN. SCHLIESSLICH WERDEN WIR VERSUCHEN, DIE ERGEBNISSE ZU BESTÄTIGEN, DIE IN CELUALS AUS PATIENTENTUMOREN GEFUNDEN WURDEN: GLIOBLASTOM (ZYTOSTATISCHE WIRKUNG) UND AKUTE MYELOISCHE LEUKÄMIE (ZYTOTOXIZITÄT). (German)
9 December 2021
0 references
MELATONINE IS EEN INDOLAMINE VAN NATUURLIJKE OORSPRONG DIE VERSCHILLENDE ANTITUMOREFFECTEN OP VERSCHILLENDE SOORTEN TUMOREN UITOEFENT, ZODAT IN DE MEESTE TUMORTYPEN HET CELPROLIFERATIE REMT, TERWIJL IN SOMMIGE HET DE DOOD VAN APOPTOSE, OF ZELFS AUTOFAGIE IN TUMORSTAMCELLEN VAN GLIOBLASTOOM VEROORZAAKT. PARADOXAAL GENOEG, TERWIJL IN DE TUMOREN WAARIN HET DE CELPROLIFERATIE REMT, DE REACTIEVE SOORTEN ZUURSTOF (ROS) VERMINDERT, IN DIE WAARIN HET DE DOOD VEROORZAAKT, NEEMT DEZE TOENAME TOE DIE VERANTWOORDELIJK IS VOOR HET CYTOTOXISCHE EFFECT. DIT PUNT IS OPVALLEND, AANGEZIEN IN VITRO MELATONINE IS AANGETOOND EEN KRACHTIGE ANTIOXIDANT TE ZIJN, EN EEN AANTAL VAN ZIJN BIOLOGISCHE EFFECTEN, WAARONDER REMMING VAN CELPROLIFERATIE IN VERSCHILLENDE TUMOREN, WORDEN GEMEDIEERD DOOR DIT ANTIOXIDANT EFFECT. DE MEESTE ROS IN DE CEL WORDEN GEGENEREERD TIJDENS METABOLISME IN MITOCHONDRIËN. TUMORCELLEN HEBBEN VERANDERINGEN IN HET METABOLISME, DUS ZE VERKRIJGEN VEEL VAN HUN ENERGIE DOOR FERMENTATIEF METABOLISME TEN NADELE VAN OXIDATIEVE METABOLISME. HET IS BEKEND ALS AEROBE GLYCOLYSE OF WARBURG EFFECT, ONDER ANDERE GEKENMERKT DOOR EEN VERHOOGD TRANSPORT VAN GLUCOSE IN DE CEL EN DE PRODUCTIE VAN LACTATIE. AAN DE ANDERE KANT, NIET ALLE TUMORCELLEN AANWEZIG AEROBE GLYCOLYSE IN DEZELFDE MATE, ZIJN ER VERSCHILLEN TUSSEN DE VERSCHILLENDE TUMOREN. AANGEZIEN HET DIFFERENTIËLE EFFECT VAN MELATONINE TE MAKEN HEEFT MET VERSCHILLENDE PRODUCTIE VAN ROS; OVERWEGENDE DAT DEZE HOOFDZAKELIJK IN OXIDATIEVE METABOLISME WORDEN GEVORMD; EN DAT TUMORCELLEN VERSCHILLEN HEBBEN IN HET TYPE BASAAL METABOLISME, STELLEN WE VOOR DAT HET VERSCHILLENDE EFFECT VAN MELATONINE IN SOMMIGE TUMOREN, HET VEROORZAKEN VAN VERHOOGDE ROS EN CELDOOD, NIET TE WIJTEN IS AAN EEN ANDERE ACTIE DAN INDOLAMINE, MAAR AAN HET VERSCHILLENDE BASALE METABOLISME VAN TUMORCELLEN. ONZE HYPOTHESE IS DAT MELATONINE OP DE EEN OF ANDERE MANIER, DIRECT OF INDIRECT, EEN VERANDERING IN TUMORMETABOLISME KAN VEROORZAKEN, WAARDOOR CELLEN MET EEN MEER UITGESPROKEN WARBURG-EFFECT OM OXIDATIEVE METABOLISME TE GEBRUIKEN. ALS DIT ZOU GEBEUREN, ZOU HET HET TRANSPORT VAN ELEKTRONEN EN ROS VERHOGEN, WAT SCHADELIJK ZOU KUNNEN ZIJN VOOR DE CEL. NAAST HET PROBEREN OM DEZE HYPOTHESE TE BEVESTIGEN, ZULLEN WE IN ONS VOORSTEL PROBEREN TE ONTCIJFEREN WAT DE „PECULIARITEITEN” ZIJN IN BIOLOGISCHE TERMEN VAN TUMORCELLEN DIE GEVOELIG ZIJN VOOR DIT CYTOTOXISCHE EFFECT. DE TRANSCRIPTIEFACTOREN DIE KEYLY DEZE VERANDERING VAN METABOLISME IN TUMOR CELUAS (HIF 1 ALPHA OF MTOR) REGULEREN, EVENALS VERSCHEIDENE ENZYMEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ GLUCOSETRANSPORT, GLYCOLYSE EN DE KREBS-CYCLUS, IN AANVULLING OP WORDEN GETRANSCRIBEERD, DOEN DIT POSTTRASCRIPCIONELY DOOR VERSCHEIDENE MIRNA. DE EXPRESSIE VAN DEZE IS OOK VERSCHILLEND IN VERSCHILLENDE TUMOREN, EN ER ZIJN AL PUBLICATIES DIE AANGEVEN DAT MELATONINE MIRNAS REGELT. DAAROM ZULLEN WE IN EEN PANEL VAN CELLIJNEN DIE TOT DE TWEE GROEPEN TUMOREN BEHOREN IN TERMEN VAN EFFECT VAN MELATONINE (REMMING VAN PROLIFERATIE VERSUS INDUCTIE VAN DE DOOD), HET TYPE BASAAL METABOLISME EN DE EFFECTEN VAN MELATONINE OP HET BESTUDEREN; EN DE EXPRESSIE VAN MIRNAS MET BETREKKING TOT DE METABOLE VERANDERINGEN GEVONDEN EN HUN MOGELIJKE REGULERING DOOR MELATONINE. TOT SLOT ZULLEN WE PROBEREN OM DE RESULTATEN GEVONDEN IN CELUALS GEËXTRAHEERD UIT PATIËNT TUMOREN TE BEVESTIGEN: GLIOBLASTOOM (CYTOSTATISCH EFFECT) EN ACUTE MYELOÏDE LEUKEMIE (CYTOTOXICITEIT). (Dutch)
17 December 2021
0 references
LA MELATONINA È UN'INDOLAMINA DI ORIGINE NATURALE CHE ESERCITA EFFETTI ANTITUMORALI DIVERSI SU DIVERSI TIPI DI TUMORI, IN MODO CHE NELLA MAGGIOR PARTE DEI TIPI TUMORALI INIBISCA LA PROLIFERAZIONE CELLULARE, MENTRE IN ALCUNI INDUCE LA MORTE DA APOPTOSI, O ANCHE AUTOFAGIA NELLE CELLULE STAMINALI TUMORALI DEL GLIOBLASTOMA. PARADOSSALMENTE, MENTRE NEI TUMORI IN CUI INIBISCE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE DIMINUISCE LA SPECIE REATTIVA DI OSSIGENO (ROS), IN QUELLI IN CUI INDUCE LA MORTE AUMENTA, QUESTO AUMENTO È RESPONSABILE DELL'EFFETTO CITOTOSSICO. QUESTO PUNTO È SORPRENDENTE, DAL MOMENTO CHE LA MELATONINA IN VITRO HA DIMOSTRATO DI ESSERE UN POTENTE ANTIOSSIDANTE, E MOLTI DEI SUOI EFFETTI BIOLOGICI, COMPRESA L'INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE CELLULARE IN DIVERSI TUMORI, SONO MEDIATI DA QUESTO EFFETTO ANTIOSSIDANTE. LA MAGGIOR PARTE DEI ROS NELLA CELLULA SONO GENERATI DURANTE IL METABOLISMO NEI MITOCONDRI. LE CELLULE TUMORALI HANNO ALTERAZIONI NEL METABOLISMO, QUINDI OTTENGONO GRAN PARTE DELLA LORO ENERGIA ATTRAVERSO IL METABOLISMO FERMENTATIVO A SCAPITO DEL METABOLISMO OSSIDATIVO. È NOTO COME GLICOLISI AEROBICA O EFFETTO WARBURG, CARATTERIZZATO TRA L'ALTRO DA UN AUMENTO DEL TRASPORTO DEL GLUCOSIO NELLA PRODUZIONE CELLULARE E DI LATTAZIONE. D'ALTRA PARTE, NON TUTTE LE CELLULE TUMORALI PRESENTANO GLICOLISI AEROBICA NELLA STESSA MISURA, CI SONO DIFFERENZE TRA I DIVERSI TUMORI. POICHÉ L'EFFETTO DIFFERENZIALE DELLA MELATONINA HA A CHE FARE CON UNA DIVERSA PRODUZIONE DI ROS; CHE SI FORMANO PRINCIPALMENTE NEL METABOLISMO OSSIDATIVO; E CHE LE CELLULE TUMORALI HANNO DIFFERENZE NEL TIPO DI METABOLISMO BASALE, PROPONIAMO CHE IL DIVERSO EFFETTO DELLA MELATONINA IN ALCUNI TUMORI, INDUCENDO UN AUMENTO DEL ROS E DELLA MORTE CELLULARE, POTREBBE ESSERE DOVUTO NON AD UN'AZIONE DIVERSA DALL'INDOLAMINA, MA AL DIVERSO METABOLISMO BASALE DELLE CELLULE TUMORALI. LA NOSTRA IPOTESI È CHE LA MELATONINA POTREBBE IN QUALCHE MODO, DIRETTAMENTE O INDIRETTAMENTE, INDURRE UN CAMBIAMENTO NEL METABOLISMO TUMORALE, COSTRINGENDO LE CELLULE CON UN EFFETTO WARBURG PIÙ MARCATO A UTILIZZARE IL METABOLISMO OSSIDATIVO. SE QUESTO DOVESSE ACCADERE, AUMENTEREBBE IL TRASPORTO DI ELETTRONI E ROS, CHE POTREBBE ESSERE DANNOSO PER LA CELLULA. OLTRE A CERCARE DI CONFERMARE QUESTA IPOTESI, NELLA NOSTRA PROPOSTA CERCHEREMO DI DECIFRARE QUALI SONO LE "PECULIARITÀ" IN TERMINI BIOLOGICI DELLE CELLULE TUMORALI SENSIBILI A QUESTO EFFETTO CITOTOSSICO. I FATTORI DI TRASCRIZIONE CHE KEYLY REGOLANO QUESTO CAMBIAMENTO DEL METABOLISMO NEL TUMORE CELUAS (HIF 1 ALFA O MTOR), COSÌ COME DIVERSI ENZIMI COINVOLTI NEL TRASPORTO DEL GLUCOSIO, GLICOLISI E IL CICLO DEI KREBS, OLTRE AD ESSERE TRASCRITTI, LO FANNO POSTTRASCRIPCIONELY ATTRAVERSO DIVERSI MIRNA. L'ESPRESSIONE DI QUESTI È ANCHE DIVERSA IN DIVERSI TUMORI, E CI SONO GIÀ PUBBLICAZIONI CHE INDICANO CHE LA MELATONINA REGOLA I MIRNAS. PERTANTO, STUDIEREMO IN UN PANNELLO DI LINEE CELLULARI APPARTENENTI AI DUE GRUPPI DI TUMORI IN TERMINI DI EFFETTO DELLA MELATONINA (INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE VS INDUZIONE DELLA MORTE), IL TIPO DI METABOLISMO BASALE E GLI EFFETTI DELLA MELATONINA SU DI ESSO; E L'ESPRESSIONE DEI MIRNA RELATIVI AI CAMBIAMENTI METABOLICI RISCONTRATI E ALLA LORO POSSIBILE REGOLAZIONE DA PARTE DELLA MELATONINA. INFINE, CERCHEREMO DI CONFERMARE I RISULTATI TROVATI NEI CELUALS ESTRATTI DAI TUMORI DEL PAZIENTE: GLIOBLASTOMA (EFFETTO CITOSTATICO) E LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA (CITOTOSSICITÀ). (Italian)
16 January 2022
0 references
MELATONIIN ON LOODUSLIKU PÄRITOLUGA INDOOLAMIIN, MILLEL ON ERINEVAD KASVAJAVASTASED TOIMED ERINEVAT TÜÜPI KASVAJATELE, NII ET ENAMIKUS KASVAJATÜÜPIDES PÄRSIB SEE RAKKUDE PROLIFERATSIOONI, SAMAS KUI MÕNES PÕHJUSTAB SEE SURMA APOPTOOSIST VÕI ISEGI AUTOFAAGIAST KASVAJA TÜVIRAKKUDES GLIOBLASTOOMI. PARADOKSAALSELT, SAMAL AJAL KUI KASVAJATES, KUS SEE PÄRSIB RAKKUDE PROLIFERATSIOONI, VÄHENDAB REAGEERIVAID HAPNIKULIIKE (ROS), NEIS, KUS SEE PÕHJUSTAB SURMA, SUURENDAB SEE SUURENEMINE TSÜTOTOKSILIST TOIMET. SEE PUNKT ON SILMATORKAV, KUNA IN VITRO MELATONIIN ON OSUTUNUD TUGEVAKS ANTIOKSÜDANDIKS JA SELLE ANTIOKSÜDANTSE TOIME KAUDU VAHENDATAKSE MITMEID SELLE BIOLOOGILISI TOIMEID, SEALHULGAS RAKKUDE PROLIFERATSIOONI PÄRSSIMIST MITMES KASVAJAS. ENAMIK RAKU ROS TEKIB MITOKONDRITE METABOLISMI KÄIGUS. KASVAJARAKKUDEL ON AINEVAHETUSE MUUTUSED, NII ET NAD SAAVAD SUURE OSA OMA ENERGIAST FERMENTATIIVSE AINEVAHETUSE KAUDU OKSÜDATIIVSE AINEVAHETUSE KAHJUKS. SEDA NIMETATAKSE AEROOBSEKS GLÜKOLÜÜSIKS VÕI WARBURGI TOIMEKS, MIDA ISELOOMUSTAB MUU HULGAS GLÜKOOSI SUURENENUD TRANSPORT RAKU JA LAKTATSIOONI PRODUKTSIOONI. TEISELT POOLT, MITTE KÕIK KASVAJARAKUD ESITADA AEROOBNE GLÜKOLÜÜS SAMAS ULATUSES ON ERINEVUSI ERINEVATE KASVAJATE. KUNA MELATONIINI ERINEV MÕJU ON SEOTUD MÜÜGITULUDE ERINEVA TOOTMISEGA; ARVESTADES, ET NEED MOODUSTUVAD PEAMISELT OKSÜDATIIVSES AINEVAHETUSES; JA ET KASVAJARAKUD ON ERINEVUSI TÜÜPI BASAAL AINEVAHETUST, TEEME ETTEPANEKU, ET ERINEV MÕJU MELATONIINI MÕNED KASVAJAD, PÕHJUSTADES SUURENENUD ROS JA RAKKUDE SURMA, VÕIB OLLA TINGITUD MITTE MUUD KUI INDOOLAMIIN, VAID ERINEVATE BASAAL AINEVAHETUS KASVAJA RAKUD. MEIE HÜPOTEES ON, ET MELATONIIN VÕIB MINGIL VIISIL, OTSESELT VÕI KAUDSELT, PÕHJUSTADA KASVAJA AINEVAHETUSE MUUTUST, SUNDIDES RAKKE, MILLEL ON MÄRGATAVAM WARBURGI TOIME, KASUTAMA OKSÜDATIIVSET AINEVAHETUST. KUI SEE JUHTUKS, SUURENDAKS SEE ELEKTRONIDE JA ROS-I TRANSPORTI, MIS VÕIB OLLA RAKULE KAHJULIK. LISAKS SELLELE, ET PÜÜDA SEDA HÜPOTEESI KINNITADA, PÜÜAME OMA ETTEPANEKUS DEŠIFREERIDA, MILLISED ON SELLE TSÜTOTOKSILISE MÕJU SUHTES TUNDLIKUD KASVAJARAKKUDE BIOLOOGILISED OMADUSED. TRANSKRIPTSIOONIFAKTORID, MIS KEYLY REGULEERIVAD SEDA AINEVAHETUSE MUUTUST KASVAJAS CELUAS (HIF 1 ALFA VÕI MTOR), SAMUTI MITMEID ENSÜÜME, MIS OSALEVAD GLÜKOOSI TRANSPORDIS, GLÜKOLÜÜSIS JA KREBSI TSÜKLIS, LISAKS TRANSKRIBEERIMISELE, TEEVAD SEDA POSTTRASCRIPCIONELY MITME MIRNA KAUDU. NENDE VÄLJENDUS ON KA ERINEVATES KASVAJATES ERINEV JA JUBA ON VÄLJAANDEID, MIS NÄITAVAD, ET MELATONIIN REGULEERIB MIRNASID. SEETÕTTU UURIME MELATONIINI TOIMET (PROLIFERATSIOONI PÄRSSIMINE VS SURMA INDUKTSIOON), BASAALSE METABOLISMI TÜÜPI JA MELATONIINI MÕJU SELLELE; JA MIRNA-DE VÄLJENDUS, MIS ON SEOTUD LEITUD METABOOLSETE MUUTUSTEGA JA NENDE VÕIMALIKU REGULEERIMISEGA MELATONIINI ABIL. LÕPUKS PÜÜAME KINNITADA TULEMUSED LEITUD CELUALS EKSTRAHEERITUD PATSIENDI KASVAJAD: GLIOBLASTOOM (TSÜTOSTAATILINE TOIME) JA ÄGE MÜELOIDNE LEUKEEMIA (TSÜTOTOKSILISUS). (Estonian)
4 August 2022
0 references
MELATONINAS YRA NATŪRALIOS KILMĖS INDOLAMINAS, KURIS DARO SKIRTINGĄ PRIEŠVĖŽINĮ POVEIKĮ ĮVAIRIŲ TIPŲ NAVIKAMS, TODĖL, KAD DAUGELYJE NAVIKŲ TIPŲ JIS SLOPINA LĄSTELIŲ PROLIFERACIJĄ, O KAI KURIOSE JIS SUKELIA MIRTĮ NUO APOPTOZĖS, AR NET AUTOFAGIJA NAVIKO KAMIENINĖSE LĄSTELĖSE GLIOBLASTOMA. PARADOKSALU, TAČIAU NAVIKUOSE, KURIUOSE JIS SLOPINA LĄSTELIŲ PROLIFERACIJĄ, SUMAŽĖJA REAKTYVIOS DEGUONIES RŪŠYS (ROS), O TOSE, KURIOSE JIS SUKELIA MIRTĮ, JIE PADIDĖJA, O ŠIS PADIDĖJIMAS YRA ATSAKINGAS UŽ CITOTOKSINĮ POVEIKĮ. ŠIS TAŠKAS YRA RYŠKUS, NES IN VITRO MELATONINAS BUVO ĮRODYTAS KAIP STIPRUS ANTIOKSIDANTAS, O KELETAS JO BIOLOGINIŲ POVEIKIŲ, ĮSKAITANT LĄSTELIŲ PROLIFERACIJOS SLOPINIMĄ KELIUOSE NAVIKUOSE, YRA SUSIJĘ SU ŠIUO ANTIOKSIDACINIU POVEIKIU. DAUGUMA LĄSTELIŲ ROS SUSIDARO METABOLIZMO MITOCHONDRIJOSE METU. NAVIKO LĄSTELĖS TURI METABOLIZMO POKYČIUS, TODĖL JIE GAUNA DIDELĘ DALĮ SAVO ENERGIJOS PER FERMENTACINĮ METABOLIZMĄ OKSIDACINIO METABOLIZMO NENAUDAI. JIS ŽINOMAS KAIP AEROBINĖ GLIKOLIZĖ ARBA WARBURG POVEIKIS, KURIAM, BE KITA KO, BŪDINGAS PADIDĖJĘS GLIUKOZĖS PERNEŠIMAS Į LĄSTELIŲ IR LAKTACIJOS GAMYBĄ. KITA VERTUS, NE VISOS NAVIKO LĄSTELĖS PATEIKIA AEROBINĘ GLIKOLIZĘ TOKIU PAČIU MASTU, YRA SKIRTUMŲ TARP SKIRTINGŲ NAVIKŲ. KADANGI MELATONINO DIFERENCINIS POVEIKIS SUSIJĘS SU SKIRTINGA PARDAVIMO PAJAMŲ GAMYBA; KADANGI JIE DAUGIAUSIA SUSIDARO OKSIDACINĖJE APYKAITOJE; IR KAD NAVIKO LĄSTELĖS TURI SKIRTUMUS BAZINIO METABOLIZMO TIPO, SIŪLOME, KAD SKIRTINGAS MELATONINO POVEIKIS KAI KURIEMS NAVIKAMS, SUKELIANTIS PADIDĖJUSIĄ ROS IR LĄSTELIŲ MIRTĮ, GALI BŪTI SUSIJĘS NE SU KITU VEIKSMU, NEI INDOLAMINU, BET SU SKIRTINGU NAVIKO LĄSTELIŲ BAZINIU METABOLIZMU. MŪSŲ HIPOTEZĖ YRA TA, KAD MELATONINAS TAM TIKRU BŪDU, TIESIOGIAI AR NETIESIOGIAI, GALI SUKELTI NAVIKO METABOLIZMO POKYČIUS, VERČIA LĄSTELES, TURINČIAS RYŠKESNĮ WARBURGO POVEIKĮ, NAUDOTI OKSIDACINĮ METABOLIZMĄ. JEI TAIP ATSITIKTŲ, TAI PADIDINTŲ ELEKTRONŲ IR ROS TRANSPORTAVIMĄ, KURIS GALĖTŲ BŪTI ŽALINGAS LĄSTELĖMS. BE TO, KAD BANDYTUME PATVIRTINTI ŠIĄ HIPOTEZĘ, MŪSŲ PASIŪLYME MES STENGSIMĖS IŠŠIFRUOTI, KOKIE YRA BIOLOGINIAI NAVIKO LĄSTELIŲ, JAUTRIŲ ŠIAM CITOTOKSINIAM POVEIKIUI, YPATUMAI. TRANSKRIPCIJOS VEIKSNIAI, KURIE KEYLY REGULIUOJA ŠĮ METABOLIZMO POKYTĮ NAVIKE CELUAS (HIF 1 ALFA ARBA MTOR), TAIP PAT KELI FERMENTAI, DALYVAUJANTYS GLIUKOZĖS PERNEŠIME, GLIKOLIZĖJE IR KREBS CIKLE, BE TRANSKRIPCIJOS, TAI DARO POSTTRASCRIPCIONELY PER KELETĄ MIRNA. JŲ IŠRAIŠKA TAIP PAT SKIRIASI SKIRTINGAIS NAVIKAIS, IR JAU YRA PUBLIKACIJŲ, RODANČIŲ, KAD MELATONINAS REGULIUOJA MIRNR. TODĖL MES TIRSIME LĄSTELIŲ LINIJŲ, PRIKLAUSANČIŲ DVIEM NAVIKŲ GRUPĖMS, GRUPĘ PAGAL MELATONINO POVEIKĮ (PROLIFERACIJOS SLOPINIMAS IR MIRTIES INDUKCIJA), BAZINIO METABOLIZMO TIPĄ IR MELATONINO POVEIKĮ JAM; IR MIRNR IŠRAIŠKA, SUSIJUSI SU NUSTATYTAIS METABOLINIAIS POKYČIAIS IR JŲ GALIMU REGULIAVIMU MELATONINU. GALIAUSIAI MES PASISTENGSIME PATVIRTINTI REZULTATUS, RASTUS CELUALS, IŠGAUTUS IŠ PACIENTŲ NAVIKŲ: GLIOBLASTOMA (CITOSTATINIS POVEIKIS) IR ŪMINĖ MIELOIDINĖ LEUKEMIJA (CITOTOKSIŠKUMAS). (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
MELATONIN JE INDOLAMIN PRIRODNOG PODRIJETLA KOJI IMA RAZLIČITE ANTITUMORSKE UČINKE NA RAZLIČITE VRSTE TUMORA, TAKO DA U VEĆINI TIPOVA TUMORA INHIBIRA PROLIFERACIJU STANICA, DOK U NEKIMA IZAZIVA SMRT OD APOPTOZE, ILI ČAK AUTOFAGIJU U TUMORSKIM MATIČNIM STANICAMA GLIOBLASTOMA. PARADOKSALNO, DOK U TUMORIMA U KOJIMA INHIBIRA PROLIFERACIJU STANICA SMANJUJE REAKTIVNE VRSTE KISIKA (ROS), U ONIMA U KOJIMA IZAZIVA SMRT POVEĆAVA IH, TO POVEĆANJE JE ODGOVORNO ZA CITOTOKSIČAN UČINAK. OVA TOČKA JE UPEČATLJIVA, BUDUĆI DA JE IN VITRO MELATONIN POKAZAO SNAŽAN ANTIOKSIDANS, A NEKOLIKO NJEGOVIH BIOLOŠKIH UČINAKA, UKLJUČUJUĆI INHIBICIJU STANIČNE PROLIFERACIJE U NEKOLIKO TUMORA, POSREDOVANO JE OVIM ANTIOKSIDATIVNIM UČINKOM. VEĆINA ROS-A U STANICI GENERIRA SE TIJEKOM METABOLIZMA U MITOHONDRIJI. TUMORSKE STANICE IMAJU PROMJENE U METABOLIZMU, TAKO DA DOBIVAJU MNOGO SVOJE ENERGIJE PUTEM FERMENTATIVNOG METABOLIZMA NA ŠTETU OKSIDATIVNOG METABOLIZMA. POZNAT JE KAO AEROBNA GLIKOLIZA ILI WARBURGOV UČINAK, KARAKTERIZIRAN, MEĐU OSTALIM, POVEĆANIM PRIJENOSOM GLUKOZE U PROIZVODNJU STANICA I DOJENJA. S DRUGE STRANE, NISU SVE TUMORSKE STANICE PRISUTNE AEROBNE GLIKOLIZE U ISTOJ MJERI, POSTOJE RAZLIKE IZMEĐU RAZLIČITIH TUMORA. BUDUĆI DA DIFERENCIJALNI UČINAK MELATONINA IMA VEZE S RAZLIČITOM PROIZVODNJOM ROS-A; BUDUĆI DA SE ONE UGLAVNOM STVARAJU U OKSIDATIVNOM METABOLIZMU; I DA TUMORSKE STANICE IMAJU RAZLIKE U VRSTI BAZALNOG METABOLIZMA, PREDLAŽEMO DA RAZLIČITI UČINAK MELATONINA U NEKIM TUMORIMA, INDUCIRAJUĆI POVEĆANU ROS I STANIČNU SMRT, MOŽE BITI POSLJEDICA DJELOVANJA KOJE NIJE INDOLAMIN, VEĆ ZBOG RAZLIČITOG BAZALNOG METABOLIZMA TUMORSKIH STANICA. NAŠA HIPOTEZA JE DA MELATONIN MOŽE NA NEKI NAČIN, IZRAVNO ILI NEIZRAVNO, IZAZVATI PROMJENU U METABOLIZMU TUMORA, PRISILJAVAJUĆI STANICE S IZRAŽENIJIM WARBURGOVIM UČINKOM NA KORIŠTENJE OKSIDATIVNOG METABOLIZMA. AKO SE TO DOGODI, TO BI POVEĆALO TRANSPORT ELEKTRONA I ROS-A, ŠTO BI MOGLO BITI ŠTETNO ZA ĆELIJU. OSIM ŠTO POKUŠAVAMO POTVRDITI OVU HIPOTEZU, U NAŠEM ĆEMO PRIJEDLOGU POKUŠATI DEŠIFRIRATI KOJE SU „PEKULIJARNOSTI” U BIOLOŠKOM SMISLU TUMORSKIH STANICA OSJETLJIVIH NA OVAJ CITOTOKSIČNI UČINAK. TRANSKRIPCIJSKI ČIMBENICI KOJI KEYLY REGULIRAJU OVU PROMJENU METABOLIZMA U TUMORU CELUAS (HIF 1 ALFA ILI MTOR), KAO I NEKOLIKO ENZIMA UKLJUČENIH U TRANSPORT GLUKOZE, GLIKOLIZU I KREBS CIKLUS, OSIM ŠTO SE TRANSKRIBIRAJU, TO ČINE POSTTRASCRIPCIONELY KROZ NEKOLIKO MIRNA. IZRAZ OVIH TAKOĐER JE RAZLIČIT U RAZLIČITIM TUMORIMA, A VEĆ POSTOJE PUBLIKACIJE KOJE UKAZUJU NA TO DA MELATONIN REGULIRA MIRNA. STOGA ĆEMO PROUČAVATI NA PLOČI STANIČNIH LINIJA KOJE PRIPADAJU DVIJE SKUPINE TUMORA U SMISLU UČINKA MELATONINA (INHIBICIJA PROLIFERACIJE VS INDUKCIJE SMRTI), VRSTA BAZALNOG METABOLIZMA I UČINAKA MELATONINA NA NJEGA; I IZRAŽAVANJE MIRNA KOJE IH POVEZUJU S METABOLIČKIM PROMJENAMA KOJE SU PRONAĐENE I NJIHOVOM MOGUĆOM REGULACIJOM MELATONINA. KONAČNO, POKUŠAT ĆEMO POTVRDITI REZULTATE PRONAĐENE U CELUALS IZVAĐENIM IZ TUMORA PACIJENATA: GLIOBLASTOM (CITOSTATSKI UČINAK) I AKUTNA MIJELOIČNA LEUKEMIJA (CITOTOKSIČNOST). (Croatian)
4 August 2022
0 references
Η ΜΕΛΑΤΟΝΊΝΗ ΕΊΝΑΙ ΜΙΑ ΙΝΔΟΛΑΜΊΝΗ ΦΥΣΙΚΉΣ ΠΡΟΈΛΕΥΣΗΣ ΠΟΥ ΑΣΚΕΊ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΈΣ ΑΝΤΙΚΑΡΚΙΝΙΚΈΣ ΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΎΣ ΤΎΠΟΥΣ ΌΓΚΩΝ, ΈΤΣΙ ΏΣΤΕ ΣΤΟΥΣ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΟΥΣ ΤΎΠΟΥΣ ΌΓΚΩΝ ΑΝΑΣΤΈΛΛΕΙ ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ, ΕΝΏ ΣΕ ΚΆΠΟΙΟΥΣ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΘΆΝΑΤΟ ΑΠΌ ΑΠΌΠΤΩΣΗ, Ή ΑΚΌΜΗ ΚΑΙ ΑΥΤΟΦΑΓΊΑ ΣΕ ΒΛΑΣΤΟΚΎΤΤΑΡΑ ΌΓΚΟΥ ΤΟΥ ΓΛΟΙΟΒΛΆΣΤΩΜΑ. ΠΑΡΑΔΌΞΩΣ, ΕΝΏ ΣΤΟΥΣ ΌΓΚΟΥΣ ΣΤΟΥΣ ΟΠΟΊΟΥΣ ΑΝΑΣΤΈΛΛΕΙ ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΜΕΙΏΝΕΙ ΤΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΙΚΆ ΕΊΔΗ ΟΞΥΓΌΝΟΥ (ROS), ΣΕ ΕΚΕΊΝΑ ΣΤΑ ΟΠΟΊΑ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΤΟ ΘΆΝΑΤΟ ΤΑ ΑΥΞΆΝΕΙ, Η ΑΎΞΗΣΗ ΑΥΤΉ ΕΊΝΑΙ ΥΠΕΎΘΥΝΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΉ ΕΠΊΔΡΑΣΗ. ΑΥΤΌ ΤΟ ΣΗΜΕΊΟ ΕΊΝΑΙ ΕΝΤΥΠΩΣΙΑΚΌ, ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ IN VITRO ΜΕΛΑΤΟΝΊΝΗ ΈΧΕΙ ΑΠΟΔΕΙΧΘΕΊ ΌΤΙ ΕΊΝΑΙ ΈΝΑ ΙΣΧΥΡΌ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΌ, ΚΑΙ ΑΡΚΕΤΈΣ ΑΠΌ ΤΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΈΣ ΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ ΤΗΣ, ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΈΝΗΣ ΤΗΣ ΑΝΑΣΤΟΛΉΣ ΤΟΥ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΎ ΣΕ ΑΡΚΕΤΟΎΣ ΌΓΚΟΥΣ, ΔΙΑΜΕΣΟΛΑΒΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΑΥΤΌ ΤΟ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΌ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ. ΤΑ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΑ ROS ΣΤΟ ΚΎΤΤΑΡΟ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΙ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΎ ΣΤΑ ΜΙΤΟΧΌΝΔΡΙΑ. ΤΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ ΈΧΟΥΝ ΜΕΤΑΒΟΛΈΣ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌ, ΈΤΣΙ ΑΠΟΚΤΟΎΝ ΜΕΓΆΛΟ ΜΈΡΟΣ ΤΗΣ ΕΝΈΡΓΕΙΆΣ ΤΟΥΣ ΜΈΣΩ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΎ ΤΗΣ ΖΎΜΩΣΗΣ ΣΕ ΒΆΡΟΣ ΤΟΥ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟΎ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΎ. ΕΊΝΑΙ ΓΝΩΣΤΌ ΩΣ ΑΕΡΌΒΙΑ ΓΛΥΚΌΛΥΣΗ Ή ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ WARBURG, ΠΟΥ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΖΕΤΑΙ ΜΕΤΑΞΎ ΆΛΛΩΝ ΑΠΌ ΑΥΞΗΜΈΝΗ ΜΕΤΑΦΟΡΆ ΓΛΥΚΌΖΗΣ ΣΤΗΝ ΠΑΡΑΓΩΓΉ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΚΑΙ ΓΑΛΟΥΧΊΑΣ. ΑΠΌ ΤΗΝ ΆΛΛΗ ΠΛΕΥΡΆ, ΔΕΝ ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΌΛΑ ΤΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΆΖΟΥΝ ΑΕΡΌΒΙΑ ΓΛΥΚΌΛΥΣΗ ΣΤΟΝ ΊΔΙΟ ΒΑΘΜΌ, ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΔΙΑΦΟΡΈΣ ΜΕΤΑΞΎ ΤΩΝ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΏΝ ΌΓΚΩΝ. ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ Η ΔΙΑΦΟΡΙΚΉ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΜΕΛΑΤΟΝΊΝΗΣ ΣΧΕΤΊΖΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΉ ΠΑΡΑΓΩΓΉ ROS· ΛΑΜΒΆΝΟΝΤΑΣ ΥΠΌΨΗ ΌΤΙ ΑΥΤΆ ΣΧΗΜΑΤΊΖΟΝΤΑΙ ΚΥΡΊΩΣ ΜΕ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΌ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌ· ΚΑΙ ΌΤΙ ΤΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ ΈΧΟΥΝ ΔΙΑΦΟΡΈΣ ΣΤΟΝ ΤΎΠΟ ΤΟΥ ΒΑΣΙΚΟΎ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΎ, ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΌΤΙ Η ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΉ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΜΕΛΑΤΟΝΊΝΗΣ ΣΕ ΟΡΙΣΜΈΝΟΥΣ ΌΓΚΟΥΣ, ΠΡΟΚΑΛΏΝΤΑΣ ΑΥΞΗΜΈΝΟ ROS ΚΑΙ ΚΥΤΤΑΡΙΚΌ ΘΆΝΑΤΟ, ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΕ ΝΑ ΟΦΕΊΛΕΤΑΙ ΌΧΙ ΣΕ ΜΙΑ ΔΡΆΣΗ ΆΛΛΗ ΑΠΌ ΤΗΝ ΙΝΔΟΛΑΜΊΝΗ, ΑΛΛΆ ΣΤΟ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΌ ΒΑΣΙΚΌ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΙΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ. Η ΥΠΌΘΕΣΉ ΜΑΣ ΕΊΝΑΙ ΌΤΙ Η ΜΕΛΑΤΟΝΊΝΗ ΜΠΟΡΕΊ ΜΕ ΚΆΠΟΙΟ ΤΡΌΠΟ, ΆΜΕΣΑ Ή ΈΜΜΕΣΑ, ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΈΣΕΙ ΜΙΑ ΑΛΛΑΓΉ ΣΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌ ΤΟΥ ΌΓΚΟΥ, ΑΝΑΓΚΆΖΟΝΤΑΣ ΤΑ ΚΎΤΤΑΡΑ ΜΕ ΜΙΑ ΠΙΟ ΈΝΤΟΝΗ ΕΠΊΔΡΑΣΗ WARBURG ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΎΝ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΌ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌ. ΑΝ ΑΥΤΌ ΣΥΜΒΕΊ, ΘΑ ΑΥΞΗΘΕΊ Η ΜΕΤΑΦΟΡΆ ΗΛΕΚΤΡΟΝΊΩΝ ΚΑΙ ROS, ΤΑ ΟΠΟΊΑ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΕΊΝΑΙ ΕΠΙΒΛΑΒΉ ΓΙΑ ΤΟ ΚΎΤΤΑΡΟ. ΕΚΤΌΣ ΑΠΌ ΤΗΝ ΠΡΟΣΠΆΘΕΙΑ ΕΠΙΒΕΒΑΊΩΣΗΣ ΑΥΤΉΣ ΤΗΣ ΥΠΌΘΕΣΗΣ, ΣΤΗΝ ΠΡΌΤΑΣΉ ΜΑΣ ΘΑ ΠΡΟΣΠΑΘΉΣΟΥΜΕ ΝΑ ΑΠΟΚΡΥΠΤΟΓΡΑΦΉΣΟΥΜΕ ΠΟΙΕΣ ΕΊΝΑΙ ΟΙ «ΠΟΙΌΤΗΤΕΣ» ΑΠΌ ΒΙΟΛΟΓΙΚΉ ΆΠΟΨΗ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΙΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΕΥΑΊΣΘΗΤΑ ΣΕ ΑΥΤΌ ΤΟ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΌ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ. ΟΙ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉΣ ΠΟΥ KEYLY ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΑΥΤΉ ΤΗΝ ΑΛΛΑΓΉ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΎ ΣΤΟΝ ΌΓΚΟ CELUAS (HIF 1 ΆΛΦΑ Ή MTOR), ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΔΙΆΦΟΡΑ ΈΝΖΥΜΑ ΠΟΥ ΕΜΠΛΈΚΟΝΤΑΙ ΣΤΗ ΜΕΤΑΦΟΡΆ ΓΛΥΚΌΖΗΣ, ΤΗ ΓΛΥΚΌΛΥΣΗ ΚΑΙ ΤΟΝ ΚΎΚΛΟ KREBS, ΕΚΤΌΣ ΑΠΌ ΤΗ ΜΕΤΑΓΡΑΦΉ, ΚΆΝΟΥΝ ΈΤΣΙ POSTTRASCRIPCIONELY ΜΈΣΩ ΑΡΚΕΤΏΝ MIRNA. Η ΈΚΦΡΑΣΗ ΑΥΤΏΝ ΕΊΝΑΙ ΕΠΊΣΗΣ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΉ ΣΕ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΎΣ ΌΓΚΟΥΣ, ΚΑΙ ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΉΔΗ ΔΗΜΟΣΙΕΎΣΕΙΣ ΠΟΥ ΔΕΊΧΝΟΥΝ ΌΤΙ Η ΜΕΛΑΤΟΝΊΝΗ ΡΥΘΜΊΖΕΙ ΤΑ MIRNAS. ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΉΣΟΥΜΕ ΣΕ ΜΙΑ ΟΜΆΔΑ ΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΣΕΙΡΏΝ ΠΟΥ ΑΝΉΚΟΥΝ ΣΤΙΣ ΔΎΟ ΟΜΆΔΕΣ ΌΓΚΩΝ ΌΣΟΝ ΑΦΟΡΆ ΤΗΝ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΜΕΛΑΤΟΝΊΝΗΣ (ΑΝΑΣΤΟΛΉ ΤΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΎ ΈΝΑΝΤΙ ΤΗΣ ΕΠΑΓΩΓΉΣ ΤΟΥ ΘΑΝΆΤΟΥ), ΤΟΝ ΤΎΠΟ ΤΟΥ ΒΑΣΙΚΟΎ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΎ ΚΑΙ ΤΙΣ ΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ ΤΗΣ ΜΕΛΑΤΟΝΊΝΗΣ ΣΕ ΑΥΤΌ. ΚΑΙ Η ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΩΝ MIRNAS ΠΟΥ ΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΙΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΈΣ ΑΛΛΑΓΈΣ ΠΟΥ ΒΡΈΘΗΚΑΝ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΙΘΑΝΉ ΡΎΘΜΙΣΗ ΤΟΥΣ ΑΠΌ ΜΕΛΑΤΟΝΊΝΗ. ΤΈΛΟΣ, ΘΑ ΠΡΟΣΠΑΘΉΣΟΥΜΕ ΝΑ ΕΠΙΒΕΒΑΙΏΣΟΥΜΕ ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΠΟΥ ΒΡΈΘΗΚΑΝ ΣΤΟ CELUALS ΠΟΥ ΕΞΆΓΕΤΑΙ ΑΠΌ ΌΓΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΏΝ: ΓΛΟΙΟΒΛΆΣΤΩΜΑ (ΚΥΤΟΣΤΑΤΙΚΉ ΕΠΊΔΡΑΣΗ) ΚΑΙ ΟΞΕΊΑ ΜΥΕΛΟΓΕΝΉΣ ΛΕΥΧΑΙΜΊΑ (ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΌΤΗΤΑ). (Greek)
4 August 2022
0 references
MELATONÍN JE INDOLAMÍN PRÍRODNÉHO PÔVODU, KTORÝ MÁ RÔZNE PROTINÁDOROVÉ ÚČINKY NA RÔZNE TYPY NÁDOROV, TAKŽE VO VÄČŠINE TYPOV NÁDOROV INHIBUJE PROLIFERÁCIU BUNIEK, ZATIAĽ ČO V NIEKTORÝCH INDUKUJE SMRŤ Z APOPTÓZY, ALEBO DOKONCA AUTOFÁGIA V NÁDOROVÝCH KMEŇOVÝCH BUNKÁCH GLIOBLASTÓMU. PARADOXNE, ZATIAĽ ČO V NÁDOROCH, V KTORÝCH INHIBUJE PROLIFERÁCIU BUNIEK, ZNIŽUJE REAKTÍVNE DRUHY KYSLÍKA (ROS), V TÝCH, V KTORÝCH INDUKUJE SMRŤ ICH ZVYŠUJE, TOTO ZVÝŠENIE JE ZODPOVEDNÉ ZA CYTOTOXICKÝ ÚČINOK. TENTO BOD JE POZORUHODNÝ, PRETOŽE IN VITRO MELATONÍN SA UKÁZAL AKO SILNÝ ANTIOXIDANT A NIEKTORÉ Z JEHO BIOLOGICKÝCH ÚČINKOV, VRÁTANE INHIBÍCIE PROLIFERÁCIE BUNIEK V NIEKOĽKÝCH NÁDOROCH, SÚ SPROSTREDKOVANÉ TÝMTO ANTIOXIDAČNÝM ÚČINKOM. VÄČŠINA ROS V BUNKE SA VYTVÁRA POČAS METABOLIZMU V MITOCHONDRIÁCH. NÁDOROVÉ BUNKY MAJÚ ZMENY V METABOLIZME, TAKŽE ZÍSKAVAJÚ VEĽKÚ ČASŤ SVOJEJ ENERGIE PROSTREDNÍCTVOM FERMENTAČNÉHO METABOLIZMU NA ÚKOR OXIDAČNÉHO METABOLIZMU. JE ZNÁMY AKO AERÓBNA GLYKOLÝZA ALEBO WARBURGOV ÚČINOK, CHARAKTERIZOVANÝ OKREM INÉHO ZVÝŠENÝM TRANSPORTOM GLUKÓZY DO BUNIEK A TVORBY LAKTÁCIE. NA DRUHEJ STRANE, NIE VŠETKY NÁDOROVÉ BUNKY PRÍTOMNÉ AERÓBNA GLYKOLÝZA V ROVNAKOM ROZSAHU, EXISTUJÚ ROZDIELY MEDZI RÔZNYMI NÁDORMI. KEĎŽE DIFERENCIÁLNY ÚČINOK MELATONÍNU SÚVISÍ S ODLIŠNOU PRODUKCIOU ROS; KEĎŽE TIETO SA TVORIA NAJMÄ V OXIDAČNOM METABOLIZME; A ŽE NÁDOROVÉ BUNKY MAJÚ ROZDIELY V TYPE BAZÁLNEHO METABOLIZMU, NAVRHUJEME, ŽE ODLIŠNÝ ÚČINOK MELATONÍNU V NIEKTORÝCH NÁDOROCH, VYVOLÁVAJÚCI ZVÝŠENÝ ROS A BUNKOVÚ SMRŤ, BY MOHOL BYŤ SPÔSOBENÝ INÝM ÚČINKOM AKO INDOLAMÍNOM, ALE RÔZNYM BAZÁLNYM METABOLIZMOM NÁDOROVÝCH BUNIEK. NAŠA HYPOTÉZA JE, ŽE MELATONÍN MÔŽE NEJAKÝM SPÔSOBOM, PRIAMO ALEBO NEPRIAMO, VYVOLAŤ ZMENU V METABOLIZME NÁDORU, NÚTIŤ BUNKY S VÝRAZNEJŠÍM WARBURGOVÝM ÚČINKOM POUŽÍVAŤ OXIDAČNÝ METABOLIZMUS. AK BY SA TAK STALO, ZVÝŠILO BY TO PRENOS ELEKTRÓNOV A ROS, KTORÉ BY MOHLI BYŤ ŠKODLIVÉ PRE BUNKU. OKREM TOHO, ŽE SA SNAŽÍ POTVRDIŤ TÚTO HYPOTÉZU, V NAŠOM NÁVRHU SA BUDEME SNAŽIŤ DEŠIFROVAŤ, AKÉ SÚ „ZVLÁŠTNOSTI“ Z BIOLOGICKÉHO HĽADISKA NÁDOROVÝCH BUNIEK CITLIVÝCH NA TENTO CYTOTOXICKÝ ÚČINOK. TRANSKRIPČNÉ FAKTORY, KTORÉ KEYLY REGULUJÚ TÚTO ZMENU METABOLIZMU V NÁDORE CELUAS (HIF 1 ALFA ALEBO MTOR), AKO AJ NIEKOĽKO ENZÝMOV PODIEĽAJÚCICH SA NA TRANSPORTE GLUKÓZY, GLYKOLÝZE A KREBSOVOM CYKLE, OKREM TOHO, ŽE SÚ PREPÍSANÉ, TAK ROBIA POSTTRASCRIPCIONELY CEZ NIEKOĽKO MIRNY. VYJADRENIE TÝCHTO JE TIEŽ ODLIŠNÉ V RÔZNYCH NÁDOROCH, A TAM SÚ UŽ PUBLIKÁCIE NAZNAČUJÚCE, ŽE MELATONÍN REGULUJE MIRNA. PRETO BUDEME ŠTUDOVAŤ V PANELI BUNKOVÝCH LÍNIÍ PATRIACICH DO DVOCH SKUPÍN NÁDOROV Z HĽADISKA ÚČINKU MELATONÍNU (INHIBÍCIA PROLIFERÁCIE VS INDUKCIA SMRTI), TYPU BAZÁLNEHO METABOLIZMU A ÚČINKOV MELATONÍNU NA NEHO; A VYJADRENIE MIRNA SÚVISIACICH SO ZISTENÝMI METABOLICKÝMI ZMENAMI A ICH PRÍPADNOU REGULÁCIOU MELATONÍNOM. NAKONIEC SA POKÚSIME POTVRDIŤ VÝSLEDKY NÁJDENÉ V CELUALS EXTRAHOVANÝCH Z NÁDOROV PACIENTOV: GLIOBLASTÓM (CYTOSTATICKÝ ÚČINOK) A AKÚTNA MYELOIDNÁ LEUKÉMIA (CYTOTOXICITA). (Slovak)
4 August 2022
0 references
MELATONIINI ON LUONNOLLISTA ALKUPERÄÄ OLEVA INDOLAMIINI, JOKA VAIKUTTAA ERILAISIIN KASVAIMIIN, JOTEN USEIMMISSA KASVAINTYYPEISSÄ SE ESTÄÄ SOLUJEN PROLIFERAATIOTA, KUN TAAS JOISSAKIN SE AIHEUTTAA KUOLEMAN APOPTOOSIN TAI JOPA AUTOFAGIAN KASVAIMEN KANTASOLUISSA GLIOBLASTOOMASSA. PARADOKSAALISESTI, VAIKKA KASVAIMISSA, JOISSA SE ESTÄÄ SOLUJEN PROLIFERAATIO VÄHENTÄÄ REAKTIIVISIA LAJEJA HAPPEA (ROS), NIISSÄ, JOISSA SE AIHEUTTAA KUOLEMAN LISÄÄ NIITÄ, TÄMÄ KASVU ON VASTUUSSA SYTOTOKSINEN VAIKUTUS. TÄMÄ KOHTA ON SILMIINPISTÄVÄÄ, KOSKA IN VITRO MELATONIININ ON OSOITETTU OLEVAN VOIMAKAS ANTIOKSIDANTTI, JA MONET SEN BIOLOGISET VAIKUTUKSET, MUKAAN LUKIEN SOLUJEN PROLIFERAATION ESTÄMINEN USEISSA KASVAIMISSA, VÄLITTÄVÄT TÄMÄN ANTIOKSIDANTTIVAIKUTUKSEN. SUURIN OSA SOLUSSA OLEVISTA ROS:ISTA SYNTYY MITOKONDRIOIDEN METABOLIAN AIKANA. KASVAINSOLUILLA ON MUUTOKSIA AINEENVAIHDUNTAAN, JOTEN NE SAAVAT PALJON ENERGIAA FERMENTATIIVISEN AINEENVAIHDUNNAN KAUTTA OKSIDATIIVISEN AINEENVAIHDUNNAN KUSTANNUKSELLA. SITÄ KUTSUTAAN AEROBISEKSI GLYKOLYYSIKSI TAI WARBURGIN VAIKUTUKSEKSI, JOLLE ON OMINAISTA MUUN MUASSA GLUKOOSIN LISÄÄNTYNYT KULJETUS SOLU- JA IMETYSTUOTANTOON. TOISAALTA KAIKKI KASVAINSOLUT EIVÄT SISÄLLÄ AEROBISTA GLYKOLYYSIÄ SAMASSA MÄÄRIN, ERI KASVAINTEN VÄLILLÄ ON EROJA. KOSKA MELATONIININ ERILAINEN VAIKUTUS LIITTYY ROS: N ERILAISEEN TUOTANTOON; OTTAA HUOMIOON, ETTÄ NE MUODOSTUVAT PÄÄASIASSA HAPETTUVASSA METABOLIASSA; JA ETTÄ KASVAINSOLUILLA ON EROJA PERUSAINEENVAIHDUNNAN TYYPISSÄ, EHDOTAMME, ETTÄ MELATONIININ ERILAINEN VAIKUTUS JOISSAKIN KASVAIMISSA, MIKÄ AIHEUTTAA LISÄÄNTYNEEN ROS: N JA SOLUKUOLEMAN, VOISI JOHTUA MUUSTA TOIMINNASTA KUIN INDOLAMIINISTA, VAAN KASVAINSOLUJEN ERI POHJAMETABOLIASTA. MEIDÄN HYPOTEESI ON, ETTÄ MELATONIINI VOI JOLLAKIN TAVALLA, SUORAAN TAI EPÄSUORASTI, AIHEUTTAA MUUTOKSEN KASVAIMEN AINEENVAIHDUNTAA, PAKOTTAA SOLUJA ENEMMÄN MERKITTY WARBURG VAIKUTUS KÄYTTÄÄ OKSIDATIIVISTA AINEENVAIHDUNTAA. JOS NÄIN TAPAHTUISI, SE LISÄISI ELEKTRONIEN JA ROS: N KULJETUSTA, MIKÄ VOISI OLLA HAITALLISTA SOLULLE. SEN LISÄKSI, ETTÄ YRITÄMME VAHVISTAA TÄMÄN HYPOTEESIN, EHDOTUKSEMME YRITÄMME SELVITTÄÄ, MITKÄ OVAT TÄMÄN SYTOTOKSISEN VAIKUTUKSEN BIOLOGISESTI HERKÄT KASVAINSOLUT. TRANSKRIPTIOTEKIJÄT, JOTKA KEYLY SÄÄTELEVÄT TÄTÄ METABOLIAN MUUTOSTA KASVAIMESSA CELUAS (HIF 1 ALFA TAI MTOR), SEKÄ USEITA ENTSYYMEJÄ, JOTKA OSALLISTUVAT GLUKOOSIN KULJETUKSEEN, GLYKOLYYSIIN JA KREBS-SYKLIIN, SEN LISÄKSI, ETTÄ NE ON TRANSKRIPTIOTTU, TEKEVÄT NIIN POSTTRASCRIPCIONELY KAUTTA USEITA MIRNA. NÄIDEN ILMAISU ON MYÖS ERILAINEN ERI KASVAIMISSA, JA ON JO JULKAISUJA, JOTKA OSOITTAVAT, ETTÄ MELATONIINI SÄÄTELEE MIRNA: TA. SIKSI TUTKIMME PANEELISSA SOLULINJOJA, JOTKA KUULUVAT KAHTEEN KASVAINRYHMÄÄN MELATONIININ VAIKUTUKSEN (PROLIFERAATIO VS. KUOLEMAN INDUKTIO), PERUSAINEENVAIHDUNNAN TYYPPI JA MELATONIININ VAIKUTUKSET SIIHEN; JA MIRNA:IDEN ILMENTYMÄ, JOKA LIITTYY MELATONIININ LÖYTÄMIIN METABOLISIIN MUUTOKSIIN JA NIIDEN MAHDOLLISEEN SÄÄTELYYN. LOPUKSI YRITÄMME VAHVISTAA TULOKSET, JOTKA LÖYTYIVÄT CELUALS-POTILASKASVAIMISTA: GLIOBLASTOOMA (SYTOSTAATTINEN VAIKUTUS) JA AKUUTTI MYELOOINEN LEUKEMIA (SYTOTOKSISUUS). (Finnish)
4 August 2022
0 references
MELATONINA JEST INDOLAMINĄ POCHODZENIA NATURALNEGO, KTÓRA WYWIERA RÓŻNE DZIAŁANIE PRZECIWNOWOTWOROWE NA RÓŻNE RODZAJE NOWOTWORÓW, TAK ŻE W WIĘKSZOŚCI TYPÓW NOWOTWORÓW HAMUJE PROLIFERACJĘ KOMÓREK, PODCZAS GDY W NIEKTÓRYCH INDUKUJE ŚMIERĆ Z APOPTOZY, A NAWET AUTOFAGIA W KOMÓRKACH MACIERZYSTYCH GUZA GLEJAKA. PARADOKSALNIE, PODCZAS GDY W NOWOTWORACH, W KTÓRYCH HAMUJE PROLIFERACJĘ KOMÓREK ZMNIEJSZA REAKTYWNE GATUNKI TLENU (ROS), W TYCH, W KTÓRYCH INDUKUJE ŚMIERĆ, ZWIĘKSZA JE, WZROST TEN JEST ODPOWIEDZIALNY ZA DZIAŁANIE CYTOTOKSYCZNE. TEN PUNKT JEST UDERZAJĄCY, PONIEWAŻ IN VITRO MELATONINA OKAZAŁA SIĘ SILNYM PRZECIWUTLENIACZEM, A KILKA Z JEJ SKUTKÓW BIOLOGICZNYCH, W TYM HAMOWANIE PROLIFERACJI KOMÓREK W KILKU NOWOTWORACH, JEST POŚREDNIKIEM TEGO EFEKTU ANTYOKSYDACYJNEGO. WIĘKSZOŚĆ ROS W KOMÓRCE SĄ GENEROWANE PODCZAS METABOLIZMU W MITOCHONDRIACH. KOMÓRKI NOWOTWOROWE MAJĄ ZMIANY W METABOLIZMIE, WIĘC UZYSKUJĄ DUŻĄ CZĘŚĆ SWOJEJ ENERGII POPRZEZ METABOLIZM FERMENTACYJNY ZE SZKODĄ DLA METABOLIZMU OKSYDACYJNEGO. ZNANY JEST JAKO GLIKOLIZA TLENOWA LUB EFEKT WARBURGA, CHARAKTERYZUJĄCY SIĘ M.IN. ZWIĘKSZONYM TRANSPORTEM GLUKOZY DO KOMÓREK I PRODUKCJI LAKTACJI. Z DRUGIEJ STRONY, NIE WSZYSTKIE KOMÓRKI NOWOTWOROWE OBECNE GLIKOLIZA TLENOWA W TYM SAMYM STOPNIU, ISTNIEJĄ RÓŻNICE MIĘDZY RÓŻNYMI NOWOTWORAMI. PONIEWAŻ EFEKT RÓŻNICOWY MELATONINY MA ZWIĄZEK Z RÓŻNĄ PRODUKCJĄ ROS; MAJĄC NA UWADZE, ŻE POWSTAJĄ ONE GŁÓWNIE W METABOLIZMIE OKSYDACYJNYM; I ŻE KOMÓRKI NOWOTWOROWE MAJĄ RÓŻNICE W RODZAJU PODSTAWOWEGO METABOLIZMU, PROPONUJEMY, ABY RÓŻNE DZIAŁANIE MELATONINY W NIEKTÓRYCH NOWOTWORACH, INDUKUJĄCE ZWIĘKSZONE ROS I ŚMIERĆ KOMÓREK, MOŻE BYĆ SPOWODOWANE NIE DZIAŁANIEM INNYM NIŻ INDOLAMINA, ALE INNYM PODSTAWOWYM METABOLIZMEM KOMÓREK NOWOTWOROWYCH. NASZA HIPOTEZA JEST TAKA, ŻE MELATONINA MOŻE W JAKIŚ SPOSÓB, BEZPOŚREDNIO LUB POŚREDNIO, WYWOŁYWAĆ ZMIANY W METABOLIZMIE NOWOTWORÓW, ZMUSZAJĄC KOMÓRKI Z BARDZIEJ WYRAŹNYM EFEKTEM WARBURGA DO STOSOWANIA METABOLIZMU OKSYDACYJNEGO. GDYBY TAK SIĘ STAŁO, ZWIĘKSZYŁOBY TO TRANSPORT ELEKTRONÓW I ROS, CO MOGŁOBY BYĆ SZKODLIWE DLA KOMÓRKI. OPRÓCZ PRÓBY POTWIERDZENIA TEJ HIPOTEZY, W NASZEJ PROPOZYCJI POSTARAMY SIĘ ROZSZYFROWAĆ, JAKIE SĄ „WŁAŚCIWOŚCI” W KATEGORIACH BIOLOGICZNYCH KOMÓREK NOWOTWOROWYCH WRAŻLIWYCH NA TO DZIAŁANIE CYTOTOKSYCZNE. CZYNNIKI TRANSKRYPCYJNE, KTÓRE KEYLY REGULUJĄ TĘ ZMIANĘ METABOLIZMU W GUZIE CELUAS (HIF 1 ALFA LUB MTOR), A TAKŻE KILKA ENZYMÓW ZAANGAŻOWANYCH W TRANSPORT GLUKOZY, GLIKOLIZĘ I CYKL KREBSA, OPRÓCZ TRANSKRYPCJI, ZRÓB TO POSTTRASCRIPCIONELY PRZEZ KILKA MIRNA. ICH EKSPRESJA JEST RÓWNIEŻ INNA W RÓŻNYCH NOWOTWORACH, I ISTNIEJĄ JUŻ PUBLIKACJE WSKAZUJĄCE, ŻE MELATONINA REGULUJE MIRNA. DLATEGO BĘDZIEMY BADAĆ W PANELU LINII KOMÓRKOWYCH NALEŻĄCYCH DO DWÓCH GRUP NOWOTWORÓW POD WZGLĘDEM WPŁYWU MELATONINY (HAMOWANIE PROLIFERACJI VS INDUKCJI ŚMIERCI), RODZAJU PODSTAWOWEGO METABOLIZMU I WPŁYWU MELATONINY NA NIĄ; I EKSPRESJA MIRNA ODNOSZĄCEGO SIĘ DO ZMIAN METABOLICZNYCH I ICH EWENTUALNEGO UREGULOWANIA PRZEZ MELATONINĘ. WRESZCIE, POSTARAMY SIĘ POTWIERDZIĆ WYNIKI ZNALEZIONE W CELUALS EKSTRAHOWANE Z GUZÓW PACJENTA: GLEJAK (DZIAŁANIE CYTOSTATYCZNE) I OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (CYTOTOKSYCZNOŚĆ). (Polish)
4 August 2022
0 references
A MELATONIN EGY TERMÉSZETES EREDETŰ INDOLAMIN, AMELY KÜLÖNBÖZŐ DAGANATELLENES HATÁSOKAT FEJT KI A DAGANATOK KÜLÖNBÖZŐ TÍPUSAIRA, ÍGY A LEGTÖBB TUMORTÍPUSBAN GÁTOLJA A SEJTPROLIFERÁCIÓT, MÍG EGYESEKBEN HALÁLT OKOZ AZ APOPTÓZISBAN, VAGY AKÁR AUTOPHAGIA A GLIOBLASTOMA TUMOR ŐSSEJTEKBEN. PARADOX MÓDON, MÍG A DAGANATOKBAN, AMELYEKBEN GÁTOLJA A SEJTPROLIFERÁCIÓT, CSÖKKENTI AZ OXIGÉN REAKTÍV FAJÁT (ROS), AZOKBAN, AMELYEKBEN HALÁLT OKOZ, NÖVELI ŐKET, EZ A NÖVEKEDÉS FELELŐS A CITOTOXIKUS HATÁSÉRT. EZ A PONT FELTŰNŐ, MIVEL IN VITRO MELATONIN KIMUTATTÁK, HOGY EGY ERŐS ANTIOXIDÁNS, ÉS SZÁMOS BIOLÓGIAI HATÁSA, BELEÉRTVE A GÁTLÁS SEJTPROLIFERÁCIÓ TÖBB DAGANAT, KÖZVETÍTI EZ AZ ANTIOXIDÁNS HATÁS. A LEGTÖBB ROS A SEJT METABOLIZMUSA SORÁN KELETKEZIK MITOKONDRIUMOKBAN. A TUMORSEJTEK METABOLIZMUSA MEGVÁLTOZIK, ÍGY AZ OXIDATÍV METABOLIZMUS KÁRÁRA ERJEDÉSES METABOLIZMUSSAL JUTNAK ENERGIÁJUKHOZ. AEROB GLIKOLÍZISKÉNT VAGY WARBURG-HATÁSKÉNT ISMERT, AMELYET TÖBBEK KÖZÖTT A GLÜKÓZ SEJT- ÉS LAKTÁCIÓS TERMELÉSBE TÖRTÉNŐ FOKOZOTT SZÁLLÍTÁSA JELLEMEZ. MÁSRÉSZT, NEM MINDEN TUMOR SEJTEK JELEN AEROB GLIKOLÍZIS UGYANOLYAN MÉRTÉKBEN, VANNAK KÜLÖNBSÉGEK A KÜLÖNBÖZŐ DAGANATOK. MIVEL A MELATONIN DIFFERENCIÁLT HATÁSA A ROS KÜLÖNBÖZŐ ELŐÁLLÍTÁSÁVAL FÜGG ÖSSZE; MIVEL EZEK FŐKÉNT OXIDATÍV METABOLIZMUSBAN KÉPZŐDNEK; ÉS HOGY A TUMORSEJTEK ELTÉRŐEK A BAZÁLIS METABOLIZMUS TÍPUSÁBAN, AZT JAVASOLJUK, HOGY A MELATONIN KÜLÖNBÖZŐ HATÁSA EGYES DAGANATOKBAN, AMELYEK FOKOZOTT ROS-T ÉS SEJTHALÁLOT IDÉZNEK ELŐ, NEM AZ INDOLAMINTÓL ELTÉRŐ HATÁSNAK, HANEM A TUMORSEJTEK KÜLÖNBÖZŐ BAZÁLIS METABOLIZMUSÁNAK TUDHATÓ BE. A FELTÉTELEZÉSÜNK AZ, HOGY A MELATONIN VALAMILYEN MÓDON, KÖZVETLENÜL VAGY KÖZVETVE A TUMOR METABOLIZMUSÁNAK VÁLTOZÁSÁT IDÉZHETI ELŐ, ARRA KÉNYSZERÍTVE A SEJTEKET, HOGY JELENTŐSEBB WARBURG-HATÁSSAL RENDELKEZZENEK AZ OXIDATÍV METABOLIZMUS HASZNÁLATÁRA. HA EZ MEGTÖRTÉNNE, NÖVELNÉ AZ ELEKTRONOK ÉS A ROS SZÁLLÍTÁSÁT, AMI KÁROS LEHET A SEJTRE. AMELLETT, HOGY MEGPRÓBÁLJUK MEGERŐSÍTENI EZT A HIPOTÉZIST, JAVASLATUNKBAN MEGPRÓBÁLJUK MEGFEJTENI, HOGY MIK A „PECULIARITIES” BIOLÓGIAI ÉRTELEMBEN A TUMORSEJTEK ÉRZÉKENYEK ERRE A CITOTOXIKUS HATÁSRA. AZOK A TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK, AMELYEK KEYLY SZABÁLYOZZÁK EZT AZ ANYAGCSERE-VÁLTOZÁST A CELUAS TUMORBAN (HIF 1 ALFA VAGY MTOR), VALAMINT A GLÜKÓZTRANSZPORTBAN, GLIKOLÍZISBEN ÉS A KREBS-CIKLUSBAN RÉSZT VEVŐ SZÁMOS ENZIMEN, AMELLETT, HOGY ÁTÍRJÁK ŐKET, A POSTTRASCRIPCIONELY-T TÖBB MIRNÁN KERESZTÜL IS TESZIK. EZEK KIFEJEZŐDÉSE KÜLÖNBÖZŐ DAGANATOKBAN IS KÜLÖNBÖZIK, ÉS MÁR VANNAK OLYAN KIADVÁNYOK, AMELYEK AZT JELZIK, HOGY A MELATONIN SZABÁLYOZZA A MIRNS-EKET. EZÉRT A DAGANATOK KÉT CSOPORTJÁBA TARTOZÓ SEJTVONALAK PANELJÉBEN FOGUNK TANULMÁNYOZNI A MELATONIN (A PROLIFERÁCIÓ GÁTLÁSA KONTRA HALÁL INDUKCIÓJA), A BAZÁLIS METABOLIZMUS TÍPUSA ÉS A MELATONIN HATÁSA TEKINTETÉBEN; ÉS A MIRNS-EK KIFEJEZŐDÉSE, AMI A TALÁLT METABOLIKUS VÁLTOZÁSOKHOZ ÉS A MELATONIN LEHETSÉGES SZABÁLYOZÁSÁHOZ KAPCSOLÓDIK. VÉGÜL MEGPRÓBÁLJUK MEGERŐSÍTENI A BETEGEK TUMORAIBÓL KIVONT CELUALS-BAN TALÁLT EREDMÉNYEKET: GLIOBLASTOMA (CITOSZTATIKUS HATÁS) ÉS AKUT MYELOID LEUKÉMIA (CITOTOXICITÁS). (Hungarian)
4 August 2022
0 references
MELATONIN JE INDOLAMIN PŘÍRODNÍHO PŮVODU, KTERÝ MÁ RŮZNÉ PROTINÁDOROVÉ ÚČINKY NA RŮZNÉ TYPY NÁDORŮ, TAKŽE VE VĚTŠINĚ TYPŮ NÁDORŮ INHIBUJE PROLIFERACI BUNĚK, ZATÍMCO V NĚKTERÝCH INDUKUJE SMRT Z APOPTÓZY, NEBO DOKONCE AUTOFAGIE V NÁDOROVÝCH KMENOVÝCH BUŇKÁCH GLIOBLASTOMU. PARADOXNĚ, ZATÍMCO U NÁDORŮ, VE KTERÝCH INHIBUJE PROLIFERACI BUNĚK, SNIŽUJE REAKTIVNÍ DRUH KYSLÍKU (ROS), U TĚCH, VE KTERÝCH VYVOLÁVÁ SMRT, ZVYŠUJE JE, COŽ JE ZODPOVĚDNÉ ZA CYTOTOXICKÝ ÚČINEK. TENTO BOD JE POZORUHODNÝ, PROTOŽE BYLO PROKÁZÁNO, ŽE MELATONIN IN VITRO JE SILNÝ ANTIOXIDANT A NĚKTERÉ JEHO BIOLOGICKÉ ÚČINKY, VČETNĚ INHIBICE BUNĚČNÉ PROLIFERACE V NĚKOLIKA NÁDORECH, JSOU ZPROSTŘEDKOVANY TÍMTO ANTIOXIDAČNÍM ÚČINKEM. VĚTŠINA ROS V BUŇCE JE GENEROVÁNA BĚHEM METABOLISMU V MITOCHONDRII. NÁDOROVÉ BUŇKY MAJÍ ZMĚNY METABOLISMU, TAKŽE ZÍSKÁVAJÍ VELKOU ČÁST SVÉ ENERGIE PROSTŘEDNICTVÍM FERMENTATIVNÍHO METABOLISMU NA ÚKOR OXIDATIVNÍHO METABOLISMU. JE ZNÁM JAKO AEROBNÍ GLYKOLÝZA NEBO WARBURGŮV EFEKT, CHARAKTERIZOVANÝ MIMO JINÉ ZVÝŠENÝM TRANSPORTEM GLUKÓZY DO BUŇKY A VÝROBOU LAKTACE. NA DRUHOU STRANU, NE VŠECHNY NÁDOROVÉ BUŇKY PŘEDSTAVUJÍ AEROBNÍ GLYKOLÝZU VE STEJNÉM ROZSAHU, EXISTUJÍ ROZDÍLY MEZI RŮZNÝMI NÁDORY. VZHLEDEM K TOMU, ŽE ROZDÍLNÝ ÚČINEK MELATONINU SOUVISÍ S RŮZNOU VÝROBOU ROS; VZHLEDEM K TOMU, ŽE SE VYTVÁŘEJÍ PŘEDEVŠÍM V OXIDAČNÍM METABOLISMU; A ŽE NÁDOROVÉ BUŇKY MAJÍ ROZDÍLY V TYPU BAZÁLNÍHO METABOLISMU, NAVRHUJEME, ABY ODLIŠNÝ ÚČINEK MELATONINU U NĚKTERÝCH NÁDORŮ, KTERÝ VYVOLÁVÁ ZVÝŠENOU ROS A BUNĚČNOU SMRT, MOHL BÝT ZPŮSOBEN NE JINÝM ÚČINKEM NEŽ INDOLAMINEM, ALE RŮZNÝM BAZÁLNÍM METABOLISMU NÁDOROVÝCH BUNĚK. NAŠE HYPOTÉZA JE TAKOVÁ, ŽE MELATONIN BY MOHL NĚJAKÝM ZPŮSOBEM, PŘÍMO ČI NEPŘÍMO, VYVOLAT ZMĚNU METABOLISMU NÁDORŮ A NUTIT BUŇKY S VÝRAZNĚJŠÍM WARBURGOVÝM EFEKTEM K POUŽITÍ OXIDATIVNÍHO METABOLISMU. POKUD BY SE TO STALO, ZVÝŠILO BY TO PŘENOS ELEKTRONŮ A ROS, KTERÉ BY MOHLY BÝT ŠKODLIVÉ PRO BUŇKU. KROMĚ POKUSU O POTVRZENÍ TÉTO HYPOTÉZY SE V NAŠEM NÁVRHU POKUSÍME DEŠIFROVAT, JAKÉ JSOU „TYPY“ V BIOLOGICKÉM SMYSLU NÁDOROVÝCH BUNĚK CITLIVÝCH NA TENTO CYTOTOXICKÝ ÚČINEK. TRANSKRIPČNÍ FAKTORY, KTERÉ KEYLY REGULUJÍ TUTO ZMĚNU METABOLISMU V NÁDORU CELUAS (HIF 1 ALFA NEBO MTOR), STEJNĚ JAKO NĚKOLIK ENZYMŮ ZAPOJENÝCH DO TRANSPORTU GLUKÓZY, GLYKOLÝZY A KREBSOVA CYKLU, KROMĚ TOHO, ŽE JSOU PŘEPISOVÁNY, TAK ČINÍ POSTTRASCRIPCIONELY PROSTŘEDNICTVÍM NĚKOLIKA MIRNY. JEJICH VYJÁDŘENÍ SE TAKÉ LIŠÍ V RŮZNÝCH NÁDORECH A JIŽ EXISTUJÍ PUBLIKACE NAZNAČUJÍCÍ, ŽE MELATONIN REGULUJE MIRNA. PROTO BUDEME STUDOVAT V PANELU BUNĚČNÝCH LINIÍ PATŘÍCÍCH DO DVOU SKUPIN NÁDORŮ Z HLEDISKA ÚČINKU MELATONINU (INHIBICE PROLIFERACE VS INDUKCE SMRTI), TYPU BAZÁLNÍHO METABOLISMU A ÚČINKŮ MELATONINU NA NĚJ; A VYJÁDŘENÍ MIRNA, KTERÉ SE JICH TÝKAJÍ METABOLICKÝCH ZMĚN ZJIŠTĚNÝCH A JEJICH MOŽNÉ REGULACE MELATONINEM. NAKONEC SE POKUSÍME POTVRDIT VÝSLEDKY NALEZENÉ V CELUALS EXTRAHOVANÝCH Z NÁDORŮ PACIENTŮ: GLIOBLASTOM (CYTOSTATICKÝ ÚČINEK) A AKUTNÍ MYELOIDNÍ LEUKÉMIE (CYTOTOXICITA). (Czech)
4 August 2022
0 references
MELATONĪNS IR DABISKAS IZCELSMES INDOLAMĪNS, KAS RADA ATŠĶIRĪGU PRETVĒŽA IEDARBĪBU UZ DAŽĀDA VEIDA AUDZĒJIEM, TĀPĒC, KA LIELĀKAJĀ DAĻĀ AUDZĒJU VEIDU TAS KAVĒ ŠŪNU PROLIFERĀCIJU, BET DAŽOS TAS IZRAISA NĀVI NO APOPTOZES VAI PAT AUTOFĀGIJAS AUDZĒJA CILMES ŠŪNĀS GLIOBLASTOMA. PARADOKSĀLI, KAMĒR AUDZĒJI, KUROS TAS KAVĒ ŠŪNU PROLIFERĀCIJU, SAMAZINA REAKTĪVĀS SKĀBEKĻA (ROS) SUGAS, TAJĀS, KURĀS TAS IZRAISA NĀVI, TO PALIELINA, ŠIS PIEAUGUMS IR ATBILDĪGS PAR CITOTOKSISKO IEDARBĪBU. ŠIS PUNKTS IR PĀRSTEIDZOŠS, JO IN VITRO MELATONĪNS IR PIERĀDĪTS KĀ SPĒCĪGS ANTIOKSIDANTS, UN VAIRĀKI NO TĀS BIOLOĢISKAJIEM EFEKTIEM, IESKAITOT ŠŪNU PROLIFERĀCIJAS KAVĒŠANU VAIRĀKOS AUDZĒJOS, IR SAISTĪTI AR ŠO ANTIOKSIDANTU IEDARBĪBU. LIELĀKĀ DAĻA ROS ŠŪNĀ RODAS METABOLISMA LAIKĀ MITOHONDRIJOS. AUDZĒJA ŠŪNAS IR IZMAIŅAS VIELMAIŅĀ, TĀPĒC VIŅI IEGŪST DAUDZ SAVAS ENERĢIJAS, IZMANTOJOT FERMENTATĪVO METABOLISMU, KAITĒJOT OKSIDATĪVAJAM METABOLISMAM. TAS IR PAZĪSTAMS KĀ AEROBĀ GLIKOLĪZE VAI WARBURG EFEKTS, KAM CITA STARPĀ RAKSTURĪGA PASTIPRINĀTA GLIKOZES TRANSPORTĒŠANA UZ ŠŪNU UN LAKTĀCIJAS RAŽOŠANU. NO OTRAS PUSES, NE VISAS AUDZĒJA ŠŪNAS RADA AEROBO GLIKOLĪZI TĀDĀ PAŠĀ MĒRĀ, IR ATŠĶIRĪBAS STARP DAŽĀDIEM AUDZĒJIEM. TĀ KĀ MELATONĪNA ATŠĶIRĪGAJAI IETEKMEI IR JĀBŪT SAISTĪTAI AR ATŠĶIRĪGU ROS RAŽOŠANU; TĀ KĀ TIE GALVENOKĀRT VEIDOJAS OKSIDATĪVĀ VIELMAIŅĀ; UN KA AUDZĒJA ŠŪNAS IR ATŠĶIRĪBAS VEIDA BAZĀLO VIELMAIŅU, MĒS IEROSINĀM, KA ATŠĶIRĪGA IETEKME MELATONĪNA DAŽOS AUDZĒJOS, KAS IZRAISA PAAUGSTINĀTU ROS UN ŠŪNU NĀVI, VARĒTU BŪT SAISTĪTS NEVIS AR DARBĪBU, KAS NAV INDOLAMĪNS, BET AR DAŽĀDU BAZĀLO VIELMAIŅU AUDZĒJA ŠŪNU. MŪSU HIPOTĒZE IR TĀDA, KA MELATONĪNS KAUT KĀDĀ VEIDĀ TIEŠI VAI NETIEŠI VAR IZRAISĪT IZMAIŅAS AUDZĒJU METABOLISMĀ, LIEKOT ŠŪNĀM AR IZTEIKTĀKU WARBURG EFEKTU IZMANTOT OKSIDATĪVO METABOLISMU. JA TAS NOTIKTU, TAS PALIELINĀTU ELEKTRONU UN ROS TRANSPORTU, KAS VARĒTU KAITĒT ŠŪNAI. PAPILDUS TAM, LAI MĒĢINĀTU APSTIPRINĀT ŠO HIPOTĒZI, MŪSU PRIEKŠLIKUMĀ MĒS CENTĪSIMIES ATŠIFRĒT, KĀDAS IR “PEKULIARITĀTES” BIOLOĢISKAJĀ ZIŅĀ AUDZĒJA ŠŪNĀS, KAS IR JUTĪGAS PRET ŠO CITOTOKSISKO EFEKTU. TRANSKRIPCIJAS FAKTORI, KAS KEYLY REGULĒ ŠĪS METABOLISMA IZMAIŅAS CELUAS AUDZĒJĀ (HIF 1 ALFA VAI MTOR), KĀ ARĪ VAIRĀKI FERMENTI, KAS IESAISTĪTI GLIKOZES TRANSPORTĀ, GLIKOLĪZĒ UN KREBS CIKLĀ, PAPILDUS TRANSKRIBĒŠANAI TO DARA AR VAIRĀKIEM MIRNA. TO IZPAUSME IR ATŠĶIRĪGA ARĪ DAŽĀDOS AUDZĒJOS, UN JAU IR PUBLIKĀCIJAS, KAS NORĀDA, KA MELATONĪNS REGULĒ MIRNS. TĀPĒC MĒS PĒTĪSIM ŠŪNU LĪNIJU PANELI, KAS PIEDER PIE DIVĀM AUDZĒJU GRUPĀM, ATTIECĪBĀ UZ MELATONĪNA IEDARBĪBU (PROLIFERĀCIJAS KAVĒŠANA PRET NĀVES INDUKCIJU), BAZĀLĀ METABOLISMA VEIDU UN MELATONĪNA IETEKMI UZ TO; UN MIRNS IZTEIKSME, KAS TOS SAISTA AR KONSTATĒTAJĀM VIELMAIŅAS IZMAIŅĀM UN TO IESPĒJAMO REGULĒJUMU AR MELATONĪNU. VISBEIDZOT, MĒS CENTĪSIMIES APSTIPRINĀT REZULTĀTUS, KAS ATRODAMI CELUALS, KAS IEGŪTI NO PACIENTU AUDZĒJIEM: GLIOBLASTOMA (CITOSTATISKA IEDARBĪBA) UN AKŪTA MIELOLEIKOZE (CITOTOKSICITĀTE). (Latvian)
4 August 2022
0 references
IS INDOLAMINE DE BHUNADH NÁDÚRTHA É MELATONIN A CHUIREANN ÉIFEACHTAÍ ÉAGSÚLA ANTITUMOR AR CHINEÁLACHA ÉAGSÚLA SIADAÍ, IONAS GO GCUIREANN SÉ BAC AR IOMADÚ CILLE SA CHUID IS MÓ DE NA CINEÁLACHA MEALL, AGUS GO SPREAGANN SÉ BÁS Ó APOPTOSIS, NÓ FIÚ AUTOPHAGIA I NGASCHEALL MEALL GLIOBLASTOMA. GO PARADOXICALLY, CÉ GO LAGHDAÍONN NA SIADAÍ INA GCUIREANN SÉ BAC AR IOMADÚ CILLE AN SPEICEAS IMOIBRÍOCH OCSAIGINE (ROS), SNA CINN INA SPREAGANN SÉ BÁS, MÉADAÍONN AN MÉADÚ SEO FREAGRACH AS AN ÉIFEACHT CHÍTEATOCSAINEACH. TÁ AN POINTE SEO BUAILTE, ÓS RUD É GO BHFUIL SÉ LÉIRITHE GO BHFUIL MELATONIN IN VITRO INA ANTIOXIDANT POTENT, AGUS TÁ ROINNT DÁ ÉIFEACHTAÍ BITHEOLAÍOCHA, LENA N-ÁIRÍTEAR COSC AR IOMADÚ CILLE I ROINNT SIADAÍ, IDIRGHABHÁIL AG AN ÉIFEACHT FRITHOCSAÍDEACH SEO. GINTEAR AN CHUID IS MÓ DE ROS SA CHILL LE LINN MEITIBILEACHTA I MITOCHONDRIA. TÁ ATHRUITHE MEITIBILEACHTA AG CEALLA MEALL, MAR SIN FAIGHEANN SIAD CUID MHAITH DÁ GCUID FUINNIMH TRÍ MHEITIBILEACHT CHOIPTHEACH CHUN DOCHAR A DHÉANAMH DO MHEITIBILEACHT OCSAÍDIÚCHÁIN. TUGTAR GLYCOLYSIS AERÓBACH NÓ ÉIFEACHT WARBURG AIR, ARB IAD IS SAINAIRÍONNA I MEASC DAOINE EILE IOMPAR MÉADAITHE GLÚCÓIS ISTEACH SA TÁIRGEADH CILLE AGUS LACHTAITHE. AR AN LÁIMH EILE, NÍL GACH CEALLA MEALL I LÁTHAIR GLYCOLYSIS AERÓBACH A MHÉID CÉANNA, TÁ DIFRÍOCHTAÍ IDIR NA SIADAÍ ÉAGSÚLA. ÓS RUD É GO GCAITHFIDH ÉIFEACHT DHIFREÁLACH MELATONIN A DHÉANAMH LE TÁIRGEADH DIFRIÚIL ROS; DE BHRÍ GO BHFUIL SIAD SIN DÉANTA DEN CHUID IS MÓ I MEITIBILEACHT OCSAÍDIÚCHÁIN; AGUS GO BHFUIL DIFRÍOCHTAÍ AG CEALLA MEALL I GCINEÁL MEITIBILEACHT BASAL, MOLAIMID GO BHFÉADFADH ÉIFEACHT ÉAGSÚIL MELATONIN I ROINNT SIADAÍ, AG SPREAGADH ROS AGUS BÁS CILLE MÉADAITHE, A BHEITH MAR GHEALL AR GHNÍOMH SEACHAS INDOLAMINE, ACH AR MHEITIBILEACHT BASAL ÉAGSÚLA NA GCEALL MEALL. IS É ÁR HIPITÉIS GO BHFÉADFADH MELATONIN AR BHEALACH ÉIGIN, GO DÍREACH NÓ GO HINDÍREACH, A BHEITH INDUCING ATHRÚ I MEITIBILEACHT MEALL, FORCING CEALLA A BHFUIL ÉIFEACHT WARBURG NÍOS MARCÁILTE A ÚSÁID MEITIBILEACHT OCSAÍDIÚCHÁIN. DÁ DTARLÓDH SÉ SEO, MHÉADÓDH SÉ IOMPAR LEICTREON AGUS ROS, RUD A D’FHÉADFADH A BHEITH DÍOBHÁLACH DON CHILL. CHOMH MAITH LE BHEITH AG IARRAIDH AN HIPITÉIS SEO A DHEIMHNIÚ, DÉANFAIMID IARRACHT NA “PECULIARITIES” A DHÍSCAOILEADH I DTÉARMAÍ BITHEOLAÍOCHA NA GCEALL MEALL ATÁ ÍOGAIR DON ÉIFEACHT CYTOTOXIC SEO. NA FACHTÓIRÍ TRASCRÍOBH A RIALAÍONN KEYLY AN T-ATHRÚ MEITIBILEACHTA I CELUAS MEALL (HIF 1 ALFA NÓ MTOR), CHOMH MAITH LE ROINNT EINSÍMÍ A BHFUIL BAINT ACU LE HIOMPAR GLÚCÓIS, GLYCOLYSIS AGUS AN TIMTHRIALL KREBS, CHOMH MAITH LE BHEITH TRAS-SCRÍOFA, É SIN A DHÉANAMH POSTTRASCRIPCIONELY TRÍ MIRNA ÉAGSÚLA. TÁ LÉIRIÚ NA NITHE SIN DIFRIÚIL FREISIN I SIADAÍ ÉAGSÚLA, AGUS TÁ FOILSEACHÁIN ANN CHEANA A THUGANN LE FIOS GO RIALAÍONN MELATONIN MIRNAS. DÁ BHRÍ SIN, DÉANFAIMID STAIDÉAR I BPAINÉAL LÍNTE CILLE A BHAINEANN LEIS AN DÁ GHRÚPA DE SIADAÍ I DTÉARMAÍ ÉIFEACHT MELATONIN (TOIRMEASC AR IOMADÚ VS IONDUCHTÚ BÁIS), AN CINEÁL MEITIBILEACHTA BASAL AGUS ÉIFEACHTAÍ MELATONIN AIR; AGUS CUR IN IÚL MIRNANNA A BHAINEANN LEIS NA HATHRUITHE MEITIBILEACHA A AIMSÍODH AGUS LEIS AN RIALACHÁN A D’FHÉADFADH A BHEITH ANN AG MELATONIN. AR DEIREADH, DÉANFAIMID IARRACHT NA TORTHAÍ A FHAIGHTEAR I CELUALS A BHAINTEAR AS SIADAÍ OTHAR A DHEARBHÚ: GLIOBLASTOMA (ÉIFEACHT CÍTE STATACH) AGUS LEUCEEMIA GÉARMHÍOCHAINE MYELOID (CYTOTOXICITY). (Irish)
4 August 2022
0 references
MELATONIN JE INDOLAMIN NARAVNEGA IZVORA, KI IMA RAZLIČNE ANTITUMORSKE UČINKE NA RAZLIČNE VRSTE TUMORJEV, TAKO DA PRI VEČINI TIPOV TUMORJEV ZAVIRA CELIČNO PROLIFERACIJO, V NEKATERIH PA POVZROČI SMRT ZARADI APOPTOZE ALI CELO AVTOFAGIJE V TUMORSKIH MATIČNIH CELICAH GLIOBLASTOMA. PARADOKSALNO, MEDTEM KO V TUMORJIH, PRI KATERIH ZAVIRA PROLIFERACIJO CELIC, ZMANJŠA REAKTIVNE VRSTE KISIKA (ROS), PRI TISTIH, PRI KATERIH POVZROČA SMRT, JIH POVEČA, TO POVEČANJE PA JE ODGOVORNO ZA CITOTOKSIČNI UČINEK. TA TOČKA JE OSUPLJIVA, SAJ SE JE IN VITRO MELATONIN IZKAZAL ZA MOČNEGA ANTIOKSIDANTA, ŠTEVILNI NJEGOVI BIOLOŠKI UČINKI, VKLJUČNO Z ZAVIRANJEM PROLIFERACIJE CELIC V VEČ TUMORJIH, PA SO POSREDOVANI S TEM ANTIOKSIDATIVNIM UČINKOM. VEČINA ROS V CELICI NASTANE MED PRESNOVO V MITOHONDRIJIH. TUMORSKE CELICE IMAJO SPREMEMBE V PRESNOVI, TAKO DA PRIDOBIJO VELIKO SVOJE ENERGIJE S FERMENTATIVNIM PRESNOVO NA ŠKODO OKSIDATIVNE PRESNOVE. ZNAN JE KOT AEROBNA GLIKOLIZA ALI WARBURGOV UČINEK, ZA KATEREGA JE MED DRUGIM ZNAČILEN POVEČAN TRANSPORT GLUKOZE V CELIČNO PROIZVODNJO IN DOJENJE. PO DRUGI STRANI PA VSE TUMORSKE CELICE NE PREDSTAVLJAJO AEROBNE GLIKOLIZE V ENAKI MERI, OBSTAJAJO RAZLIKE MED RAZLIČNIMI TUMORJI. KER JE DIFERENCIALNI UČINEK MELATONINA POVEZAN Z RAZLIČNO PROIZVODNJO ROS; KER SE TI VEČINOMA POJAVLJAJO V OKSIDATIVNI PRESNOVI; IN DA IMAJO TUMORSKE CELICE RAZLIKE V VRSTI BAZALNEGA METABOLIZMA, PREDLAGAMO, DA JE RAZLIČEN UČINEK MELATONINA V NEKATERIH TUMORJIH, KI POVZROČA POVEČANO ROS IN CELIČNO SMRT, LAHKO POSLEDICA NE DRUGEGA DELOVANJA KOT INDOLAMINA, AMPAK RAZLIČNE BAZALNE PRESNOVE TUMORSKIH CELIC. NAŠA HIPOTEZA JE, DA BI MELATONIN NA NEK NAČIN, NEPOSREDNO ALI POSREDNO, LAHKO POVZROČIL SPREMEMBO V PRESNOVI TUMORJA IN PRISILIL CELICE Z IZRAZITEJŠIM WARBURGOVIM UČINKOM K UPORABI OKSIDATIVNE PRESNOVE. ČE BI SE TO ZGODILO, BI TO POVEČALO TRANSPORT ELEKTRONOV IN ROS, KAR BI LAHKO ŠKODOVALO CELICI. POLEG TEGA, DA POSKUŠAMO POTRDITI TO HIPOTEZO, BOMO V NAŠEM PREDLOGU POSKUŠALI RAZVOZLATI, KAJ SO „SPEKULIARNOSTI“ V BIOLOŠKEM SMISLU TUMORSKIH CELIC, OBČUTLJIVIH NA TA CITOTOKSIČNI UČINEK. TRANSKRIPCIJSKI DEJAVNIKI, KI KEYLY URAVNAVAJO TO SPREMEMBO PRESNOVE V TUMORJU CELUAS (HIF 1 ALFA ALI MTOR), KOT TUDI VEČ ENCIMOV, KI SODELUJEJO PRI TRANSPORTU GLUKOZE, GLIKOLIZI IN CIKLUSU KREBS, POLEG TEGA, DA SE PREPISUJEJO, TO POČNEJO SKOZI VEČ MIRNA. IZRAZ TEH SE RAZLIKUJE TUDI V RAZLIČNIH TUMORJIH IN ŽE OBSTAJAJO PUBLIKACIJE, KI KAŽEJO, DA MELATONIN UREJA MIRNA. ZATO BOMO V PANELU CELIČNIH LINIJ, KI PRIPADAJO OBEMA SKUPINAMA TUMORJEV, PREUČEVALI UČINEK MELATONINA (ZAVIRANJE PROLIFERACIJE PROTI INDUKCIJI SMRTI), VRSTO BAZALNEGA METABOLIZMA IN UČINKE MELATONINA NA NJEM; IN IZRAŽANJE MIRNA, KI JIH POVEZUJEJO Z UGOTOVLJENIMI METABOLIČNIMI SPREMEMBAMI IN NJIHOVO MOREBITNO REGULACIJO Z MELATONINOM. KONČNO, BOMO POSKUŠALI POTRDITI REZULTATE NAJDEMO V CELUALS PRIDOBLJENI IZ TUMORJEV BOLNIKOV: GLIOBLASTOM (CITOSTATIČNI UČINEK) IN AKUTNA MIELOIČNA LEVKEMIJA (CITOTOKSIČNOST). (Slovenian)
4 August 2022
0 references
МЕЛАТОНИНЪТ Е ИНДОЛАМИН ОТ ЕСТЕСТВЕН ПРОИЗХОД, КОЙТО УПРАЖНЯВА РАЗЛИЧНИ АНТИТУМОРНИ ЕФЕКТИ ВЪРХУ РАЗЛИЧНИ ВИДОВЕ ТУМОРИ, ТАКА ЧЕ В ПОВЕЧЕТО ВИДОВЕ ТУМОРИ ТЯ ИНХИБИРА КЛЕТЪЧНАТА ПРОЛИФЕРАЦИЯ, ДОКАТО В НЯКОИ ТЯ ПРЕДИЗВИКВА СМЪРТ ОТ АПОПТОЗА ИЛИ ДОРИ АВТОФАГИЯ В ТУМОРНИ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ НА ГЛИОБЛАСТОМ. ПАРАДОКСАЛНО, ДОКАТО ПРИ ТУМОРИТЕ, ПРИ КОИТО ИНХИБИРА КЛЕТЪЧНАТА ПРОЛИФЕРАЦИЯ, НАМАЛЯВА РЕАКТИВНИТЕ ВИДОВЕ КИСЛОРОД (ROS), В ТЕЗИ, ПРИ КОИТО ПРИЧИНЯВА СМЪРТ, ТОВА УВЕЛИЧЕНИЕ Е ОТГОВОРНО ЗА ЦИТОТОКСИЧНИЯ ЕФЕКТ. ТОЗИ МОМЕНТ Е ПОРАЗИТЕЛЕН, ТЪЙ КАТО IN VITRO МЕЛАТОНИНЪТ Е ДОКАЗАНО МОЩЕН АНТИОКСИДАНТ И НЯКОИ ОТ НЕГОВИТЕ БИОЛОГИЧНИ ЕФЕКТИ, ВКЛЮЧИТЕЛНО ИНХИБИРАНЕ НА КЛЕТЪЧНАТА ПРОЛИФЕРАЦИЯ В НЯКОЛКО ТУМОРА, СА МЕДИИРАНИ ОТ ТОЗИ АНТИОКСИДАНТЕН ЕФЕКТ. ПОВЕЧЕТО ROS В КЛЕТКИТЕ СЕ ГЕНЕРИРАТ ПО ВРЕМЕ НА МЕТАБОЛИЗМА В МИТОХОНДРИИТЕ. ТУМОРНИТЕ КЛЕТКИ ИМАТ ПРОМЕНИ В МЕТАБОЛИЗМА, ТАКА ЧЕ ТЕ ПОЛУЧАВАТ ГОЛЯМА ЧАСТ ОТ ЕНЕРГИЯТА СИ ЧРЕЗ ФЕРМЕНТАЦИОНЕН МЕТАБОЛИЗЪМ В УЩЪРБ НА ОКСИДАТИВНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ. ИЗВЕСТЕН Е КАТО АЕРОБНА ГЛИКОЛИЗА ИЛИ WARBURG ЕФЕКТ, ХАРАКТЕРИЗИРАЩ СЕ, НАРЕД С ДРУГОТО, С УВЕЛИЧЕН ПРЕНОС НА ГЛЮКОЗА В КЛЕТКИТЕ И ПРОИЗВОДСТВОТО НА ЛАКТАЦИЯ. ОТ ДРУГА СТРАНА, НЕ ВСИЧКИ ТУМОРНИ КЛЕТКИ ПРЕДСТАВЯТ АЕРОБНА ГЛИКОЛИЗА В СЪЩАТА СТЕПЕН, ИМА РАЗЛИКИ МЕЖДУ РАЗЛИЧНИТЕ ТУМОРИ. ТЪЙ КАТО ДИФЕРЕНЦИАЛНИЯТ ЕФЕКТ НА МЕЛАТОНИН Е СВЪРЗАН С РАЗЛИЧНОТО ПРОИЗВОДСТВО НА ROS; КАТО ИМА ПРЕДВИД, ЧЕ ТЕ СЕ ОБРАЗУВАТ ГЛАВНО В ОКСИДАТИВНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ; И ЧЕ ТУМОРНИТЕ КЛЕТКИ ИМАТ РАЗЛИКИ В ВИДА НА БАЗАЛНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ, НИЕ ПРЕДЛАГАМЕ, ЧЕ РАЗЛИЧНИЯТ ЕФЕКТ НА МЕЛАТОНИН В НЯКОИ ТУМОРИ, ПРЕДИЗВИКВАЩ ПОВИШЕНА ROS И КЛЕТЪЧНА СМЪРТ, МОЖЕ ДА СЕ ДЪЛЖИ НЕ НА ДЕЙСТВИЕ, РАЗЛИЧНО ОТ ИНДОЛАМИН, А НА РАЗЛИЧНИЯ БАЗАЛЕН МЕТАБОЛИЗЪМ НА ТУМОРНИТЕ КЛЕТКИ. НАШАТА ХИПОТЕЗА Е, ЧЕ МЕЛАТОНИНЪТ МОЖЕ ПО НЯКАКЪВ НАЧИН, ПРЯКО ИЛИ КОСВЕНО, ДА ПРЕДИЗВИКА ПРОМЯНА В ТУМОРНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ, ПРИНУЖДАВАЙКИ КЛЕТКИТЕ С ПО-ЗНАЧИМ ЕФЕКТ НА WARBURG ДА ИЗПОЛЗВАТ ОКСИДАТИВЕН МЕТАБОЛИЗЪМ. АКО ТОВА СЕ СЛУЧИ, ТОВА ЩЕ УВЕЛИЧИ ПРЕНОСА НА ЕЛЕКТРОНИ И ROS, КОИТО МОГАТ ДА БЪДАТ ВРЕДНИ ЗА КЛЕТКАТА. ОСВЕН ЧЕ СЕ ОПИТВАМЕ ДА ПОТВЪРДИМ ТАЗИ ХИПОТЕЗА, В НАШЕТО ПРЕДЛОЖЕНИЕ ЩЕ СЕ ОПИТАМЕ ДА ДЕШИФРИРАМЕ КАКВИ СА „СПЕКУЛИАРНОСТТА“ В БИОЛОГИЧНА ГЛЕДНА ТОЧКА НА ТУМОРНИТЕ КЛЕТКИ, ЧУВСТВИТЕЛНИ КЪМ ТОЗИ ЦИТОТОКСИЧЕН ЕФЕКТ. ТРАНСКРИПЦИОННИТЕ ФАКТОРИ, КОИТО KEYLY РЕГУЛИРА ТАЗИ ПРОМЯНА НА МЕТАБОЛИЗМА В ТУМОРА CELUAS (HIF 1 АЛФА ИЛИ MTOR), КАКТО И НЯКОЛКО ЕНЗИМА, УЧАСТВАЩИ В ТРАНСПОРТИРАНЕТО НА ГЛЮКОЗА, ГЛИКОЛИЗАТА И ЦИКЪЛА НА КРЕБС, В ДОПЪЛНЕНИЕ КЪМ ТРАНСКРИБИРАНЕТО, ПРАВЯТ ТОВА POSTTRASCRIPCIONELY ПРЕЗ НЯКОЛКО MIRNA. ИЗРАЗЪТ НА ТЯХ СЪЩО Е РАЗЛИЧЕН ПРИ РАЗЛИЧНИ ТУМОРИ И ВЕЧЕ ИМА ПУБЛИКАЦИИ, ПОКАЗВАЩИ, ЧЕ МЕЛАТОНИНЪТ РЕГУЛИРА MIRNAS. ЕТО ЗАЩО, НИЕ ЩЕ ИЗСЛЕДВАМЕ В ПАНЕЛ ОТ КЛЕТЪЧНИ ЛИНИИ, ПРИНАДЛЕЖАЩИ КЪМ ДВЕТЕ ГРУПИ ТУМОРИ ПО ОТНОШЕНИЕ НА ЕФЕКТА НА МЕЛАТОНИН (ИНХИБИРАНЕ НА ПРОЛИФЕРАЦИЯ СРЕЩУ ИНДУКЦИЯ НА СМЪРТ), ВИДА НА БАЗАЛНИЯ МЕТАБОЛИЗЪМ И ЕФЕКТИТЕ НА МЕЛАТОНИН ВЪРХУ НЕГО; И ИЗРАЗЯВАНЕТО НА MIRNAS, СВЪРЗАНИ С МЕТАБОЛИТНИТЕ ПРОМЕНИ, ОТКРИТИ И ВЪЗМОЖНОТО ИМ РЕГУЛИРАНЕ ОТ МЕЛАТОНИН. И НАКРАЯ, ЩЕ СЕ ОПИТАМЕ ДА ПОТВЪРДИМ РЕЗУЛТАТИТЕ, ОТКРИТИ В CELUALS, ИЗВЛЕЧЕНИ ОТ ТУМОРИ НА ПАЦИЕНТА: ГЛИОБЛАСТОМ (ЦИТОСТАТИЧЕН ЕФЕКТ) И ОСТРА МИЕЛОИДНА ЛЕВКЕМИЯ (ЦИТОТОКСИЧНОСТ). (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
MELATONIN HUWA INDOLAMINE TA ‘ORIĠINI NATURALI LI JEŻERĊITA EFFETTI ANTITUMORI DIFFERENTI FUQ TIPI DIFFERENTI TA’ TUMURI, SABIEX FIL- BIĊĊA L- KBIRA TAT- TIPI TA ‘TUMURI JINIBIXXI L- PROLIFERAZZJONI TAĊ- ĊELLOLI, FILWAQT LI F’ XI WĦUD JIKKAWŻA L- MEWT MINN APOPTOŻI, JEW SAĦANSITRA AWTOFAĠJA FIĊ- ĊELLOLI STAMINALI TAT- TUMURI TA’ GLIOBLASTOMA. PARADOSSALMENT, FILWAQT LI FIT-TUMURI LI FIHOM TINIBIXXI L-PROLIFERAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI TNAQQAS L-ISPEĊI REATTIVA TA’ OSSIĠNU (ROS), F’DAWK LI FIHOM TIKKAĠUNA L-MEWT IŻŻIDHOM, DIN IŻ-ŻIEDA HIJA RESPONSABBLI GĦALL-EFFETT ĊITOTOSSIKU. DAN IL-PUNT HUWA IMPRESSJONANTI, PERESS LI MELATONIN IN VITRO NTWERA LI HUWA ANTIOSSIDANT POTENTI, U DIVERSI MILL-EFFETTI BIJOLOĠIĊI TIEGĦU, INKLUŻ L-INIBIZZJONI TAL-PROLIFERAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI F’DIVERSI TUMURI, HUMA MEDJATI MINN DAN L-EFFETT ANTIOSSIDANT. IL-BIĊĊA L-KBIRA TAR-ROS FIĊ-ĊELLULA HUMA ĠĠENERATI MATUL IL-METABOLIŻMU FIL-MITOKONDRIJA. IĊ-ĊELLOLI TAT-TUMUR GĦANDHOM ALTERAZZJONIJIET FIL-METABOLIŻMU, SABIEX JIKSBU ĦAFNA MILL-ENERĠIJA TAGĦHOM PERMEZZ TA ‘METABOLIŻMU FERMENTATTIV GĦAD-DETRIMENT TAL-METABOLIŻMU OSSIDATTIV. HUWA MAGĦRUF BĦALA GLIKOLISI AEROBIKA JEW EFFETT TA ‘WARBURG, IKKARATTERIZZAT FOST L-OĦRAJN MINN ŻIEDA FIT-TRASPORT TAL-GLUKOŻJU FIĊ-ĊELLOLI U L-PRODUZZJONI TAT-TREDDIGĦ. MIN-NAĦA L-OĦRA, MHUX IĊ-ĊELLOLI KOLLHA TAT-TUMUR JIPPREŻENTAW GLIKOLISI AEROBIKA BL-ISTESS MOD, HEMM DIFFERENZI BEJN IT-TUMURI DIFFERENTI. PERESS LI L-EFFETT DIFFERENZJALI TAL-MELATONINA GĦANDU X’JAQSAM MA’ PRODUZZJONI DIFFERENTI TA’ ROS; BILLI DAWN HUMA PRINĊIPALMENT IFFURMATI FIL-METABOLIŻMU OSSIDATTIV; U LI Ċ-ĊELLOLI TAT-TUMUR GĦANDHOM DIFFERENZI FIT-TIP TA ‘METABOLIŻMU BAŻALI, AĦNA NIPPROPONU LI L-EFFETT DIFFERENTI TA’ MELATONIN F’XI TUMURI, LI JINDUĊI ŻIEDA FL-ROS U L-MEWT TAĊ-ĊELLOLI, JISTA ‘JKUN DOVUT MHUX GĦAL AZZJONI OĦRA GĦAJR INDOLAMINE, IŻDA GĦALL-METABOLIŻMU BAŻALI DIFFERENTI TAĊ-ĊELLOLI TAT-TUMUR. IPOTEŻI TAGĦNA HIJA LI MELATONIN JISTA ‘B’XI MOD, DIRETTAMENT JEW INDIRETTAMENT, TKUN QED TINDUĊI BIDLA FIL-METABOLIŻMU TAT-TUMUR, FURZAR ĊELLOLI B’EFFETT AKTAR IMMARKAT WARBURG GĦALL-UŻU METABOLIŻMU OSSIDATTIV. JEKK DAN KELLU JIĠRI, DAN IŻID IT-TRASPORT TA ‘ELETTRONI U ROS, LI JISTGĦU JKUNU TA’ ĦSARA GĦALL-ĊELLULA. MINBARRA LI TIPPROVA TIKKONFERMA DIN L-IPOTEŻI, FIL-PROPOSTA TAGĦNA SE NIPPRUVAW NIDDEĊIFRAW X’INHUMA L-“PEKULJARITAJIET” F’TERMINI BIJOLOĠIĊI TA’ ĊELLOLI TAT-TUMUR SENSITTIVI GĦAL DAN L-EFFETT ĊITOTOSSIKU. IL-FATTURI TA’ TRASKRIZZJONI LI KEYLY JIRREGOLAW DIN IL-BIDLA FIL-METABOLIŻMU FIS-CELUAS TAT-TUMUR (HIF 1 ALPHA JEW MTOR), KIF UKOLL DIVERSI ENZIMI INVOLUTI FIT-TRASPORT TAL-GLUKOŻJU, IL-GLIKOLISI U Ċ-ĊIKLU KREBS, MINBARRA LI JIĠU TRASKRITI, JAGĦMLU DAN POSTTRASCRIPCIONELY PERMEZZ TA’ DIVERSI MIRNA. L-ESPRESSJONI TA’ DAWN HIJA WKOLL DIFFERENTI F’TUMURI DIFFERENTI, U DIĠÀ HEMM PUBBLIKAZZJONIJIET LI JINDIKAW LI L-MELATONINA TIRREGOLA L-MIRNAS. GĦALHEKK, SER NISTUDJAW F’BORD TA’ LINJI TA’ ĊELLOLI LI JAPPARTJENU GĦAŻ-ŻEWĠ GRUPPI TA’ TUMURI F’TERMINI TA’ EFFETT TA’ MELATONIN (INIBIZZJONI TA’ PROLIFERAZZJONI VS INDUZZJONI TAL-MEWT), IT-TIP TA’ METABOLIŻMU BAŻALI U L-EFFETTI TA’ MELATONIN FUQU; U L-ESPRESSJONI TAL-MIRNAS MARBUTA MAGĦHOM MAL-BIDLIET METABOLIĊI MISJUBA U R-REGOLAMENT POSSIBBLI TAGĦHOM MILL-MELATONINA. FL-AĦĦAR NETT, SE NIPPRUVAW NIKKONFERMAW IR-RIŻULTATI LI NSTABU F’CELUALS ESTRATTI MINN TUMURI TAL-PAZJENTI: GLIOBLASTOMA (EFFETT ĊITOSTATIKU) U LEWKIMJA MAJELOJDE AKUTA (ĊITOTOSSIĊITÀ). (Maltese)
4 August 2022
0 references
A MELATONINA É UMA INDOLAMINA DE ORIGEM NATURAL QUE EXERCE DIFERENTES EFEITOS ANTITUMORAIS EM DIFERENTES TIPOS DE TUMORES, DE MODO QUE, NA MAIORIA DOS TIPOS TUMORAIS, INIBE A PROLIFERAÇÃO TELEMÓVEL, ENQUANTO EM ALGUNS INDUZ A MORTE POR APOPTOSE, OU MESMO AUTOFAGIA EM CÉLULAS-TRONCO TUMORAIS DE GLIOBLASTOMA. PARADOXALMENTE, ENQUANTO NOS TUMORES EM QUE INIBE A PROLIFERAÇÃO TELEMÓVEL DIMINUI AS ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO (ROS), NAQUELES EM QUE INDUZ A MORTE AUMENTA-OS, SENDO ESSE AUMENTO RESPONSÁVEL PELO EFEITO CITOTÓXICO. ESTE PONTO É IMPRESSIONANTE, UMA VEZ QUE A MELATONINA IN VITRO TEM SE MOSTRADO UM POTENTE ANTIOXIDANTE, E VÁRIOS DE SEUS EFEITOS BIOLÓGICOS, INCLUINDO INIBIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO TELEMÓVEL EM VÁRIOS TUMORES, SÃO MEDIADOS POR ESSE EFEITO ANTIOXIDANTE. A MAIORIA DAS EROS NA CÉLULA SÃO GERADAS DURANTE O METABOLISMO NAS MITOCÔNDRIAS. AS CÉLULAS TUMORAIS TÊM ALTERAÇÕES NO METABOLISMO, POR ISSO OBTÊM GRANDE PARTE DE SUA ENERGIA ATRAVÉS DO METABOLISMO FERMENTATIVO EM DETRIMENTO DO METABOLISMO OXIDATIVO. É CONHECIDO COMO GLICÓLISE AERÓBIA OU EFEITO WARBURG, CARACTERIZADO, ENTRE OUTROS, PELO AUMENTO DO TRANSPORTE DE GLICOSE PARA A PRODUÇÃO DE CÉLULAS E LACTAÇÃO. POR OUTRO LADO, NEM TODAS AS CÉLULAS TUMORAIS APRESENTAM GLICÓLISE AERÓBIA NA MESMA MEDIDA, HÁ DIFERENÇAS ENTRE OS DIFERENTES TUMORES. UMA VEZ QUE O EFEITO DIFERENCIAL DA MELATONINA TEM A VER COM A PRODUÇÃO DIFERENTE DE ROS; QUE ESTES SE FORMAM PRINCIPALMENTE NO METABOLISMO OXIDATIVO; E QUE AS CÉLULAS TUMORAIS APRESENTAM DIFERENÇAS NO TIPO DE METABOLISMO BASAL, PROPOMOS QUE O EFEITO DIFERENTE DA MELATONINA EM ALGUNS TUMORES, INDUZINDO AUMENTO DA ERO E DA MORTE TELEMÓVEL, PODERIA SER DEVIDO NÃO A UMA AÇÃO DIFERENTE DA INDOLAMINA, MAS AO DIFERENTE METABOLISMO BASAL DAS CÉLULAS TUMORAIS. NOSSA HIPÓTESE É QUE A MELATONINA PODE DE ALGUMA FORMA, DIRETA OU INDIRETAMENTE, ESTAR INDUZINDO UMA MUDANÇA NO METABOLISMO TUMORAL, FORÇANDO AS CÉLULAS COM UM EFEITO DE WARBURG MAIS MARCADO A USAR O METABOLISMO OXIDATIVO. SE ISSO ACONTECESSE, AUMENTARIA O TRANSPORTE DE ELÉTRONS E ROS, O QUE PODERIA SER PREJUDICIAL PARA A CÉLULA. ALÉM DE TENTAR CONFIRMAR ESSA HIPÓTESE, EM NOSSA PROPOSTA TENTAREMOS DECIFRAR QUAIS SÃO AS «PECULIARIDADES» EM TERMOS BIOLÓGICOS DE CÉLULAS TUMORAIS SENSÍVEIS A ESSE EFEITO CITOTÓXICO. OS FATORES DE TRANSCRIÇÃO QUE KEYLY REGULAM ESTA MUDANÇA DE METABOLISMO NO TUMOR CELUAS (HIF 1 ALFA OU MTOR), BEM COMO VÁRIAS ENZIMAS ENVOLVIDAS NO TRANSPORTE DE GLICOSE, GLICÓLISE E O CICLO DE KREBS, ALÉM DE SEREM TRANSCRITAS, FAZEM ISSO POSTTRASCRIPCIONELY ATRAVÉS DE VÁRIOS MIRNA. A EXPRESSÃO DESTES TAMBÉM É DIFERENTE EM DIFERENTES TUMORES, E JÁ EXISTEM PUBLICAÇÕES INDICANDO QUE A MELATONINA REGULA OS MIRNAS. PORTANTO, ESTUDAREMOS EM UM PAINEL DE LINHAS TELEMÓVEIS PERTENCENTES AOS DOIS GRUPOS DE TUMORES EM TERMOS DE EFEITO DA MELATONINA (INIBIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO VS INDUÇÃO DE MORTE), O TIPO DE METABOLISMO BASAL E OS EFEITOS DA MELATONINA SOBRE ELA; E A EXPRESSÃO DE MIRNAS RELACIONANDO-OS COM AS ALTERAÇÕES METABÓLICAS ENCONTRADAS E SUA POSSÍVEL REGULAÇÃO PELA MELATONINA. FINALMENTE, TENTAREMOS CONFIRMAR OS RESULTADOS ENCONTRADOS EM CELUALS EXTRAÍDOS DE TUMORES DE PACIENTES: GLIOBLASTOMA (EFEITO CITOSTÁTICO) E LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (CITOTOXICIDADE). (Portuguese)
4 August 2022
0 references
MELATONIN ER EN INDOLAMIN AF NATURLIG OPRINDELSE, DER UDØVER FORSKELLIGE ANTITUMOR VIRKNINGER PÅ FORSKELLIGE TYPER AF TUMORER, SÅ I DE FLESTE TUMORTYPER DET HÆMMER CELLEPROLIFERATION, MENS I NOGLE DET INDUCERER DØD FRA APOPTOSE, ELLER ENDDA AUTOFAGI I TUMOR STAMCELLER AF GLIOBLASTOMA. PARADOKSALT NOK, MENS I TUMORER, HVOR DET HÆMMER CELLEPROLIFERATION REDUCERER REAKTIVE ARTER AF ILT (ROS), HOS DEM, HVOR DET INDUCERER DØDEN ØGER DEM, DENNE STIGNING ER ANSVARLIG FOR DEN CYTOTOKSISKE EFFEKT. DETTE PUNKT ER SLÅENDE, DA IN VITRO MELATONIN HAR VIST SIG AT VÆRE EN POTENT ANTIOXIDANT, OG FLERE AF DENS BIOLOGISKE VIRKNINGER, HERUNDER HÆMNING AF CELLEPROLIFERATION I FLERE TUMORER, MEDIERES AF DENNE ANTIOXIDANT EFFEKT. DE FLESTE ROS I CELLEN GENERERES UNDER METABOLISME I MITOKONDRIER. TUMORCELLER HAR ÆNDRINGER I STOFSKIFTET, SÅ DE FÅR MEGET AF DERES ENERGI GENNEM FERMENTATIV METABOLISME PÅ BEKOSTNING AF OXIDATIV METABOLISME. DET ER KENDT SOM AEROB GLYKOLYSE ELLER WARBURG EFFEKT, KARAKTERISERET BL.A. VED ØGET TRANSPORT AF GLUKOSE TIL CELLE- OG LAKTATIONSPRODUKTIONEN. PÅ DEN ANDEN SIDE, IKKE ALLE TUMORCELLER TIL STEDE AEROB GLYCOLYSE I SAMME OMFANG, DER ER FORSKELLE MELLEM DE FORSKELLIGE TUMORER. DA MELATONINS FORSKELLIGE VIRKNINGER HAR AT GØRE MED FORSKELLIG PRODUKTION AF ROS; DER HENVISER TIL, AT DISSE HOVEDSAGELIG DANNES I OXIDATIV METABOLISME; OG AT TUMORCELLER HAR FORSKELLE I TYPEN AF BASAL METABOLISME, FORESLÅR VI, AT DEN FORSKELLIGE VIRKNING AF MELATONIN I NOGLE TUMORER, INDUCERER ØGET ROS OG CELLEDØD, KUNNE SKYLDES IKKE EN ANDEN HANDLING END INDOLAMIN, MEN TIL DEN FORSKELLIGE BASAL METABOLISME AF TUMORCELLER. VORES HYPOTESE ER, AT MELATONIN PÅ EN ELLER ANDEN MÅDE, DIREKTE ELLER INDIREKTE, KAN FREMKALDE EN ÆNDRING I TUMORMETABOLISMEN, TVINGE CELLER MED EN MERE MARKANT WARBURG EFFEKT TIL AT BRUGE OXIDATIV METABOLISME. HVIS DETTE SKULLE SKE, VILLE DET ØGE TRANSPORTEN AF ELEKTRONER OG ROS, HVILKET KUNNE VÆRE SKADELIGT FOR CELLEN. UD OVER AT FORSØGE AT BEKRÆFTE DENNE HYPOTESE, I VORES FORSLAG VIL VI FORSØGE AT DECHIFRERE HVAD ER DE "PECULIARITIES" I BIOLOGISKE TERMER AF TUMORCELLER FØLSOMME OVER FOR DENNE CYTOTOKSISKE EFFEKT. DE TRANSKRIPTIONSFAKTORER, DER KEYLY REGULERER DENNE ÆNDRING AF METABOLISME I TUMOR CELUAS (HIF 1 ALPHA ELLER MTOR), SAMT FLERE ENZYMER INVOLVERET I GLUKOSE TRANSPORT, GLYCOLYSE OG KREBS CYKLUS, UD OVER AT BLIVE TRANSSKRIBERET, GØR DET POSTTRASCRIPCIONELY GENNEM FLERE MIRNA. UDTRYKKENE AF DISSE ER OGSÅ FORSKELLIGE I FORSKELLIGE TUMORER, OG DER ER ALLEREDE PUBLIKATIONER, DER ANGIVER, AT MELATONIN REGULERER MIRNAS. DERFOR VIL VI STUDERE I ET PANEL AF CELLELINJER, DER TILHØRER DE TO GRUPPER AF TUMORER MED HENSYN TIL VIRKNINGEN AF MELATONIN (HÆMMELSE AF PROLIFERATION VS INDUKTION AF DØD), TYPEN AF BASAL METABOLISME OG VIRKNINGERNE AF MELATONIN PÅ DET; OG UDTRYK FOR MIRNA'ER, DER RELATERER DEM TIL DE METABOLISKE FORANDRINGER, DER ER FUNDET, OG DERES MULIGE REGULERING AF MELATONIN. ENDELIG VIL VI FORSØGE AT BEKRÆFTE RESULTATERNE FUNDET I CELUALS EKSTRAHERET FRA PATIENT TUMORER: GLIOBLASTOM (CYTOSTATISK EFFEKT) OG AKUT MYELOID LEUKÆMI (CYTOTOKSICITET). (Danish)
4 August 2022
0 references
MELATONINA ESTE O INDOLAMINĂ DE ORIGINE NATURALĂ CARE EXERCITĂ DIFERITE EFECTE ANTITUMORALE ASUPRA DIFERITELOR TIPURI DE TUMORI, ASTFEL ÎNCÂT ÎN MAJORITATEA TIPURILOR DE TUMORI INHIBĂ PROLIFERAREA CELULARĂ, ÎN TIMP CE ÎN UNELE INDUC MOARTEA DE LA APOPTOZĂ SAU CHIAR AUTOFAGIA ÎN CELULELE STEM TUMORALE ALE GLIOBLASTOMULUI. PARADOXAL, ÎN TIMP CE ÎN TUMORILE ÎN CARE INHIBĂ PROLIFERAREA CELULARĂ SCADE SPECIILE REACTIVE DE OXIGEN (ROS), ÎN CELE ÎN CARE INDUC MOARTEA LE CREȘTE, ACEASTĂ CREȘTERE FIIND RESPONSABILĂ PENTRU EFECTUL CITOTOXIC. ACEST PUNCT ESTE IZBITOR, DEOARECE MELATONINA IN VITRO S-A DOVEDIT A FI UN ANTIOXIDANT PUTERNIC, IAR MAI MULTE DINTRE EFECTELE SALE BIOLOGICE, INCLUSIV INHIBAREA PROLIFERĂRII CELULARE ÎN MAI MULTE TUMORI, SUNT MEDIATE DE ACEST EFECT ANTIOXIDANT. MAJORITATEA ROS DIN CELULĂ SUNT GENERATE ÎN TIMPUL METABOLISMULUI ÎN MITOCONDRII. CELULELE TUMORALE AU MODIFICĂRI ÎN METABOLISM, ASTFEL ÎNCÂT ACESTEA OBȚINE O MARE PARTE DIN ENERGIA LOR PRIN METABOLISMUL FERMENTATIV ÎN DETRIMENTUL METABOLISMULUI OXIDATIV. ESTE CUNOSCUT SUB NUMELE DE GLICOLIZĂ AEROBĂ SAU EFECT WARBURG, CARACTERIZAT, PRINTRE ALTELE, PRIN TRANSPORTUL CRESCUT AL GLUCOZEI ÎN PRODUCȚIA DE CELULE ȘI LACTAȚIE. PE DE ALTĂ PARTE, NU TOATE CELULELE TUMORALE PREZINTĂ GLICOLIZĂ AEROBĂ ÎN ACEEAȘI MĂSURĂ, EXISTĂ DIFERENȚE ÎNTRE DIFERITELE TUMORI. ÎNTRUCÂT EFECTUL DIFERENȚIAL AL MELATONINEI ARE LEGĂTURĂ CU PRODUCȚIA DIFERITĂ DE ROS; ÎNTRUCÂT ACESTEA SUNT FORMATE ÎN PRINCIPAL ÎN METABOLISMUL OXIDATIV; ȘI CĂ CELULELE TUMORALE AU DIFERENȚE ÎN TIPUL METABOLISMULUI BAZAL, PROPUNEM CA EFECTUL DIFERIT AL MELATONINEI ÎN UNELE TUMORI, INDUCÂND CREȘTEREA ROS ȘI MOARTEA CELULARĂ, AR PUTEA FI CAUZATĂ NU DE O ALTĂ ACȚIUNE DECÂT INDOLAMINA, CI DE METABOLISMUL BAZAL DIFERIT AL CELULELOR TUMORALE. IPOTEZA NOASTRĂ ESTE CĂ MELATONINA AR PUTEA ÎNTR-UN FEL, DIRECT SAU INDIRECT, SĂ DETERMINE O SCHIMBARE A METABOLISMULUI TUMORAL, FORȚÂND CELULELE CU UN EFECT WARBURG MAI MARCAT SĂ UTILIZEZE METABOLISMUL OXIDATIV. DACĂ ACEST LUCRU S-AR ÎNTÂMPLA, AR CREȘTE TRANSPORTUL DE ELECTRONI ȘI ROS, CEEA CE AR PUTEA FI DĂUNĂTOR PENTRU CELULĂ. ÎN PLUS FAȚĂ DE ÎNCERCAREA DE A CONFIRMA ACEASTĂ IPOTEZĂ, ÎN PROPUNEREA NOASTRĂ VOM ÎNCERCA SĂ DESCIFRĂM CARE SUNT „PECULIARITĂȚILE” ÎN TERMENI BIOLOGICI AI CELULELOR TUMORALE SENSIBILE LA ACEST EFECT CITOTOXIC. FACTORII DE TRANSCRIERE CARE REGLEAZĂ KEYLY ACEASTĂ SCHIMBARE A METABOLISMULUI ÎN CELUAS TUMORAL (HIF 1 ALFA SAU MTOR), PRECUM ȘI MAI MULTE ENZIME IMPLICATE ÎN TRANSPORTUL GLUCOZEI, GLICOLIZA ȘI CICLUL KREBS, PE LÂNGĂ FAPTUL CĂ SUNT TRANSCRISE, FAC ACEST LUCRU POSTTRASCRIPCIONELY PRIN MAI MULTE MIRNA. EXPRESIA ACESTORA ESTE, DE ASEMENEA, DIFERITĂ ÎN DIFERITE TUMORI ȘI EXISTĂ DEJA PUBLICAȚII CARE INDICĂ FAPTUL CĂ MELATONINA REGLEAZĂ MIRNA. PRIN URMARE, VOM STUDIA ÎNTR-UN PANOU DE LINII CELULARE APARȚINÂND CELOR DOUĂ GRUPURI DE TUMORI ÎN CEEA CE PRIVEȘTE EFECTUL MELATONINEI (INHIBAREA PROLIFERĂRII VS INDUCEREA MORȚII), TIPUL METABOLISMULUI BAZAL ȘI EFECTELE MELATONINEI ASUPRA ACESTEIA; ȘI EXPRESIA MIRNA CARE ÎI LEAGĂ DE SCHIMBĂRILE METABOLICE GĂSITE ȘI POSIBILA LOR REGLEMENTARE PRIN MELATONINĂ. ÎN CELE DIN URMĂ, VOM ÎNCERCA SĂ CONFIRME REZULTATELE GĂSITE ÎN CELUALS EXTRASE DIN TUMORILE PACIENTULUI: GLIOBLASTOM (EFECT CITOSTATIC) ȘI LEUCEMIE MIELOIDĂ ACUTĂ (CITOTOXICITATE). (Romanian)
4 August 2022
0 references
MELATONIN ÄR ETT INDOLAMIN AV NATURLIGT URSPRUNG SOM UTÖVAR OLIKA ANTITUMÖREFFEKTER PÅ OLIKA TYPER AV TUMÖRER, SÅ ATT I DE FLESTA TUMÖRTYPER DET HÄMMAR CELLPROLIFERATION, MEDAN I VISSA DET INDUCERAR DÖD FRÅN APOPTOS, ELLER TILL OCH MED AUTOFAGI I TUMÖRSTAMCELLER AV GLIOBLASTOM. PARADOXALT NOG, MEDAN I TUMÖRER DÄR DET HÄMMAR CELLPROLIFERATION MINSKAR DEN REAKTIVA ARTEN AV SYRE (ROS), I DE DÄR DET INDUCERAR DÖD ÖKAR DEM, DENNA ÖKNING ÄR ANSVARIG FÖR DEN CYTOTOXISKA EFFEKTEN. DENNA PUNKT ÄR SLÅENDE, EFTERSOM IN VITRO MELATONIN HAR VISAT SIG VARA EN POTENT ANTIOXIDANT, OCH FLERA AV DESS BIOLOGISKA EFFEKTER, INKLUSIVE HÄMNING AV CELLPROLIFERATION I FLERA TUMÖRER, MEDIERAS AV DENNA ANTIOXIDANT EFFEKT. DE FLESTA ROS I CELLEN GENERERAS UNDER METABOLISM I MITOKONDRIER. TUMÖRCELLER HAR FÖRÄNDRINGAR I ÄMNESOMSÄTTNINGEN, SÅ DE FÅR MYCKET AV SIN ENERGI GENOM FERMENTATIV METABOLISM TILL NACKDEL FÖR OXIDATIV METABOLISM. DET ÄR KÄNT SOM AEROB GLYKOLYS ELLER WARBURG EFFEKT, KÄNNETECKNAS BLAND ANNAT AV ÖKAD TRANSPORT AV GLUKOS TILL CELLEN OCH AMNING PRODUKTION. Å ANDRA SIDAN, INTE ALLA TUMÖRCELLER NÄRVARANDE AEROB GLYKOLYS I SAMMA UTSTRÄCKNING, DET FINNS SKILLNADER MELLAN DE OLIKA TUMÖRERNA. EFTERSOM MELATONINETS DIFFERENTIERADE EFFEKT HAR ATT GÖRA MED OLIKA PRODUKTION AV AVKASTNING PÅ FÖRSÄLJNING, DESSA BILDAS HUVUDSAKLIGEN I OXIDATIV METABOLISM. OCH ATT TUMÖRCELLER HAR SKILLNADER I VILKEN TYP AV BASAL METABOLISM, FÖRESLÅR VI ATT DEN OLIKA EFFEKTEN AV MELATONIN I VISSA TUMÖRER, INDUCERAR ÖKAD ROS OCH CELLDÖD, KAN BERO INTE PÅ EN ANNAN ÅTGÄRD ÄN INDOLAMINE, MEN PÅ OLIKA BASAL METABOLISM AV TUMÖRCELLER. VÅR HYPOTES ÄR ATT MELATONIN PÅ NÅGOT SÄTT, DIREKT ELLER INDIREKT, KAN FRAMKALLA EN FÖRÄNDRING I TUMÖRMETABOLISMEN, VILKET TVINGAR CELLER MED EN MER MARKANT WARBURG-EFFEKT ATT ANVÄNDA OXIDATIV METABOLISM. OM DETTA SKULLE SKE, SKULLE DET ÖKA TRANSPORTEN AV ELEKTRONER OCH ROS, VILKET KAN VARA SKADLIGT FÖR CELLEN. FÖRUTOM ATT FÖRSÖKA BEKRÄFTA DENNA HYPOTES KOMMER VI I VÅRT FÖRSLAG ATT FÖRSÖKA DECHIFFRERA VAD SOM ÄR ”EGENSKAPERNA” I BIOLOGISKA TERMER AV TUMÖRCELLER SOM ÄR KÄNSLIGA FÖR DENNA CYTOTOXISKA EFFEKT. TRANSKRIPTIONSFAKTORERNA SOM KEYLY REGLERAR DENNA FÖRÄNDRING AV METABOLISMEN I TUMÖREN CELUAS (HIF 1 ALFA ELLER MTOR), LIKSOM FLERA ENZYMER INVOLVERADE I GLUKOSTRANSPORT, GLYKOLYS OCH KREBS CYKEL, FÖRUTOM ATT TRANSKRIBERAS, GÖR SÅ POSTTRASCRIPCIONELY GENOM FLERA MIRNA. UTTRYCKET AV DESSA ÄR OCKSÅ OLIKA I OLIKA TUMÖRER, OCH DET FINNS REDAN PUBLIKATIONER SOM INDIKERAR ATT MELATONIN REGLERAR MIRNAS. DÄRFÖR KOMMER VI ATT STUDERA I EN PANEL AV CELLINJER SOM TILLHÖR DE TVÅ GRUPPERNA AV TUMÖRER NÄR DET GÄLLER EFFEKTEN AV MELATONIN (HÄMNING AV PROLIFERATION VS INDUKTION AV DÖD), TYPEN AV BASAL METABOLISM OCH EFFEKTERNA AV MELATONIN PÅ DET; OCH UTTRYCKET AV MIRNA SOM RELATERAR DEM TILL DE METABOLISKA FÖRÄNDRINGAR SOM FINNS OCH DERAS EVENTUELLA REGLERING AV MELATONIN. SLUTLIGEN KOMMER VI ATT FÖRSÖKA BEKRÄFTA DE RESULTAT SOM FINNS I CELUALS EXTRAHERADE FRÅN PATIENTTUMÖRER: GLIOBLASTOM (CYTOSTATISK EFFEKT) OCH AKUT MYELOISK LEUKEMI (CYTOTOXICITET). (Swedish)
4 August 2022
0 references
Oviedo
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2014-58468-R
0 references