New experimental approaches to the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma. (Q3137704)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3137704 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | New experimental approaches to the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma. |
Project Q3137704 in Spain |
Statements
43,287.75 Euro
0 references
79,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2017
0 references
31 March 2020
0 references
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION MEDICA APLICADA
0 references
El colangiocarcinoma (CCA) es un tumor muy agresivo de creciente incidencia. La mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadíos avanzados de la enfermedad y no elegibles para la cirugía. El diagnóstico temprano del CCA es complejo, y los biomarcadores disponibles no presentan un rendimiento óptimo. Por otra parte el CCA es muy resistente a la quimioterapia, siendo las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad avanzada muy escasas. Por lo tanto el manejo clínico y terapeútico de estos pacientes no está completamente resuelto. En este proyecto multidisciplinar planteamos el doble objetivo de: i) identificar nuevos marcadores de la enfermedad, y ii) caracterizar potenciales dianas terapeúticas aún no exploradas en estos tumores. Los nuevos marcadores serán identificados en un estudio prospectivo piloto proteómico y metabolómico de muestras de bilis de pacientes. Posteriormente se cuantificarán por determinación directa en estas muestras y en muestras adicionales, y serán contrastados en un modelo experimental de CCA. Su presencia se evaluará también en muestras de suero. Las potenciales nuevas dianas terapeúticas objeto de este proyecto son enzimas reguladoras de la maquinaria epigenética: la histona metiltransferasa G9a, la DNA metiltransferasa 1, y las histonas deacetilasas 1 y 6. Nuestras observaciones preliminares apoyan el potencial antitumoral de inhibir estas enzimas no solamente en células de CCA, sino también en miofibroblastos hepáticos responsables del importante componente estromal de estos tumores. Abordaremos el estudio de estas dianas epigenéticas mediante su inhibición genética y farmacológica en modelos in vitro e in vivo de CCA, empleando moléculas inhibidoras con mecanismos de acción novedosos generadas en nuestra institución. (Spanish)
0 references
Cholangiocarcinoma (CCA) is a very aggressive tumor of increasing incidence. Most patients are diagnosed in advanced disease stages and are not eligible for surgery. Early diagnosis of CAC is complex, and available biomarkers do not perform optimally. On the other hand, CCA is very resistant to chemotherapy, with treatment options for patients with very limited advanced disease. Therefore the clinical and therapeutic management of these patients is not fully resolved. In this multidisciplinary project we propose the twofold objective of: I) identify new markers of the disease, and ii) characterise potential therapeutic targets not yet explored in these tumors. The new markers will be identified in a prospective proteomic and metabolomic pilot study of bile samples from patients. They will then be quantified by direct determination in these samples and in additional samples, and tested in an experimental CEC model. Their presence will also be evaluated in serum samples. The potential new therapeutic targets covered by this project are enzymes regulating epigenetic machinery: histone methyltransferase G9a, DNA methyltransferase 1, and histone deacetylase 1 and 6. Our preliminary observations support the antitumoral potential to inhibit these enzymes not only in CCA cells, but also in liver myofibroblasts responsible for the important oestromal component of these tumors. We will address the study of these epigenetic targets through their genetic and pharmacological inhibition in in vitro and in vivo models of CCA, using inhibitory molecules with novel mechanisms of action generated in our institution. (English)
12 October 2021
0 references
Le cholangiocarcinome (CCA) est une tumeur très agressive dont l’incidence augmente. La plupart des patients sont diagnostiqués à un stade avancé de la maladie et ne sont pas admissibles à une intervention chirurgicale. Le diagnostic précoce de la CAC est complexe, et les biomarqueurs disponibles ne fonctionnent pas de manière optimale. D’autre part, l’ACC est très résistante à la chimiothérapie, avec des options de traitement pour les patients atteints d’une maladie avancée très limitée. Par conséquent, la prise en charge clinique et thérapeutique de ces patients n’est pas entièrement résolue. Dans ce projet multidisciplinaire, nous proposons le double objectif: I) identifier de nouveaux marqueurs de la maladie et ii) caractériser des cibles thérapeutiques potentielles qui n’ont pas encore été explorées dans ces tumeurs. Les nouveaux marqueurs seront identifiés dans une étude pilote prospective protéomique et métabolomique d’échantillons de bile provenant de patients. Ils seront ensuite quantifiés par détermination directe dans ces échantillons et dans d’autres échantillons, et testés dans un modèle expérimental de CEC. Leur présence sera également évaluée dans des échantillons sériques. Les nouvelles cibles thérapeutiques potentielles couvertes par ce projet sont les enzymes régulant les machines épigénétiques: histone méthyltransférase G9a, ADN méthyltransférase 1, et histone désacétylase 1 et 6. Nos observations préliminaires appuient le potentiel antitumoral d’inhiber ces enzymes non seulement dans les cellules CCA, mais aussi dans les myofibroblastes hépatiques responsables de la composante oestromale importante de ces tumeurs. Nous aborderons l’étude de ces cibles épigénétiques par le biais de leur inhibition génétique et pharmacologique dans des modèles in vitro et in vivo de l’ACC, en utilisant des molécules inhibitrices avec de nouveaux mécanismes d’action générés dans notre établissement. (French)
2 December 2021
0 references
Cholangiokarzinom (CCA) ist ein sehr aggressiver Tumor mit steigender Inzidenz. Die meisten Patienten werden in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und sind nicht für eine Operation geeignet. Die Frühdiagnose von CAC ist komplex und die verfügbaren Biomarker funktionieren nicht optimal. Auf der anderen Seite ist CCA sehr resistent gegen Chemotherapie, mit Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit sehr begrenzten fortgeschrittenen Erkrankungen. Daher ist die klinische und therapeutische Behandlung dieser Patienten nicht vollständig gelöst. In diesem multidisziplinären Projekt schlagen wir das zweifache Ziel vor: I) neue Marker der Krankheit identifizieren und ii) mögliche therapeutische Ziele charakterisieren, die in diesen Tumoren noch nicht untersucht wurden. Die neuen Marker werden in einer prospektiven proteomischen und metabolomischen Pilotstudie mit Gallenproben von Patienten identifiziert. Anschließend werden sie durch direkte Bestimmung in diesen Proben und in zusätzlichen Proben quantifiziert und in einem experimentellen CEC-Modell getestet. Ihre Anwesenheit wird auch in Serumproben untersucht. Die potenziellen neuen therapeutischen Ziele dieses Projekts sind Enzyme, die epigenetische Maschinen regulieren: Histonmethyltransferase G9a, DNA-Methyltransferase 1 und Histondeacetylase 1 und 6. Unsere vorläufigen Beobachtungen unterstützen das antitumoralische Potenzial, diese Enzyme nicht nur in CCA-Zellen, sondern auch in Lebermyofibroblasten zu hemmen, die für die wichtige östromale Komponente dieser Tumore verantwortlich sind. Wir werden die Untersuchung dieser epigenetischen Ziele durch ihre genetische und pharmakologische Hemmung in In-vitro- und In-vivo-Modellen von CCA unter Verwendung von hemmenden Molekülen mit neuartigen Wirkmechanismen in unserer Institution behandeln. (German)
9 December 2021
0 references
Cholangiocarcinoom (CCA) is een zeer agressieve tumor van toenemende incidentie. De meeste patiënten worden gediagnosticeerd in gevorderde ziektestadia en komen niet in aanmerking voor chirurgie. Vroege diagnose van CAC is complex en de beschikbare biomarkers presteren niet optimaal. Anderzijds is CCA zeer resistent tegen chemotherapie, met behandelingsopties voor patiënten met een zeer beperkte gevorderde ziekte. Daarom is de klinische en therapeutische behandeling van deze patiënten niet volledig verdwenen. In dit multidisciplinaire project stellen we de tweeledige doelstelling voor: I) identificeer nieuwe markers van de ziekte, en ii) karakteriseren potentiële therapeutische doelen nog niet onderzocht in deze tumoren. De nieuwe markers zullen worden geïdentificeerd in een prospectief proteomisch en metabolomisch proefonderzoek van galmonsters van patiënten. Ze worden vervolgens gekwantificeerd door middel van directe bepaling in deze monsters en in aanvullende monsters, en worden getest in een experimenteel CEC-model. Hun aanwezigheid zal ook worden geëvalueerd in serummonsters. De potentiële nieuwe therapeutische doelstellingen van dit project zijn enzymen die epigenetische machines reguleren: histonmethyltransferase G9a, DNA-methyltransferase 1 en histondeacetylase 1 en 6. Onze voorlopige observaties ondersteunen het antitumorale potentieel om deze enzymen niet alleen in CCA-cellen te remmen, maar ook in levermyofibroblasten die verantwoordelijk zijn voor de belangrijke oestromale component van deze tumoren. We zullen de studie van deze epigenetische doelen aanpakken door hun genetische en farmacologische remming in in vitro en in vivo modellen van CCA, met behulp van remmende moleculen met nieuwe werkingsmechanismen die in onze instelling worden gegenereerd. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Il colangiocarcinoma (CCA) è un tumore molto aggressivo di incidenza crescente. La maggior parte dei pazienti viene diagnosticata in fasi avanzate di malattia e non è ammissibile per l'intervento chirurgico. La diagnosi precoce del CAC è complessa e i biomarcatori disponibili non funzionano in modo ottimale. D'altra parte, l'ACC è molto resistente alla chemioterapia, con opzioni di trattamento per i pazienti con malattia avanzata molto limitata. Pertanto la gestione clinica e terapeutica di questi pazienti non è completamente risolta. In questo progetto multidisciplinare proponiamo il duplice obiettivo di: I) identificare nuovi marcatori della malattia e ii) caratterizzare potenziali obiettivi terapeutici non ancora esplorati in questi tumori. I nuovi marcatori saranno identificati in uno studio pilota prospettico proteomico e metabolomico su campioni di biliare provenienti da pazienti. Essi saranno quindi quantificati mediante determinazione diretta in questi campioni e in campioni supplementari e sottoposti a prova in un modello sperimentale CEC. La loro presenza sarà valutata anche nei campioni di siero. I potenziali nuovi obiettivi terapeutici oggetto di questo progetto sono gli enzimi che regolano i macchinari epigenetici: istone metiltransferasi G9a, DNA metiltransferasi 1, e istone deacetilasi 1 e 6. Le nostre osservazioni preliminari supportano il potenziale antitumorale di inibire questi enzimi non solo nelle cellule CCA, ma anche nei miofibroblasti epatici responsabili dell'importante componente estrogenica di questi tumori. Affronteremo lo studio di questi obiettivi epigenetici attraverso la loro inibizione genetica e farmacologica in modelli in vitro e in vivo di CCA, utilizzando molecole inibitorie con nuovi meccanismi d'azione generati nella nostra istituzione. (Italian)
16 January 2022
0 references
Το χολαγγειοκαρκίνωμα (CCA) είναι ένας πολύ επιθετικός όγκος αυξανόμενης συχνότητας. Οι περισσότεροι ασθενείς διαγιγνώσκονται σε προχωρημένα στάδια της νόσου και δεν είναι επιλέξιμοι για χειρουργική επέμβαση. Η έγκαιρη διάγνωση της CAC είναι πολύπλοκη και οι διαθέσιμοι βιοδείκτες δεν αποδίδουν τις βέλτιστες επιδόσεις. Από την άλλη πλευρά, η CCA είναι πολύ ανθεκτική στη χημειοθεραπεία, με θεραπευτικές επιλογές για ασθενείς με πολύ περιορισμένη προχωρημένη νόσο. Ως εκ τούτου, η κλινική και θεραπευτική διαχείριση αυτών των ασθενών δεν έχει επιλυθεί πλήρως. Σε αυτό το διεπιστημονικό έργο προτείνουμε τον διττό στόχο: I) προσδιορίστε νέους δείκτες της νόσου, και ii) χαρακτηρίζει πιθανούς θεραπευτικούς στόχους που δεν έχουν ακόμη διερευνηθεί σε αυτούς τους όγκους. Οι νέοι δείκτες θα εντοπιστούν σε μια πιθανή πρωτεωμική και μεταβολομική πιλοτική μελέτη δειγμάτων χολής από ασθενείς. Στη συνέχεια, ποσοτικοποιούνται με άμεσο προσδιορισμό σε αυτά τα δείγματα και σε πρόσθετα δείγματα και υποβάλλονται σε δοκιμή σε πειραματικό μοντέλο CEC. Η παρουσία τους θα αξιολογηθεί επίσης σε δείγματα ορού. Οι δυνητικοί νέοι θεραπευτικοί στόχοι που καλύπτονται από το παρόν σχέδιο είναι τα ένζυμα που ρυθμίζουν τα επιγενετικά μηχανήματα: μεθυλτρανσφεράση G9a, DNA μεθυλοτρανσφεράση 1 και λιθική δεακετυλάση 1 και 6. Οι προκαταρκτικές παρατηρήσεις μας υποστηρίζουν την αντικαρκινική δυνατότητα αναστολής αυτών των ενζύμων όχι μόνο στα κύτταρα CCA, αλλά και στα ηπατικά μυοφιβρωβλάστες που ευθύνονται για το σημαντικό οιστρομικό συστατικό αυτών των όγκων. Θα εξετάσουμε τη μελέτη αυτών των επιγενετικών στόχων μέσω της γενετικής και φαρμακολογικής αναστολής τους σε in vitro και in vivo μοντέλα CCA, χρησιμοποιώντας ανασταλτικά μόρια με νέους μηχανισμούς δράσης που παράγονται στο ίδρυμά μας. (Greek)
17 August 2022
0 references
Cholangiocarcinom (CCA) er en meget aggressiv tumor med stigende forekomst. De fleste patienter diagnosticeres i fremskredne sygdomsfaser og er ikke berettigede til kirurgi. Tidlig diagnose af CAC er kompleks, og tilgængelige biomarkører udfører ikke optimalt. På den anden side er CCA meget resistent over for kemoterapi med behandlingsmuligheder for patienter med meget begrænset fremskreden sygdom. Derfor er den kliniske og terapeutiske behandling af disse patienter ikke helt forsvundet. I dette tværfaglige projekt foreslår vi det dobbelte mål: I) identificere nye markører af sygdommen, og ii) karakterisere potentielle terapeutiske mål endnu ikke udforsket i disse tumorer. De nye markører vil blive identificeret i en prospektiv proteomisk og metabolomisk pilotundersøgelse af galdeprøver fra patienter. De kvantificeres derefter ved direkte bestemmelse i disse prøver og i supplerende prøver og testes i en eksperimentel CEC-model. Deres tilstedeværelse vil også blive evalueret i serumprøver. De potentielle nye terapeutiske mål, der er omfattet af dette projekt, er enzymer, der regulerer epigenetiske maskiner: histone methyltransferase G9a, DNA methyltransferase 1, og histon deacetylase 1 og 6. Vores indledende observationer understøtter det antitumorale potentiale til at hæmme disse enzymer ikke kun i CCA-celler, men også i lever myofibroblaster, der er ansvarlige for den vigtige østrogene komponent i disse tumorer. Vi vil behandle undersøgelsen af disse epigenetiske mål gennem deres genetiske og farmakologiske hæmning i in vitro og in vivo modeller af CCA ved hjælp af hæmmende molekyler med nye virkningsmekanismer genereret i vores institution. (Danish)
17 August 2022
0 references
Kolangiokarsinooma (CCA) on erittäin aggressiivinen kasvain kasvava esiintyvyys. Useimmilla potilailla diagnosoidaan pitkälle edennyt tauti, eivätkä he ole oikeutettuja leikkaukseen. Varhainen diagnoosi CAC on monimutkainen, ja saatavilla biomarkkerit eivät toimi optimaalisesti. Toisaalta CCA on hyvin vastustuskykyinen kemoterapialle, ja hoitovaihtoehtoja potilaille, joilla on hyvin rajallinen pitkälle edennyt sairaus. Siksi näiden potilaiden kliininen ja terapeuttinen hoito ei ole täysin parantunut. Tässä monialaisessa hankkeessa ehdotetaan kahtalaista tavoitetta: I) tunnistaa uusia merkkejä taudin, ja ii) luonnehtia mahdollisia terapeuttisia kohteita, joita ei ole vielä tutkittu näissä kasvaimissa. Uudet merkkiaineet tunnistetaan proteominen ja metabolominen pilottitutkimus sappinäytteitä potilailta. Tämän jälkeen ne kvantifioidaan suoraan näistä näytteistä ja lisänäytteistä, ja ne testataan kokeellisessa CEC-mallissa. Niiden esiintyminen arvioidaan myös seeruminäytteissä. Tämän hankkeen mahdolliset uudet terapeuttiset kohteet ovat epigeneettisiä koneita säätelevät entsyymit: histonimetyylitransferaasi G9a, DNA-metyylitransferaasi 1 ja histonideasetyyliaasi 1 ja 6. Alustavat havaintomme tukevat antitumoraalista potentiaalia estää näitä entsyymejä paitsi CCA-soluissa myös maksassa myofibroblastissa, jotka ovat vastuussa näiden kasvainten tärkeästä estromaalisesta komponentista. Tarkastelemme näiden epigeneettisten kohteiden tutkimusta niiden geneettisen ja farmakologisen eston avulla CCA: n in vitro- ja in vivo -malleissa käyttäen inhibiittoisia molekyylejä, joilla on uusia vaikutusmekanismeja laitoksessamme. (Finnish)
17 August 2022
0 references
Cholangiocarcinoma (CCA) hija tumur aggressiv ħafna ta ‘inċidenza akbar. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti huma dijanjostikati fi stadji avvanzati tal-marda u mhumiex eliġibbli għal kirurġija. Id-dijanjosi bikrija ta’ CAC hija kumplessa, u l-bijomarkaturi disponibbli ma jaħdmux bl-aħjar mod. Min-naħa l-oħra, CCA huwa reżistenti ħafna għall-kimoterapija, b’għażliet ta ‘trattament għal pazjenti b’mard avvanzat limitat ħafna. Għalhekk l-immaniġġjar kliniku u terapewtiku ta’ dawn il-pazjenti ma ġiex riżolt għal kollox. F’dan il-proġett multidixxiplinari nipproponu l-objettiv doppju ta’: I) jidentifikaw markaturi ġodda tal-marda, u ii) jikkaratterizzaw miri terapewtiċi potenzjali li għadhom ma ġewx esplorati f’dawn it-tumuri. Il-markaturi l-ġodda se jiġu identifikati fi studju pilota prospettiv proteomiku u metabolomiku ta’ kampjuni tal-bili mill-pazjenti. Imbagħad jiġu kkwantifikati b’determinazzjoni diretta f’dawn il-kampjuni u f’kampjuni addizzjonali, u jiġu ttestjati f’mudell CEC sperimentali. Il-preżenza tagħhom se tiġi evalwata wkoll f’kampjuni tas-serum. Il-miri terapewtiċi ġodda potenzjali koperti minn dan il-proġett huma enzimi li jirregolaw il-makkinarju epiġenetiku: histone methyltransferase G9a, DNA methyltransferase 1, u histone deacetylase 1 u 6. L-osservazzjonijiet preliminari tagħna jappoġġjaw il-potenzjal antitumorali li jinibixxu dawn l-enzimi mhux biss fiċ-ċelloli CCA, iżda wkoll fil-miofibroblasti tal-fwied responsabbli għall-komponent estromali importanti ta’ dawn it-tumuri. Aħna se tindirizza l-istudju ta ‘dawn il-miri epiġenetiċi permezz ta’ inibizzjoni ġenetika u farmakoloġika tagħhom fil-mudelli in vitro u in vivo ta ‘CCA, bl-użu ta’ molekuli inibitorji b’mekkaniżmi ġodda ta ‘azzjoni ġġenerati fl-istituzzjoni tagħna. (Maltese)
17 August 2022
0 references
Cholangiocarcinoma (CCA) ir ļoti agresīvs audzējs pieaug sastopamība. Lielākajai daļai pacientu tiek diagnosticēta progresējoša slimības stadija, un tie nav piemēroti operācijai. Agrīna CAC diagnostika ir sarežģīta, un pieejamie biomarķieri nedarbojas optimāli. No otras puses, CCA ir ļoti rezistenta pret ķīmijterapiju, ar ārstēšanas iespējām pacientiem ar ļoti ierobežotu progresējošu slimību. Tādēļ šo pacientu klīniskā un terapeitiskā ārstēšana nav pilnībā izzudusi. Šajā daudznozaru projektā mēs ierosinām divkāršu mērķi: I) identificēt jaunus marķierus slimības, un ii) raksturo potenciālos terapeitiskos mērķus, kas vēl nav pētīti šajos audzējos. Jaunie marķieri tiks identificēti prospektīvā proteomiska un metabolomiska eksperimentālā pētījumā par pacientu žults paraugiem. Pēc tam tos kvantitatīvi nosaka tieši šajos paraugos un papildu paraugos un testē eksperimentālā CEC modelī. To klātbūtne tiks novērtēta arī seruma paraugos. Potenciālie jaunie terapeitiskie mērķi, uz kuriem attiecas šis projekts, ir fermenti, kas regulē epiģenētisko tehniku: histona metiltransferāze G9a, DNS metiltransferāze 1 un histona deacetilāze 1 un 6. Mūsu sākotnējie novērojumi atbalsta pretvēža potenciālu inhibēt šos enzīmus ne tikai CCA šūnās, bet arī aknu miofibroblastos, kas ir atbildīgi par šo audzēju svarīgo oestromālo komponentu. Mēs pievērsīsimies šo epiģenētisko mērķu izpētei, izmantojot to ģenētisko un farmakoloģisko inhibīciju in vitro un in vivo CCA modeļos, izmantojot inhibējošas molekulas ar jauniem darbības mehānismiem, kas radīti mūsu iestādē. (Latvian)
17 August 2022
0 references
Cholangiokarcinóm (CCA) je veľmi agresívny nádor rastúceho výskytu. Väčšina pacientov je diagnostikovaná v pokročilých štádiách ochorenia a nie je oprávnená na operáciu. Včasná diagnóza CAC je zložitá a dostupné biomarkery nefungujú optimálne. Na druhej strane je CCA veľmi rezistentná voči chemoterapii, s možnosťami liečby u pacientov s veľmi obmedzeným pokročilým ochorením. Klinický a terapeutický manažment týchto pacientov preto nie je úplne vyriešený. V tomto multidisciplinárnom projekte navrhujeme dvojaký cieľ: I) identifikovať nové markery ochorenia a ii) charakterizovať potenciálne terapeutické ciele, ktoré sa v týchto nádoroch ešte neskúmali. Nové markery budú identifikované v prospektívnej proteomickej a metabolomickej pilotnej štúdii vzoriek žlče od pacientov. Potom sa budú kvantifikovať priamym stanovením v týchto vzorkách a v ďalších vzorkách a testovať v experimentálnom modeli CEC. Ich prítomnosť sa bude hodnotiť aj vo vzorkách séra. Potenciálnymi novými terapeutickými cieľmi, na ktoré sa vzťahuje tento projekt, sú enzýmy regulujúce epigenetické stroje: histón metyltransferáza G9a, DNA metyltransferáza 1 a histón deacetyláza 1 a 6. Naše predbežné pozorovania podporujú protinádorový potenciál inhibovať tieto enzýmy nielen v bunkách CCA, ale aj v pečeňových myofibroblastoch zodpovedných za dôležitú estromálnu zložku týchto nádorov. Štúdiu týchto epigenetických cieľov budeme riešiť prostredníctvom ich genetickej a farmakologickej inhibície v in vitro a in vivo modeloch CCA pomocou inhibičných molekúl s novými mechanizmami účinku generovanými v našej inštitúcii. (Slovak)
17 August 2022
0 references
Is cholangiocarcinoma (CCA) meall an-ionsaitheach de mhinicíocht ag méadú. Déantar diagnóisiú ar fhormhór na n-othar i gcéimeanna galair chun cinn agus níl siad incháilithe le haghaidh máinliachta. Tá diagnóis luath CAC casta, agus ní fheidhmíonn bithmharcóirí atá ar fáil go barrmhaith. Ar an láimh eile, tá CCA an-resistant do cheimiteiripe, le roghanna cóireála d’othair a bhfuil galar an-teoranta acu. Dá bhrí sin, ní dhéantar bainistiú cliniciúil agus teiripeach na n-othar seo a réiteach go hiomlán. Sa tionscadal ildisciplíneach seo, molaimid an dá chuspóir seo a leanas: I) marcóirí nua an ghalair a aithint, agus ii) spriocanna teiripeacha féideartha nach ndearnadh iniúchadh orthu go fóill sna siadaí seo a shaintréithriú. Beidh na marcóirí nua a aithint i staidéar píolótach proteomic agus metabolomic féideartha samplaí bile ó othair. Déanfar iad a chainníochtú ansin trí chinneadh díreach sna samplaí seo agus i samplaí breise, agus déanfar iad a thástáil i samhail CEC thurgnamhach. Déanfar meastóireacht freisin ar a láithreacht i samplaí serum. Is iad na spriocanna teiripeacha nua féideartha a chumhdaítear leis an tionscadal seo einsímí a rialaíonn innealra eipitigéiteach: histone methyltransferase G9ú, DNA meitilaistritheáis 1, agus histone deacetylase 1 agus 6. Tacaíonn ár dtuairimí tosaigh leis an acmhainneacht antitumoral chun bac a chur ar na heinsímí seo, ní hamháin i gcealla CCA, ach freisin i myofibroblasts ae atá freagrach as an gcomhpháirt oestromal tábhachtach de na siadaí seo. Rachaimid i ngleic leis an staidéar ar na spriocanna epigenetic seo trína chosc géiniteach agus cógaseolaíochta i samhlacha in vitro agus in vivo de CCA, ag baint úsáide as móilíní inhibitory le meicníochtaí nua gníomhaíochta a ghintear inár n-institiúid. (Irish)
17 August 2022
0 references
Cholangiokarcinom (CCA) je velmi agresivní nádor zvyšující se incidence. Většina pacientů je diagnostikována v pokročilých stadiích onemocnění a nejsou způsobilí pro chirurgický zákrok. Včasná diagnóza CAC je komplexní a dostupné biomarkery neprovádějí optimálně. Na druhé straně, CCA je velmi rezistentní na chemoterapii, s možností léčby pro pacienty s velmi omezeným pokročilým onemocněním. Proto klinická a terapeutická léčba těchto pacientů není zcela vyřešena. V tomto multidisciplinárním projektu navrhujeme dvojí cíl: I) identifikovat nové markery onemocnění a ii) charakterizovat potenciální terapeutické cíle, které v těchto nádorech dosud nebyly prozkoumány. Nové markery budou identifikovány v proteomické a metabolomické pilotní studii vzorků žluči od pacientů. Poté budou kvantifikovány přímým stanovením v těchto vzorcích a v dalších vzorcích a testovány v experimentálním modelu CEC. Jejich přítomnost bude rovněž hodnocena ve vzorcích séra. Potenciálními novými léčebnými cíli, jichž se týká tento projekt, jsou enzymy regulující epigenetické stroje: histonmethyltransferáza G9a, DNA methyltransferáza 1 a histon deacetylase 1 a 6. Naše předběžná pozorování podporují protinádorový potenciál inhibovat tyto enzymy nejen v buňkách CCA, ale také v játrových myofibroblastech zodpovědných za důležitou oestromální složku těchto nádorů. Budeme se zabývat studiem těchto epigenetických cílů prostřednictvím jejich genetické a farmakologické inhibice in vitro a in vivo modelů CCA s použitím inhibičních molekul s novými mechanismy působení generovanými v naší instituci. (Czech)
17 August 2022
0 references
O colangiocarcinoma (CCA) é um tumor muito agressivo de incidência crescente. A maioria dos pacientes é diagnosticada em estágios avançados da doença e não é elegível para cirurgia. O diagnóstico precoce de CAC é complexo e os biomarcadores disponíveis não funcionam de forma otimizada. Por outro lado, a ACC é muito resistente à quimioterapia, com opções de tratamento para pacientes com doença avançada muito limitada. Por conseguinte, o tratamento clínico e terapêutico destes doentes não está totalmente resolvido. Neste projeto multidisciplinar propomos o duplo objetivo de: I) identificar novos marcadores da doença e ii) caracterizar potenciais alvos terapêuticos ainda não explorados nesses tumores. Os novos marcadores serão identificados em um estudo piloto prospetivo proteômico e metabolômico de amostras biliares de pacientes. Em seguida, serão quantificados por determinação direta nestas amostras e em amostras adicionais, e ensaiados num modelo experimental CEC. A sua presença também será avaliada em amostras de soro. Os potenciais novos alvos terapêuticos abrangidos por este projeto são as enzimas que regulam a maquinaria epigenética: histona metiltransferase G9a, DNA metiltransferase 1, e histona deacetilase 1 e 6. Nossas observações preliminares sustentam o potencial antitumoral para inibir essas enzimas não apenas nas células da ACC, mas também nos miofibroblastos hepáticos responsáveis pelo importante componente estromal desses tumores. Abordaremos o estudo desses alvos epigenéticos por meio de sua inibição genética e farmacológica em modelos in vitro e in vivo de ACC, utilizando moléculas inibitórias com novos mecanismos de ação gerados em nossa instituição. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
Kolangiokartsinoomi (CCA) on väga agressiivne kasvaja suureneb esinemissagedus. Enamik patsiente diagnoositakse kaugelearenenud haigusstaadiumis ja neil ei ole õigust operatsioonile. CAC-i varajane diagnoosimine on keeruline ja olemasolevad biomarkerid ei toimi optimaalselt. Teisest küljest on CCA keemiaravi suhtes väga resistentne, ravivõimalused väga piiratud kaugelearenenud haigusega patsientidele. Seetõttu ei ole nende patsientide kliiniline ja terapeutiline ravi täielikult taandunud. Selles multidistsiplinaarses projektis pakume välja kaks eesmärki: I) teha kindlaks haiguse uued markerid ja ii) iseloomustada potentsiaalseid ravieesmärke, mida ei ole nende kasvajate puhul veel uuritud. Uued markerid tuvastatakse prospektiivses proteoomilises ja metaboloomilise pilootuuringus, mis hõlmab patsientide sapiproove. Seejärel kvantifitseeritakse need kõnealustes proovides ja lisaproovides otsese määramise teel ning katsetatakse CEC-mudeliga. Nende olemasolu hinnatakse ka seerumiproovides. Selle projektiga hõlmatud võimalikud uued ravieesmärgid on epigeneetiliste masinate reguleerimise ensüümid: histone metüültransferaas G9a, DNA metüültransferaas 1 ja histone deatsetüüllaas 1 ja 6. Meie esialgsed tähelepanekud toetavad kasvajavastast potentsiaali inhibeerida neid ensüüme mitte ainult CCA rakkudes, vaid ka maksa müofibroblastides, mis vastutavad nende kasvajate olulise östromaalse komponendi eest. Me käsitleme nende epigeneetiliste sihtmärkide uuringut läbi nende geneetilise ja farmakoloogilise inhibeerimise in vitro ja in vivo CCA mudelites, kasutades inhibeerivaid molekule, millel on meie institutsioonis loodud uudsed toimemehhanismid. (Estonian)
17 August 2022
0 references
Cholangiocarcinoma (CCA) egy nagyon agresszív tumor növekvő előfordulása. A legtöbb beteget előrehaladott betegség stádiumban diagnosztizálják, és nem jogosultak a műtétre. A CAC korai diagnózisa összetett, és a rendelkezésre álló biomarkerek nem végeznek optimálisan. Másrészt a CCA nagyon ellenálló a kemoterápiával szemben, a nagyon korlátozott előrehaladott betegségben szenvedő betegek kezelési lehetőségeivel. Ezért ezeknek a betegeknek a klinikai és terápiás kezelése nem oldódott meg teljesen. Ebben a multidiszciplináris projektben a következő kettős célkitűzést javasoljuk: I) azonosítja a betegség új markereit, és ii) jellemzi azokat a lehetséges terápiás célokat, amelyeket még nem vizsgáltak meg ezekben a daganatokban. Az új markereket egy proteomikus és metabolomikus kísérleti vizsgálatban azonosítják, amelyben betegek epemintáit vizsgálják. Ezután ezeket a mintákat és további mintákat közvetlen meghatározással számszerűsítik, és egy kísérleti CEC-modellben tesztelik. Jelenlétüket szérummintákban is értékelik. A projekt által lefedett potenciális új terápiás célok az epigenetikai gépeket szabályozó enzimek: histone-metiltranszferáz G9a, DNS-metiltranszferáz 1 és histone deacetiláz 1 és 6. Előzetes megfigyeléseink alátámasztják, hogy ezek az enzimek nem csak a CCA sejtekben, hanem a máj miofibroblasztjaiban is gátolhatják ezeket az enzimeket, amelyek felelősek a daganatok fontos ösztromális komponenséért. Ezen epigenetikai célpontok tanulmányozását a CCA in vitro és in vivo modelljeiben genetikai és farmakológiai gátlásukkal fogjuk kezelni, új hatásmechanizmusú gátló molekulákat használva intézményünkben. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
Холангиокарциномът (CCA) е много агресивен тумор с нарастваща честота. Повечето пациенти са диагностицирани в напреднал стадий на заболяването и не отговарят на условията за хирургична интервенция. Ранното диагностициране на CAC е сложно и наличните биомаркери не се представят оптимално. От друга страна, CCA е много резистентен към химиотерапия, с възможности за лечение на пациенти с много ограничено напреднало заболяване. Следователно клиничното и терапевтичното управление на тези пациенти не е напълно овладяно. В този мултидисциплинарен проект предлагаме двойната цел: I) идентифициране на нови маркери на заболяването и ii) характеризиране на потенциални терапевтични цели, които все още не са изследвани при тези тумори. Новите маркери ще бъдат идентифицирани в проспективно протеомно и метаболомно пилотно проучване на жлъчни проби от пациенти. След това те се определят количествено чрез директно определяне в тези проби и в допълнителни проби и се изпитват в експериментален CEC модел. Тяхното наличие също ще бъде оценено в серумни проби. Потенциалните нови терапевтични цели, обхванати от този проект, са ензими, регулиращи епигенетичната техника: хистон метилтрансфераза G9a, ДНК метилтрансфераза 1 и хистон деацетилаза 1 и 6. Нашите предварителни наблюдения подкрепят антитуморния потенциал за инхибиране на тези ензими не само в CCA клетките, но и в чернодробните миофибробласти, отговорни за важния естромален компонент на тези тумори. Ще разгледаме изследването на тези епигенетични цели чрез тяхното генетично и фармакологично инхибиране при ин витро и in vivo модели на CCA, използвайки инхибиращи молекули с нови механизми на действие, генерирани в нашата институция. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
Cholangiokarcinoma (CCA) yra labai agresyvus auglys vis dažniau. Dauguma pacientų yra diagnozuota pažengusios ligos stadijose ir nėra tinkami operacijai. Ankstyva CAC diagnozė yra sudėtinga, o turimi biologiniai žymenys neatlieka optimaliai. Kita vertus, CCA yra labai atsparus chemoterapijai, o gydymo galimybės pacientams, sergantiems labai ribota progresavusia liga. Todėl šių pacientų klinikinis ir terapinis gydymas nėra visiškai išnykęs. Šiame daugiadalykiame projekte siūlome dvejopą tikslą: I) nustatyti naujus ligos žymenis ir ii) apibūdinti galimus terapinius tikslus, kurie dar nėra ištirti šiuose navikuose. Nauji žymenys bus nustatyti proteominiame ir metabolominiame bandomajame tyrime su pacientų tulžies mėginiais. Tada jos bus kiekybiškai įvertinamos tiesiogiai nustatant šiuos mėginius ir papildomus ėminius, taip pat tiriamos pagal eksperimentinį CEC modelį. Jų buvimas taip pat bus vertinamas serumo mėginiuose. Galimi nauji terapiniai tikslai, kuriems taikomas šis projektas, yra fermentai, reguliuojantys epigenetines mašinas: histono metiltransferazė G9a, DNR metiltransferazė 1 ir histon deacetilazė 1 ir 6. Mūsų preliminarios pastabos palaiko priešnavikinį potencialą slopinti šiuos fermentus ne tik CCA ląstelėse, bet ir kepenų myofibroblasts, atsakinguose už svarbų šių navikų oestromalinį komponentą. Mes spręsime šių epigenetinių taikinių tyrimą per jų genetinį ir farmakologinį slopinimą CCA in vitro ir in vivo modeliuose, naudojant slopinančias molekules su naujais veikimo mechanizmais, sukurtais mūsų institucijoje. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
Cholangiokarcinom (CCA) je vrlo agresivan tumor povećanja incidencije. Većina bolesnika dijagnosticirana je u uznapredovalim stadijima bolesti i ne ispunjavaju uvjete za operaciju. Rana dijagnoza CAC je složena, a dostupni biomarkeri ne rade optimalno. S druge strane, SNT je vrlo otporan na kemoterapiju, s opcijama liječenja za bolesnike s vrlo ograničenom uznapredovalom bolešću. Stoga kliničko i terapijsko zbrinjavanje tih bolesnika nije u potpunosti riješeno. U ovom multidisciplinarnom projektu predlažemo dvostruki cilj: I) identificirati nove markere bolesti, i ii) karakteriziraju potencijalne terapijske ciljeve koji još nisu istraženi u tim tumorima. Novi markeri bit će identificirani u prospektivnom proteomskom i metabolomskom pilot-istraživanju uzoraka žuči iz bolesnika. Zatim će se kvantificirati izravnim određivanjem u tim uzorcima i u dodatnim uzorcima te će se testirati u eksperimentalnom CEC modelu. Njihova prisutnost također će se procijeniti u uzorcima seruma. Potencijalni novi terapijski ciljevi obuhvaćeni ovim projektom jesu enzimi koji reguliraju epigenetske strojeve: histon metiltransferaza G9a, DNK metiltransferaza 1, i histon deacetilaza 1 i 6. Naša preliminarna opažanja podržavaju antitumorski potencijal za inhibiciju tih enzima ne samo u CCA stanicama, već i u miofibroblastima jetre koji su odgovorni za važnu oestromalnu komponentu ovih tumora. Proučavanje ovih epigenetskih ciljeva bavit ćemo se njihovom genetskom i farmakološkom inhibicijom u in vitro i in vivo modelima CCA, koristeći inhibitorne molekule s novim mehanizmima djelovanja generiranim u našoj ustanovi. (Croatian)
17 August 2022
0 references
Cholangiocarcinoma (CCA) är en mycket aggressiv tumör av ökande förekomst. De flesta patienter diagnostiseras i avancerade sjukdomsstadier och är inte berättigade till kirurgi. Tidig diagnos av CAC är komplex, och tillgängliga biomarkörer fungerar inte optimalt. Å andra sidan är CCA mycket resistent mot kemoterapi, med behandlingsalternativ för patienter med mycket begränsad avancerad sjukdom. Därför är den kliniska och terapeutiska behandlingen av dessa patienter inte helt avklarad. I detta tvärvetenskapliga projekt föreslår vi följande två mål: I) identifiera nya markörer av sjukdomen, och ii) karakterisera potentiella terapeutiska mål som ännu inte utforskats i dessa tumörer. De nya markörerna kommer att identifieras i en prospektiv proteomisk och metabolomisk pilotstudie av gallprover från patienter. De kommer sedan att kvantifieras genom direkt bestämning i dessa prover och i ytterligare prover, och testas i en experimentell CEC-modell. Deras förekomst kommer också att utvärderas i serumprover. De potentiella nya terapeutiska mål som omfattas av detta projekt är enzymer som reglerar epigenetiska maskiner: histonmetyltransferas G9a, DNA-metyltransferas 1, och histondeacetylas 1 och 6. Våra preliminära observationer stöder den antitumorala potentialen att hämma dessa enzymer inte bara i CCA-celler, utan även i levermyofibroblaster som är ansvariga för den viktiga ostromala komponenten i dessa tumörer. Vi kommer att behandla studien av dessa epigenetiska mål genom deras genetiska och farmakologiska hämning i in vitro- och in vivo-modeller av CCA, med hämmande molekyler med nya verkningsmekanismer som genereras i vår institution. (Swedish)
17 August 2022
0 references
Colangiocarcinomul (CCA) este o tumoare foarte agresivă de creștere a incidenței. Majoritatea pacienților sunt diagnosticați în stadii avansate ale bolii și nu sunt eligibili pentru intervenție chirurgicală. Diagnosticul precoce al CAC este complex, iar biomarkerii disponibili nu funcționează optim. Pe de altă parte, CCA este foarte rezistent la chimioterapie, cu opțiuni de tratament pentru pacienții cu boală avansată foarte limitată. Prin urmare, tratamentul clinic și terapeutic al acestor pacienți nu este complet rezolvat. În acest proiect multidisciplinar propunem dublul obiectiv: I) identifica noi markeri ai bolii, și ii) caracteriza potențialele ținte terapeutice care nu au fost încă explorate în aceste tumori. Noii markeri vor fi identificați într-un studiu pilot prospectiv proteomic și metabolomic asupra probelor biliare prelevate de la pacienți. Acestea vor fi apoi cuantificate prin determinare directă în aceste probe și în eșantioane suplimentare și vor fi testate într-un model CEC experimental. Prezența lor va fi, de asemenea, evaluată în probe de ser. Potențialele noi obiective terapeutice vizate de acest proiect sunt enzimele care reglează utilajele epigenetice: histon metiltransferaza G9a, ADN-metiltransferaza 1, și histone deacetilază 1 și 6. Observațiile noastre preliminare susțin potențialul antitumoral de a inhiba aceste enzime nu numai în celulele CCA, ci și în miofibroblastele hepatice responsabile pentru componenta estrogenică importantă a acestor tumori. Vom aborda studiul acestor obiective epigenetice prin inhibarea genetică și farmacologică a acestora în modelele in vitro și in vivo de CCA, folosind molecule inhibitore cu noi mecanisme de acțiune generate în instituția noastră. (Romanian)
17 August 2022
0 references
Cholangiokarcinom (CCA) je zelo agresiven tumor z naraščajočo incidenco. Večina bolnikov je diagnosticirana v napredovalih fazah bolezni in niso primerni za operacijo. Zgodnja diagnoza CAC je kompleksna in razpoložljivi biomarkerji ne delujejo optimalno. Po drugi strani pa je CCA zelo odporna na kemoterapijo, z možnostmi zdravljenja za bolnike z zelo omejeno napredovalo boleznijo. Zato klinično in terapevtsko zdravljenje teh bolnikov ni v celoti odpravljeno. V tem multidisciplinarnem projektu predlagamo dvojni cilj: I) opredelitev novih označevalcev bolezni in ii) opredelitev možnih terapevtskih ciljev, ki še niso raziskani v teh tumorjih. Novi označevalci bodo opredeljeni v prospektivni proteomski in metabolomski pilotni študiji vzorcev žolča bolnikov. Nato se kvantificirajo z neposredno določitvijo v teh vzorcih in v dodatnih vzorcih ter preskusijo s poskusnim modelom CEC. Njihova prisotnost bo ocenjena tudi v vzorcih seruma. Potencialni novi terapevtski cilji, ki jih zajema ta projekt, so encimi, ki urejajo epigenetične stroje: histon metiltransferaza G9a, DNA metiltransferaza 1 in histone deacetilaza 1 in 6. Naša predhodna opazovanja podpirajo protitumorski potencial za zaviranje teh encimov ne le v celicah CCA, ampak tudi v jetrih miofibroblastov, ki so odgovorni za pomembno estrogensko komponento teh tumorjev. Študijo teh epigenetskih tarč bomo obravnavali z genetsko in farmakološko inhibicijo v in vitro in in vivo modelih CCA z uporabo inhibitornih molekul z novimi mehanizmi delovanja, ustvarjenimi v naši instituciji. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
Cholangiocarcinoma (CCA) jest bardzo agresywnym nowotworem o zwiększonej częstości występowania. Większość pacjentów jest diagnozowana w zaawansowanych stadiach choroby i nie kwalifikuje się do zabiegu chirurgicznego. Wczesna diagnoza CAC jest złożona, a dostępne biomarkery nie działają optymalnie. Z drugiej strony, CCA jest bardzo oporny na chemioterapię, z opcjami leczenia dla pacjentów z bardzo ograniczoną zaawansowaną chorobą. Dlatego leczenie kliniczne i terapeutyczne tych pacjentów nie jest w pełni ustąpione. W tym multidyscyplinarnym projekcie proponujemy dwojaki cel: I) zidentyfikować nowe markery choroby, oraz ii) scharakteryzować potencjalne cele terapeutyczne nie zbadane jeszcze w tych nowotworach. Nowe markery zostaną zidentyfikowane w prospektywnym, proteomicznym i metabolomicznym badaniu pilotażowym próbek żółci od pacjentów. Następnie zostaną one określone ilościowo przez bezpośrednie oznaczanie w tych próbkach i w dodatkowych próbkach oraz zbadane w eksperymentalnym modelu CEC. Ich obecność będzie również oceniana w próbkach surowicy. Potencjalnymi nowymi celami terapeutycznymi objętymi tym projektem są enzymy regulujące maszyny epigenetyczne: metylotransferaza histone G9a, metylotransferaza DNA 1 i deacetyloza histone 1 i 6. Nasze wstępne obserwacje potwierdzają potencjał przeciwnowotworowy do hamowania tych enzymów nie tylko w komórkach CCA, ale także w miofibroblastach wątroby odpowiedzialnych za ważny składnik oestromalny tych nowotworów. Zajmiemy się badaniem tych celów epigenetycznych poprzez ich genetyczne i farmakologiczne hamowanie w modelach in vitro i in vivo CCA, używając cząsteczek hamujących z nowatorskimi mechanizmami działania generowanymi w naszej instytucji. (Polish)
17 August 2022
0 references
Pamplona/Iruña
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI16_01126
0 references