BIOINSPIRED SEARCH AND DESIGN OF NEW CHEMICAL ENTITIES MODULATING THERAPEUTIC TARGETS (Q3149665)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3149665 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | BIOINSPIRED SEARCH AND DESIGN OF NEW CHEMICAL ENTITIES MODULATING THERAPEUTIC TARGETS |
Project Q3149665 in Spain |
Statements
185,130.0 Euro
0 references
217,800.0 Euro
0 references
85.0 percent
0 references
1 January 2016
0 references
31 December 2019
0 references
UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
0 references
38071
0 references
EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES EL DISEÑO Y SINTESIS DE PRODUCTOS ORIGINALES INSPIRADOS EN LA NATURALEZA QUE SEAN CAPACES DE INTERACCIONAR ESPECIFICAMENTE CON DIANAS CLAVES DE INTERES PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TIPOS DE CANCER MAS FRECUENTE: RUTA DE SEÑALIZACION JAK-STAT Y MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTROGENO. PARA ELLO UTILIZAREMOS MOTIVOS ESTRUCTURALES PRESENTES EN LOS PRODUCTOS NATURALES BIOACTIVOS O BIEN ACCEDEREMOS A ANALOGOS DE LOS MISMOS MEDIANTE EL USO DE ESTRATEGIAS EFICACES Y PUNTERAS COMO REACIONES DOMINO Y/O MULTICOMPONENTES, APROXIMACION DE SINTESIS ORIENTADA A LA DIVERSIDAD BASADA EN ESTRUCTURA PRIVILEGIADA (P-DOS) O LA APROXIMACION COMPLEJIDAD HACIA LA DIVERSIDAD (CTD). TAMBIEN SERAN ENSAYADOS PARA ESAS DIANAS PRODUCTOS OBTENIDOS DE FUENTES NATURALES YA QUE LA NATURALEZA PUEDE PROPORCIONAR VARIANTES DE ESTRUCTURAS A LAS CUALES NUESTRA INSPIRACION A LA HORA DE REALIZAR MODIFICACIONES QUIMICAS NO ES CAPAZ DE LLEGAR. ESPECIFICAMENTE SE SINTETIZARA PARA SU EVALUACION COMO INHIBIDORES DE STAT UNA VARIEDAD DE PRODUCTOS OBTENIDOS A PARTIR DE UN HIBRIDO NAFTOQUINONA-CUMARINA Y GLICOSIDOS DE FLAVONOIDES MODIFICADOS. COMO SERMS SE HAN DISEÑADO PIRROLIDONAS ALTAMENTE FUNCIONALIZADAS Y DERIVADOS DE AURONAS. TAMBIEN SERAN EVALUADOS FRENTE A ESAS DIANAS COMPLEJOS METALICOS A PARTIR DE LIGANDOS BIOACTIVOS BIDENDETADOS ASI COMO UNA QUIMIOTECA OBTENIDA A PARTIR DE DITERPENOS AROMATICOS. EN RELACION A LAS ACTIVIDADES BIOLOGICAS, SE EVALUARA LA EFICACIA Y TOXICIDAD DE ESTAS NUEVAS MOLECULAS. EN PRIMER LUGAR, SE UTILIZARA SISTEMAS DE BUSQUEDA A MEDIANA ESCALA BASADOS EN LINEAS CELULARES CON SISTEMAS REPORTEROS DE LUCIFERASA. ESTO PERMITIRA IDENTIFICAR CON RAPIDEZ A MODULADORES QUIMICOS QUE ACTUEN A CUALQUIER NIVEL DE LA CASCADA DE SEÑALIZACION DEPENDIENTE DE STAT O DE RE. LOS ENSAYOS E-SCREEN PERMITIRAN SELECCIONAR LOS PRODUCTOS CON ACTIVIDADES SERM. EN SEGUNDO LUGAR, SE EVALUARA LA CITOTOXICIDAD EN LINEAS DEPENDIENTES DE JAK2-STAT (HEL) O DE RE (T47D) Y EN LINFOCITOS PRIMARIOS. EN TERCER LUGAR, SE EVALUARA LA EFICACIA DE LAS MOLECULAS MAS ACTIVAS EN RELACION CON RESPUESTAS BIOLOGICAS CONCRETAS (PROLIFERACION, APOPTOSIS, MIGRACION, INVASION CELULAR, FORMACION DE COLONIAS, PRODUCCION DE FOSFATASA ALCALINA, CALCIFICACION). FINALMENTE, CON LAS MOLECULAS MAS ACTIVAS SE REALIZARAN ESTUDIOS MECANISTICOS DETALLADOS COMO SON: A) FOSFORILACION Y TRANSLOCACION NUCLEAR USANDO TECNICAS DE IMMUNOBLOTTING, GEMSA Y MICROSCOPIA, B) ACTIVIDAD QUINASA DE JAK2 IN VITRO Y ESPECIFICIDAD SOBRE OTRAS QUINASAS, C) APOPTOSIS Y CICLO CELULAR, D) BINDING AL RE, E) FARMACO-TOXICOGENOMICA PREDICTIVA IN VITRO, Y E) LAS EVALUACIONES BIOLOGICAS ORIENTADAS, APOYADAS EN LA MEJORA DEL DISEÑO QUIMICO, PERMITIRAN SELECCIONAR LA MOLECULA OPTIMA PARA EVALUAR SU EFICACIA Y TOXICIDAD IN VIVO._x000D_ EN BASE A LOS RESULTADOS DE ACTIVIDAD BIOLOGICA, PROVENIENTES DEL CRIBADO FRENTE A LAS DISTINTAS DIANAS TERAPEUTICAS, MEJORAREMOS LAS PROPIEDADES BIOLOGICAS Y/O FARMACOLOGICAS DE LAS MOLECULAS BIOACTIVAS POR MEDIO DE ESTUDIOS DE RELACION ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (SAR) ASI COMO ESTUDIOS IN SILICO QUE FACILITARA EL DISEÑO RACIONAL DE NUEVAS ENTIDADES (Spanish)
0 references
THE OBJECTIVE OF THIS PROJECT IS THE DESIGN AND SYNTHESIS OF ORIGINAL PRODUCTS INSPIRED BY NATURE THAT ARE ABLE TO INTERACT SPECIFICALLY WITH KEY TARGETS OF INTEREST FOR THE TREATMENT OF THE MOST FREQUENT TYPES OF CANCER: JAK-STAT SIGNALING ROUTE AND SELECTIVE MODULATORS OF ESTROGEN RECEPTORS. FOR THIS WE WILL USE STRUCTURAL MOTIFS PRESENT IN NATURAL BIOACTIVE PRODUCTS OR ACCESS TO THEIR ANALOGS THROUGH THE USE OF EFFECTIVE AND STATE-OF-THE-ART STRATEGIES SUCH AS DOMINO AND/OR MULTICOMPONENTS, SYNTHESIS APPROACH ORIENTED TO DIVERSITY BASED ON PRIVILEGED STRUCTURE (P-TWO) OR THE APPROACH COMPLEXITY TO DIVERSITY (CTD). THEY WILL ALSO BE TESTED FOR THESE TARGETS PRODUCTS OBTAINED FROM NATURAL SOURCES SINCE NATURE CAN PROVIDE VARIANTS OF STRUCTURES TO WHICH OUR INSPIRATION WHEN MAKING CHEMICAL MODIFICATIONS IS NOT ABLE TO REACH. SPECIFICALLY, A VARIETY OF PRODUCTS OBTAINED FROM A NAPHTHOQUINONE-COUMARIN HYBRID AND MODIFIED FLAVONOID GLYCOSIDES ARE SYNTHESISED FOR EVALUATION AS STAT INHIBITORS. AS SERMS, HIGHLY FUNCTIONAL PYRRHOLIDONS AND AURONE DERIVATIVES HAVE BEEN DESIGNED. THEY WILL ALSO BE EVALUATED AGAINST THESE METAL COMPLEX TARGETS FROM BIDENDETATE BIOACTIVE LIGANDS AS WELL AS A CHEMOTHEQUE OBTAINED FROM AROMATIC DITERPENES. IN RELATION TO BIOLOGICAL ACTIVITIES, THE EFFICACY AND TOXICITY OF THESE NEW MOLECULES WILL BE EVALUATED. FIRST, MEDIUM-SCALE SEARCH SYSTEMS BASED ON CELLULAR LINES WITH LUCIFERASE REPORTING SYSTEMS WILL BE USED. THIS WILL ALLOW THE RAPID IDENTIFICATION OF CHEMICAL MODULATORS OPERATING AT ANY LEVEL OF THE STAT OR D-DEPENDENT SIGNALING CASCADE. E-SCREEN TESTS WILL ALLOW THE SELECTION OF PRODUCTS WITH SERM ACTIVITIES. SECOND, CYTOTOXICITY WILL BE EVALUATED IN JAK2-STAT (HEL) OR RE (T47D)-DEPENDENT LINES AND PRIMARY LYMPHOCYTES. THIRD, THE EFFICACY OF THE MOST ACTIVE MOLECULES IN RELATION TO CONCRETE BIOLOGICAL RESPONSES (PROLIFERATION, APOPTOSIS, MIGRATION, CELLULAR INVASION, COLONY FORMATION, ALKALINE PHOSPHATASE PRODUCTION, CALCIFICATION) WILL BE EVALUATED. FINALLY, WITH THE MOST ACTIVE MOLECULES, DETAILED MECANISTIC STUDIES WILL BE CARRIED OUT, SUCH AS: (A) NUCLEAR phosphorylation and transfer of technology for immunnoBLOTTING, GEMSA and MICROSCOPY, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO and SPECIFICITY ON OTHER CHINASAS, (C) APOPTOSIS and CELL CELL CYCLE, D) BINDING THE RE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE pharmaco-TOXICOGENOMIC IN VITRO, AND E) ORIENTATE biological evaluations, supported by the improvement of the chemical design, will allow to select the optimal molecula to evaluate its efficacy and in-live Toxicity._x000D_ IN BASE TO THE BIOLOGICAL ACTIVITY RESULTS, products OF THE CRIBADO FENT TO DIANA TERAPEUTIC DYSTEMS, we will improve the biological PROPERTY AND/OR FARMACOLOGICAL OF bioactive molecules by means of STRUCTURE-ACTIVITY RELATED STUDIES (SAR) thus as IN-SILICO STUDIES that will facilitate the RACIONAL DESIGN OF NEW ENTITIES (English)
12 October 2021
0 references
L’OBJECTIF DE CE PROJET EST LA CONCEPTION ET LA SYNTHÈSE DE PRODUITS ORIGINAUX INSPIRÉS PAR LA NATURE CAPABLES D’INTERAGIR SPÉCIFIQUEMENT AVEC DES CIBLES CLÉS D’INTÉRÊT POUR LE TRAITEMENT DES TYPES DE CANCER LES PLUS FRÉQUENTS: VOIE DE SIGNALISATION JAK-STAT ET MODULATEURS SÉLECTIFS DES RÉCEPTEURS D’OESTROGÈNE. POUR CELA, NOUS UTILISERONS DES MOTIFS STRUCTURELS PRÉSENTS DANS LES PRODUITS BIOACTIFS NATURELS OU L’ACCÈS À LEURS ANALOGUES GRÂCE À L’UTILISATION DE STRATÉGIES EFFICACES ET DE POINTE TELLES QUE DOMINO ET/OU MULTICOMPOSANTS, UNE APPROCHE DE SYNTHÈSE ORIENTÉE VERS LA DIVERSITÉ BASÉE SUR UNE STRUCTURE PRIVILÉGIÉE (P-DEUX) OU LA COMPLEXITÉ DE L’APPROCHE DE LA DIVERSITÉ (CTD). ILS SERONT ÉGALEMENT TESTÉS POUR CES PRODUITS CIBLES OBTENUS À PARTIR DE SOURCES NATURELLES, CAR LA NATURE PEUT FOURNIR DES VARIANTES DE STRUCTURES AUXQUELLES NOTRE INSPIRATION LORS DE LA MODIFICATION CHIMIQUE N’EST PAS EN MESURE D’ATTEINDRE. PLUS PRÉCISÉMENT, UNE VARIÉTÉ DE PRODUITS OBTENUS À PARTIR D’UN HYBRIDE NAPHTOQUINONE-COUMARINE ET DE GLYCOSIDES FLAVONOÏDES MODIFIÉS SONT SYNTHÉTISÉS EN VUE D’UNE ÉVALUATION EN TANT QU’INHIBITEURS DU STAT. EN TANT QUE SERM, LES PYRRHOLIDONS HAUTEMENT FONCTIONNELS ET LES DÉRIVÉS AURONE ONT ÉTÉ CONÇUS. ILS SERONT ÉGALEMENT ÉVALUÉS EN FONCTION DE CES CIBLES DE COMPLEXES MÉTALLIQUES PROVENANT DE LIGANDS BIOACTIFS BIDENDETATE AINSI QUE D’UN CHEMOTHEQUE OBTENU À PARTIR DE DITERPÈNES AROMATIQUES. EN CE QUI CONCERNE LES ACTIVITÉS BIOLOGIQUES, L’EFFICACITÉ ET LA TOXICITÉ DE CES NOUVELLES MOLÉCULES SERONT ÉVALUÉES. TOUT D’ABORD, DES SYSTÈMES DE RECHERCHE À MOYENNE ÉCHELLE BASÉS SUR DES LIGNÉES CELLULAIRES AVEC DES SYSTÈMES DE DÉCLARATION DE LA LUCIFÉRASE SERONT UTILISÉS. CELA PERMETTRA D’IDENTIFIER RAPIDEMENT LES MODULATEURS CHIMIQUES FONCTIONNANT À N’IMPORTE QUEL NIVEAU DE LA CASCADE DE SIGNALISATION STAT OU D-DÉPENDANTE. LES TESTS D’ÉCRAN ÉLECTRONIQUE PERMETTRONT DE SÉLECTIONNER LES PRODUITS AYANT DES ACTIVITÉS SERM. DEUXIÈMEMENT, LA CYTOTOXICITÉ SERA ÉVALUÉE DANS LES LIGNÉES JAK2-STAT (HEL) OU RE (T47D)-DEPENDENT ET LES LYMPHOCYTES PRIMAIRES. TROISIÈMEMENT, L’EFFICACITÉ DES MOLÉCULES LES PLUS ACTIVES PAR RAPPORT AUX RÉPONSES BIOLOGIQUES CONCRÈTES (PROLIFÉRATION, APOPTOSE, MIGRATION, INVASION CELLULAIRE, FORMATION DE COLONIES, PRODUCTION DE PHOSPHATASE ALCALINE, CALCIFICATION) SERA ÉVALUÉE. ENFIN, AVEC LES MOLÉCULES LES PLUS ACTIVES, DES ÉTUDES MECANISTIQUES DÉTAILLÉES SERONT RÉALISÉES, TELLES QUE: (A) phosphorylation NUCLEAR et transfert de technologie pour l’immunnoBLOTTING, la GEMSA et la microscopie, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO and SPÉCIFICITY SUR AUTRES CHINASAS, (C) APOPTOSIS et CELL CELL CYCLE, D) BINDING THE RE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE pharmacotoxicogenomic IN VITRO, et E) orientent les évaluations biologiques, soutenues par l’amélioration de la conception chimique, permettront de sélectionner la molécula optimale pour évaluer son efficacité et sa toxicité en vie._x000D_ EN BASE AUX RÉSULTATS BIOLOGIQUES ACTIVITÉS, produits DU Cribado FENT AUX DYSTÈMES Térapeutiques de DIANA, nous améliorerons la PROPRIÉTÉ BIOLOGIQUE ET/OU les molécules bioactives au moyen des STRUCTURE-ACTIVITÉ RELATIVES (SAR) ainsi que les STUDIES IN-SILICIQUES qui faciliteront les DÉSENTES RACIONALES DES NOUVELLES ACTIVITÉS (French)
2 December 2021
0 references
ZIEL DIESES PROJEKTS IST DIE GESTALTUNG UND SYNTHESE VON ORIGINALPRODUKTEN, DIE VON DER NATUR INSPIRIERT SIND, DIE IN DER LAGE SIND, SPEZIELL MIT DEN WICHTIGSTEN ZIELEN VON INTERESSE FÜR DIE BEHANDLUNG DER HÄUFIGSTEN KREBSARTEN ZU INTERAGIEREN: JAK-STAT SIGNALWEG UND SELEKTIVE MODULATOREN VON ÖSTROGENREZEPTOREN. DAZU NUTZEN WIR STRUKTURELLE MOTIVE, DIE IN NATÜRLICHEN BIOAKTIVEN PRODUKTEN ODER DURCH DEN EINSATZ EFFEKTIVER UND MODERNSTER STRATEGIEN WIE DOMINO UND/ODER MULTIKOMPONENTEN, SYNTHESEANSÄTZE, DIE AUF VIELFALT AUSGERICHTET SIND, BASIEREND AUF PRIVILEGIERTER STRUKTUR (P-ZWEI) ODER DER ANSATZKOMPLEXITÄT ZUR DIVERSITÄT (CTD) VERWENDET WERDEN. SIE WERDEN AUCH AUF DIESE ZIELPRODUKTE AUS NATÜRLICHEN QUELLEN GETESTET, DA DIE NATUR VARIANTEN VON STRUKTUREN BIETEN KANN, DIE UNSERE INSPIRATION BEI CHEMISCHEN MODIFIKATIONEN NICHT ERREICHEN KANN. INSBESONDERE WERDEN EINE VIELZAHL VON PRODUKTEN, DIE AUS EINEM NAPHTHOCHINON-COMARIN-HYBRID UND MODIFIZIERTEN FLAVONOID-GLYKOSIDEN GEWONNEN WERDEN, ZUR BEWERTUNG ALS STAT-INHIBITOREN SYNTHETISIERT. ALS SERM WURDEN HOCHFUNKTIONELLE PYRRHOLIDONS UND AURONE DERIVATE ENTWICKELT. SIE WERDEN AUCH ANHAND DIESER METALLKOMPLEXEN ZIELE VON BIDENDETATE BIOAKTIVEN LIGANDEN SOWIE EINEM CHEMOTHEQUE AUS AROMATISCHEN DITERPENEN AUSGEWERTET. IN BEZUG AUF BIOLOGISCHE AKTIVITÄTEN WERDEN WIRKSAMKEIT UND TOXIZITÄT DIESER NEUEN MOLEKÜLE BEWERTET. ZUNÄCHST WERDEN MITTELGROSSE SUCHSYSTEME VERWENDET, DIE AUF ZELLULÄREN LINIEN MIT LUCIFERASE-REPORTING-SYSTEMEN BASIEREN. DIES ERMÖGLICHT DIE SCHNELLE IDENTIFIZIERUNG CHEMISCHER MODULATOREN, DIE AUF JEDER EBENE DER STAT- ODER D-ABHÄNGIGEN SIGNALKASKADE ARBEITEN. E-SCREEN-TESTS ERMÖGLICHEN DIE AUSWAHL VON PRODUKTEN MIT SERM-AKTIVITÄTEN. ZWEITENS WIRD DIE ZYTOTOXIZITÄT IN JAK2-STAT (HEL) ODER RE (T47D)-DEPENDENT LINIEN UND PRIMÄREN LYMPHOZYTEN UNTERSUCHT. DRITTENS WIRD DIE WIRKSAMKEIT DER AKTIVSTEN MOLEKÜLE IN BEZUG AUF KONKRETE BIOLOGISCHE REAKTIONEN (PROLIFERATION, APOPTOSE, MIGRATION, ZELLULÄRE INVASION, KOLONIEBILDUNG, ALKALISCHE PHOSPHATASEPRODUKTION, VERKALKUNG) BEWERTET. SCHLIESSLICH WERDEN MIT DEN AKTIVSTEN MOLEKÜLEN DETAILLIERTE MECANISTIC-STUDIEN DURCHGEFÜHRT, WIE Z. B.: A) NUCLEAR Phosphorylierung und Transfer von Technologie für ImmunnoBLOTTING, GEMSA und Mikroskopie, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO und SPEZIFIKITÄT AUF ANDERE CHINASAEN, (C) APOPTOSIS und CELL CELL CYCLE, D) INDING THE RE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE pharmakotoxicgenomic IN VITRO, UND E) orientierende biologische Auswertungen, unterstützt durch die Verbesserung des chemischen Designs, ermöglichen es, die optimale Molecula zu wählen, um ihre Wirksamkeit und in-live Toxicity zu bewerten._x000D_ IN BASE TO THE BIOLOGICAL ACTIVITY RESULTS, Produkte der Cribado FENT TO DIANA terapeutic DYSTEMS, werden wir die biologische PROPERTY UND/ODER landakologisch von bioaktiven Molekülen durch STRUCTURE-ACTIVITY RELATED verbessern STUDIES (SAR) also als IN-silico-Studenten, die die RACIONAL-Bezeichnung der NEUEN NEU-ENTITÄTEN erleichtern (German)
9 December 2021
0 references
HET DOEL VAN DIT PROJECT IS HET ONTWERP EN DE SYNTHESE VAN ORIGINELE PRODUCTEN GEÏNSPIREERD DOOR DE NATUUR DIE IN STAAT ZIJN OM SPECIFIEK TE COMMUNICEREN MET BELANGRIJKE DOELEN DIE VAN BELANG ZIJN VOOR DE BEHANDELING VAN DE MEEST VOORKOMENDE VORMEN VAN KANKER: JAK-STAT SIGNALERENDE ROUTE EN SELECTIEVE MODULATOREN VAN OESTROGEENRECEPTOREN. HIERVOOR ZULLEN WE GEBRUIK MAKEN VAN STRUCTURELE MOTIEVEN DIE AANWEZIG ZIJN IN NATUURLIJKE BIOACTIEVE PRODUCTEN OF TOEGANG TOT HUN ANALOGEN DOOR HET GEBRUIK VAN EFFECTIEVE EN STATE-OF-THE-ART STRATEGIEËN ZOALS DOMINO EN/OF MULTICOMPONENTEN, SYNTHESEBENADERING GERICHT OP DIVERSITEIT OP BASIS VAN BEVOORRECHTE STRUCTUUR (P-TWO) OF DE AANPAK COMPLEXITEIT VAN DIVERSITEIT (CTD). ZE ZULLEN OOK WORDEN GETEST OP DEZE DOELPRODUCTEN DIE UIT NATUURLIJKE BRONNEN WORDEN VERKREGEN, AANGEZIEN DE NATUUR VARIANTEN VAN STRUCTUREN KAN BIEDEN DIE ONZE INSPIRATIE BIJ HET AANBRENGEN VAN CHEMISCHE MODIFICATIES NIET KAN BEREIKEN. SPECIFIEK, EEN VERSCHEIDENHEID VAN PRODUCTEN VERKREGEN UIT EEN NAFTHOQUINON-COUMARIN HYBRIDE EN GEMODIFICEERDE FLAVONOÏDE GLYCOSIDEN WORDEN GESYNTHETISEERD VOOR EVALUATIE ALS STAT-REMMERS. ALS SERMS ZIJN ZEER FUNCTIONELE PYRRHOLIDONS- EN AURONE-DERIVATEN ONTWORPEN. ZE ZULLEN OOK WORDEN GEËVALUEERD AAN DE HAND VAN DEZE METALEN COMPLEXE DOELEN VAN BIDENDETATE BIOACTIEVE LIGANDEN EN EEN CHEMOTHEQUE VERKREGEN UIT AROMATISCHE DITERPENEN. MET BETREKKING TOT BIOLOGISCHE ACTIVITEITEN ZULLEN DE WERKZAAMHEID EN TOXICITEIT VAN DEZE NIEUWE MOLECULEN WORDEN GEËVALUEERD. TEN EERSTE, MIDDELGROTE ZOEKSYSTEMEN OP BASIS VAN CELLULAIRE LIJNEN MET LUCIFERASE RAPPORTAGESYSTEMEN ZULLEN WORDEN GEBRUIKT. DIT ZAL DE SNELLE IDENTIFICATIE VAN CHEMISCHE MODULATOREN DIE WERKEN OP ELK NIVEAU VAN DE STAT OF D-AFHANKELIJKE SIGNAALCASCADE MOGELIJK MAKEN. MET BEHULP VAN E-SCREENTESTS KUNNEN PRODUCTEN MET SERM-ACTIVITEITEN WORDEN GESELECTEERD. TEN TWEEDE WORDT DE CYTOTOXICITEIT GEËVALUEERD IN JAK2-STAT (HEL) OF RE (T47D)-DEPENDENT LIJNEN EN PRIMAIRE LYMFOCYTEN. TEN DERDE ZAL DE WERKZAAMHEID VAN DE MEEST ACTIEVE MOLECULEN IN RELATIE TOT CONCRETE BIOLOGISCHE REACTIES (PROLIFERATIE, APOPTOSE, MIGRATIE, CELLULAIRE INVASIE, KOLONIEVORMING, ALKALISCHE FOSFATASEPRODUCTIE, CALCIFICATIE) WORDEN GEËVALUEERD. TEN SLOTTE, MET DE MEEST ACTIEVE MOLECULEN, ZULLEN GEDETAILLEERDE MECANISTIC STUDIES WORDEN UITGEVOERD, ZOALS: A) NUCLEAR fosforylatie en overdracht van technologie voor immunnoBLOTTING, GEMSA en microscopie, (B) JAK2 KINASA ACTIVITEIT IN VITRO en SPECIFICITEIT OP ANDERE CHINASAS, (C) APOPTOSIS en CELL CELL CELL CYCLE, D) BINDING THE RE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE farmactoxicogenomic IN VITRO, en E) oriënteren biologische evaluaties, ondersteund door de verbetering van het chemische ontwerp, zal het mogelijk maken om de optimale molecula te selecteren om de werkzaamheid en in-live Toxicity te evalueren._x000D_ IN BASE TO THE BIOLOGICAL ACTIVITY RESULTS, producten VAN DE Cribado FENT TO DIANA terapeutic DYSTEMS, zullen we de biologische PROPERTY EN/OF farmacologische van bioactieve moleculen verbeteren door middel van STRUCTURE-ACTIVITEIT RELATED STUDIES (SAR) dus als IN-silico STUDIES die het RACIONAL DESIGN VAN NIEUWE ENTITIES zullen vergemakkelijken (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'OBIETTIVO DI QUESTO PROGETTO È LA PROGETTAZIONE E LA SINTESI DI PRODOTTI ORIGINALI ISPIRATI ALLA NATURA CHE SONO IN GRADO DI INTERAGIRE IN MODO SPECIFICO CON OBIETTIVI CHIAVE DI INTERESSE PER IL TRATTAMENTO DEI TIPI DI CANCRO PIÙ FREQUENTI: PERCORSO DI SEGNALAZIONE JAK-STAT E MODULATORI SELETTIVI DEI RECETTORI DEGLI ESTROGENI. PER QUESTO UTILIZZEREMO MOTIVI STRUTTURALI PRESENTI NEI PRODOTTI BIOATTIVI NATURALI O L'ACCESSO AI LORO ANALOGHI ATTRAVERSO L'USO DI STRATEGIE EFFICACI E ALL'AVANGUARDIA COME DOMINO E/O MULTICOMPONENTI, APPROCCIO DI SINTESI ORIENTATO ALLA DIVERSITÀ BASATA SULLA STRUTTURA PRIVILEGIATA (P-TWO) O SULLA COMPLESSITÀ DI APPROCCIO ALLA DIVERSITÀ (CTD). SARANNO INOLTRE TESTATI PER QUESTI OBIETTIVI PRODOTTI OTTENUTI DA FONTI NATURALI POICHÉ LA NATURA PUÒ FORNIRE VARIANTI DI STRUTTURE ALLE QUALI LA NOSTRA ISPIRAZIONE QUANDO SI APPORTANO MODIFICHE CHIMICHE NON È IN GRADO DI RAGGIUNGERE. NELLO SPECIFICO, UNA VARIETÀ DI PRODOTTI OTTENUTI DA UN IBRIDO NAFTOCHINONE-CUMARINA E GLICOSIDI FLAVONOIDI MODIFICATI SONO SINTETIZZATI PER LA VALUTAZIONE COME INIBITORI STAT. COME SERM, SONO STATI PROGETTATI PYRRHOLIDONS E DERIVATI AURONE ALTAMENTE FUNZIONALI. SARANNO VALUTATI ANCHE ALLA LUCE DI QUESTI BERSAGLI COMPLESSI METALLICI PROVENIENTI DA LEGANTI BIOATTIVI BIDENDETATE E DI UN CHEMOTHEQUE OTTENUTO DA DITERPENI AROMATICI. IN RELAZIONE ALLE ATTIVITÀ BIOLOGICHE, L'EFFICACIA E LA TOSSICITÀ DI QUESTE NUOVE MOLECOLE SARANNO VALUTATE. IN PRIMO LUOGO, SARANNO UTILIZZATI SISTEMI DI RICERCA SU MEDIA SCALA BASATI SU LINEE CELLULARI CON SISTEMI DI SEGNALAZIONE LUCIFERASI. CIÒ CONSENTIRÀ DI IDENTIFICARE RAPIDAMENTE I MODULATORI CHIMICI CHE OPERANO A QUALSIASI LIVELLO DELLA CASCATA DI SEGNALAZIONE STAT O D-DIPENDENTE. I TEST SULLO SCHERMO ELETTRONICO CONSENTIRANNO LA SELEZIONE DEI PRODOTTI CON ATTIVITÀ SERM. IN SECONDO LUOGO, LA CITOTOSSICITÀ SARÀ VALUTATA NELLE LINEE JAK2-STAT (HEL) O RE (T47D)-DEPENDENT E NEI LINFOCITI PRIMARI. IN TERZO LUOGO, SARÀ VALUTATA L'EFFICACIA DELLE MOLECOLE PIÙ ATTIVE IN RELAZIONE ALLE RISPOSTE BIOLOGICHE CONCRETE (PROLIFERAZIONE, APOPTOSI, MIGRAZIONE, INVASIONE CELLULARE, FORMAZIONE DI COLONIE, PRODUZIONE DI FOSFATASI ALCALINA, CALCIFICAZIONE). INFINE, CON LE MOLECOLE PIÙ ATTIVE, VERRANNO EFFETTUATI DETTAGLIATI STUDI MECANISTIC, QUALI: (A) Fosforilazione NUCLEARE e trasferimento di tecnologia per l'immunnoBLOTTING, GEMSA e microscopia, (B) JAK2 KINASA ATTIVITÀ IN VITRO e SPECIFICITÀ SU ALTRI CINASI, (C) APOPTOSIS e CELL CELL CYCLE, D) BINDING THE RE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE pharmaco-tossicogenomic IN VITRO, ed E) le valutazioni biologiche orientate, sostenute dal miglioramento della progettazione chimica, permetteranno di selezionare la molecola ottimale per valutarne l'efficacia e la Tossicità in diretta._x000D_ IN BASE AL RISULTATO DI ATTIVITÀ BIOLOGICA, prodotti DEL FENT DEL CRISBATO A DYSTEMS DIANA terapeutici, miglioreremo la PROPRIETÀ BIOLOGICA E/O farmacologica delle molecole bioattive per mezzo di STRUTTURA-ATTIVITÀ RELATIVE STUDI (SAR) così come STUDI IN-silico che faciliteranno la DESIGN RACIONALE DI NUOVI ENTI (Italian)
16 January 2022
0 references
ΣΤΌΧΟΣ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΕΊΝΑΙ Ο ΣΧΕΔΙΑΣΜΌΣ ΚΑΙ Η ΣΎΝΘΕΣΗ ΠΡΩΤΌΤΥΠΩΝ ΠΡΟΪΌΝΤΩΝ ΕΜΠΝΕΥΣΜΈΝΩΝ ΑΠΌ ΤΗ ΦΎΣΗ, ΤΑ ΟΠΟΊΑ ΕΊΝΑΙ ΣΕ ΘΈΣΗ ΝΑ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΟΎΝ ΕΙΔΙΚΆ ΜΕ ΒΑΣΙΚΟΎΣ ΣΤΌΧΟΥΣ ΕΝΔΙΑΦΈΡΟΝΤΟΣ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΤΩΝ ΣΥΧΝΌΤΕΡΩΝ ΜΟΡΦΏΝ ΚΑΡΚΊΝΟΥ: ΟΔΌΣ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ JAK-STAT ΚΑΙ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΟΊ ΔΙΑΜΟΡΦΩΤΈΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΈΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΌΝΩΝ. ΓΙΑ ΤΟΝ ΣΚΟΠΌ ΑΥΤΌ, ΘΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΉΣΟΥΜΕ ΔΟΜΙΚΆ ΜΟΤΊΒΑ ΠΟΥ ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΣΕ ΦΥΣΙΚΆ ΒΙΟΕΝΕΡΓΆ ΠΡΟΪΌΝΤΑ Ή ΠΡΌΣΒΑΣΗ ΣΤΑ ΑΝΆΛΟΓΑ ΤΟΥΣ ΜΈΣΩ ΤΗΣ ΧΡΉΣΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΏΝ ΚΑΙ ΣΎΓΧΡΟΝΩΝ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΏΝ ΌΠΩΣ ΤΟ DOMINO Ή/ΚΑΙ ΠΟΛΥΣΎΝΘΕΤΩΝ ΣΥΣΤΑΤΙΚΏΝ, Η ΠΡΟΣΈΓΓΙΣΗ ΣΎΝΘΕΣΗΣ ΠΡΟΣΑΝΑΤΟΛΙΣΜΈΝΗ ΣΤΗΝ ΠΟΛΥΜΟΡΦΊΑ ΜΕ ΒΆΣΗ ΤΗΝ ΠΡΟΝΟΜΙΑΚΉ ΔΟΜΉ (P-TWO) Ή Η ΠΟΛΥΠΛΟΚΌΤΗΤΑ ΤΗΣ ΠΡΟΣΈΓΓΙΣΗΣ ΣΤΗΝ ΠΟΛΥΜΟΡΦΊΑ (CTD). ΘΑ ΔΟΚΙΜΑΣΤΟΎΝ ΕΠΊΣΗΣ ΓΙΑ ΑΥΤΟΎΣ ΤΟΥΣ ΣΤΌΧΟΥΣ ΠΡΟΪΌΝΤΑ ΠΟΥ ΠΡΟΈΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΌ ΦΥΣΙΚΈΣ ΠΗΓΈΣ, ΔΕΔΟΜΈΝΟΥ ΌΤΙ Η ΦΎΣΗ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΠΑΡΈΧΕΙ ΠΑΡΑΛΛΑΓΈΣ ΤΩΝ ΚΑΤΑΣΚΕΥΏΝ ΣΤΙΣ ΟΠΟΊΕΣ Η ΈΜΠΝΕΥΣΉ ΜΑΣ ΚΑΤΆ ΤΗΝ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΊΗΣΗ ΧΗΜΙΚΏΝ ΤΡΟΠΟΠΟΙΉΣΕΩΝ ΔΕΝ ΕΊΝΑΙ ΣΕ ΘΈΣΗ ΝΑ ΕΠΙΤΎΧΕΙ. ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΑ, ΜΙΑ ΠΟΙΚΙΛΊΑ ΠΡΟΪΌΝΤΩΝ ΠΟΥ ΛΑΜΒΆΝΟΝΤΑΙ ΑΠΌ ΈΝΑ ΥΒΡΊΔΙΟ ΝΑΦΘΟΚΙΝΌΝΗΣ-ΚΟΥΜΑΡΊΝΗΣ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΜΈΝΟΥΣ ΓΛΥΚΟΖΊΤΕΣ ΦΛΑΒΟΝΟΕΙΔΏΝ ΣΥΝΤΊΘΕΝΤΑΙ ΓΙΑ ΑΞΙΟΛΌΓΗΣΗ ΩΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΊΣ STAT. ΌΠΩΣ SERMS, ΈΧΟΥΝ ΣΧΕΔΙΑΣΤΕΊ ΥΨΗΛΉΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑΣ PYRRHOLIDONS ΚΑΙ AURONE ΠΑΡΆΓΩΓΑ. ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΗΘΟΎΝ ΕΠΊΣΗΣ ΣΕ ΣΧΈΣΗ ΜΕ ΑΥΤΟΎΣ ΤΟΥΣ ΣΤΌΧΟΥΣ ΤΟΥ ΣΥΓΚΡΟΤΉΜΑΤΟΣ ΜΕΤΆΛΛΩΝ ΑΠΌ ΒΙΟΕΝΕΡΓΟΎΣ ΣΥΝΔΈΣΜΟΥΣ BIDENDETATE ΚΑΘΏΣ ΚΑΙ ΜΕ ΈΝΑ CHEMOTHEQUE ΠΟΥ ΛΑΜΒΆΝΕΤΑΙ ΑΠΌ ΑΡΩΜΑΤΙΚΆ ΔΙΤΕΡΠΈΝΙΑ. ΣΕ ΣΧΈΣΗ ΜΕ ΤΙΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΈΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΕΣ, ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΗΘΕΊ Η ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΗΤΑ ΚΑΙ Η ΤΟΞΙΚΌΤΗΤΑ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΝΈΩΝ ΜΟΡΊΩΝ. ΠΡΏΤΟΝ, ΘΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΟΎΝ ΣΥΣΤΉΜΑΤΑ ΈΡΕΥΝΑΣ ΜΈΣΗΣ ΚΛΊΜΑΚΑΣ ΠΟΥ ΒΑΣΊΖΟΝΤΑΙ ΣΕ ΚΥΨΕΛΟΕΙΔΕΊΣ ΓΡΑΜΜΈΣ ΜΕ ΣΥΣΤΉΜΑΤΑ ΑΝΑΦΟΡΆΣ ΛΟΥΣΙΦΕΡΆΣΗΣ. ΑΥΤΌ ΘΑ ΕΠΙΤΡΈΨΕΙ ΤΗΝ ΤΑΧΕΊΑ ΤΑΥΤΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΧΗΜΙΚΏΝ ΔΙΑΜΟΡΦΩΤΏΝ ΠΟΥ ΛΕΙΤΟΥΡΓΟΎΝ ΣΕ ΟΠΟΙΟΔΉΠΟΤΕ ΕΠΊΠΕΔΟ ΤΗΣ ΚΛΙΜΑΚΩΤΉΣ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΠΟΥ ΕΞΑΡΤΆΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗΝ STAT Ή ΤΗΝ D. ΟΙ ΔΟΚΙΜΈΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΚΉΣ ΟΘΌΝΗΣ ΘΑ ΕΠΙΤΡΈΨΟΥΝ ΤΗΝ ΕΠΙΛΟΓΉ ΠΡΟΪΌΝΤΩΝ ΜΕ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΕΣ SERM. ΔΕΎΤΕΡΟΝ, Η ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΌΤΗΤΑ ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΗΘΕΊ ΣΕ JAK2-STAT (HEL) Ή RE (T47D)-DEPENDENT ΣΕΙΡΈΣ ΚΑΙ ΠΡΩΤΟΓΕΝΉ ΛΕΜΦΟΚΎΤΤΑΡΑ. ΤΡΊΤΟΝ, ΘΑ ΑΞΙΟΛΟΓΗΘΕΊ Η ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΗΤΑ ΤΩΝ ΠΙΟ ΕΝΕΡΓΏΝ ΜΟΡΊΩΝ ΣΕ ΣΧΈΣΗ ΜΕ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΕΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΈΣ ΑΝΤΙΔΡΆΣΕΙΣ (ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌΣ, ΑΠΌΠΤΩΣΗ, ΜΕΤΑΝΆΣΤΕΥΣΗ, ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΕΙΣΒΟΛΉ, ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌΣ ΑΠΟΙΚΙΏΝ, ΠΑΡΑΓΩΓΉ ΑΛΚΑΛΙΚΉΣ ΦΩΣΦΑΤΆΣΗΣ, ΑΣΒΕΣΤΟΠΟΊΗΣΗ). ΤΈΛΟΣ, ΜΕ ΤΑ ΠΙΟ ΕΝΕΡΓΆ ΜΌΡΙΑ, ΘΑ ΔΙΕΞΑΧΘΟΎΝ ΛΕΠΤΟΜΕΡΕΊΣ ΜΕΛΈΤΕΣ MECANISTIC, ΌΠΩΣ: Α) NUCLEAR phosphorylation and transfer of technology for immunnoBLOTTING, GEMSA και microscopy, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO και SPECIFICITY ΣΕ ΑΛΛΕΣ ΚΙΝΑΣΕΣ, (Γ) ΑΠΟΠΤΟΣΗ και CELL CYCLE, Δ) ΣΥΝΔΕΟΝΤΑΣ ΤΟ RE, Ε) ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΕΣ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΕΝΕΣ φαρμακοτοξικογενονομικές ΣΕ VITRO, ΚΑΙ Ε) Προσανατολίζουν τις βιολογικές αξιολογήσεις, υποστηριζόμενες από τη βελτίωση του χημικού σχεδιασμού, θα επιτρέψουν την επιλογή των βέλτιστων μορίων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της εν ζωή τοξικότητας._x000D_ ΣΤΗ ΒΑΣΗ ΣΤΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ, ΠΡΟΪΟΝΤΑ ΤΟΥ Cribado FENT TO DIANA terapeutic DYSTEMS, θα βελτιώσουμε τη βιολογική ΠΡΟΕΛΕΥΣΗ ΚΑΙ/ή κτηνοτροφία των βιοενεργών μορίων μέσω των ΣΧΕΣΕΩΝ ΔΗΛΩΣΗΣ-ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ (SAR) έτσι ως in-silico STUDIES που θα διευκολύνουν το RACIONAL DESIGN NEW ENTITIES (Greek)
17 August 2022
0 references
FORMÅLET MED DETTE PROJEKT ER DESIGN OG SYNTESE AF ORIGINALE PRODUKTER INSPIRERET AF NATUREN, DER ER I STAND TIL AT INTERAGERE SPECIFIKT MED CENTRALE MÅL AF INTERESSE FOR BEHANDLING AF DE HYPPIGSTE KRÆFTTYPER: JAK-STAT SIGNALVEJ OG SELEKTIVE MODULATORER AF ØSTROGENRECEPTORER. TIL DETTE VIL VI BRUGE STRUKTURELLE MOTIVER TIL STEDE I NATURLIGE BIOAKTIVE PRODUKTER ELLER ADGANG TIL DERES ANALOGER VED HJÆLP AF EFFEKTIVE OG STATE-OF-THE-ART STRATEGIER SÅSOM DOMINO OG/ELLER MULTIKOMPONENT, SYNTESE TILGANG ORIENTERET MOD MANGFOLDIGHED BASERET PÅ PRIVILEGERET STRUKTUR (P-TWO) ELLER TILGANGEN KOMPLEKSITET TIL MANGFOLDIGHED (CTD). DE VIL OGSÅ BLIVE TESTET FOR DISSE MÅLPRODUKTER FRA NATURLIGE KILDER, DA NATUREN KAN LEVERE VARIANTER AF STRUKTURER, SOM VORES INSPIRATION TIL AT FORETAGE KEMISKE ÆNDRINGER IKKE ER I STAND TIL AT NÅ. SPECIFIKT ER EN RÆKKE PRODUKTER FREMSTILLET AF EN NAPHTHOQUINON-COUMARIN HYBRID OG MODIFICEREDE FLAVONOID GLYCOSIDER SYNTETISERET TIL EVALUERING SOM STAT-HÆMMERE. SOM SERM ER DER UDVIKLET STÆRKT FUNKTIONELLE PYRRHOLIDONS OG AURONE-DERIVATER. DE VIL OGSÅ BLIVE VURDERET I FORHOLD TIL DISSE METALKOMPLEKSE MÅL FRA BIDENDETATE BIOAKTIVE LIGANDER SAMT EN CHEMOTHEQUE FREMSTILLET AF AROMATISKE DITERPENER. I FORHOLD TIL BIOLOGISKE AKTIVITETER VIL VIRKNINGEN OG TOKSICITETEN AF DISSE NYE MOLEKYLER BLIVE EVALUERET. FOR DET FØRSTE VIL DER BLIVE ANVENDT MELLEMSTORE SØGESYSTEMER BASERET PÅ CELLELINJER MED LUCIFERASERAPPORTERINGSSYSTEMER. DETTE VIL GØRE DET MULIGT HURTIGT AT IDENTIFICERE KEMISKE MODULATORER, DER OPERERER PÅ ET HVILKET SOM HELST NIVEAU I STAT ELLER D-AFHÆNGIG SIGNALKASKADE. E-SCREEN-TEST VIL GØRE DET MULIGT AT UDVÆLGE PRODUKTER MED SERM-AKTIVITETER. FOR DET ANDET VIL CYTOTOKSICITET BLIVE EVALUERET I JAK2-STAT (HEL) ELLER RE (T47D)- DEPENDENT LINJER OG PRIMÆRE LYMFOCYTTER. FOR DET TREDJE VIL EFFEKTEN AF DE MEST AKTIVE MOLEKYLER I FORHOLD TIL KONKRETE BIOLOGISKE REAKTIONER (SPREDNING, APOPTOSE, MIGRATION, CELLEINVASION, KOLONIDANNELSE, ALKALISK FOSFATASEPRODUKTION, FORKALKNING) BLIVE EVALUERET. ENDELIG VIL DER MED DE MEST AKTIVE MOLEKYLER BLIVE GENNEMFØRT DETALJEREDE MECANISTIC-UNDERSØGELSER, F.EKS.: (A) NUCLEAR phosphorylation og overførsel af teknologi til immunnoBLOTTING, GEMSA og mikroskopi, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY I VITRO og SPECIFIKIT OM ANDRE KINASASER, (C) APOPTOSIS og CELL CYCLE, D) BINDER RE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE farmakologisk-toksiske I VITRO, OG E) orienterer biologiske evalueringer, understøttet af forbedring af det kemiske design, vil gøre det muligt at vælge den optimale molekula til at vurdere dens virkning og in-live toksicitet._x000D_ I BASE TIL BIOLOGICAL ACTIVITY RESULTS, produkter fra Cribado FENT TIL DIANA terapeutiske DYSTEMS, vi vil forbedre den biologiske PROPERTY OG/OR farmakologiske af bioaktive molekyler ved hjælp af STRUCTURE-ACTIVITY RELATED STUDIES (SAR) således som IN-silico STUDIES, der vil lette RACIONAL DESIGN OF NEW ENTITITER (Danish)
17 August 2022
0 references
HANKKEEN TAVOITTEENA ON SUUNNITTELU JA SYNTEESI LUONNON INNOITTAMIEN ALKUPERÄISTEN TUOTTEIDEN SUUNNITTELUSTA JA SYNTEESISTÄ, JOTKA VOIVAT OLLA VUOROVAIKUTUKSESSA ERITYISESTI YLEISIMPIEN SYÖPÄTYYPPIEN HOITOON LIITTYVIEN KESKEISTEN TAVOITTEIDEN KANSSA: JAK-STAT-SIGNAALIN ANTOREITTI JA SELEKTIIVISET ESTROGEENIRESEPTORIEN MODULAATTORIT. TÄTÄ VARTEN KÄYTÄMME RAKENTEELLISIA MOTIIVEJA LUONNOLLISISSA BIOAKTIIVISISSA TUOTTEISSA TAI NIIDEN ANALOGIEN SAATAVUUTTA KÄYTTÄMÄLLÄ TEHOKKAITA JA UUSIMPIA STRATEGIOITA, KUTEN DOMINOA JA/TAI MONIKOMPONENTTIA, SYNTEESILÄHESTYMISTAPAA, JOKA PERUSTUU ETUOIKEUTETTUUN RAKENTEESEEN (P-KAKSI) TAI MONIMUTKAISUUTEEN (CTD). NIITÄ TESTATAAN MYÖS NÄIDEN KOHTEIDEN OSALTA LUONNOLLISISTA LÄHTEISTÄ PERÄISIN OLEVIEN TUOTTEIDEN OSALTA, KOSKA LUONTO VOI TARJOTA MUUNNELMIA RAKENTEISTA, JOIHIN INSPIRAATIOMME KEMIALLISIA MUUTOKSIA TEHTÄESSÄ EI VOI SAAVUTTAA. ERITYISESTI ERILAISIA NAFTOKINONI-KUMARIINIHYBRIDISTÄ JA MODIFIOIDUISTA FLAVONOIDIGLYKOSIDEISTA SAATUJA TUOTTEITA SYNTETISOIDAAN STAT-INHIBIITTOREIKSI ARVIOITAVAKSI. SERM:INÄ ON SUUNNITELTU ERITTÄIN TOIMIVIA PYRRHOLIDONS- JA AURONE-JOHDANNAISIA. NIITÄ ARVIOIDAAN MYÖS NÄIDEN BIDENDETATE BIOAKTIIVISTEN LIGANDIEN METALLIKOMPLEKSISTEN KOHTEIDEN SEKÄ AROMAATTISISTA DITERPEENEISTÄ SAADUN CHEMOTHEQUE:N PERUSTEELLA. NÄIDEN UUSIEN MOLEKYYLIEN TEHOA JA TOKSISUUTTA ARVIOIDAAN SUHTEESSA BIOLOGISIIN TOIMINTOIHIN. ENSINNÄKIN KÄYTETÄÄN KESKIKOKOISIA HAKUJÄRJESTELMIÄ, JOTKA PERUSTUVAT LUSIFERAASIRAPORTOINTIJÄRJESTELMIIN PERUSTUVIIN SOLULINJOIHIN. NÄIN VOIDAAN TUNNISTAA NOPEASTI MILLÄ TAHANSA STAT- TAI D-RIIPPUVAISELLA TASOLLA TOIMIVAT KEMIALLISET MODULAATTORIT. E-SCREEN-TESTIT MAHDOLLISTAVAT SERM-TOIMINTOIHIN KUULUVIEN TUOTTEIDEN VALINNAN. TOISEKSI SYTOTOKSISUUTTA ARVIOIDAAN JAK2-STAT- TAI RE- (T47D)-DEPENDENT-LINJOISSA JA PRIMAARISISSA LYMFOSYYTEISSÄ. KOLMANNEKSI ARVIOIDAAN AKTIIVISIMPIEN MOLEKYYLIEN TEHOA SUHTEESSA KONKREETTISIIN BIOLOGISIIN VASTUKSIIN (PROLIFERAATIO, APOPTOOSI, MUUTTOLIIKE, SOLUN INVAASIO, PESÄKKEIDEN MUODOSTUMINEN, ALKALISEN FOSFATAASIN TUOTANTO, KALKKIUTUMINEN). AKTIIVISIMMISTA MOLEKYYLEISTÄ TEHDÄÄN YKSITYISKOHTAISIA MECANISTIC-TUTKIMUKSIA, KUTEN: A) NUCLEAR-fosforylaatio ja teknologian siirto immunnoBLOTTING-, GEMSA- ja mikroskopioille, B) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO ja SPECIFICITY ON MUUT KINASAS, (C) APOPTOSIS ja CELL CELL CYCLE, D) E) PREDICTIVE PREDICTIVE farmakotoksigenominen IN VITRO, JA E) suuntaa biologiset arvioinnit, joita tukee kemiallisen suunnittelun parantaminen, mahdollistaa optimaalisen molekyylin valitsemisen sen tehon ja in-live-myrkyllisyyden arvioimiseksi._x000D_ IN BASE to the BIOLOGICAL ACTIVITY RESULTS, Cribado FENT TO DIANA terapeutic DYSTEMS -tuotteet, parannamme bioaktiivisten molekyylien biologista RAHOITUS- JA/tai farmakologista vaikutusta STRUCTURE-ACTIVITY RELATED STUDIES (SAR) -välineinä, jotka helpottavat uusien yritysten RACIONAL DESIGN (Finnish)
17 August 2022
0 references
L-GĦAN TA’ DAN IL-PROĠETT HUWA D-DISINN U S-SINTEŻI TA’ PRODOTTI ORIĠINALI ISPIRATI MIN-NATURA TAGĦHOM LI HUMA KAPAĊI JINTERAĠIXXU SPEĊIFIKAMENT MAL-MIRI EWLENIN TA’ INTERESS GĦAT-TRATTAMENT TAL-AKTAR TIPI FREKWENTI TA’ KANĊER: ROTTA TA’ SINJALAR JAK-STAT U MODULATURI SELETTIVI TA’ RIĊETTURI TAL-ESTROĠENU. GĦAL DAN SE NUŻAW MOTIFI STRUTTURALI PREŻENTI FI PRODOTTI BIJOATTIVI NATURALI JEW AĊĊESS GĦALL-ANALOGI TAGĦHOM PERMEZZ TAL-UŻU TA’ STRATEĠIJI EFFETTIVI U TAL-OGĦLA LIVELL BĦAL DOMINO U/JEW MULTIKOMPONENTI, APPROĊĊ TA’ SINTEŻI ORJENTAT LEJN ID-DIVERSITÀ BBAŻATA FUQ STRUTTURA PRIVILEĠĠATA (P-TWO) JEW IL-KUMPLESSITÀ TAL-APPROĊĊ GĦAD-DIVERSITÀ (CTD). DAWN SE JIĠU TTESTJATI WKOLL GĦAL DAWN IL-MIRI PRODOTTI MIKSUBA MINN SORSI NATURALI PERESS LI N-NATURA TISTA’ TIPPROVDI VARJANTI TA’ STRUTTURI LI L-ISPIRAZZJONI TAGĦNA META NAGĦMLU MODIFIKI KIMIĊI MA TKUNX TISTA’ TINTLAĦAQ. SPEĊIFIKAMENT, VARJETÀ TA’ PRODOTTI MIKSUBA MINN GLIKOSIDI TAL-FLATTOKINON-COUMARIN IBRIDI U MODIFIKATI HUMA SINTETIZZATI GĦALL-EVALWAZZJONI BĦALA INIBITURI STAT. BĦALA SERMS, ĠEW IDDISINJATI DERIVATI PYRRHOLIDONS U ARONE LI JIFFUNZJONAW ĦAFNA. DAWN SE JIĠU EVALWATI WKOLL SKONT DAWN IL-MIRI TAL-KUMPLESSI METALLIĊI MIL-LIGANDI BIJOATTIVI BIDENDETAT KIF UKOLL MINN CHEMOTHEQUE MIKSUBA MINN DITERPENI AROMATIĊI. FIR-RIGWARD TA’ ATTIVITAJIET BIJOLOĠIĊI, L-EFFIKAĊJA U T-TOSSIĊITÀ TA’ DAWN IL-MOLEKULI ĠODDA SER JIĠU EVALWATI. L-EWWEL, SE JINTUŻAW SISTEMI TA’ TIFTIX FUQ SKALA MEDJA BBAŻATI FUQ LINJI ĊELLULARI B’SISTEMI TA’ RAPPORTAR TAL-LUĊIFERAŻI. DAN JIPPERMETTI L-IDENTIFIKAZZJONI RAPIDA TA’ MODULATURI KIMIĊI LI JOPERAW FI KWALUNKWE LIVELL TAL-KASKATA TAS-SINJALAR DIPENDENTI FUQ STAT JEW D. IT-TESTIJIET TAL-ISKRIN-E SE JIPPERMETTU L-GĦAŻLA TA’ PRODOTTI B’ATTIVITAJIET SERM. IT-TIENI, IĊ-ĊITOTOSSIĊITÀ SE TIĠI EVALWATA FIL-LINJI JAK2-STAT (HEL) JEW (T47D)-DEPENDENT U L-LIMFOĊITI PRIMARJI. IT-TIELET, L-EFFIKAĊJA TAL-MOLEKULI L-AKTAR ATTIVI FIR-RIGWARD TA’ RISPONSI BIJOLOĠIĊI KONKRETI (PROLIFERAZZJONI, APOPTOŻI, MIGRAZZJONI, INVAŻJONI ĊELLULARI, FORMAZZJONI TA’ KOLONJI, PRODUZZJONI TA’ ALKALINE PHOSPHATASE, KALĊIFIKAZZJONI) SER TIĠI EVALWATA. FL-AĦĦAR NETT, BL-AKTAR MOLEKULI ATTIVI, SER ISIRU STUDJI DETTALJATI TA’ MECANISTIC, BĦAL: (A) Il-fosforilazzjoni u t-trasferiment tat-teknoloġija għall-immunnoBLOTTING, il-GEMSA u l-mikroskopija, (B) JAK2 KINASA ACTIVITÀ F’VITRO u SPEĊIFIKITÀ FUQ iċ-ĊINASAJIET OĦRA, (C) APOPTOSIS u CELL CELL CYCLE, D) FIL-RE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE farmakotossikoġenomika F’VITRO, U E) evalwazzjonijiet bijoloġiċi orjentati lejn l-orjentazzjoni, appoġġati mit-titjib tad-disinn kimiku, se jippermettu li tintgħażel il-molekula ottimali biex tiġi evalwata l-effikaċja tagħha u t-Tossiċità in-live._x000D_ FIL-BAŻ GĦALL-RIŻULTATI BIOLOGICAL ATTIVITÀ, prodotti TAL-FENT Cribado biex DIANA DIANA terapeutic DYSTEMS, aħna se jtejbu l-PROPERTY bijoloġiku U/jew razzettacological TA ‘molekuli bijoattivi permezz ta’ STUDIES RELATTIVA STRUCTURE-ATTIVITÀ (SAR) b’hekk bħala STUDIES IN-silico li se jiffaċilitaw il-DIŻJONIJIET RAĊJONALI TA NEW ENTITAJIET (Maltese)
17 August 2022
0 references
ŠĀ PROJEKTA MĒRĶIS IR IZSTRĀDĀT UN SINTEZĒT ORIĢINĀLUS PRODUKTUS, KAS IEDVESMOTI NO DABAS UN KAS SPĒJ ĪPAŠI MIJIEDARBOTIES AR GALVENAJIEM INTERESĒJOŠAJIEM MĒRĶIEM VISIZPLATĪTĀKO VĒŽA VEIDU ĀRSTĒŠANĀ: JAK-STAT SIGNĀLCEĻŠ UN SELEKTĪVI ESTROGĒNU RECEPTORU MODULATORI. ŠAJĀ NOLŪKĀ MĒS IZMANTOSIM STRUKTURĀLUS MOTĪVUS DABISKOS BIOAKTĪVOS PRODUKTOS VAI PIEKĻUVI TO ANALOGIEM, IZMANTOJOT EFEKTĪVAS UN MŪSDIENĪGAS STRATĒĢIJAS, PIEMĒRAM, DOMINO UN/VAI DAUDZKOMPONENTUS, SINTĒZES PIEEJU, KAS ORIENTĒTA UZ DAUDZVEIDĪBU, KURAS PAMATĀ IR PRIVILIĢĒTA STRUKTŪRA (P-DIVI) VAI PIEEJAS SAREŽĢĪTĪBA DAŽĀDĪBAI (CTD). TIE TIKS TESTĒTI ARĪ ATTIECĪBĀ UZ ŠIEM MĒRĶIEM PAREDZĒTIEM PRODUKTIEM, KAS IEGŪTI NO DABĪGIEM AVOTIEM, JO DABA VAR NODROŠINĀT STRUKTŪRU VARIANTUS, UZ KURIEM MŪSU IEDVESMA, VEICOT ĶĪMISKAS MODIFIKĀCIJAS, NEVAR SASNIEGT. KONKRĒTI, DAŽĀDI PRODUKTI, KAS IEGŪTI NO NAFTOKVINONA-KUMARĪNA HIBRĪDA UN MODIFICĒTIEM FLAVONOĪDU GLIKOZĪDIEM, TIEK SINTEZĒTI KĀ STAT INHIBITORI. KĀ SERM IR IZSTRĀDĀTI ĻOTI FUNKCIONĀLI PYRRHOLIDONS UN AURONE ATVASINĀJUMI. TOS NOVĒRTĒS ARĪ PĒC ŠIEM METĀLU KOMPLEKSAJIEM MĒRĶIEM NO BIDENDETATE BIOLOĢISKI AKTĪVAJIEM LIGANDIEM, KĀ ARĪ CHEMOTHEQUE, KO IEGŪST NO AROMĀTISKAJIEM DITERPĒNIEM. ATTIECĪBĀ UZ BIOLOĢISKO AKTIVITĀTI TIKS NOVĒRTĒTA ŠO JAUNO MOLEKULU EFEKTIVITĀTE UN TOKSISKUMS. PIRMKĀRT, TIKS IZMANTOTAS VIDĒJA MĒROGA MEKLĒŠANAS SISTĒMAS, KURU PAMATĀ IR ŠŪNU LĪNIJAS AR LUCIFERĀZES ZIŅOŠANAS SISTĒMĀM. TAS ĻAUS ĀTRI IDENTIFICĒT ĶĪMISKOS MODULATORUS, KAS DARBOJAS JEBKURĀ STAT VAI D ATKARĪGĀ SIGNALIZĀCIJAS KASKĀDES LĪMENĪ. E-EKRĀNA TESTI ĻAUS IZVĒLĒTIES PRODUKTUS AR SERM DARBĪBĀM. OTRKĀRT, CITOTOKSICITĀTI NOVĒRTĒS JAK2-STAT (HEL) VAI RE (T47D)-DEPENDENT LĪNIJĀS UN PRIMĀRAJOS LIMFOCĪTOS. TREŠKĀRT, TIKS NOVĒRTĒTA AKTĪVĀKO MOLEKULU EFEKTIVITĀTE SAISTĪBĀ AR KONKRĒTĀM BIOLOĢISKĀM REAKCIJĀM (IZPLATĪŠANA, APOPTOZE, MIGRĀCIJA, ŠŪNU INVĀZIJA, KOLONIJU VEIDOŠANĀS, SĀRMAINĀS FOSFATĀZES RAŽOŠANA, KALCIFIKĀCIJA). VISBEIDZOT, AR AKTĪVĀKAJĀM MOLEKULĀM TIKS VEIKTI DETALIZĒTI MECANISTIC PĒTĪJUMI, PIEMĒRAM: A) NUCLEAR fosforilēšanu un tehnoloģiju pārnesi immunnoBLOTTING, GEMSA un mikroskopijā, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO un SPECIFIKĀTIJA ON CITU CHINASAS, (C) APOPTOSIS un CELL CYCLE, D) BINDING THE RE, e) PREDICTIVE PREDICTIVE farmakoģenētiskais toksikoģenētiskais IN VITRO, UN E) orientēts bioloģiskais novērtējums, ko papildina ķīmiskās konstrukcijas uzlabošana, ļaus izvēlēties optimālo molecula, lai novērtētu tās efektivitāti un dzīvu toksicitāti._x000D_ IN BASE TO BIOLOGICAL ACTIVITY RESULTS, Cribado FENT TO DIANA terapeutic DYSTEMS produktiem, mēs uzlabosim bioloģisko PROPERTY AND/VAI bioaktīvo molekulu, izmantojot STRUCTURE-ACTIVITY RELATED STUDIES (SAR), tādējādi kā IN-silico STUDIES, kas atvieglos jaunu ENTITIES RACIONAL DESIGN (Latvian)
17 August 2022
0 references
CIEĽOM TOHTO PROJEKTU JE NÁVRH A SYNTÉZA ORIGINÁLNYCH PRODUKTOV INŠPIROVANÝCH PRÍRODOU, KTORÉ SÚ SCHOPNÉ ŠPECIFICKY KOMUNIKOVAŤ S KĽÚČOVÝMI CIEĽMI ZÁUJMU O LIEČBU NAJČASTEJŠÍCH TYPOV RAKOVINY: JAK-STAT SIGNALIZAČNÁ CESTA A SELEKTÍVNE MODULÁTORY ESTROGÉNOVÝCH RECEPTOROV. NA TENTO ÚČEL BUDEME POUŽÍVAŤ ŠTRUKTURÁLNE MOTÍVY PRÍTOMNÉ V PRÍRODNÝCH BIOAKTÍVNYCH PRODUKTOCH ALEBO PRÍSTUP K ICH ANALÓGOM PROSTREDNÍCTVOM VYUŽÍVANIA ÚČINNÝCH A NAJMODERNEJŠÍCH STRATÉGIÍ, AKO SÚ DOMINO A/ALEBO VIACZLOŽKOVÉ, SYNTÉZNY PRÍSTUP ORIENTOVANÝ NA ROZMANITOSŤ ZALOŽENÚ NA PRIVILEGOVANEJ ŠTRUKTÚRE (P-DVA) ALEBO KOMPLEXNOSŤ PRÍSTUPU K ROZMANITOSTI (CTD). BUDÚ TIEŽ TESTOVANÉ NA TIETO CIELE PRODUKTY ZÍSKANÉ Z PRÍRODNÝCH ZDROJOV, PRETOŽE PRÍRODA MÔŽE POSKYTNÚŤ VARIANTY ŠTRUKTÚR, PRE KTORÉ NAŠA INŠPIRÁCIA PRI VÝROBE CHEMICKÝCH ÚPRAV NIE JE SCHOPNÁ DOSIAHNUŤ. KONKRÉTNE SA NA ÚČELY HODNOTENIA AKO INHIBÍTORY STAT SYNTETIZUJÚ RÔZNE PRODUKTY ZÍSKANÉ Z HYBRIDNÝCH NAFTOCHINÓN-KUMARÍNOVÝCH HYBRIDNÝCH A MODIFIKOVANÝCH FLAVONOIDOVÝCH GLYKOZIDOV. AKO SERM BOLI NAVRHNUTÉ VYSOKO FUNKČNÉ DERIVÁTY PYRRHOLIDONS A AURONE. BUDÚ TIEŽ HODNOTENÉ NA ZÁKLADE TÝCHTO KOVOVÝCH KOMPLEXNÝCH CIEĽOV Z BIOAKTÍVNYCH LIGANDOV BIDENDETATE, AKO AJ CHEMOTHEQUE ZÍSKANÉHO Z AROMATICKÝCH DITERPÉNOV. V SÚVISLOSTI S BIOLOGICKÝMI AKTIVITAMI SA VYHODNOTÍ ÚČINNOSŤ A TOXICITA TÝCHTO NOVÝCH MOLEKÚL. PO PRVÉ, POUŽIJÚ SA STREDNE VEĽKÉ VYHĽADÁVACIE SYSTÉMY ZALOŽENÉ NA BUNKOVÝCH LÍNIÁCH SO SYSTÉMAMI HLÁSENIA LUCIFERÁZY. TO UMOŽNÍ RÝCHLU IDENTIFIKÁCIU CHEMICKÝCH MODULÁTOROV PÔSOBIACICH NA AKEJKOĽVEK ÚROVNI SIGNALIZAČNEJ KASKÁDY ZÁVISLEJ OD STAT ALEBO D. E-SCREEN TESTY UMOŽNIA VÝBER PRODUKTOV S ČINNOSŤAMI SERM. PO DRUHÉ, CYTOTOXICITA SA VYHODNOTÍ V ČIARACH JAK2-STAT (HEL) ALEBO RE (T47D)-DEPENDENT A PRIMÁRNYCH LYMFOCYTOCH. PO TRETIE, VYHODNOTÍ SA ÚČINNOSŤ NAJAKTÍVNEJŠÍCH MOLEKÚL VO VZŤAHU K KONKRÉTNYM BIOLOGICKÝM REAKCIÁM (ŠÍRENIE, APOPTÓZA, MIGRÁCIA, BUNKOVÁ INVÁZIA, TVORBA KOLÓNIÍ, PRODUKCIA ALKALICKEJ FOSFATÁZY, KALCIFIKÁCIA). NAKONIEC, S NAJAKTÍVNEJŠÍMI MOLEKULAMI SA USKUTOČNIA PODROBNÉ MECANISTICKÉ ŠTÚDIE, AKO NAPRÍKLAD: A) NUCLEAR fosforylácia a prenos technológie pre imunnoBLOTTING, GEMSA a mikroskopiu, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO a SPECIFIKITY ON ITHER CHINASAS, (C) APOPTOSIS a CELL CELL CYCLE, D) BINDING THE RE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE farmakotoxicogenomic IN VITRO, A E) orientovať biologické hodnotenia, podporené zlepšením chemického dizajnu, umožní vybrať optimálnu molekulu na vyhodnotenie jej účinnosti a in-live toxicity._x000D_ V BIOLOGICKÝCH ACTIVITY Výsledky, produkty Cribado FENT TO DIANA terapeutické DYSTEMS, zlepšíme biologickú PROPERTY A/ALEBO farmakologické bioaktívne molekuly pomocou STRUCTURE-ACTIVITY RELATED STUDIES (SAR) tak ako IN-silico STUDIES, ktoré uľahčia RACIONAL DESIGN NOVÝCH ENTI (Slovak)
17 August 2022
0 references
IS É CUSPÓIR AN TIONSCADAIL SEO NÁ DEARADH AGUS SINTÉIS TÁIRGÍ BUNAIDH ATÁ SPREAGTHA AG AN DÚLRA ATÁ IN ANN IDIRGHNÍOMHÚ GO SONRACH LE PRÍOMHSPRIOCANNA SPÉISE MAIDIR LE CÓIREÁIL NA GCINEÁLACHA AILSE IS MINICE: BEALACH COMHARTHAÍOCHTA JAK-STAT AGUS MODULATORS ROGHNACHA GABHDÓIRÍ ESTROGEN. CHUIGE SEO, BAINFIMID ÚSÁID AS MÓITÍFEANNA STRUCHTÚRACHA ATÁ I LÁTHAIR I DTÁIRGÍ BITHGHNÍOMHACHA NÁDÚRTHA NÓ ROCHTAIN AR A N-ANALÓGAÍ TRÍ ÚSÁID A BHAINT AS STRAITÉISÍ ÉIFEACHTACHA AGUS STÁT-AIMSEARTHA AR NÓS DOMINO AGUS/NÓ ILCHOMHPHÁIRTEANNA, CUR CHUIGE SINTÉISE ATÁ DÍRITHE AR ÉAGSÚLACHT BUNAITHE AR STRUCHTÚR PRIBHLÉIDEACH (P-DHÁ) NÓ CASTACHT AN CHUR CHUIGE DON ÉAGSÚLACHT (CTD). DÉANFAR IAD A THÁSTÁIL FREISIN LE HAGHAIDH NA DTÁIRGÍ SPRIOCANNA SIN A FHAIGHTEAR Ó FHOINSÍ NÁDÚRTHA ÓS RUD É GUR FÉIDIR LEIS AN DÚLRA ATHRAITHIGH DE STRUCHTÚIR A SHOLÁTHAR NACH FÉIDIR ÁR N-INSPIORÁID A BHAINT AMACH DÓIBH AGUS MODHNUITHE CEIMICEACHA Á NDÉANAMH. GO SONRACH, DÉANTAR ÉAGSÚLACHT TÁIRGÍ A FHAIGHTEAR Ó HIBRIDEACH NAPHTHOQUINONE-COUMARIN AGUS GLYCOSÍDÍ FLAVONOID MODHNAITHE A SHINTÉISIÚ LE HAGHAIDH MEASTÓIREACHTA MAR CHOSCAIRÍ STAT. MAR SERMS, TÁ DÍORTHAIGH AN-FHEIDHMIÚIL AGUS DÍORTHAIGH AURONE DEARTHA. DÉANFAR IAD A MHEAS FREISIN I GCOINNE NA SPRIOCANNA CASTA MIOTAIL SEO Ó LIGIN BHITHGHNÍOMHACHA BIDENDETATE CHOMH MAITH LE CHEMOTHEQUE A FHAIGHTEAR Ó DHITERPENES ARAMATACHA. MAIDIR LE GNÍOMHAÍOCHTAÍ BITHEOLAÍOCHA, DÉANFAR MEASTÓIREACHT AR ÉIFEACHTÚLACHT AGUS AR THOCSAINEACHT NA MÓILÍNÍ NUA SEO. AR AN GCÉAD DUL SÍOS, BAINFEAR ÚSÁID AS CÓRAIS CHUARDAIGH MHEÁNSCÁLA ATÁ BUNAITHE AR LÍNTE CEALLACHA LE CÓRAIS TUAIRISCITHE LUCIFERASE. LEIS SIN, BEIFEAR IN ANN MODHNÓIRÍ CEIMICEACHA A OIBRÍONN AR LEIBHÉAL AR BITH DEN STAT NÓ DEN CHASCÁID CHOMHARTHAÍOCHTA D-SPLEÁCH A SHAINAITHINT GO TAPA. CEADÓIDH TÁSTÁLACHA R-SCÁILEÁIN ROGHNÚ TÁIRGÍ LE GNÍOMHAÍOCHTAÍ SERM. AR AN DARA DUL SÍOS, DÉANFAR MEASTÓIREACHT AR CHÍTEATOCSAINEACHT I LÍNTE JAK2-STAT (HEL) NÓ RE (T47D)-DEPENDENT AGUS I LIMFICÍTÍ PRÍOMHÚLA. AR AN TRÍÚ DUL SÍOS, DÉANFAR ÉIFEACHTÚLACHT NA MÓILÍNÍ IS GNÍOMHAÍ MAIDIR LE FREAGAIRTÍ BITHEOLAÍOCHA NITHIÚLA (LEATHADH, APOPTOSIS, IMIRCE, IONRADH CEALLACH, FOIRMIÚ COILÍNEACHTA, TÁIRGEADH FOSFATÁISE ALCAILEACH, CALCIFICATION) A MHEAS. AR DEIREADH, LEIS NA MÓILÍNÍ IS GNÍOMHAÍ, DÉANFAR STAIDÉIR MECANISTIC MIONSONRAITHE, MAR SHAMPLA: (A) Fosfarú NUCLEAR agus aistriú teicneolaíochta le haghaidh immunnoBLOTTING, GEMSA agus MICROSCOPY, (B) Gníomhacht KAK2 I VITRO agus SPEISIALTA AR CHINASAS EILE, (C) APOPTOSIS agus CELL CELL CYCLE, D) Ag tabhairt aire don RE, E) PREDICTIVE pharmaco-TOXICOGENOMICIVE IN VITRO, cé gurbh iad Avondale rogha na coitianta tháinig buachaillí GCM le plean agus chuireadar I bhfeidhm é. (SAR) mar sin mar STUDIES IN-SILICO a éascóidh feachtas ciníoch na n-údarás nua (Irish)
17 August 2022
0 references
CÍLEM TOHOTO PROJEKTU JE NÁVRH A SYNTÉZA ORIGINÁLNÍCH PRODUKTŮ INSPIROVANÝCH PŘÍRODOU, KTERÉ JSOU SCHOPNY KONKRÉTNĚ KOMUNIKOVAT S KLÍČOVÝMI CÍLI ZÁJMU PRO LÉČBU NEJČASTĚJŠÍCH TYPŮ RAKOVINY: JAK-STAT SIGNALIZAČNÍ TRASA A SELEKTIVNÍ MODULÁTORY ESTROGENOVÝCH RECEPTORŮ. K TOMU VYUŽIJEME STRUKTURÁLNÍ MOTIVY PŘÍTOMNÉ V PŘÍRODNÍCH BIOAKTIVNÍCH PRODUKTECH NEBO PŘÍSTUP K JEJICH ANALOGŮM POMOCÍ ÚČINNÝCH A NEJMODERNĚJŠÍCH STRATEGIÍ, JAKO JSOU DOMINO A/NEBO MULTIKOMPONENTY, SYNTÉZA ORIENTOVANÁ NA ROZMANITOST ZALOŽENOU NA PRIVILEGOVANÉ STRUKTUŘE (P-DVA) NEBO SLOŽITOST PŘÍSTUPU K ROZMANITOSTI (CTD). BUDOU TAKÉ TESTOVÁNY PRO TYTO CÍLE PRODUKTY ZÍSKANÉ Z PŘÍRODNÍCH ZDROJŮ, PROTOŽE PŘÍRODA MŮŽE POSKYTNOUT VARIANTY STRUKTUR, DO KTERÝCH NAŠE INSPIRACE PŘI PROVÁDĚNÍ CHEMICKÝCH ÚPRAV NENÍ SCHOPNA DOSÁHNOUT. KONKRÉTNĚ SE RŮZNÉ PRODUKTY ZÍSKANÉ Z HYBRIDU NAFTOCHINONU A KUMARINU A MODIFIKOVANÝCH FLAVONOIDNÍCH GLYKOSIDŮ SYNTETIZUJÍ JAKO INHIBITORY STAT. JAKO SERM BYLY NAVRŽENY VYSOCE FUNKČNÍ DERIVÁTY PYRRHOLIDONS A AURONE. BUDOU ROVNĚŽ HODNOCENY S OHLEDEM NA TYTO KOVOVÉ KOMPLEXNÍ CÍLE Z BIOAKTIVNÍCH LIGANDŮ BIDENDETATE A CHEMOTHEQUE ZÍSKANÉ Z AROMATICKÝCH DITERPENŮ. V SOUVISLOSTI S BIOLOGICKÝMI AKTIVITAMI BUDE VYHODNOCENA ÚČINNOST A TOXICITA TĚCHTO NOVÝCH MOLEKUL. ZA PRVÉ, BUDOU POUŽITY STŘEDNÍ VYHLEDÁVACÍ SYSTÉMY ZALOŽENÉ NA BUNĚČNÝCH LINIÍCH S LUCIFERÁZOVÝMI SYSTÉMY. TO UMOŽNÍ RYCHLOU IDENTIFIKACI CHEMICKÝCH MODULÁTORŮ PRACUJÍCÍCH NA JAKÉKOLI ÚROVNI SIGNALIZAČNÍ KASKÁDY ZÁVISLÉ NA STAT NEBO D. E-SCREEN TESTY UMOŽNÍ VÝBĚR PRODUKTŮ S AKTIVITAMI SERM. ZA DRUHÉ, CYTOTOXICITA BUDE HODNOCENA V JAK2-STAT (HEL) NEBO RE (T47D)-DEPENDENT LINIE A PRIMÁRNÍ LYMFOCYTY. ZA TŘETÍ, BUDE HODNOCENA ÚČINNOST NEJAKTIVNĚJŠÍCH MOLEKUL VE VZTAHU K KONKRÉTNÍM BIOLOGICKÝM REAKCÍM (PROLIFERACE, APOPTÓZA, MIGRACE, BUNĚČNÁ INVAZE, FORMACE KOLONIE, PRODUKCE ALKALICKÉ FOSFATÁZY, KALCIFIKACE). A KONEČNĚ, S NEJAKTIVNĚJŠÍMI MOLEKULAMI BUDOU PROVEDENY PODROBNÉ STUDIE MECANISTIC, JAKO JSOU: A) NUCLEAR fosforylace a přenos technologií pro imunnoBLOTTING, GEMSA a mikroskopii, b) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO a SPECIFICITY NA DALŠÍCH CHINASA, (C) APOPTOSIS a CELL CELL CYCLE, D) BINDING THE RE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE farmako-toxicogenomic IN VITRO, A E) orientovat biologická hodnocení, podpořená zlepšením chemického designu, umožní vybrat optimální molecula pro hodnocení jeho účinnosti a in-live Toxicity._x000D_ V PŘÍPADU PRO BIOLOGICKÉ AKTIVITNÍ VÝSLEDKY, produkty Cribado FENT TO DIANA terapeutické DYSTEMS, zlepšíme biologické PROPERTY A/OR farmakologické bioaktivní molekuly pomocí STRUCTURE-ACTIVITY RELATED STUDIES (SAR) tak jako IN-silico STUDIES, které usnadní RACIONAL DESIGN NOVÉ ENTITIES (Czech)
17 August 2022
0 references
O OBJETIVO DESTE PROJETO É A CONCEÇÃO E SÍNTESE DE PRODUTOS ORIGINAIS INSPIRADOS NA NATUREZA QUE SÃO CAPAZES DE INTERAGIR ESPECIFICAMENTE COM ALVOS-CHAVE DE INTERESSE PARA O TRATAMENTO DOS TIPOS DE CANCRO MAIS FREQUENTES: ROTA DE SINALIZAÇÃO JAK-STAT E MODULADORES SELETIVOS DE RECETORES DE ESTROGÊNIO. PARA ISSO, USAREMOS MOTIVOS ESTRUTURAIS PRESENTES EM PRODUTOS BIOATIVOS NATURAIS OU ACESSO A SEUS ANÁLOGOS ATRAVÉS DO USO DE ESTRATÉGIAS EFICAZES E DE ÚLTIMA GERAÇÃO, COMO DOMINO E/OU MULTICOMPONENTES, ABORDAGEM DE SÍNTESE ORIENTADA PARA A DIVERSIDADE BASEADA NA ESTRUTURA PRIVILEGIADA (P-TWO) OU A COMPLEXIDADE DA ABORDAGEM PARA A DIVERSIDADE (CTD). ELES TAMBÉM SERÃO TESTADOS PARA ESSES PRODUTOS ALVOS OBTIDOS A PARTIR DE FONTES NATURAIS, UMA VEZ QUE A NATUREZA PODE FORNECER VARIANTES DE ESTRUTURAS ÀS QUAIS NOSSA INSPIRAÇÃO AO FAZER MODIFICAÇÕES QUÍMICAS NÃO É CAPAZ DE ALCANÇAR. ESPECIFICAMENTE, UMA VARIEDADE DE PRODUTOS OBTIDOS A PARTIR DE UM HÍBRIDO DE NAFTOQUINONA-CUMARINA E GLICOSÍDEOS FLAVONOIDES MODIFICADOS SÃO SINTETIZADOS PARA AVALIAÇÃO COMO INIBIDORES DO STAT. COMO SERMS, OS DERIVADOS PYRRHOLIDONS E AURONE ALTAMENTE FUNCIONAIS FORAM PROJETADOS. ELES TAMBÉM SERÃO AVALIADOS CONTRA ESSES ALVOS COMPLEXOS METÁLICOS DE LIGANTES BIOATIVOS BIDENDETATE, BEM COMO UM CHEMOTHEQUE OBTIDO A PARTIR DE DITERPENOS AROMÁTICOS. EM RELAÇÃO ÀS ATIVIDADES BIOLÓGICAS, A EFICÁCIA E A TOXICIDADE DESSAS NOVAS MOLÉCULAS SERÃO AVALIADAS. EM PRIMEIRO LUGAR, SERÃO UTILIZADOS SISTEMAS DE PESQUISA DE MÉDIA ESCALA GANZAS EM LINHAS TELEMÓVEIS COM SISTEMAS DE COMUNICAÇÃO DE LUCIFERASE. ISTO PERMITIRÁ A RÁPIDA IDENTIFICAÇÃO DE MODULADORES QUÍMICOS QUE FUNCIONEM EM QUALQUER NÍVEL DA CASCATA DE SINALIZAÇÃO DEPENDENTE DO STAT OU D. OS TESTES DE ECRÃ ELETRÓNICA PERMITIRÃO A SELEÇÃO DE PRODUTOS COM ATIVIDADES SERM. EM SEGUNDO LUGAR, A CITOTOXICIDADE SERÁ AVALIADA EM LINHAS JAK2-STAT (HEL) OU RE (T47D)-DEPENDENTE E LINFÓCITOS PRIMÁRIOS. EM TERCEIRO LUGAR, SERÁ AVALIADA A EFICÁCIA DAS MOLÉCULAS MAIS ATIVAS EM RELAÇÃO ÀS RESPOSTAS BIOLÓGICAS CONCRETAS (PROLIFERAÇÃO, APOPTOSE, MIGRAÇÃO, INVASÃO TELEMÓVEL, FORMAÇÃO DE COLÓNIAS, PRODUÇÃO DE FOSFATASE ALCALINA, CALCIFICAÇÃO). FINALMENTE, COM AS MOLÉCULAS MAIS ATIVAS, SERÃO REALIZADOS ESTUDOS MECANÍSTICOS DETALHADOS, TAIS COMO: (A) Fosforilação NUCLEAR e transferência de tecnologia para imunnoBLOTTING, GEMSA e microscopia, (B) ATIVIDADE KINASA JAK2 EM VITRO e ESPECIFICIDADE SOBRE OUTROS CHINASAS, (C) APOPTOSE e CICLE TELEMóVEL, D) BINDING THE RE, E) PREDICTIVE farmacotoxicogenomic IN VITRO, e E) as avaliações biológicas orientadas, apoiadas pela melhoria do desenho químico, permitirão selecionar a molécula ideal para avaliar a sua eficácia e Toxicidade em vida._x000D_ EM BASE DOS RESULTADOS DA ATIVIDADE BIOLÓGICA, produtos DO CRIBADO FENT PARA DIANA terapeutic DYSTEMS, melhoraremos a PROPERTIA biológica E/ou farmacológica das moléculas bioativas por meio de ESTUDOS RELADOS DE ATIVIDADE ESTRUTURA (SAR) assim como ESTUDOS IN-silícios que facilitarão o DESIGN RACIONAL DE NOVAS ENTIDADES (Portuguese)
17 August 2022
0 references
PROJEKTI EESMÄRK ON DISAINIDA JA SÜNTEESIDA LOODUSEST INSPIREERITUD ALGUPÄRASEID TOOTEID, MIS ON VÕIMELISED SUHTLEMA KÕIGE SAGEDAMINI ESINEVATE VÄHILIIKIDE RAVI PEAMISTE HUVIPAKKUVATE EESMÄRKIDEGA: JAK-STAT SIGNAALIMISE MARSRUUT JA SELEKTIIVSED MODULAATORID ÖSTROGEENI RETSEPTORITE. SELLEKS KASUTAME LOODUSLIKES BIOAKTIIVSETES TOODETES LEIDUVAID STRUKTUURSEID MOTIIVE VÕI JUURDEPÄÄSU NENDE ANALOOGIDELE, KASUTADES TÕHUSAID JA TIPPTASEMEL STRATEEGIAID, NAGU DOMINO JA/VÕI MULTIKOMPONENTE, SÜNTEESI LÄHENEMISVIISI, MIS ON ORIENTEERITUD PRIVILEGEERITUD STRUKTUURIL PÕHINEVALE MITMEKESISUSELE (P-KAKS) VÕI LÄHENEMISVIISI KEERUKUST MITMEKESISUSELE (CTD). SAMUTI KATSETATAKSE NEID TOOTEID, MIS ON SAADUD LOODUSLIKEST ALLIKATEST, KUNA LOODUS VÕIB PAKKUDA ERINEVAID STRUKTUURE, MILLELE ME KEEMILISTE MODIFIKATSIOONIDE TEGEMISEL EI JÕUA. TÄPSEMALT SÜNTEESITAKSE ERINEVAID TOOTEID, MIS ON SAADUD NAFTOKINOON-KUMARIINI HÜBRIIDIST JA MODIFITSEERITUD FLAVONOIDGLÜKOSIIDIDEST, ET NEID HINNATA STAT INHIBIITORITENA. SERMIDENA ON VÄLJA TÖÖTATUD VÄGA FUNKTSIONAALSED PYRRHOLIDONS JA AURONE DERIVAADID. NEID HINNATAKSE KA BIDENDETATE BIOAKTIIVSETE LIGANDITE METALLIKOMPLEKSIDE SIHTMÄRKIDE JA AROMAATSETEST DITERPEENIDEST SAADUD CHEMOTHEQUE ALUSEL. BIOLOOGILISTE TEGEVUSTEGA SEOSES HINNATAKSE NENDE UUTE MOLEKULIDE TÕHUSUST JA TOKSILISUST. ESITEKS KASUTATAKSE LUTSIFERAASIST TEATAMISE SÜSTEEMIDEGA RAKULIINIDEL PÕHINEVAID KESKMISE SUURUSEGA OTSINGUSÜSTEEME. SEE VÕIMALDAB KIIRESTI KINDLAKS TEHA KEEMILISED MODULAATORID, MIS TÖÖTAVAD STATI VÕI D-SÕLTUVA SIGNAALKASKAADI MIS TAHES TASANDIL. E-EKRAANI TESTID VÕIMALDAVAD VALIDA SERM-TEGEVUSTEGA TOOTEID. TEISEKS HINNATAKSE TSÜTOTOKSILISUST JAK2-STAT (HEL) VÕI RE (T47D)-DEPENDENT-LIINIDE JA PRIMAARSETE LÜMFOTSÜÜTIDE PUHUL. KOLMANDAKS HINNATAKSE KÕIGE AKTIIVSEMATE MOLEKULIDE EFEKTIIVSUST SEOSES KONKREETSETE BIOLOOGILISTE REAKTSIOONIDEGA (PROLIFERATSIOON, APOPTOOS, MIGRATSIOON, RAKULINE INVASIOON, KOLOONIATE MOODUSTUMINE, ALUSELISE FOSFATAASI TOOTMINE, KALTSIFIKATSIOON). KÕIGE AKTIIVSEMATE MOLEKULIDE PUHUL VIIAKSE LÄBI ÜKSIKASJALIKUD MECANISTIC UURINGUD, NÄITEKS: A) NUCLEARi fosforüülimine ja tehnosiire immunnoBLOTTING, GEMSA ja mikroskoopia jaoks, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO ja SPETSIFIKATSIOONID MUUDE CHINASAS, (C) APOPTOSIS ja CELL CELL CYCLE, D) RE-d, e) PREDICTIVE PREDICTIVE farmakodoksigeenne in VITRO, JA E) orienteeritud bioloogilised hindamised, mida toetab keemilise disaini täiustamine, võimaldavad valida optimaalse molekula, et hinnata selle efektiivsust ja in-elus mürgisust._x000D_ BIOLOGICALAKIVITY RESULTIDELE, Cribado FENT TO DIANA terapeutilise DYSTEMSi toodetele, me täiustame bioaktiivsete molekulide bioaktiivsete molekulide bioakumuleerumist ja/või farmakoloogiat, kasutades selleks STRUCTURE-ACTIVITY RELATED STUDIES (SAR) ja seega IN-silico STUDIES, mis hõlbustab UUDISED RACIONAL DESIGN OF UUS ENTITIES (Estonian)
17 August 2022
0 references
A PROJEKT CÉLJA A TERMÉSZET ÁLTAL IHLETETT EREDETI TERMÉKEK TERVEZÉSE ÉS SZINTÉZISE, AMELYEK KÉPESEK KIFEJEZETTEN A LEGGYAKORIBB RÁKTÍPUSOK KEZELÉSÉRE VONATKOZÓ LEGFONTOSABB CÉLOKKAL KÖLCSÖNHATÁSBA LÉPNI: JAK-STAT JELÚT ÉS SZELEKTÍV MODULÁTOROK ÖSZTROGÉN RECEPTOROK. EHHEZ A TERMÉSZETES BIOAKTÍV TERMÉKEKBEN JELEN LÉVŐ STRUKTURÁLIS MOTÍVUMOKAT VAGY ANALÓGJAIKHOZ VALÓ HOZZÁFÉRÉST OLYAN HATÉKONY ÉS LEGKORSZERŰBB STRATÉGIÁK ALKALMAZÁSÁVAL FOGJUK HASZNÁLNI, MINT A DOMINÓ ÉS/VAGY TÖBBKOMPONENSŰ, A KIVÁLTSÁGOS SZERKEZETEN ALAPULÓ SOKFÉLESÉGRE ÖSSZPONTOSÍTÓ SZINTÉZIS-MEGKÖZELÍTÉS (P-TWO) VAGY A SOKFÉLESÉG MEGKÖZELÍTÉSÉNEK ÖSSZETETTSÉGE (CTD). EZEKET A CÉLOKAT A TERMÉSZETES FORRÁSOKBÓL SZÁRMAZÓ TERMÉKEK ESETÉBEN IS TESZTELJÜK, MIVEL A TERMÉSZET OLYAN SZERKEZETVÁLTOZATOKAT BIZTOSÍTHAT, AMELYEKHEZ A KÉMIAI MÓDOSÍTÁSOK SORÁN INSPIRÁCIÓNK NEM ÉRHETŐ EL. KONKRÉTAN A NAFTOKINON-KUMARIN HIBRIDBŐL ÉS MÓDOSÍTOTT FLAVONOID GLIKOZIDOKBÓL NYERT TERMÉKEK SZÉLES KÖRÉT SZINTETIZÁLJÁK STAT-GÁTLÓKÉNT TÖRTÉNŐ ÉRTÉKELÉS CÉLJÁBÓL. A SERM-EK, A RENDKÍVÜL FUNKCIONÁLIS PYRRHOLIDONS ÉS AURONE SZÁRMAZÉKOK TERVEZÉSE MEGTÖRTÉNT. EZEKET A BIDENDETATE BIOAKTÍV LIGANDOK, VALAMINT AZ AROMÁS DITERPÉNEKBŐL NYERT CHEMOTHEQUE-BŐL SZÁRMAZÓ ÖSSZETETT FÉMCÉLOK ALAPJÁN IS ÉRTÉKELIK. A BIOLÓGIAI TEVÉKENYSÉGEKKEL KAPCSOLATBAN ÉRTÉKELNI KELL EZEN ÚJ MOLEKULÁK HATÁSOSSÁGÁT ÉS TOXICITÁSÁT. ELŐSZÖR IS, A LUCIFERÁZ JELENTÉSI RENDSZERREL ELLÁTOTT CELLULÁRIS VONALAKON ALAPULÓ KÖZEPES MÉRETŰ KERESŐRENDSZEREKET KELL HASZNÁLNI. EZ LEHETŐVÉ TESZI A STAT VAGY D-FÜGGŐ JELÁTVITELI KASZKÁD BÁRMELY SZINTJÉN MŰKÖDŐ KÉMIAI MODULÁTOROK GYORS AZONOSÍTÁSÁT. AZ E-KÉPERNYŐS TESZTEK LEHETŐVÉ TESZIK A SERM TEVÉKENYSÉGEKKEL RENDELKEZŐ TERMÉKEK KIVÁLASZTÁSÁT. MÁSODSZOR, A CITOTOXICITÁST JAK2-STAT (HEL) VAGY RE (T47D)-DEPENDENT VONALAKBAN ÉS PRIMER LIMFOCITÁKBAN ÉRTÉKELIK. HARMADSZOR, ÉRTÉKELNI KELL A LEGAKTÍVABB MOLEKULÁK HATÉKONYSÁGÁT A KONKRÉT BIOLÓGIAI VÁLASZOKKAL (PROLIFERÁCIÓ, APOPTOSIS, MIGRÁCIÓ, SEJTINVÁZIÓ, KOLÓNIAKÉPZŐDÉS, ALKALIKUS FOSZFATÁZTERMELÉS, MESZESEDÉS) KAPCSOLATBAN. VÉGÜL A LEGAKTÍVABB MOLEKULÁKKAL RÉSZLETES MECANISTIC VIZSGÁLATOKAT VÉGEZNEK, MINT PÉLDÁUL: A) NUCLEAR foszforiláció és technológia átadása az immunnoBLOTTING, GEMSA és mikroszkópia számára, b) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO és SPECIFIKITÁS MÓDOSÍTÁSA KINASÁSZATOK, C) APOPTOSIS és CELL CELL CYCLE, D) A KINÁCIÓK MEGJEGYZÉSE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE Farmakotoxicogenomiás IN VITRO, ÉS E) orientációs biológiai értékelések, amelyeket a kémiai tervezés javulása támogat, lehetővé teszi az optimális molekula kiválasztását a hatásosság és az élő toxicitás értékeléséhez._x000D_ A BIOLOGIKAI ACTIVITY RESULTS, a DIANA terapeutikus DYSTEMS-re hajlamos Cribado termékei, a biológiai PROPERTY ÉS/VAGY bioaktív molekulák farmakológiai tulajdonságait a STRUCTURE-ACTIVITY RELATED TTUDIES (SAR) segítségével javítjuk, így olyan inszilíciumként, amely megkönnyíti az új energiák RACIONAL DESIGN-jét (Hungarian)
17 August 2022
0 references
ЦЕЛТА НА ТОЗИ ПРОЕКТ Е ПРОЕКТИРАНЕТО И СИНТЕЗА НА ОРИГИНАЛНИ ПРОДУКТИ, ВДЪХНОВЕНИ ОТ ПРИРОДАТА, КОИТО МОГАТ ДА ВЗАИМОДЕЙСТВАТ КОНКРЕТНО С КЛЮЧОВИ ЦЕЛИ ОТ ИНТЕРЕС ЗА ЛЕЧЕНИЕТО НА НАЙ-ЧЕСТИТЕ ВИДОВЕ РАК: JAK-STAT СИГНАЛИЗИРАЩ МАРШРУТ И СЕЛЕКТИВНИ МОДУЛАТОРИ НА ЕСТРОГЕННИТЕ РЕЦЕПТОРИ. ЗА ТАЗИ ЦЕЛ ЩЕ ИЗПОЛЗВАМЕ СТРУКТУРНИ МОТИВИ, ПРИСЪСТВАЩИ В ЕСТЕСТВЕНИТЕ БИОАКТИВНИ ПРОДУКТИ ИЛИ ДОСТЪП ДО ТЕХНИТЕ АНАЛОЗИ, ЧРЕЗ ИЗПОЛЗВАНЕТО НА ЕФЕКТИВНИ И НАЙ-СЪВРЕМЕННИ СТРАТЕГИИ КАТО ДОМИНО И/ИЛИ МНОГОКОМПОНЕНТИ, СИНТЕЗИРАН ПОДХОД, ОРИЕНТИРАН КЪМ МНОГООБРАЗИЕТО, ОСНОВАН НА ПРИВИЛЕГИРОВАНА СТРУКТУРА (P-TWO) ИЛИ СЛОЖНОСТТА НА ПОДХОДА КЪМ МНОГООБРАЗИЕТО (ОТР). ТЕ СЪЩО ТАКА ЩЕ БЪДАТ ТЕСТВАНИ ЗА ТЕЗИ ЦЕЛЕВИ ПРОДУКТИ, ПОЛУЧЕНИ ОТ ЕСТЕСТВЕНИ ИЗТОЧНИЦИ, ТЪЙ КАТО ПРИРОДАТА МОЖЕ ДА ОСИГУРИ ВАРИАНТИ НА СТРУКТУРИ, ДО КОИТО НАШЕТО ВДЪХНОВЕНИЕ ПРИ ИЗВЪРШВАНЕ НА ХИМИЧНИ МОДИФИКАЦИИ НЕ МОЖЕ ДА ДОСТИГНЕ. ПО-КОНКРЕТНО, РАЗЛИЧНИ ПРОДУКТИ, ПОЛУЧЕНИ ОТ ХИБРИД НА НАФТОХИНОН-КУМАРИН И МОДИФИЦИРАНИ ФЛАВОНОИДЕН ГЛИКОЗИДИ, СЕ СИНТЕЗИРАТ ЗА ОЦЕНКА КАТО STAT ИНХИБИТОРИ. КАТО SERMS СА ПРОЕКТИРАНИ ВИСОКО ФУНКЦИОНАЛНИ PYRRHOLIDONS И AURONE ДЕРИВАТИ. ТЕ ЩЕ БЪДАТ ОЦЕНЕНИ И СПРЯМО ТЕЗИ МЕТАЛНИ КОМПЛЕКСНИ ЦЕЛИ ОТ БИОАКТИВНИ ЛИГАНДИ BIDENDETATE, КАКТО И CHEMOTHEQUE, ПОЛУЧЕН ОТ АРОМАТНИ ДИТЕРПЕНИ. ПО ОТНОШЕНИЕ НА БИОЛОГИЧНИТЕ ДЕЙНОСТИ ЩЕ БЪДАТ ОЦЕНЕНИ ЕФИКАСНОСТТА И ТОКСИЧНОСТТА НА ТЕЗИ НОВИ МОЛЕКУЛИ. ПЪРВО, ЩЕ СЕ ИЗПОЛЗВАТ СРЕДНОМАЩАБНИ СИСТЕМИ ЗА ТЪРСЕНЕ, БАЗИРАНИ НА КЛЕТЪЧНИ ЛИНИИ СЪС СИСТЕМИ ЗА ДОКЛАДВАНЕ НА ЛУЦИФЕРАЗА. ТОВА ЩЕ ПОЗВОЛИ БЪРЗОТО ИДЕНТИФИЦИРАНЕ НА ХИМИЧНИ МОДУЛАТОРИ, РАБОТЕЩИ НА ВСЯКО НИВО НА STAT ИЛИ D-ЗАВИСИМА СИГНАЛНА КАСКАДА. ТЕСТОВЕТЕ НА ЕЛЕКТРОННИЯ ЕКРАН ЩЕ ДАДАТ ВЪЗМОЖНОСТ ЗА ПОДБОР НА ПРОДУКТИ С ДЕЙНОСТИ ПО SERM. ВТОРО, ЦИТОТОКСИЧНОСТТА ЩЕ БЪДЕ ОЦЕНЕНА В JAK2-STAT (HEL) ИЛИ RE (T47D)- DEPENDENT ЛИНИИ И ПЪРВИЧНИ ЛИМФОЦИТИ. ТРЕТО, ЩЕ БЪДЕ ОЦЕНЕНА ЕФИКАСНОСТТА НА НАЙ-АКТИВНИТЕ МОЛЕКУЛИ ВЪВ ВРЪЗКА С КОНКРЕТНИ БИОЛОГИЧНИ РЕАКЦИИ (РАЗПРОСТРАНЕНИЕ, АПОПТОЗА, МИГРАЦИЯ, КЛЕТЪЧНА ИНВАЗИЯ, ОБРАЗУВАНЕ НА КОЛОНИИ, ПРОИЗВОДСТВО НА АЛКАЛНА ФОСФАТАЗА, КАЛЦИФИКАЦИЯ). И НАКРАЯ, С НАЙ-АКТИВНИТЕ МОЛЕКУЛИ ЩЕ БЪДАТ ПРОВЕДЕНИ ПОДРОБНИ ПРОУЧВАНИЯ НА MECANISTIC, КАТО НАПРИМЕР: А) NUCLEAR фосфорилация и трансфер на технологии за имуноблокиране, GEMSA и микроскопия, б) JAK2 KINASA ACTIVITY във VITRO и СПЕЦИФИЧНОСТ на ДРУГИ, В) APOPTOSIS и CELL CYCLE, D) ВЪЗЛОЖИТЕЛЯ, E) PREDICTIVE PREDICTIVE Фармако-токсикогеномични В VITRO, И E) ориентатни биологични оценки, подкрепени от усъвършенстването на химическия дизайн, ще позволят да се избере оптималната молекула, за да се оцени нейната ефикасност и жива токсичност._x000D_ В БИОЛОГИЧНИТЕ РЕЗУЛТИВИ, продукти НА Cribado FENT TO DIANA terapeutic DYSTEMS, ние ще подобрим биологичната ПРОПЕРТИ И/или Фармакологична на биоактивни молекули с помощта на СТРУКТУРНО-АКТИВНОСТ СТРУДИИ (SAR) по този начин като IN-silico STUDIES, които ще улеснят RACIONAL DESIGN OF NEW ENTITIES (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
ŠIO PROJEKTO TIKSLAS – KURTI IR SINTETINTI GAMTOS ĮKVĖPTUS ORIGINALIUS PRODUKTUS, KURIE GALI KONKREČIAI SĄVEIKAUTI SU SVARBIAUSIAIS TIKSLAIS, SUSIJUSIAIS SU DAŽNIAUSIAI PASITAIKANČIŲ VĖŽIO RŪŠIŲ GYDYMU: JAK-STAT SIGNALIZAVIMO BŪDAS IR SELEKTYVŪS ESTROGENŲ RECEPTORIŲ MODULIATORIAI. TAM MES NAUDOSIME STRUKTŪRINIUS MOTYVUS, ESANČIUS NATŪRALIUOSE BIOAKTYVIUOSE PRODUKTUOSE, ARBA PRIEIGĄ PRIE JŲ ANALOGŲ, NAUDODAMIESI VEIKSMINGOMIS IR PAŽANGIAUSIOMIS STRATEGIJOMIS, PVZ., DOMINO IR (ARBA) DAUGIAKOMPONENTĖMIS, SINTEZĖS METODU, ORIENTUOTU Į ĮVAIROVĘ, PAGRĮSTĄ PRIVILEGIJUOTA STRUKTŪRA (P-DU) ARBA ĮVAIROVĖS SUDĖTINGUMU (CTD). JIE TAIP PAT BUS IŠBANDYTI DĖL ŠIŲ TIKSLINIŲ PRODUKTŲ, GAUTŲ IŠ NATŪRALIŲ ŠALTINIŲ, NES GAMTA GALI BŪTI STRUKTŪRŲ VARIANTAI, Į KURIUOS MES NEGALIME ĮKVĖPTI CHEMINIŲ MODIFIKACIJŲ. TIKSLIAU, ĮVAIRŪS PRODUKTAI, GAUTI IŠ NAFTOCHINONO IR KUMARINO HIBRIDO IR MODIFIKUOTŲ FLAVONOIDŲ GLIKOZIDŲ, SINTEZUOJAMI KAIP STAT INHIBITORIAI. KAIP SERM, BUVO SUKURTI LABAI FUNKCIONALŪS PYRRHOLIDONS IR AURONE DARINIAI. JIE TAIP PAT BUS VERTINAMI PAGAL ŠIUOS METALŲ KOMPLEKSINIUS TIKSLUS IŠ BIDENDETATE BIOAKTYVIŲ LIGANDŲ IR CHEMOTHEQUE, GAUTO IŠ AROMATINIŲ DITERPENŲ. ATSIŽVELGIANT Į BIOLOGINĮ AKTYVUMĄ, BUS ĮVERTINTAS ŠIŲ NAUJŲ MOLEKULIŲ VEIKSMINGUMAS IR TOKSIŠKUMAS. PIRMA, BUS NAUDOJAMOS VIDUTINĖS APIMTIES PAIEŠKOS SISTEMOS, GRINDŽIAMOS KORINĖMIS LINIJOMIS SU LIUCIFERAZĖS PRANEŠIMO SISTEMOMIS. TAI LEIS GREITAI IDENTIFIKUOTI CHEMINIUS MODULIATORIUS, VEIKIANČIUS BET KURIAME NUO STAT ARBA D PRIKLAUSOMO SIGNALINIO KASKADOS LYGYJE. E. EKRANO BANDYMAI LEIS ATRINKTI GAMINIUS, KURIUOSE VYKDOMA SERM VEIKLA. ANTRA, CITOTOKSIŠKUMAS BUS VERTINAMAS JAK2-STAT (HEL) ARBA RE (T47D)-DEPENDENT LINIJOSE IR PIRMINIUOSE LIMFOCITUOSE. TREČIA, BUS ĮVERTINTAS AKTYVIAUSIŲ MOLEKULIŲ VEIKSMINGUMAS, SUSIJĘS SU KONKREČIOMIS BIOLOGINĖMIS REAKCIJOMIS (PLATINIMAS, APOPTOZĖ, MIGRACIJA, LĄSTELIŲ INVAZIJA, KOLONIJŲ SUSIDARYMAS, ŠARMINĖS FOSFATAZĖS GAMYBA, KALCIFIKACIJA). GALIAUSIAI SU AKTYVIAUSIOMIS MOLEKULĖMIS BUS ATLIEKAMI IŠSAMŪS MECANISTIC TYRIMAI, TOKIE KAIP: A) NUCLEAR fosforilinimą ir technologijų perdavimą imunnoBLOTTING, GEMSA ir mikroskopijos tikslais, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO ir SPECIFICITY ON KITHER CHINASAS, (C) APOPTOSIS ir CELL CELL CYCLE, D) RE, e) PREDICTIVE PREDICTIVE farmakologinis toksinisogenominis IN VITRO, IR E) orientuoti biologiniai vertinimai, pagrįsti cheminio dizaino pagerinimu, leis pasirinkti optimalią molekulę, kad būtų galima įvertinti jos veiksmingumą ir toksiškumą gyvuoju laiku._x000D_ IN BASE TO BIOLOGICAL ACTIVITY RESULTS, Cribado FENT TO DIANA terapeutinių DYSTEMS, patobulinsime biologiškai aktyvių molekulių biologinį PROPERTY IR/ARBA farmakologinį, naudojant STRUCTURE-ACTIVITY RELATED STUDIES (SAR), tokiu būdu kaip in-silico STUDIES, kuri palengvins naujų ENTITIES RACIONALĄ DIZAINAS (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
CILJ OVOG PROJEKTA JE DIZAJN I SINTEZA IZVORNIH PROIZVODA INSPIRIRANIH PRIRODOM KOJI SU U STANJU KOMUNICIRATI POSEBNO S KLJUČNIM CILJEVIMA OD INTERESA ZA LIJEČENJE NAJČEŠĆIH VRSTA RAKA: JAK-STAT SIGNALNI PUT I SELEKTIVNI MODULATORI RECEPTORA ESTROGENA. ZA TO ĆEMO KORISTITI STRUKTURNE MOTIVE PRISUTNE U PRIRODNIM BIOAKTIVNIM PROIZVODIMA ILI PRISTUP NJIHOVIM ANALOGIMA KROZ KORIŠTENJE UČINKOVITIH I NAJSUVREMENIJIH STRATEGIJA KAO ŠTO SU DOMINO I/ILI MULTIKOMPONENTE, SINTETIČKI PRISTUP USMJEREN NA RAZNOLIKOST NA TEMELJU POVLAŠTENE STRUKTURE (P-DVA) ILI SLOŽENOST PRISTUPA RAZNOLIKOSTI (CTD). TAKOĐER ĆE BITI TESTIRANI ZA TE CILJEVE PROIZVODI DOBIVENI IZ PRIRODNIH IZVORA JER PRIRODA MOŽE PRUŽITI VARIJANTE STRUKTURA DO KOJIH NAŠA INSPIRACIJA PRI KEMIJSKIM MODIFIKACIJAMA NIJE U STANJU POSTIĆI. KONKRETNO, NIZ PROIZVODA DOBIVENIH OD HIBRIDA NAFTOKINON-KUMARIN I MODIFICIRANIH FLAVONOIDNIH GLIKOZIDA SINTETIZIRA SE ZA PROCJENU KAO INHIBITORI STAT-A. KAO SERM-OVI DIZAJNIRANI SU VISOKO FUNKCIONALNI PYRRHOLIDONS I AURONE DERIVATI. TAKOĐER ĆE SE OCIJENITI U ODNOSU NA TE METALNE SLOŽENE CILJEVE BIDENDETATE BIOAKTIVNIH LIGANDA, KAO I CHEMOTHEQUE DOBIVENE IZ AROMATSKIH DITERPENA. U ODNOSU NA BIOLOŠKE AKTIVNOSTI PROCIJENIT ĆE SE DJELOTVORNOST I TOKSIČNOST TIH NOVIH MOLEKULA. PRVO, KORISTIT ĆE SE SUSTAVI PRETRAŽIVANJA SREDNJEG OPSEGA KOJI SE TEMELJE NA MOBILNIM LINIJAMA S SUSTAVIMA IZVJEŠĆIVANJA LUCIFERAZE. TIME ĆE SE OMOGUĆITI BRZA IDENTIFIKACIJA KEMIJSKIH MODULATORA KOJI RADE NA BILO KOJOJ RAZINI KASKADE ZA SIGNALIZACIJU OVISNU O STAT-U ILI D-U. TESTOVI E-ZASLONA OMOGUĆIT ĆE ODABIR PROIZVODA S AKTIVNOSTIMA SERM-A. DRUGO, CITOTOKSIČNOST ĆE SE PROCIJENITI U LINIJAMA JAK2-STAT (HEL) ILI RE (T47D)-DEPENDENT I PRIMARNIM LIMFOCITIMA. TREĆE, PROCIJENIT ĆE SE DJELOTVORNOST NAJAKTIVNIJIH MOLEKULA U ODNOSU NA KONKRETNE BIOLOŠKE ODGOVORE (ŠIRENJE, APOPTOZA, MIGRACIJA, STANIČNA INVAZIJA, STVARANJE KOLONIJA, PROIZVODNJA ALKALNE FOSFATAZE, KALCIFIKACIJA). NAPOSLJETKU, S NAJAKTIVNIJIM MOLEKULAMA PROVEST ĆE SE DETALJNA ISPITIVANJA MECANISTIC-A, KAO ŠTO SU: (A) NUCLEAR fosforilacija i prijenos tehnologije za imunnoBLOTTING, GEMSA i mikroskopiju, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY U VITRO i SPECIFICITY NA OTER KINASAS, (C) APOPTOSIS i CELL CELL CELL CYCLE, D) BINDING THE RE, E) PREDICTIVNI PREDICTIVNI farmakološki-toksikomski u VITRO, AND E) orijentacijske biološke procjene, podržane poboljšanjem kemijskog dizajna, omogućit će odabir optimalne molekule za procjenu njezine učinkovitosti i u životnoj toksici._x000D_ U BASE TO BIOLOGICICAL ACTIVITY RESULTS, proizvodi Cribado FENT TO DIANA terapeutski DYSTEMS, poboljšat ćemo biološku PROPERTY I/ILI farmakološke bioaktivne molekule pomoću STRUCTURE-ACTIVITY RELATEDNIH STUDIJA (SAR) tako kao IN-silico STUDIES koji će olakšati RACIONALNI DIZETAK NOVIH ENTITA (Croatian)
17 August 2022
0 references
MÅLET MED DETTA PROJEKT ÄR DESIGN OCH SYNTES AV ORIGINALPRODUKTER INSPIRERADE AV NATUREN SOM KAN INTERAGERA SPECIFIKT MED VIKTIGA MÅL AV INTRESSE FÖR BEHANDLING AV DE VANLIGASTE CANCERTYPERNA: JAK-STAT-SIGNALVÄG OCH SELEKTIVA MODULATORER AV ÖSTROGENRECEPTORER. FÖR DETTA KOMMER VI ATT ANVÄNDA STRUKTURELLA MOTIV SOM FINNS I NATURLIGA BIOAKTIVA PRODUKTER ELLER TILLGÅNG TILL DERAS ANALOGER GENOM ANVÄNDNING AV EFFEKTIVA OCH STATE-OF-THE-ART STRATEGIER SOM DOMINO OCH/ELLER MULTIKOMPONENT, SYNTES TILLVÄGAGÅNGSSÄTT ORIENTERAD TILL MÅNGFALD BASERAT PÅ PRIVILEGIERAD STRUKTUR (P-TVÅ) ELLER TILLVÄGAGÅNGSSÄTT KOMPLEXITET TILL MÅNGFALD (CTD). DE KOMMER OCKSÅ ATT TESTAS FÖR DESSA MÅL PRODUKTER SOM ERHÅLLS FRÅN NATURLIGA KÄLLOR EFTERSOM NATUREN KAN GE VARIANTER AV STRUKTURER SOM VÅR INSPIRATION NÄR VI GÖR KEMISKA MODIFIERINGAR INTE KAN NÅ. NÄRMARE BESTÄMT SYNTETISERAS EN MÄNGD OLIKA PRODUKTER FRÅN EN NAFTOKINON-KUMARINHYBRID OCH MODIFIERADE FLAVONOIDGLYKOSIDER FÖR UTVÄRDERING SOM STAT-HÄMMARE. SOM SERM HAR HÖGFUNKTIONELLA PYRRHOLIDONS OCH AURONE-DERIVAT UTFORMATS. DE KOMMER OCKSÅ ATT UTVÄRDERAS MOT DESSA METALLKOMPLEXMÅL FRÅN BIDENDETATE BIOAKTIVA LIGANDER SAMT EN CHEMOTHEQUE SOM ERHÅLLS FRÅN AROMATISKA DITERPENER. NÄR DET GÄLLER BIOLOGISKA AKTIVITETER KOMMER EFFEKTEN OCH TOXICITETEN HOS DESSA NYA MOLEKYLER ATT UTVÄRDERAS. FÖR DET FÖRSTA KOMMER MEDELSTORA SÖKSYSTEM BASERADE PÅ CELLULÄRA LINJER MED LUCIFERASRAPPORTERINGSSYSTEM ATT ANVÄNDAS. DETTA KOMMER ATT GÖRA DET MÖJLIGT ATT SNABBT IDENTIFIERA KEMISKA MODULATORER SOM ARBETAR PÅ ALLA NIVÅER I STAT- ELLER D-BEROENDE SIGNALKASKADEN. E-SCREENTESTER KOMMER ATT GÖRA DET MÖJLIGT ATT VÄLJA UT PRODUKTER MED SERM-AKTIVITETER. FÖR DET ANDRA KOMMER CYTOTOXICITET ATT UTVÄRDERAS I JAK2-STAT (HEL) ELLER RE (T47D)-DEPENDENT-LINJER OCH PRIMÄRA LYMFOCYTER. FÖR DET TREDJE KOMMER EFFEKTEN AV DE MEST AKTIVA MOLEKYLERNA I FÖRHÅLLANDE TILL KONKRETA BIOLOGISKA REAKTIONER (SPRIDNING, APOPTOS, MIGRATION, CELLINVASION, KOLONIBILDNING, ALKALISK FOSFATASPRODUKTION, FÖRKALKNING) ATT UTVÄRDERAS. SLUTLIGEN, MED DE MEST AKTIVA MOLEKYLERNA, KOMMER DETALJERADE MECANISTIC-STUDIER ATT GENOMFÖRAS, SÅSOM: A) NUCLEAR-fosforylering och överföring av teknik för immunnoBLOTTING, GEMSA och mikroskopi, B) JAK2 KINASA AKTIVITET I VITRO och SPECIFIKITET OM ANDRA CHINASAS, C) APOPTOSIS och CELL CELL CYCLE, D) BINDING THE RE, E) PREDICTIV PREDICTIVE pharmaco-toxicogenomicicicicic in VITRO, och E) orientera biologiska utvärderingar, med stöd av förbättringen av den kemiska designen, kommer att göra det möjligt att välja den optimala molecula för att utvärdera dess effektivitet och in-live Toxicity._x000D_ I BASE TO THE BIOLOGICAL ACTIVITY RESULTAT, produkter AV Cribado FENT TILL DIANA terapeutiska DYSTEMS, kommer vi att förbättra den biologiska PROPERTY OCH/OR Farmakologiska av bioaktiva molekyler med hjälp av STRUCTURE-ACTIVITY RELATED STUDIES (SAR) alltså som IN-silico STUDIES som kommer att underlätta RACIONAL DESIGN OF NEW ENTITIES (Swedish)
17 August 2022
0 references
OBIECTIVUL ACESTUI PROIECT ESTE PROIECTAREA ȘI SINTEZA PRODUSELOR ORIGINALE INSPIRATE DE NATURĂ, CARE SUNT CAPABILE SĂ INTERACȚIONEZE ÎN MOD SPECIFIC CU OBIECTIVELE CHEIE DE INTERES PENTRU TRATAMENTUL CELOR MAI FRECVENTE TIPURI DE CANCER: CALEA DE SEMNALIZARE JAK-STAT ȘI MODULATORII SELECTIVI AI RECEPTORILOR ESTROGENICI. PENTRU ACEASTA VOM FOLOSI MOTIVE STRUCTURALE PREZENTE ÎN PRODUSELE BIOACTIVE NATURALE SAU ACCESUL LA ANALOGII LOR PRIN UTILIZAREA UNOR STRATEGII EFICIENTE ȘI DE ULTIMĂ GENERAȚIE, CUM AR FI DOMINO ȘI/SAU MULTICOMPONENTE, ABORDAREA SINTETIZĂRII ORIENTATĂ SPRE DIVERSITATE BAZATĂ PE O STRUCTURĂ PRIVILEGIATĂ (P-DOI) SAU COMPLEXITATEA ABORDĂRII DIVERSITĂȚII (CTD). ACESTEA VOR FI, DE ASEMENEA, TESTATE PENTRU ACESTE PRODUSE ȚINTĂ OBȚINUTE DIN SURSE NATURALE, DEOARECE NATURA POATE OFERI VARIANTE DE STRUCTURI LA CARE INSPIRAȚIA NOASTRĂ ATUNCI CÂND FAC MODIFICĂRI CHIMICE NU ESTE ÎN MĂSURĂ SĂ AJUNGĂ. MAI PRECIS, O VARIETATE DE PRODUSE OBȚINUTE DINTR-UN HIBRID NAFTOCHINONĂ-CUMARINĂ ȘI GLICOZIDELE FLAVONOIDE MODIFICATE SUNT SINTETIZATE PENTRU A FI EVALUATE CA INHIBITORI STAT. CA SERM, AU FOST CONCEPUTE DERIVATE PYRRHOLIDONS ȘI AURONE FOARTE FUNCȚIONALE. ACESTEA VOR FI, DE ASEMENEA, EVALUATE ÎN RAPORT CU ACESTE OBIECTIVE COMPLEXE METALICE DIN LIGANZII BIOACTIVI BIDENDETATE, PRECUM ȘI CU UN CHEMOTHEQUE OBȚINUT DIN DITERPENE AROMATICE. ÎN CEEA CE PRIVEȘTE ACTIVITĂȚILE BIOLOGICE, VOR FI EVALUATE EFICACITATEA ȘI TOXICITATEA ACESTOR NOI MOLECULE. ÎN PRIMUL RÂND, VOR FI UTILIZATE SISTEME DE CĂUTARE LA SCARĂ MEDIE BAZATE PE LINII CELULARE CU SISTEME DE RAPORTARE A LUCIFERAZEI. ACEST LUCRU VA PERMITE IDENTIFICAREA RAPIDĂ A MODULATOARELOR CHIMICE CARE FUNCȚIONEAZĂ LA ORICE NIVEL AL CASCADEI DE SEMNALIZARE STAT SAU D. TESTELE ELECTRONICE VOR PERMITE SELECTAREA PRODUSELOR CU ACTIVITĂȚI SERM. ÎN AL DOILEA RÂND, CITOTOXICITATEA VA FI EVALUATĂ PE LINII JAK2-STAT (HEL) SAU RE (T47D)-DEPENDENT ȘI LIMFOCITE PRIMARE. ÎN AL TREILEA RÂND, VA FI EVALUATĂ EFICACITATEA CELOR MAI ACTIVE MOLECULE ÎN RAPORT CU RĂSPUNSURILE BIOLOGICE CONCRETE (PROLIFERARE, APOPTOZĂ, MIGRAȚIE, INVAZIE CELULARĂ, FORMAREA COLONIILOR, PRODUCEREA FOSFATAZEI ALCALINE, CALCIFICARE). ÎN CELE DIN URMĂ, CU CELE MAI ACTIVE MOLECULE, VOR FI EFECTUATE STUDII DETALIATE MECANISTIC, CUM AR FI: (A) fosforilarea NUCLEAR și transferul de tehnologie pentru imunoablocare, GEMSA și microscopie, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO și SPECIFICITATE LA ALTE CHINASAS, (C) APOPTOSIS și CELL CELL CYCLE, D) BINDING RE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE farmacotoxicomic IN VITRO, și E) orientarea evaluărilor biologice, susținute de îmbunătățirea designului chimic, va permite selectarea moleculei optime pentru evaluarea eficacității sale și a toxicității în viață._x000D_ IN BASE LA Rezultatele ACTIVITATE BIOLOGICALE, produse ale FENTULUI Cribado la DYSTEMS terapeutic DIANA, vom îmbunătăți PROPERTIA biologică ȘI/SAU farmacologica moleculelor bioactive prin intermediul STUDIES STRUCTURE-ACTIVITY RELATED (SAR) astfel, ca STUDIES IN-silico, care va facilita DESIGNUL RACIONAL DE NOI ENTITIES (Romanian)
17 August 2022
0 references
CILJ TEGA PROJEKTA JE ZASNOVA IN SINTEZA ORIGINALNIH IZDELKOV, NAVDIHNJENIH PO NARAVI, KI SO SPOSOBNI POSEBEJ INTERAKCIJE S KLJUČNIMI CILJI, KI SO ZANIMIVI ZA ZDRAVLJENJE NAJPOGOSTEJŠIH VRST RAKA: JAK-STAT SIGNALIZIRA POT IN SELEKTIVNI MODULATORJI ESTROGENSKIH RECEPTORJEV. ZA TO BOMO UPORABILI STRUKTURNE MOTIVE, KI SO PRISOTNI V NARAVNIH BIOAKTIVNIH IZDELKIH ALI DOSTOP DO NJIHOVIH ANALOGOV Z UPORABO UČINKOVITIH IN NAJSODOBNEJŠIH STRATEGIJ, KOT SO DOMINO IN/ALI VEČKOMPONENTNI, SINTEZNI PRISTOP, USMERJEN V RAZNOLIKOST, KI TEMELJI NA PRIVILEGIRANI STRUKTURI (P-2) ALI KOMPLEKSNOST PRISTOPA K RAZNOLIKOSTI (CTD). TESTIRALI SE BODO TUDI ZA TE CILJNE PROIZVODE, PRIDOBLJENE IZ NARAVNIH VIROV, SAJ LAHKO NARAVA ZAGOTOVI VARIANTE STRUKTUR, KI JIH PRI KEMIJSKIH SPREMEMBAH NE MOREMO DOSEČI. NATANČNEJE, RAZLIČNI IZDELKI, PRIDOBLJENI IZ NAFTOKINONSKO-KUMARINSKEGA HIBRIDA IN MODIFICIRANIH FLAVONOIDNIH GLIKOZIDOV, SE SINTETIZIRAJO KOT ZAVIRALCI STAT. KOT SERM SO BILI ZASNOVANI VISOKO FUNKCIONALNI DERIVATI PYRRHOLIDONS IN AURONE. OCENILI SE BODO TUDI GLEDE NA TE CILJE KOVINSKIH KOMPLEKSOV IZ BIOAKTIVNIH LIGANDOV BIDENDETATE IN CHEMOTHEQUE, PRIDOBLJENE IZ AROMATSKIH DITERPENOV. V ZVEZI Z BIOLOŠKIMI AKTIVNOSTMI BOSTA OCENJENI UČINKOVITOST IN TOKSIČNOST TEH NOVIH MOLEKUL. PRVIČ, UPORABLJALI SE BODO SREDNJE VELIKI ISKALNI SISTEMI, KI TEMELJIJO NA CELIČNIH LINIJAH Z LUCIFERAZNIMI SISTEMI POROČANJA. TO BO OMOGOČILO HITRO PREPOZNAVANJE KEMIČNIH MODULATORJEV, KI DELUJEJO NA KATERI KOLI RAVNI SIGNALNE KASKADE STAT ALI D. TESTI E-ZASLONOV BODO OMOGOČILI IZBIRO IZDELKOV Z DEJAVNOSTMI SERM. DRUGIČ, CITOTOKSIČNOST BO OCENJENA V JAK2-STAT (HEL) ALI RE (T47D)-DEPENDENT LINIJAH IN PRIMARNIH LIMFOCITIH. TRETJIČ, OCENJENA BO UČINKOVITOST NAJBOLJ AKTIVNIH MOLEKUL GLEDE NA KONKRETNE BIOLOŠKE ODZIVE (ŠIRJENJE, APOPTOZA, MIGRACIJA, CELIČNA INVAZIJA, TVORBA KOLONIJ, PROIZVODNJA ALKALNE FOSFATAZE, KALCIFIKACIJA). NAZADNJE, Z NAJBOLJ AKTIVNIMI MOLEKULAMI BODO IZVEDENE PODROBNE ŠTUDIJE MECANISTIC, KOT SO: (A) NUCLEAR fosforilacija in prenos tehnologije za imunnoBLOTTING, GEMSA in mikroskopijo, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY IN VITRO in SPECIFICITY NA DRUGIH KINASAH, (C) APOPTOSIS in CELL CELL CYCLE, D) BINDING RE, E) PREDICTIVE PREDICTIVE farmakološko-toksogenomsko V VITRO, IN E) orientirane biološke ocene, podprte z izboljšanjem kemijske zasnove, bodo omogočile izbiro optimalne melokule za oceno njene učinkovitosti in strupenosti v živo._x000D_ V BIOLOGIČNI AKTIVNI RESULTI, zdravila Cribado FENT TO DIANA terapeutic DYSTEMS, izboljšali bomo biološki PROPERTIJA IN/ali farmakološki sistem bioaktivnih molekul s pomočjo STRUCTURE-ACTIVITY RELATED STUDIES (SAR) tako kot IN-silico STUDIES, ki bodo olajšale RACIONALNE DESIGN NOVIH ENTITIV (Slovenian)
17 August 2022
0 references
CELEM PROJEKTU JEST OPRACOWANIE I SYNTEZA ORYGINALNYCH PRODUKTÓW INSPIROWANYCH NATURĄ, KTÓRE SĄ W STANIE WCHODZIĆ W INTERAKCJE Z KLUCZOWYMI CELAMI W ZAKRESIE LECZENIA NAJCZĘSTSZYCH RODZAJÓW NOWOTWORÓW: DROGA SYGNALIZACYJNA JAK-STAT I SELEKTYWNE MODULATORY RECEPTORÓW ESTROGENOWYCH. W TYM CELU WYKORZYSTAMY MOTYWY STRUKTURALNE OBECNE W NATURALNYCH PRODUKTACH BIOAKTYWNYCH LUB DOSTĘP DO ICH ANALOGÓW POPRZEZ ZASTOSOWANIE SKUTECZNYCH I NAJNOWOCZEŚNIEJSZYCH STRATEGII, TAKICH JAK DOMINO I/LUB MULTIKOMPONENTY, PODEJŚCIE SYNTEZOWE ZORIENTOWANE NA RÓŻNORODNOŚĆ OPARTĄ NA UPRZYWILEJOWANEJ STRUKTURZE (P-DWA) LUB ZŁOŻONOŚĆ PODEJŚCIA DO RÓŻNORODNOŚCI (CTD). BĘDĄ ONE RÓWNIEŻ TESTOWANE POD KĄTEM TYCH PRODUKTÓW DOCELOWYCH UZYSKIWANYCH ZE ŹRÓDEŁ NATURALNYCH, PONIEWAŻ PRZYRODA MOŻE ZAPEWNIĆ WARIANTY STRUKTUR, DO KTÓRYCH NASZA INSPIRACJA PODCZAS DOKONYWANIA MODYFIKACJI CHEMICZNYCH NIE JEST W STANIE OSIĄGNĄĆ. W SZCZEGÓLNOŚCI RÓŻNE PRODUKTY OTRZYMYWANE Z HYBRYDY NAFTOCHINONU Z KUMARYNĄ I MODYFIKOWANYCH GLIKOZYDÓW FLAWONOIDÓW SĄ SYNTETYZOWANE DO OCENY JAKO INHIBITORY STAT. JAKO SERM ZOSTAŁY ZAPROJEKTOWANE WYSOCE FUNKCJONALNE PYRRHOLIDONS I AURONE. BĘDĄ ONE RÓWNIEŻ OCENIANE W ODNIESIENIU DO TYCH METALOWYCH CELÓW ZŁOŻONYCH Z LIGANDÓW BIOAKTYWNYCH BIDENDETATE ORAZ CHEMOTHEQUE UZYSKANYCH Z DITERPENÓW AROMATYCZNYCH. W ODNIESIENIU DO AKTYWNOŚCI BIOLOGICZNEJ OCENIA SIĘ SKUTECZNOŚĆ I TOKSYCZNOŚĆ TYCH NOWYCH CZĄSTECZEK. PO PIERWSZE, STOSOWANE BĘDĄ ŚREDNIOSKALOWE SYSTEMY WYSZUKIWANIA OPARTE NA LINIACH KOMÓRKOWYCH Z SYSTEMAMI RAPORTOWANIA LUCYFERAZY. POZWOLI TO NA SZYBKĄ IDENTYFIKACJĘ MODULATORÓW CHEMICZNYCH DZIAŁAJĄCYCH NA DOWOLNYM POZIOMIE KASKADY SYGNALIZACYJNEJ STAT LUB D. TESTY E-SCREEN UMOŻLIWIĄ WYBÓR PRODUKTÓW Z DZIAŁANIAMI SERM. PO DRUGIE, CYTOTOKSYCZNOŚĆ BĘDZIE OCENIANA W LINIACH JAK2-STAT (HEL) LUB RE (T47D)-DEPENDENT I LIMFOCYTACH PIERWOTNYCH. PO TRZECIE, OCENIONA ZOSTANIE SKUTECZNOŚĆ NAJBARDZIEJ AKTYWNYCH CZĄSTECZEK W ODNIESIENIU DO BETONOWYCH REAKCJI BIOLOGICZNYCH (PROLIFERACJA, APOPTOZA, MIGRACJA, INWAZJA KOMÓRKOWA, TWORZENIE KOLONII, PRODUKCJA FOSFATAZY ALKALICZNEJ, ZWAPNIENIE). WRESZCIE, Z NAJBARDZIEJ AKTYWNYMI CZĄSTECZKAMI, ZOSTANĄ PRZEPROWADZONE SZCZEGÓŁOWE BADANIA MECANISTIC, TAKIE JAK: A) fosforylacja NUCLEAR i transfer technologii do immunnoBLOTTING, GEMSA i mikroskopii, (B) JAK2 KINASA ACTIVITY W VITRO i SPECIFICITY NA INNYCH CHINASAS, (C) APOPTOSIS i CELL CELL CYCLE, D) BINDING THE RE, e) PREDICTIVE PREDICTIVE farmakoksyczno-toksykogenomiczny W VITRO, ORAZ E) zorientowane oceny biologiczne, poparte poprawą konstrukcji chemicznej, pozwolą wybrać optymalną molecula do oceny jej skuteczności i toksyczności na żywo._x000D_ W BASE TO THE BIOLOGICAL ACTIVITY RESULTS, produkty Cribado FENT TO DIANA terapeutyczne DYSTEMS, będziemy ulepszać biologiczne PROPERTY I/OR farmakologiczne cząsteczek bioaktywnych za pomocą STRUCTURE-ACTIVITY STUDIES (SAR) w ten sposób jako IN-silico STUDIES, które ułatwią RACIONAL DESIGN NOWYCH ENTYCJI (Polish)
17 August 2022
0 references
12 June 2023
0 references
San Cristóbal de La Laguna
0 references
Identifiers
SAF2015-65113-C2-1-R
0 references