ONCOGENIC VASCULAR MALFORMATIONS FROM BIOLOGY TO MODELLING (Q3140735)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3140735 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ONCOGENIC VASCULAR MALFORMATIONS FROM BIOLOGY TO MODELLING |
Project Q3140735 in Spain |
Statements
121,000.0 Euro
0 references
242,000.0 Euro
0 references
50.0 percent
0 references
1 January 2018
0 references
30 June 2021
0 references
INSTITUTO DE INVESTIGACION BIOMEDICA DE BELLVITGE
0 references
41°21'35.50"N, 2°5'59.24"E
0 references
08101
0 references
LAS MALFORMACIONES VASCULARES SON LESIONES DE TEJIDOS BLANDOS QUE ESTAN FORMADAS POR UNA VASCULATURA HIPERPLASICA, QUE AFECTA PRINCIPALMENTE A LOS BEBES, NIÑOS Y ADULTOS JOVENES. ESTAS LESIONES SON DOLOROSAS Y EN MUCHOS CASOS CAUSAN SANGRADO, INFECCIONES, DISFUNCION DE ORGANOS E INCLUSO PUEDEN DAÑAR E INFILTRARSE EN OTROS TEJIDOS. LAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO ACTUALES NO SON COMPLETAMENTE EFICIENTES Y ADEMAS HAY RIESGO DE RECURRENCIA. AUNQUE HAY UN INCREMENTO DE OPCIONES FARMACOLOGICAS PARA TRATAR LAS MALFORMACIONES VASCULARES, AUN NO SE HAN DESARROLLADO TERAPIAS DIRIGIDAS ESPECIFICAS PARA COMBATIRLAS. NUESTRO GRUPO DE INVESTIGACION HA DESCUBIERTO RECIENTEMENTE QUE MUTACIONES ONCOGENICAS EN PIK3CA, EL GEN QUE CODIFICA PARA LA ISOFORMA P110 DE LA CLASE I DE PI3K, SON CAUSANTES DE MALFORMACIONES VASCULARES VENOSAS. ADEMAS, HEMOS DEMOSTRADO LA EFICACIA DE INHIBIDORES DE LA VIA PI3K PARA EL TRATAMIENTO DE ESTAS ENFERMEDADES. SIN EMBARGO, LA ADMINISTRACION SISTEMICA DE ESTOS INHIBIDORES DE LA VIA PI3K EN PACIENTES TIENE CIERTA TOXICIDAD Y PUEDE CAUSAR MUCOSITIS, ESTOMATITIS, HIPERTENSION, RESISTENCIA A LA INSULINA E HIPERGLUCEMIA, ENTRE OTROS EFECTOS SECUNDARIOS. EN ESTA PROPUESTA DE PROYECTO, PRETENDEMOS DESVELAR LOS MECANISMOS BIOLOGICOS DESENCADENADOS POR LA SEÑALIZACION ONCOGENICA DE PI3K QUE CAUSA MALFORMACIONES VASCULARES CON EL OBJETIVO DE DEFINIR NUEVOS TRATAMIENTOS DIRIGIDOS A ESTOS PACIENTES. EN PARALELO, CONTRIBUIREMOS AL CONOCIMIENTO TANTO DE LA ANGIOGENESIS COMO DE LA TRANSDUCCION DE SEÑALES MEDIADA POR PI3K, Y GENERAREMOS MODELOS PRECLINICOS UNICOS PARA ESTAS ENFERMEDADES VASCULARES. VASBIOMODEL TIENE COMO OBJETIVOS: I) DESCIFRAR CUANDO/DONDE SE PRODUCEN LAS MUTACIONES DE PIK3CA PARA DAR LUGAR A MALFORMACIONES VASCULARES, Y II) IDENTIFICAR EL PERFIL METABOLICO INDUCIDO POR MUTACIONES ONCOLOGICAS EN PIK3CA. PARA ELLO, LLEVAREMOS A CABO ESTUDIOS DE METABOLOMICA, TRANSLATOMICA, IMAGEN Y MODELOS MURINOS. ESTOS HALLAZGOS SERAN VALIDADOS EN UNA AMPLIA COLECCION DE LESIONES VASCULARES DE PACIENTES EN COLABORACION CON LA DRA. EULALIA BASELGA (HOSPITAL SANTA CREU I SANT PAU) Y EL DR. JAUME MORA (HOSPITAL SANT JOAN DE DEU, BARCELONA). ES IMPORTANTE DESTACAR QUE ESTAS COLABORACIONES NOS PERMITIRAN TRADUCIR NUESTROS RESULTADOS EN LA CLINICA. ESTE PROYECTO PRETENDE AMPLIAR NUESTRA COMPRENSION EN LA ACTIVACION DE LA VIA PI3K EN LA BIOLOGIA VASCULAR Y DEL CANCER Y, EN ULTIMA INSTANCIA, MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES (Spanish)
0 references
VASCULAR MALFORMATIONS ARE RARE SOFT TISSUE LESIONS FORMED BY HYPERPLASIC VASCULATURE, WHICH MAINLY AFFECT INFANTS, CHILDREN AND YOUNG ADULTS. THESE LESIONS ARE PAINFUL, MANY LEAD TO BLEEDING, INFECTIONS, ORGAN DYSFUNCTION, AND THEY CAN DAMAGE AND INFILTRATE TO OTHER TISSUES. CURRENT TREATMENT STRATEGIES ARE NOT FULLY EFFICIENT AND THERE IS A RISK OF RECURRENCE. THERE ARE GROWING PHARMACOLOGIC OPTIONS FOR THESE VASCULAR MALFORMATIONS, BUT STILL NOT SPECIFIC TARGETED THERAPIES HAVE BEEN DEVELOPED. OUR GROUP DISCOVERED THAT ONCOGENIC MUTATIONS IN THE PIK3CA GENE, WHICH CODES FOR THE P110 ISOFORM OF CLASS I PI3KS, CAUSE VASCULAR MALFORMATIONS, AND DEMONSTRATED THE EFFICACY OF PI3K PATHWAY INHIBITORS TO TREAT THESE DISEASES. HOWEVER, PI3K PATHWAY INHIBITORS ARE ASSOCIATED WITH VARIOUS TOXICITIES UPON SYSTEMIC ADMINISTRATION IN PATIENTS INCLUDING MUCOSITIS, STOMATITIS, HYPERTENSION, INSULIN RESISTANCE, AND HYPERGLYCAEMIA AMONG OTHERS. IN THIS PROPOSAL, WE AIM TO UNVEIL THE BIOLOGICAL MECHANISMS TRIGGERED BY ONCOGENIC PI3K SIGNALLING CAUSING VASCULAR MALFORMATIONS TO ULTIMATELY DEFINE NEW TARGETED TREATMENTS FOR THESE PATIENTS. IN PARALLEL, WE WILL CONTRIBUTE TO THE FUNDAMENTAL KNOWLEDGE IN ANGIOGENESIS AND PI3K SIGNAL TRANSDUCTION, AND GENERATE UNIQUE PRE-CLINICAL MOUSE MODELS FOR THESE VASCULAR DISEASES. VASBIOMODEL AIMS TO DECIPHER; I) WHEN/WHERE PIK3CA MUTATIONS OCCUR TO GIVE RISE TO VASCULAR MALFORMATIONS, AND II) THE METABOLIC SIGNATURE INDUCED BY MUTANT PIK3CA. FOR THIS, WE WILL PERFORM STATE OF THE ART TECHNIQUES INCLUDING METABOLOMICS, TRANSLATOMICS, IMAGING, AND MOUSE MODELLING. THESE FINDINGS WILL BE VALIDATED IN A LARGE COLLECTION OF VASCULAR LESIONS FROM PATIENTS IN COLLABORATION WITH DR. EULALIA BASELGA (SANTA CREU I SANT PAU HOSPITAL) AND DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU HOSPITAL FOR CHILDREN, BARCELONA). IMPORTANTLY, THESE COLLABORATIONS WILL ALLOW US TO TRANSLATE OUR FINDINGS INTO THE CLINIC. THIS PROJECT PROPOSAL SEEKS TO BROAD OUR UNDERSTANDING OF PI3K ACTIVATION IN VASCULAR AND CANCER BIOLOGY AND TO ULTIMATELY IMPROVE PATIENTS¿ QUALITY OF LIFE (English)
0 references
LES MALFORMATIONS VASCULAIRES SONT DES LÉSIONS DES TISSUS MOUS FORMÉES PAR UNE VASCULATURE HYPERPLASIQUE, QUI AFFECTE PRINCIPALEMENT LES BÉBÉS, LES ENFANTS ET LES JEUNES ADULTES. CES LÉSIONS SONT DOULOUREUSES ET, DANS DE NOMBREUX CAS, CAUSENT DES SAIGNEMENTS, DES INFECTIONS, DES DYSFONCTIONNEMENTS D’ORGANES ET PEUVENT MÊME ENDOMMAGER ET INFILTRER D’AUTRES TISSUS. LES STRATÉGIES DE TRAITEMENT ACTUELLES NE SONT PAS COMPLÈTEMENT EFFICACES ET IL Y A AUSSI UN RISQUE DE RÉCIDIVE. BIEN QU’IL Y AIT UNE AUGMENTATION DES OPTIONS PHARMACOLOGIQUES POUR TRAITER LES MALFORMATIONS VASCULAIRES, DES THÉRAPIES CIBLÉES SPÉCIFIQUES POUR LES COMBATTRE N’ONT PAS ENCORE ÉTÉ MISES AU POINT. NOTRE GROUPE DE RECHERCHE A RÉCEMMENT DÉCOUVERT QUE LES MUTATIONS ONCOGÈNES DE PIK3CA, LE GÈNE QUI CODE POUR L’ISOFORME PI3K DE CLASSE I P110, PROVOQUENT DES MALFORMATIONS VASCULAIRES VEINEUSES. EN OUTRE, NOUS AVONS DÉMONTRÉ L’EFFICACITÉ DU PI3K PAR L’INTERMÉDIAIRE D’INHIBITEURS DANS LE TRAITEMENT DE CES MALADIES. CEPENDANT, L’ADMINISTRATION SYSTÉMIQUE DE CES INHIBITEURS DU PI3K CHEZ LES PATIENTS PRÉSENTE UNE CERTAINE TOXICITÉ ET PEUT ENTRAÎNER, ENTRE AUTRES EFFETS SECONDAIRES, UNE MUCITE, UNE STOMATITE, UNE HYPERTENSION, UNE RÉSISTANCE À L’INSULINE ET UNE HYPERGLYCÉMIE. DANS CETTE PROPOSITION DE PROJET, NOUS VISONS À DÉVOILER LES MÉCANISMES BIOLOGIQUES DÉCLENCHÉS PAR LA SIGNALISATION ONCOGENICA DU PI3K QUI PROVOQUE DES MALFORMATIONS VASCULAIRES DANS LE BUT DE DÉFINIR DE NOUVEAUX TRAITEMENTS DESTINÉS À CES PATIENTS. PARALLÈLEMENT, NOUS CONTRIBUERONS À LA CONNAISSANCE À LA FOIS DE L’ANGIOGENÈSE ET DE LA TRANSDUCTION DES SIGNAUX MÉDIÉES PAR PI3K, ET NOUS ALLONS GÉNÉRER DES MODÈLES PRÉCLINIQUES UNIQUES POUR CES MALADIES VASCULAIRES. VASBIOMODEL VISE À: DÉCHIFFRER QUAND/OÙ DES MUTATIONS PIK3CA SE PRODUISENT POUR PROVOQUER DES MALFORMATIONS VASCULAIRES, ET II) IDENTIFIER LE PROFIL MÉTABOLIQUE INDUIT PAR LES MUTATIONS ONCOLOGIQUES CHEZ PIK3CA. POUR CE FAIRE, NOUS RÉALISERONS DES ÉTUDES SUR LES MODÈLES METABOLOMICA, TRANSLATOMICA, IMAGE ET MURINE. CES RÉSULTATS SERONT VALIDÉS DANS UNE VASTE COLLECTION DE LÉSIONS VASCULAIRES DE PATIENTS EN COLLABORATION AVEC LA DR. EULALIA BASELGA (HÔPITAL SANTA CREU I SANT PAU) ET DR. JAUME MORA (HÔPITAL SANT JOAN DE DEU, BARCELONE). IL EST IMPORTANT DE NOTER QUE CES COLLABORATIONS NOUS ONT PERMIS DE TRADUIRE NOS RÉSULTATS EN CLINIQUE. CE PROJET VISE À ÉLARGIR NOTRE COMPRÉHENSION DE L’ACTIVATION DU PI3K PAR LE BIAIS DE LA BIOLOGIE VASCULAIRE ET DU CANCER ET, EN FIN DE COMPTE, À AMÉLIORER LA QUALITÉ DE VIE DES PATIENTS (French)
2 December 2021
0 references
GEFÄSSFEHLBILDUNGEN SIND WEICHGEWEBELÄSIONEN, DIE DURCH EINE HYPERPLASISCHE VASKULATUR GEBILDET WERDEN, DIE VOR ALLEM BABYS, KINDER UND JUNGE ERWACHSENE BETRIFFT. DIESE LÄSIONEN SIND SCHMERZHAFT UND VERURSACHEN IN VIELEN FÄLLEN BLUTUNGEN, INFEKTIONEN, ORGANSTÖRUNGEN UND KÖNNEN SOGAR ANDERE GEWEBE SCHÄDIGEN UND INFILTRIEREN. AKTUELLE BEHANDLUNGSSTRATEGIEN SIND NICHT VOLLSTÄNDIG EFFIZIENT UND ES BESTEHT AUCH DAS RISIKO EINES WIEDERAUFTRETENS. OBWOHL ES EINE ZUNAHME DER PHARMAKOLOGISCHEN MÖGLICHKEITEN ZUR BEHANDLUNG VON GEFÄSSFEHLERN GIBT, WURDEN NOCH KEINE SPEZIFISCHEN GEZIELTEN THERAPIEN ENTWICKELT, UM SIE ZU BEKÄMPFEN. UNSERE FORSCHUNGSGRUPPE HAT KÜRZLICH ENTDECKT, DASS ONKOGENE MUTATIONEN IN PIK3CA, DEM GEN, DAS FÜR PI3K-KLASSE I P110 KODIERT, VENÖSE GEFÄSSFEHLBILDUNGEN VERURSACHEN. DARÜBER HINAUS HABEN WIR DIE WIRKSAMKEIT VON PI3K ÜBER INHIBITOREN BEI DER BEHANDLUNG DIESER KRANKHEITEN NACHGEWIESEN. DIE SYSTEMISCHE VERABREICHUNG DIESER PI3K-INHIBITOREN BEI PATIENTEN HAT JEDOCH EINE GEWISSE TOXIZITÄT UND KANN UNTER ANDEREM ZU EINER MUKOSITIS, STOMATITIS, HYPERTONIE, INSULINRESISTENZ UND HYPERGLYKÄMIE FÜHREN. IN DIESEM PROJEKTVORSCHLAG WOLLEN WIR DIE BIOLOGISCHEN MECHANISMEN PRÄSENTIEREN, DIE DURCH DIE ONCOGENICA-SIGNALISIERUNG VON PI3K AUSGELÖST WERDEN, DIE GEFÄSSFEHLBILDUNGEN VERURSACHT, UM NEUE BEHANDLUNGEN FÜR DIESE PATIENTEN ZU DEFINIEREN. PARALLEL DAZU WERDEN WIR ZUM WISSEN SOWOHL DER ANGIOGENESE ALS AUCH DER SIGNALTRANSDUKTION BEITRAGEN, DIE PI3K VERMITTELT, UND WIR WERDEN EINZIGARTIGE PRÄKLINISCHE MODELLE FÜR DIESE GEFÄSSERKRANKUNGEN ERSTELLEN. VASBIOMODEL ZIELT DARAUF AB, ENTSCHLÜSSELUNG, WENN/WO PIK3CA-MUTATIONEN ZU VASKULÄREN FEHLBILDUNGEN FÜHREN, UND II) DAS METABOLISCHE PROFIL IDENTIFIZIEREN, DAS DURCH ONKOLOGE MUTATIONEN IN PIK3CA INDUZIERT WIRD. DAZU WERDEN WIR STUDIEN ZU METABOLOMICA, TRANSLATOMICA, IMAGE- UND MURINE-MODELLEN DURCHFÜHREN. DIESE ERGEBNISSE WERDEN IN EINER BREITEN SAMMLUNG VON GEFÄSSLÄSIONEN VON PATIENTEN IN ZUSAMMENARBEIT MIT DR VALIDIERT. EULALIA BASELGA (KRANKENHAUS SANTA CREU I SANT PAU) UND DR. JAUME MORA (KRANKENHAUS SANT JOAN DE DEU, BARCELONA). ES IST WICHTIG ZU BEACHTEN, DASS DIESE KOOPERATIONEN ES UNS ERMÖGLICHTEN, UNSERE ERGEBNISSE IN DER KLINIK ZU ÜBERSETZEN. DIESES PROJEKT ZIELT DARAUF AB, UNSER VERSTÄNDNIS FÜR DIE AKTIVIERUNG VON PI3K DURCH GEFÄSSBIOLOGIE UND KREBS ZU ERWEITERN UND LETZTLICH DIE LEBENSQUALITÄT DER PATIENTEN ZU VERBESSERN. (German)
9 December 2021
0 references
VASCULAIRE MISVORMINGEN ZIJN ZACHTE WEEFSELLAESIES DIE WORDEN GEVORMD DOOR EEN HYPERPLASISCHE VASCULATUUR, DIE VOORNAMELIJK BABY’S, KINDEREN EN JONGVOLWASSENEN TREFT. DEZE LAESIES ZIJN PIJNLIJK EN VEROORZAKEN IN VEEL GEVALLEN BLOEDINGEN, INFECTIES, ORGAANSTOORNISSEN EN KUNNEN ZELFS ANDERE WEEFSELS BESCHADIGEN EN INFILTREREN. DE HUIDIGE BEHANDELINGSSTRATEGIEËN ZIJN NIET VOLLEDIG EFFICIËNT EN ER BESTAAT OOK EEN RISICO OP HERHALING. HOEWEL ER EEN TOENAME IS VAN FARMACOLOGISCHE OPTIES VOOR DE BEHANDELING VAN VASCULAIRE MISVORMINGEN, ZIJN SPECIFIEKE GERICHTE THERAPIEËN OM ZE TE BESTRIJDEN NOG NIET ONTWIKKELD. ONZE ONDERZOEKSGROEP HEEFT ONLANGS ONTDEKT DAT ONCOGENE MUTATIES IN PIK3CA, HET GEN DAT CODEERT VOOR PI3K KLASSE I P110 ISOFORM, VENEUZE VASCULAIRE MISVORMINGEN VEROORZAKEN. DAARNAAST HEBBEN WE DE WERKZAAMHEID VAN PI3K VIA REMMERS AANGETOOND BIJ DE BEHANDELING VAN DEZE ZIEKTEN. DE SYSTEMISCHE TOEDIENING VAN DEZE PI3K-REMMERS BIJ PATIËNTEN HEEFT ECHTER ENIGE TOXICITEIT EN KAN ONDER MEER MUCOSITIS, STOMATITIS, HYPERTENSIE, INSULINERESISTENTIE EN HYPERGLYKEMIE VEROORZAKEN. IN DIT PROJECTVOORSTEL WILLEN WE DE BIOLOGISCHE MECHANISMEN ONTHULLEN DIE WORDEN GEACTIVEERD DOOR DE ONCOGENICA-SIGNALERING VAN PI3K DIE VASCULAIRE MISVORMINGEN VEROORZAAKT MET ALS DOEL NIEUWE BEHANDELINGEN TE DEFINIËREN DIE OP DEZE PATIËNTEN ZIJN GERICHT. TEGELIJKERTIJD ZULLEN WE BIJDRAGEN AAN DE KENNIS VAN ZOWEL ANGIOGENESE ALS SIGNAALTRANSDUCTIE GEMEDIEERD DOOR PI3K, EN WE ZULLEN UNIEKE PREKLINISCHE MODELLEN GENEREREN VOOR DEZE VASCULAIRE ZIEKTEN. VASBIOMODEL HEEFT TOT DOEL: ONTCIJFER WANNEER/WAAR PIK3CA-MUTATIES OPTREDEN DIE RESULTEREN IN VASCULAIRE MISVORMINGEN, EN II) HET METABOLISCHE PROFIEL IDENTIFICEREN DAT WORDT GEÏNDUCEERD DOOR ONCOLOGISCHE MUTATIES IN PIK3CA. OM DIT TE DOEN, ZULLEN WE STUDIES UITVOEREN VAN METABOLOMICA, TRANSLATOMICA, BEELD- EN MURINEMODELLEN. DEZE BEVINDINGEN ZULLEN WORDEN GEVALIDEERD IN EEN BREDE VERZAMELING VASCULAIRE LAESIES VAN PATIËNTEN IN SAMENWERKING MET DR. EULALIA BASELGA (ZIEKENHUIS SANTA CREU I SANT PAU) EN DR. JAUME MORA (ZIEKENHUIS SANT JOAN DE DEU, BARCELONA). HET IS BELANGRIJK OP TE MERKEN DAT DEZE SAMENWERKINGEN ONS IN STAAT STELDEN OM ONZE RESULTATEN IN DE KLINIEK TE VERTALEN. DIT PROJECT IS BEDOELD OM ONS BEGRIP IN HET ACTIVEREN VAN PI3K VIA VASCULAIRE BIOLOGIE EN KANKER UIT TE BREIDEN EN UITEINDELIJK DE LEVENSKWALITEIT VAN PATIËNTEN TE VERBETEREN (Dutch)
17 December 2021
0 references
LE MALFORMAZIONI VASCOLARI SONO LESIONI DEI TESSUTI MOLLI FORMATE DA UNA VASCOLATURA IPERPLASICA, CHE COLPISCE PRINCIPALMENTE NEONATI, BAMBINI E GIOVANI ADULTI. QUESTE LESIONI SONO DOLOROSE E IN MOLTI CASI CAUSANO EMORRAGIE, INFEZIONI, DISFUNZIONE D'ORGANO E POSSONO ANCHE DANNEGGIARE E INFILTRARSI IN ALTRI TESSUTI. LE ATTUALI STRATEGIE DI TRATTAMENTO NON SONO DEL TUTTO EFFICIENTI E VI È ANCHE UN RISCHIO DI RECIDIVA. SEBBENE VI SIA UN AUMENTO DELLE OPZIONI FARMACOLOGICHE PER IL TRATTAMENTO DELLE MALFORMAZIONI VASCOLARI, NON SONO STATE ANCORA SVILUPPATE TERAPIE MIRATE SPECIFICHE PER COMBATTERLE. IL NOSTRO GRUPPO DI RICERCA HA RECENTEMENTE SCOPERTO CHE LE MUTAZIONI ONCOGENE IN PIK3CA, IL GENE CHE CODIFICA PER PI3K CLASSE I P110 ISOFORME, STANNO CAUSANDO MALFORMAZIONI VASCOLARI VENOSE. INOLTRE, ABBIAMO DIMOSTRATO L'EFFICACIA DEL PI3K TRAMITE INIBITORI NEL TRATTAMENTO DI QUESTE MALATTIE. TUTTAVIA, LA SOMMINISTRAZIONE SISTEMICA DI QUESTI INIBITORI PI3K NEI PAZIENTI HA UNA CERTA TOSSICITÀ E PUÒ CAUSARE MUCOSITE, STOMATITE, IPERTENSIONE, RESISTENZA ALL'INSULINA E IPERGLICEMIA, TRA GLI ALTRI EFFETTI COLLATERALI. IN QUESTA PROPOSTA PROGETTUALE, CI PROPONIAMO DI SVELARE I MECCANISMI BIOLOGICI ATTIVATI DALLA SEGNALAZIONE ONCOGENICA DEL PI3K CHE PROVOCA MALFORMAZIONI VASCOLARI CON L'OBIETTIVO DI DEFINIRE NUOVI TRATTAMENTI RIVOLTI A QUESTI PAZIENTI. PARALLELAMENTE, CONTRIBUIREMO ALLA CONOSCENZA SIA DELL'ANGIOGENESI CHE DELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE MEDIATA DAL PI3K, E GENEREREMO MODELLI PRECLINICI UNICI PER QUESTE MALATTIE VASCOLARI. VASBIOMODEL MIRA A: DECIFRARE QUANDO/DOVE SI VERIFICANO MUTAZIONI PIK3CA PER PROVOCARE MALFORMAZIONI VASCOLARI, E II) IDENTIFICARE IL PROFILO METABOLICO INDOTTO DALLE MUTAZIONI ONCOLOGICHE IN PIK3CA. PER FARE QUESTO, EFFETTUEREMO STUDI SU METABOLOMICA, TRANSLATOMICA, IMMAGINI E MODELLI MURINI. QUESTI RISULTATI SARANNO CONVALIDATI IN UN'AMPIA RACCOLTA DI LESIONI VASCOLARI DEI PAZIENTI IN COLLABORAZIONE CON DR. EULALIA BASELGA (OSPEDALE SANTA CREU I SANT PAU) E DR. JAUME MORA (OSPEDALE SANT JOAN DE DEU, BARCELLONA). È IMPORTANTE NOTARE CHE QUESTE COLLABORAZIONI CI HANNO PERMESSO DI TRADURRE I NOSTRI RISULTATI IN CLINICA. QUESTO PROGETTO MIRA AD AMPLIARE LA NOSTRA COMPRENSIONE NELL'ATTIVARE PI3K ATTRAVERSO LA BIOLOGIA VASCOLARE E IL CANCRO E, IN ULTIMA ANALISI, MIGLIORARE LA QUALITÀ DELLA VITA DEI PAZIENTI (Italian)
16 January 2022
0 references
ΟΙ ΑΓΓΕΙΑΚΈΣ ΔΥΣΠΛΑΣΊΕΣ ΕΊΝΑΙ ΣΠΆΝΙΕΣ ΑΛΛΟΙΏΣΕΙΣ ΤΩΝ ΜΑΛΑΚΏΝ ΙΣΤΏΝ ΠΟΥ ΣΧΗΜΑΤΊΖΟΝΤΑΙ ΑΠΌ ΥΠΕΡΠΛΑΣΜΑΤΙΚΌ ΑΓΓΕΊΟ, ΟΙ ΟΠΟΊΕΣ ΕΠΗΡΕΆΖΟΥΝ ΚΥΡΊΩΣ ΤΑ ΒΡΈΦΗ, ΤΑ ΠΑΙΔΙΆ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΝΕΑΡΟΎΣ ΕΝΉΛΙΚΕΣ. ΑΥΤΈΣ ΟΙ ΒΛΆΒΕΣ ΕΊΝΑΙ ΕΠΏΔΥΝΕΣ, ΠΟΛΛΈΣ ΟΔΗΓΟΎΝ ΣΕ ΑΙΜΟΡΡΑΓΊΑ, ΛΟΙΜΏΞΕΙΣ, ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ ΟΡΓΆΝΩΝ, ΚΑΙ ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΒΛΆΨΟΥΝ ΚΑΙ ΝΑ ΔΙΕΙΣΔΎΣΟΥΝ ΣΕ ΆΛΛΟΥΣ ΙΣΤΟΎΣ. ΟΙ ΤΡΈΧΟΥΣΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΈΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΈΣ ΔΕΝ ΕΊΝΑΙ ΠΛΉΡΩΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΈΣ ΚΑΙ ΥΠΆΡΧΕΙ ΚΊΝΔΥΝΟΣ ΥΠΟΤΡΟΠΉΣ. ΥΠΆΡΧΟΥΝ ΑΥΞΑΝΌΜΕΝΕΣ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΈΣ ΕΠΙΛΟΓΈΣ ΓΙΑ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΑΓΓΕΙΑΚΈΣ ΔΥΣΜΟΡΦΊΕΣ, ΑΛΛΆ ΕΞΑΚΟΛΟΥΘΟΎΝ ΝΑ ΜΗΝ ΈΧΟΥΝ ΑΝΑΠΤΥΧΘΕΊ ΣΥΓΚΕΚΡΙΜΈΝΕΣ ΣΤΟΧΕΥΜΈΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ. Η ΟΜΆΔΑ ΜΑΣ ΑΝΑΚΆΛΥΨΕ ΌΤΙ ΟΙ ΟΓΚΟΓΌΝΟΙ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ ΣΤΟ ΓΟΝΊΔΙΟ PIK3CA, ΤΟ ΟΠΟΊΟ ΚΩΔΙΚΟΠΟΙΕΊ ΤΗΝ ΙΣΟΜΟΡΦΊΑ P110 ΤΗΣ ΚΑΤΗΓΟΡΊΑΣ I PI3KS, ΠΡΟΚΑΛΟΎΝ ΑΓΓΕΙΑΚΈΣ ΔΥΣΜΟΡΦΊΕΣ ΚΑΙ ΈΔΕΙΞΑΝ ΤΗΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΗΤΑ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΈΩΝ ΤΗΣ ΟΔΟΎ PI3K ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΏΝ. ΩΣΤΌΣΟ, ΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΊΣ ΤΗΣ ΟΔΟΎ PI3K ΣΥΣΧΕΤΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΔΙΆΦΟΡΕΣ ΤΟΞΙΚΌΤΗΤΕΣ ΚΑΤΆ ΤΗ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΉ ΧΟΡΉΓΗΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΌΠΩΣ ΒΛΕΝΝΊΤΙΔΑ, ΣΤΟΜΑΤΊΤΙΔΑ, ΥΠΈΡΤΑΣΗ, ΑΝΤΊΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΊΝΗ ΚΑΙ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΊΑ, ΜΕΤΑΞΎ ΆΛΛΩΝ. ΣΤΗΝ ΠΑΡΟΎΣΑ ΠΡΌΤΑΣΗ, ΣΤΌΧΟΣ ΜΑΣ ΕΊΝΑΙ ΝΑ ΑΠΟΚΑΛΎΨΟΥΜΕ ΤΟΥΣ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΎΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΠΟΥ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΎΝΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗΝ ΟΓΚΟΓΌΝΟ ΣΉΜΑΝΣΗ PI3K ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊ ΑΓΓΕΙΑΚΈΣ ΔΥΣΜΟΡΦΊΕΣ, ΏΣΤΕ ΝΑ ΚΑΘΟΡΙΣΤΟΎΝ ΤΕΛΙΚΆ ΝΈΕΣ ΣΤΟΧΕΥΜΈΝΕΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΑΥΤΟΎΣ. ΠΑΡΆΛΛΗΛΑ, ΘΑ ΣΥΜΒΆΛΟΥΜΕ ΣΤΗ ΘΕΜΕΛΙΏΔΗ ΓΝΏΣΗ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΓΈΝΕΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΜΕΤΑΓΩΓΉΣ ΣΉΜΑΤΟΣ PI3K ΚΑΙ ΘΑ ΔΗΜΙΟΥΡΓΉΣΟΥΜΕ ΜΟΝΑΔΙΚΆ ΠΡΟΚΛΙΝΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ ΠΟΝΤΙΚΙΏΝ ΓΙΑ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΑΓΓΕΙΑΚΈΣ ΠΑΘΉΣΕΙΣ. ΤΟ VASBIOMODEL ΣΤΟΧΕΎΕΙ ΣΤΗΝ ΑΠΟΚΡΥΠΤΟΓΡΆΦΗΣΗ· I) ΌΤΑΝ/ΌΠΟΥ ΕΜΦΑΝΊΖΟΝΤΑΙ ΜΕΤΑΛΛΆΞΕΙΣ PIK3CA ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝ ΑΓΓΕΙΑΚΈΣ ΔΥΣΜΟΡΦΊΕΣ, ΚΑΙ II) Η ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΉ ΥΠΟΓΡΑΦΉ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗ ΜΕΤΆΛΛΑΞΗ PIK3CA. ΓΙΑ ΑΥΤΌ, ΘΑ ΕΚΤΕΛΈΣΟΥΜΕ ΤΙΣ ΤΕΛΕΥΤΑΊΕΣ ΤΕΧΝΙΚΈΣ, ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΈΝΩΝ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΟΜΙΚΏΝ, TRANSLATOMICS, ΑΠΕΙΚΌΝΙΣΗΣ, ΚΑΙ ΤΟΥ ΠΟΝΤΙΚΙΟΎ ΜΟΝΤΕΛΟΠΟΊΗΣΗ. ΤΑ ΕΥΡΉΜΑΤΑ ΑΥΤΆ ΘΑ ΕΠΙΚΥΡΩΘΟΎΝ ΣΕ ΜΙΑ ΜΕΓΆΛΗ ΣΥΛΛΟΓΉ ΑΓΓΕΙΑΚΏΝ ΒΛΑΒΏΝ ΑΠΌ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΣΕ ΣΥΝΕΡΓΑΣΊΑ ΜΕ ΤΟΝ DR. EULALIA BASELGA (ΝΟΣΟΚΟΜΕΊΟ SANTA CREU I SANT PAU) ΚΑΙ ΤΟΝ DR. JAUME MORA (ΝΟΣΟΚΟΜΕΊΟ SANT JOAN DE DEU ΓΙΑ ΠΑΙΔΙΆ, ΒΑΡΚΕΛΏΝΗ). ΣΗΜΑΝΤΙΚΌ ΕΊΝΑΙ ΌΤΙ ΑΥΤΈΣ ΟΙ ΣΥΝΕΡΓΑΣΊΕΣ ΘΑ ΜΑΣ ΕΠΙΤΡΈΨΟΥΝ ΝΑ ΜΕΤΑΦΡΆΣΟΥΜΕ ΤΑ ΕΥΡΉΜΑΤΆ ΜΑΣ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΉ. Η ΠΑΡΟΎΣΑ ΠΡΌΤΑΣΗ ΈΡΓΟΥ ΕΠΙΔΙΏΚΕΙ ΤΗΝ ΕΥΡΕΊΑ ΚΑΤΑΝΌΗΣΗ ΤΗΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗΣ ΤΟΥ PI3K ΣΤΗΝ ΑΓΓΕΙΑΚΉ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΙΚΉ ΒΙΟΛΟΓΊΑ ΚΑΙ, ΤΕΛΙΚΆ, ΤΗ ΒΕΛΤΊΩΣΗ ΤΗΣ ΠΟΙΌΤΗΤΑΣ ΖΩΉΣ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΏΝ (Greek)
17 August 2022
0 references
VASKULÆRE MISDANNELSER ER SJÆLDNE BLØDE VÆVSLÆSIONER DANNET AF HYPERPLASIC VASKULATUR, SOM HOVEDSAGELIG PÅVIRKER SPÆDBØRN, BØRN OG UNGE VOKSNE. DISSE LÆSIONER ER SMERTEFULDE, MANGE FØRER TIL BLØDNING, INFEKTIONER, ORGAN DYSFUNKTION, OG DE KAN BESKADIGE OG INFILTRERE TIL ANDRE VÆV. DE NUVÆRENDE BEHANDLINGSSTRATEGIER ER IKKE FULDT EFFEKTIVE, OG DER ER RISIKO FOR GENTAGELSE. DER ER VOKSENDE FARMAKOLOGISKE MULIGHEDER FOR DISSE VASKULÆRE MISDANNELSER, MEN DER ER STADIG IKKE UDVIKLET SPECIFIKKE MÅLRETTEDE BEHANDLINGER. VORES GRUPPE OPDAGEDE, AT ONKOGENE MUTATIONER I PIK3CA-GENET, SOM KODER FOR P110 ISOFORM AF KLASSE I PI3KS, FORÅRSAGER VASKULÆRE MISDANNELSER, OG PÅVISTE EFFEKTIVITETEN AF PI3K-VEJSHÆMMERE TIL BEHANDLING AF DISSE SYGDOMME. PI3K-VEJSHÆMMERE ER IMIDLERTID FORBUNDET MED FORSKELLIGE TOKSICITETER VED SYSTEMISK ADMINISTRATION HOS PATIENTER, HERUNDER MUCOSITIS, STOMATITIS, HYPERTENSION, INSULINRESISTENS OG HYPERGLYKÆMI. I DETTE FORSLAG SIGTER VI MOD AT AFSLØRE DE BIOLOGISKE MEKANISMER, DER UDLØSES AF ONKOGENE PI3K-SIGNALER, DER FORÅRSAGER VASKULÆRE MISDANNELSER, FOR I SIDSTE ENDE AT DEFINERE NYE MÅLRETTEDE BEHANDLINGER FOR DISSE PATIENTER. PARALLELT HERMED VIL VI BIDRAGE TIL DEN GRUNDLÆGGENDE VIDEN INDEN FOR ANGIOGENESE OG PI3K-SIGNALTRANSDUKTION OG GENERERE UNIKKE PRÆKLINISKE MUSEMODELLER FOR DISSE VASKULÆRE SYGDOMME. VASBIOMODEL SIGTER MOD AT DECHIFRERE; I) NÅR/HVOR PIK3CA-MUTATIONER FOREKOMMER FOR AT GIVE ANLEDNING TIL VASKULÆRE MISDANNELSER, OG II) DEN METABOLISKE SIGNATUR INDUCERET AF MUTANT PIK3CA. TIL DETTE VIL VI UDFØRE STATE OF TE ART TEKNIKKER, HERUNDER METABOLOMIK, TRANSLATOMICS, BILLEDDANNELSE, OG MUS MODELLERING. DISSE FUND VIL BLIVE VALIDERET I EN STOR SAMLING AF VASKULÆRE LÆSIONER FRA PATIENTER I SAMARBEJDE MED DR. EULALIA BASELGA (SANTA CREU I SANT PAU HOSPITAL) OG DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU HOSPITAL FOR BØRN, BARCELONA). DET ER VIGTIGT, AT DISSE SAMARBEJDER GIVER OS MULIGHED FOR AT OVERSÆTTE VORES RESULTATER TIL KLINIKKEN. DETTE PROJEKTFORSLAG HAR TIL FORMÅL AT UDVIDE VORES FORSTÅELSE AF PI3K-AKTIVERING I VASKULÆR OG KRÆFTBIOLOGI OG I SIDSTE ENDE FORBEDRE PATIENTERNES LIVSKVALITET (Danish)
17 August 2022
0 references
VERISUONTEN EPÄMUODOSTUMAT OVAT HARVINAISIA PEHMYTKUDOSVAURIOITA, JOTKA MUODOSTUVAT HYPERPLASISISTA VERISUONISTA, JOTKA VAIKUTTAVAT PÄÄASIASSA IMEVÄISIIN, LAPSIIN JA NUORIIN AIKUISIIN. NÄMÄ VAURIOT OVAT KIVULIAITA, MONET JOHTAVAT VERENVUOTOON, INFEKTIOIHIN, ELINTEN TOIMINTAHÄIRIÖIHIN, JA NE VOIVAT VAHINGOITTAA JA SOLUTTAUTUA MUIHIN KUDOKSIIN. NYKYISET HOITOSTRATEGIAT EIVÄT OLE TÄYSIN TEHOKKAITA, JA UUSIUTUMISEN RISKI ON OLEMASSA. NÄILLE VERISUONTEN EPÄMUODOSTUKSILLE ON YHÄ ENEMMÄN FARMAKOLOGISIA VAIHTOEHTOJA, MUTTA ERITYISIÄ KOHDENNETTUJA HOITOJA EI OLE VIELÄ KEHITETTY. RYHMÄMME HAVAITSI, ETTÄ PIK3CA-GEENIN ONKOGEENIMUTAATIOT, JOTKA KOODIT LUOKAN I PI3KS: N P110-ISOFORMILLE, AIHEUTTAVAT VERISUONTEN EPÄMUODOSTUMIA JA OSOITTIVAT PI3K-REITIN ESTÄJIEN TEHON NÄIDEN SAIRAUKSIEN HOIDOSSA. PI3K-REITIN ESTÄJIIN LIITTYY KUITENKIN ERILAISIA TOKSISIA VAIKUTUKSIA SYSTEEMISEN ANNOSTELUN YHTEYDESSÄ POTILAILLA, KUTEN LIMAKALVOTULEHDUS, STOMATIITTI, HYPERTENSIO, INSULIINIRESISTENSSI JA HYPERGLYKEMIA. TÄSSÄ EHDOTUKSESSA PYRIMME PALJASTAMAAN BIOLOGISET MEKANISMIT, JOTKA LAUKAISEVAT ONKOGEENISEN PI3K-SIGNAALIN, JOKA AIHEUTTAA VERISUONTEN EPÄMUODOSTUMIA, VIIME KÄDESSÄ MÄÄRITTELEMÄÄN NÄILLE POTILAILLE UUDET KOHDENNETUT HOIDOT. SAMANAIKAISESTI EDISTÄMME ANGIOGENEESIN JA PI3K-SIGNAALIN TRANSDUKTION PERUSOSAAMISTA JA LUOMME AINUTLAATUISIA PREKLIINISIÄ HIIRIMALLEJA NÄILLE VERISUONISAIRAUKSILLE. VASBIOMODEL PYRKII TULKITSEMAAN; I) KUN/JOS PIK3CA-MUTAATIOITA ESIINTYY, MIKÄ AIHEUTTAA VERISUONTEN EPÄMUODOSTUMIA, JA II) MUTANTTI PIK3CA:N AIHEUTTAMA METABOLINEN MERKKI. TÄTÄ VARTEN SUORITAMME UUSINTA TEKNIIKKAA, KUTEN METABOLOMIIKKAA, TRANSLATOMICSIA, KUVANTAMISTA JA HIIRTEN MALLINTAMISTA. NÄMÄ LÖYDÖKSET VALIDOIDAAN LAAJASSA KOKOELMASSA POTILAIDEN VERISUONTEN VAURIOITA YHTEISTYÖSSÄ DR. EULALIA BASELGAN (SANTA CREU I SANT PAUN SAIRAALA) JA DR. JAUME MORAN (LASTEN SANT JOAN DE DEU -SAIRAALA, BARCELONA) KANSSA. TÄRKEÄÄ ON, ETTÄ YHTEISTYÖ ANTAA MEILLE MAHDOLLISUUDEN KÄÄNTÄÄ HAVAINTOMME KLINIKALLE. HANKE-EHDOTUKSELLA PYRITÄÄN LAAJENTAMAAN TIETÄMYSTÄMME PI3K-AKTIVOINNISTA VERISUONI- JA SYÖPÄBIOLOGIASSA JA VIIME KÄDESSÄ PARANTAMAAN POTILAIDEN ELÄMÄNLAATUA. (Finnish)
17 August 2022
0 references
MALFORMAZZJONIJIET VASKULARI HUMA FERITI RARI FIT-TESSUT ARTAB IFFURMATI MINN VASKULATURA IPERPLASIKA, LI TAFFETTWA L-AKTAR LIT-TRABI, LIT-TFAL U LILL-ADULTI ŻGĦAR. DAWN IL-LEŻJONIJIET HUMA BL-UĠIGĦ, ĦAFNA JWASSLU GĦAL FSADA, INFEZZJONIJIET, DISFUNZJONI TAL-ORGANI, U JISTGĦU JAGĦMLU ĦSARA U JINFILTRAW F’TESSUTI OĦRA. L-ISTRATEĠIJI TA’ TRATTAMENT ATTWALI MHUMIEX KOMPLETAMENT EFFIĊJENTI U HEMM RISKJU TA’ RIKORRENZA. HEMM GĦAŻLIET FARMAKOLOĠIĊI LI QED JIKBRU GĦAL DAWN IL-MALFORMAZZJONIJIET VASKULARI, IŻDA GĦADHOM MA ĠEWX ŻVILUPPATI TERAPIJI SPEĊIFIĊI MMIRATI. IL-GRUPP TAGĦNA SKOPRA LI MUTAZZJONIJIET ONKOĠENIĊI FIL-ĠENE PIK3CA, LI JIKKODIFIKAW GĦALL-ISOFORMA P110 TA’ PI3KS TA’ KLASSI I, JIKKAWŻAW MALFORMAZZJONIJIET VASKULARI, U WERA L-EFFIKAĊJA TA’ INIBITURI TAL-PASSAĠĠ PI3K BIEX JIKKURA DAN IL-MARD. MADANKOLLU, INIBITURI TAL-PASSAĠĠ PI3K HUMA ASSOĊJATI MA’ TOSSIĊITAJIET VARJI META JINGĦATAW B’MOD SISTEMIKU F’PAZJENTI LI JINKLUDU MUKOŻITE, STOMATITE, PRESSJONI GĦOLJA, REŻISTENZA GĦALL-INSULINA, U IPERGLIĊEMIJA FOST OĦRAJN. F’DIN IL-PROPOSTA, GĦANDNA L-GĦAN LI NIŻVELAW IL-MEKKANIŻMI BIJOLOĠIĊI ATTIVATI MIS-SINJALAR ONKOĠENIKU TAL-PI3K LI JWASSAL BIEX MALFORMAZZJONIJIET VASKULARI FL-AĦĦAR MILL-AĦĦAR JIDDEFINIXXU KURI MMIRATI ĠODDA GĦAL DAWN IL-PAZJENTI. B’MOD PARALLEL, AĦNA SE NIKKONTRIBWIXXU GĦALL-GĦARFIEN FUNDAMENTALI FL-ANĠJOĠENESI U T-TRANSDUZZJONI TAS-SINJAL PI3K, U NIĠĠENERAW MUDELLI TA’ ĠURDIEN PREKLINIĊI UNIĊI GĦAL DAN IL-MARD VASKULARI. VASBIOMODEL GĦANDU L-GĦAN LI JIDDEĊIFRA; I) META/FEJN ISEĦĦU MUTAZZJONIJIET TA’ PIK3CA LI JWASSLU GĦAL MALFORMAZZJONIJIET VASKULARI, U II) IL-FIRMA METABOLIKA INDOTTA MILL-MUTANT PIK3CA. GĦAL DAN, SE NWETTQU TEKNIKI TAL-ISTAT TAL-ARTI INKLUŻI METABOLOMICS, TRANSLATOMICS, IMMAĠINI, U MMUDELLAR TAL-MAWS. DAWN IS-SEJBIET SE JIĠU VVALIDATI F’ĠABRA KBIRA TA’ LEŻJONIJIET VASKULARI MINN PAZJENTI B’KOLLABORAZZJONI MA’ DR. EULALIA BASELGA (SANTA CREU I SANT PAU SPTAR) U DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU SPTAR GĦAT-TFAL, BARĊELLONA). B’MOD IMPORTANTI, DAWN IL-KOLLABORAZZJONIJIET SE JIPPERMETTULNA NITTRADUĊU S-SEJBIET TAGĦNA FIL-KLINIKA. DIN IL-PROPOSTA TAL-PROĠETT TFITTEX LI TWESSA’ L-FEHIM TAGĦNA TAL-ATTIVAZZJONI TAL-PI3K FIL-BIJOLOĠIJA VASKULARI U TAL-KANĊER U LI FL-AĦĦAR MILL-AĦĦAR ITTEJJEB IL-KWALITÀ TAL-ĦAJJA TAL-PAZJENTI (Maltese)
17 August 2022
0 references
ASINSVADU ANOMĀLIJAS IR RETI MĪKSTO AUDU BOJĀJUMI, KO VEIDO HIPERPLAZMAS VASKULATŪRAS, KAS GALVENOKĀRT SKAR ZĪDAIŅUS, BĒRNUS UN JAUNUS PIEAUGUŠOS. ŠIE BOJĀJUMI IR SĀPĪGI, DAUDZI IZRAISA ASIŅOŠANU, INFEKCIJAS, ORGĀNU DISFUNKCIJU, UN TIE VAR SABOJĀT UN IEFILTRĒTIES CITOS AUDOS. PAŠREIZĒJĀS ĀRSTĒŠANAS STRATĒĢIJAS NAV PILNĪBĀ EFEKTĪVAS, UN PASTĀV ATKĀRTOŠANĀS RISKS. ŠĪM ASINSVADU ANOMĀLIJĀM IR PIEAUGOŠAS FARMAKOLOĢISKĀS IESPĒJAS, BET JOPROJĀM NAV IZSTRĀDĀTAS SPECIFISKAS MĒRĶTIECĪGAS TERAPIJAS. MŪSU GRUPA ATKLĀJA, KA ONKOGĒNĀS MUTĀCIJAS PIK3CA GĒNĀ, KAS KODI I KLASES PI3KS IZOFORMAI P110, IZRAISA ASINSVADU ANOMĀLIJAS, UN PIERĀDĪJA PI3K CEĻA INHIBITORU EFEKTIVITĀTI ŠO SLIMĪBU ĀRSTĒŠANĀ. TOMĒR PI3K CEĻA INHIBITORI PĒC SISTĒMISKAS LIETOŠANAS PACIENTIEM IR SAISTĪTI AR DAŽĀDU TOKSICITĀTI, TOSTARP MUKOZĪTU, STOMATĪTU, HIPERTENSIJU, INSULĪNA REZISTENCI UN HIPERGLIKĒMIJU. ŠAJĀ PRIEKŠLIKUMĀ MŪSU MĒRĶIS IR ATKLĀT BIOLOĢISKOS MEHĀNISMUS, KO IZRAISA ONKOGĒNI PI3K SIGNĀLI, KAS IZRAISA ASINSVADU ANOMĀLIJAS, LAI GALU GALĀ DEFINĒTU JAUNUS MĒRĶTIECĪGUS ĀRSTĒŠANAS VEIDUS ŠIEM PACIENTIEM. VIENLAIKUS MĒS VEICINĀSIM PAMATZINĀŠANAS ANGIOĢENĒZES UN PI3K SIGNĀLU TRANSDUKCIJAS JOMĀ UN RADĪSIM UNIKĀLUS PREKLĪNISKOS PELES MODEĻUS ŠĪM ASINSVADU SLIMĪBĀM. VASBIOMODEL MĒRĶIS IR ATŠIFRĒT; I) KAD/JA RODAS PIK3CA MUTĀCIJAS, KAS IZRAISA ASINSVADU ANOMĀLIJAS, UN II) METABOLISMA RAKSTURLIELUMU, KO IZRAISA MUTANTS PIK3CA. ŠIM NOLŪKAM MĒS VEIKSIM JAUNĀKO TEHNIKU, TOSTARP METABOLOMIKU, TRANSLATOMICS, ATTĒLVEIDOŠANU UN PELES MODELĒŠANU. ŠIE REZULTĀTI TIKS APSTIPRINĀTI LIELĀ ASINSVADU BOJĀJUMU KOLEKCIJĀ NO PACIENTIEM SADARBĪBĀ AR DR. EULALIA BASELGA (SANTA CREU I SANT PAU SLIMNĪCA) UN DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU SLIMNĪCA BĒRNIEM, BARSELONA). SVARĪGI, KA ŠĪ SADARBĪBA ĻAUS MUMS PĀRVĒRST MŪSU SECINĀJUMUS KLĪNIKĀ. ŠĪ PROJEKTA PRIEKŠLIKUMA MĒRĶIS IR PAPLAŠINĀT MŪSU IZPRATNI PAR PI3K AKTIVĀCIJU ASINSVADU UN VĒŽA BIOLOĢIJĀ UN GALU GALĀ UZLABOT PACIENTU DZĪVES KVALITĀTI. (Latvian)
17 August 2022
0 references
CIEVNE MALFORMÁCIE SÚ ZRIEDKAVÉ LÉZIE MÄKKÉHO TKANIVA VYTVORENÉ HYPERPLAZICKOU VASKULATÚROU, KTORÉ POSTIHUJÚ NAJMÄ DOJČATÁ, DETI A MLADÝCH DOSPELÝCH. TIETO LÉZIE SÚ BOLESTIVÉ, MNOHÉ VEDÚ K KRVÁCANIU, INFEKCIÁM, DYSFUNKCII ORGÁNOV A MÔŽU POŠKODIŤ A INFILTROVAŤ DO INÝCH TKANÍV. SÚČASNÉ LIEČEBNÉ STRATÉGIE NIE SÚ PLNE ÚČINNÉ A EXISTUJE RIZIKO OPAKOVANÉHO VÝSKYTU. EXISTUJÚ RASTÚCE FARMAKOLOGICKÉ MOŽNOSTI PRE TIETO VASKULÁRNE MALFORMÁCIE, ALE STÁLE NEBOLI VYVINUTÉ ŠPECIFICKÉ CIELENÉ TERAPIE. NAŠA SKUPINA ZISTILA, ŽE ONKOGÉNNE MUTÁCIE V GÉNE PIK3CA, KTORÉ KÓDUJÚ IZOFORMU P110 PI3KS TRIEDY I, SPÔSOBUJÚ VASKULÁRNE MALFORMÁCIE A PREUKÁZALI ÚČINNOSŤ INHIBÍTOROV CESTY PI3K PRI LIEČBE TÝCHTO OCHORENÍ. INHIBÍTORY CESTY PI3K SÚ VŠAK SPOJENÉ S RÔZNYMI TOXICITAMI PRI SYSTÉMOVOM PODÁVANÍ U PACIENTOV, OKREM INÉHO VRÁTANE MUKOZITÍDY, STOMATITÍDY, HYPERTENZIE, INZULÍNOVEJ REZISTENCIE A HYPERGLYKÉMIE. CIEĽOM TOHTO NÁVRHU JE ODHALIŤ BIOLOGICKÉ MECHANIZMY VYVOLANÉ ONKOGÉNNYMI SIGNÁLMI PI3K, KTORÉ SPÔSOBUJÚ VASKULÁRNE MALFORMÁCIE, ABY NAKONIEC DEFINOVALI NOVÉ CIELENÉ LIEČBY PRE TÝCHTO PACIENTOV. ZÁROVEŇ PRISPEJEME K ZÁKLADNÝM POZNATKOM V OBLASTI ANGIOGENÉZY A PRENOSU SIGNÁLU PI3K A VYTVORÍME JEDINEČNÉ PREDKLINICKÉ MODELY MYŠÍ PRE TIETO CIEVNE OCHORENIA. VASBIOMODEL SA ZAMERIAVA NA DEŠIFROVANIE; I) KEĎ/KDE SA OBJAVIA MUTÁCIE PIK3CA, KTORÉ SPÔSOBUJÚ VASKULÁRNE MALFORMÁCIE, A II) METABOLICKÝ SIGNATÚRA INDUKOVANÁ MUTANTOM PIK3CA. ZA TÝMTO ÚČELOM BUDEME VYKONÁVAŤ NAJMODERNEJŠIE TECHNIKY VRÁTANE METABOLOMIKY, TRANSLATOMICS, ZOBRAZOVANIA A MODELOVANIA MYŠÍ. TIETO ZISTENIA BUDÚ VALIDOVANÉ VO VEĽKOM SÚBORE VASKULÁRNYCH LÉZIÍ OD PACIENTOV V SPOLUPRÁCI S DR. EULALIA BASELGA (NEMOCNICA SANTA CREU I SANT PAU) A DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU NEMOCNICA PRE DETI, BARCELONA). DÔLEŽITÉ JE, ŽE TÁTO SPOLUPRÁCA NÁM UMOŽNÍ PRENIESŤ NAŠE ZISTENIA DO KLINIKY. CIEĽOM TOHTO NÁVRHU PROJEKTU JE ROZŠÍRIŤ NAŠE CHÁPANIE AKTIVÁCIE PI3K V CIEVNEJ A RAKOVINOVEJ BIOLÓGII A NAKONIEC ZLEPŠIŤ KVALITU ŽIVOTA PACIENTOV (Slovak)
17 August 2022
0 references
IS LOIT FÍOCHÁN BOG ANNAMH IAD AN MÍCHUMA SOITHÍOCH ATÁ DÉANTA AG VASCULATURE HIPEARPLÁISEACHA, A MBÍONN TIONCHAR ACU DEN CHUID IS MÓ AR NAÍONÁIN, AR LEANAÍ AGUS AR DHAOINE FÁSTA ÓGA. TÁ NA LOIT PAINFUL, GO LEOR MAR THORADH AR FUILIÚ, IONFHABHTUITHE, DYSFUNCTION ORGÁIN, AGUS IS FÉIDIR LEO DAMÁISTE AGUS INSÍOTHLÚ FÍOCHÁIN EILE. NÍL NA STRAITÉISÍ CÓIREÁLA ATÁ ANN FAOI LÁTHAIR GO HIOMLÁN ÉIFEACHTACH AGUS TÁ AN BAOL ANN GO DTARLÓIDH SIAD ARÍS. TÁ ROGHANNA CÓGASEOLAÍOCHTA AG FÁS DO NA MÍCHUMA SOITHÍOCH SEO, ACH NÍOR FORBRAÍODH TEIRIPÍ SPRIOCDHÍRITHE SONRACHA FÓS. FUAIR ÁR NGRÚPA AMACH GO BHFUIL SÓCHÁIN ONCOGENIC SA GHÉINE PIK3CA, A BHFUIL CÓID LE HAGHAIDH AN ISEFORM P110 D’AICME I PI3KS, INA CHÚIS LE MALFORMATIONS SOITHÍOCH, AGUS LÉIRIGH AN ÉIFEACHTÚLACHT INHIBITORS COSÁN PI3K CHUN DÉILEÁIL LEIS NA GALAIR SEO. MAR SIN FÉIN, BAINEANN COSCAIRÍ COSÁN PI3K LE TOCSAINEACHTAÍ ÉAGSÚLA AR RIARACHÁN SISTÉAMACH IN OTHAIR LENA N-ÁIRÍTEAR MUCOSITIS, STOMATITIS, HIPIRTHEANNAS, FRIOTAÍOCHT INSULIN, AGUS HYPERGLYCAEMIA I MEASC DAOINE EILE. SA TOGRA SEO, TÁ SÉ MAR AIDHM AGAINN NA SÁSRAÍ BITHEOLAÍOCHA A NOCHTADH ARNA SPREAGADH AG COMHARTHAÍOCHT ONCOGENIC PI3K, RUD IS CÚIS LE MÍCHUMA SOITHÍOCH CHUN CÓIREÁLACHA NUA SPRIOCDHÍRITHE A SHAINIÚ DO NA HOTHAIR SIN. AG AN AM CÉANNA, CUIRFIMID LEIS AN EOLAS BUNÚSACH IN AISTRIÚ COMHARTHA ANGIOGENESIS AGUS PI3K, AGUS GINFIMID SAMHLACHA UATHÚLA RÉAMHCHLINICIÚLA LUCHA DO NA GALAIR SOITHÍOCHA SIN. TÁ SÉ D’AIDHM AG VASBIOMODEL AN MÉID SEO A LEANAS A DHÉANAMH; I) NUAIR A THARLAÍONN/I GCÁS INA DTARLAÍONN SÓCHÁIN PIK3CA MAR THORADH AR ANCHUMA SOITHÍOCH, AGUS II) AN SÍNIÚ MEITIBILEACH A EASCRAÍONN AS PIK3CA MUTANT. CHUN SEO, BEIDH MUID AG FEIDHMIÚ STAID NA DTEICNÍCÍ EALAÍNE LENA N-ÁIRÍTEAR METABOLOMICS, TRANSLATOMICS, ÍOMHÁÚ, AGUS SAMHALTÚ LUCH. DÉANFAR NA TORTHAÍ SIN A BHAILÍOCHTÚ I MBAILIÚCHÁN MÓR LOIT SOITHÍOCH Ó OTHAIR I GCOMHAR LE DR. EULALIA BASELGA (OSPIDÉAL SANTA CREU I SANT PAU) AGUS DR. JAUME MORA (OSPIDÉAL SANT JOAN DE DEU DO LEANAÍ, BARCELONA). RUD ATÁ TÁBHACHTACH, CUIRFIDH NA COMHOIBRITHE SEO AR ÁR GCUMAS ÁR DTORTHAÍ A AISTRIÚ ISTEACH SA CHLINIC. LEIS AN TOGRA SEO, FÉACHTAR LENÁR DTUISCINT AR GHNÍOMHACHTÚ PI3K SA BHITHEOLAÍOCHT SOITHÍOCH AGUS AILSE A LEATHNÚ AGUS, AR DEIREADH, FEABHAS A CHUR AR CHÁILÍOCHT SAOIL NA N-OTHAR (Irish)
17 August 2022
0 references
CÉVNÍ MALFORMACE JSOU VZÁCNÉ LÉZE MĚKKÝCH TKÁNÍ VYTVOŘENÉ HYPERPLAZICKOU VASKULATUROU, KTERÁ POSTIHUJE PŘEDEVŠÍM KOJENCE, DĚTI A MLADÉ DOSPĚLÉ. TYTO LÉZE JSOU BOLESTIVÉ, MNOHÉ VEDOU KE KRVÁCENÍ, INFEKCÍM, DYSFUNKCI ORGÁNŮ A MOHOU POŠKODIT A INFILTROVAT DO JINÝCH TKÁNÍ. SOUČASNÉ LÉČEBNÉ STRATEGIE NEJSOU PLNĚ ÚČINNÉ A EXISTUJE RIZIKO RECIDIVY. EXISTUJÍ ROSTOUCÍ FARMAKOLOGICKÉ MOŽNOSTI PRO TYTO CÉVNÍ MALFORMACE, ALE STÁLE NEBYLY VYVINUTY SPECIFICKÉ CÍLENÉ TERAPIE. NAŠE SKUPINA ZJISTILA, ŽE ONKOGENNÍ MUTACE V GENU PIK3CA, KTERÉ KÓDUJÍ IZOFORMU P110 PI3KS TŘÍDY I, ZPŮSOBUJÍ CÉVNÍ MALFORMACE A PROKÁZALY ÚČINNOST INHIBITORŮ PI3K DRÁHY K LÉČBĚ TĚCHTO ONEMOCNĚNÍ. INHIBITORY CEST PI3K JSOU VŠAK SPOJENY S RŮZNÝMI TOXICITAMI PŘI SYSTÉMOVÉM PODÁVÁNÍ PACIENTŮM, VČETNĚ MUKOSITIDY, STOMATITIDY, HYPERTENZE, INZULINOVÉ REZISTENCE A HYPERGLYKÉMIE. CÍLEM TOHOTO NÁVRHU JE ODHALIT BIOLOGICKÉ MECHANISMY VYVOLANÉ ONKOGENNÍ SIGNALIZACÍ PI3K ZPŮSOBUJÍCÍ CÉVNÍ MALFORMACE, ABYCHOM DEFINOVALI NOVÉ CÍLENÉ LÉČBY TĚCHTO PACIENTŮ. SOUČASNĚ PŘISPĚJEME K ZÁKLADNÍM ZNALOSTEM ANGIOGENEZE A TRANSDUKCE SIGNÁLU PI3K A VYTVOŘÍME JEDINEČNÉ PŘEDKLINICKÉ MODELY MYŠÍ PRO TATO CÉVNÍ ONEMOCNĚNÍ. VASBIOMODEL SI KLADE ZA CÍL ROZLUŠTIT; I) KDY/KDE MUTACE PIK3CA VYVOLÁVAJÍ CÉVNÍ MALFORMACE, A II) METABOLICKÝ ZNAK INDUKOVANÝ MUTANTEM PIK3CA. ZA TÍMTO ÚČELEM BUDEME PROVÁDĚT NEJMODERNĚJŠÍ TECHNIKY VČETNĚ METABOLOMIKY, TRANSLATOMICS, ZOBRAZOVÁNÍ A MYŠÍ MODELOVÁNÍ. TYTO NÁLEZY BUDOU VALIDOVÁNY VE VELKÉM SOUBORU CÉVNÍCH LÉZÍ OD PACIENTŮ VE SPOLUPRÁCI S DR. EULALIA BASELGA (SANTA CREU I SANT PAU NEMOCNICE) A DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU NEMOCNICE PRO DĚTI, BARCELONA). DŮLEŽITÉ JE, ŽE TATO SPOLUPRÁCE NÁM UMOŽNÍ PŘEVÉST NAŠE POZNATKY DO KLINIKY. CÍLEM TOHOTO NÁVRHU PROJEKTU JE ROZŠÍŘIT NAŠE CHÁPÁNÍ AKTIVACE PI3K V BIOLOGII CÉV A RAKOVINY A V KONEČNÉM DŮSLEDKU ZLEPŠIT KVALITU ŽIVOTA PACIENTŮ. (Czech)
17 August 2022
0 references
AS MALFORMAÇÕES VASCULARES SÃO LESÕES RARAS DE PARTES MOLES FORMADAS POR VASCULATURA HIPERPLÁSICA, QUE ACOMETEM PRINCIPALMENTE LACTENTES, CRIANÇAS E ADULTOS JOVENS. ESSAS LESÕES SÃO DOLOROSAS, MUITAS LEVAM A SANGRAMENTO, INFEÇÕES, DISFUNÇÃO ORGÂNICA, E PODEM DANIFICAR E INFILTRAR-SE EM OUTROS TECIDOS. AS ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO ATUAIS NÃO SÃO TOTALMENTE EFICIENTES E HÁ RISCO DE RECORRÊNCIA. EXISTEM OPÇÕES FARMACOLÓGICAS CRESCENTES PARA ESSAS MALFORMAÇÕES VASCULARES, MAS AINDA NÃO FORAM DESENVOLVIDAS TERAPIAS ESPECÍFICAS DIRECIONADAS. NOSSO GRUPO DESCOBRIU QUE MUTAÇÕES ONCOGÊNICAS NO GENE PIK3CA, QUE CODIFICAM A ISOFORMA P110 DA CLASSE I PI3KS, CAUSAM MALFORMAÇÕES VASCULARES, E DEMONSTRARAM A EFICÁCIA DOS INIBIDORES DA VIA PI3K NO TRATAMENTO DESSAS DOENÇAS. NO ENTANTO, OS INIBIDORES DA VIA PI3K ESTÃO ASSOCIADOS A VÁRIAS TOXICIDADES APÓS A ADMINISTRAÇÃO SISTÉMICA EM DOENTES INCLUINDO MUCOSITE, ESTOMATITE, HIPERTENSÃO, RESISTÊNCIA À INSULINA E HIPERGLICEMIA, ENTRE OUTROS. NESTA PROPOSTA, PRETENDEMOS DESVENDAR OS MECANISMOS BIOLÓGICOS DESENCADEADOS PELA SINALIZAÇÃO ONCOGÊNICA PI3K, FAZENDO COM QUE AS MALFORMAÇÕES VASCULARES DEFINAM NOVOS TRATAMENTOS DIRECIONADOS PARA ESSES PACIENTES. PARALELAMENTE, CONTRIBUIREMOS PARA O CONHECIMENTO FUNDAMENTAL EM ANGIOGÊNESE E TRANSDUÇÃO DE SINAL PI3K, E GERAREMOS MODELOS DE RATINHO PRÉ-CLÍNICOS ÚNICOS PARA ESSAS DOENÇAS VASCULARES. A VASBIOMODEL VISA DECIFRAR; I) QUANDO/ONDE OCORREM MUTAÇÕES PIK3CA PARA DAR ORIGEM A MALFORMAÇÕES VASCULARES, E II) A ASSINATURA METABÓLICA INDUZIDA PELO MUTANTE PIK3CA. PARA ISSO, REALIZAREMOS TÉCNICAS DE PONTA, INCLUINDO METABOLÔMICA, TRANSLATOMICOS, IMAGENS E MODELAGEM DE RATINHOS. ESTES ACHADOS SERÃO VALIDADOS EM UMA GRANDE COLEÇÃO DE LESÕES VASCULARES DE PACIENTES EM COLABORAÇÃO COM DR. EULALIA BASELGA (HOSPITAL SANTA CREU I SANT PAU) E DR. JAUME MORA (HOSPITAL SANT JOAN DE DEU PARA CRIANÇAS, BARCELONA). É IMPORTANTE RESSALTAR QUE ESSAS COLABORAÇÕES NOS PERMITIRÃO TRADUZIR NOSSOS ACHADOS PARA A CLÍNICA. ESTA PROPOSTA DE PROJETO PROCURA AMPLIAR A NOSSA COMPREENSÃO DA ATIVAÇÃO DO PI3K NA BIOLOGIA VASCULAR E CANCERÍGENA E, EM ÚLTIMA ANÁLISE, MELHORAR A QUALIDADE DE VIDA DOS DOENTES (Portuguese)
17 August 2022
0 references
VERESOONTE VÄÄRARENGUD ON HARULDASED PEHMETE KUDEDE KAHJUSTUSED, MIS TEKIVAD HÜPERPLAASILISEST VERESOONEST, MIS MÕJUTAVAD PEAMISELT IMIKUID, LAPSI JA NOORI TÄISKASVANUID. NEED KAHJUSTUSED ON VALULIKUD, PALJUD PÕHJUSTAVAD VERITSEMIST, INFEKTSIOONE, ELUNDITE TALITLUSHÄIREID NING VÕIVAD KAHJUSTADA JA TUNGIDA TEISTESSE KUDEDESSE. PRAEGUSED RAVISTRATEEGIAD EI OLE TÄIELIKULT TÕHUSAD JA ON OLEMAS KORDUMISE OHT. NENDE VERESOONTE VÄÄRARENGUTE FARMAKOLOOGILISED VÕIMALUSED KASVAVAD, KUID SIISKI EI OLE VÄLJA TÖÖTATUD SPETSIIFILISI SIHIPÄRASEID RAVIMEETODEID. MEIE GRUPP AVASTAS, ET ONKOGEENSED MUTATSIOONID PIK3CA GEENIS, MIS KODEERIVAD I KLASSI PI3KS-I ISOVORMI P110, PÕHJUSTAVAD VERESOONTE VÄÄRARENGUID JA NÄITASID PI3K RADADE INHIBIITORITE EFEKTIIVSUST NENDE HAIGUSTE RAVIKS. SIISKI SEOSTATAKSE PI3K RAJA INHIBIITOREID SÜSTEEMSEL MANUSTAMISEL ERINEVATE TOKSILISUSTEGA, SEALHULGAS MUU HULGAS MUKOSIIDI, STOMATIIDI, HÜPERTENSIOONI, INSULIINIRESISTENTSUSE JA HÜPERGLÜKEEMIAGA. SELLE ETTEPANEKU EESMÄRK ON AVALIKUSTADA ONKOGEENSE PI3K SIGNAALIMISE PÕHJUSTATUD BIOLOOGILISED MEHHANISMID, MIS PÕHJUSTAVAD VERESOONTE VÄÄRARENGUID, ET MÄÄRATLEDA LÕPUKS NENDE PATSIENTIDE JAOKS UUS SIHTRAVI. SAMAL AJAL AITAME KAASA ANGIOGENEESI JA PI3K SIGNAALI ÜLEKANDE PÕHITEADMISTELE NING LOOME NENDE VERESOONTE HAIGUSTE JAOKS AINULAADSEID PREKLIINILISI HIIREMUDELEID. VASBIOMODEL EESMÄRK ON DEŠIFREERIDA; I) KUI/KUI TEKIVAD PIK3CA MUTATSIOONID, MIS PÕHJUSTAVAD VERESOONTE VÄÄRARENGUID, JA II) MUTANTSE PIK3CA PÕHJUSTATUD METABOOLNE ALLKIRI. SELLEKS TEOSTAME KUNSTITASEME TEHNIKAID, SEALHULGAS METABOLOOMIKA, TRANSLATOMICS, PILDISTAMINE JA HIIRTE MODELLEERIMINE. NEED LEIUD KINNITATAKSE SUURES VERESOONTE KAHJUSTUSTE KOGUMIS PATSIENTIDELT KOOSTÖÖS DR. EULALIA BASELGA (SANTA CREU I SANT PAU HAIGLA) JA DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU LASTEHAIGLA, BARCELONA). OLULINE ON, ET NEED KOOSTÖÖD VÕIMALDAVAD MEIL OMA LEIUD KLIINIKUSSE TÕLKIDA. PROJEKTIETTEPANEKU EESMÄRK ON LAIENDADA MEIE ARUSAAMA PI3K AKTIVEERIMISEST VERESOONTE JA VÄHI BIOLOOGIAS NING LÕPPKOKKUVÕTTES PARANDADA PATSIENTIDE ELUKVALITEETI. (Estonian)
17 August 2022
0 references
AZ ÉRRENDSZERI MALFORMÁCIÓK OLYAN RITKA LÁGYSZÖVETI ELVÁLTOZÁSOK, AMELYEKET HIPERPLÁZIKUS ÉRRENDSZER ALAKUL KI, AMELYEK FŐKÉNT CSECSEMŐKET, GYERMEKEKET ÉS FIATAL FELNŐTTEKET ÉRINTENEK. EZEK AZ ELVÁLTOZÁSOK FÁJDALMASAK, SOKAN VÉRZÉSHEZ, FERTŐZÉSEKHEZ, SZERVI DISZFUNKCIÓHOZ VEZETNEK, ÉS KÁROSÍTHATJÁK ÉS BESZIVÁROGHATNAK MÁS SZÖVETEKBE. A JELENLEGI KEZELÉSI STRATÉGIÁK NEM TELJESEN HATÉKONYAK, ÉS FENNÁLL A KIÚJULÁS KOCKÁZATA. EZEKNEK AZ ÉRRENDSZERI RENDELLENESSÉGEKNEK EGYRE TÖBB FARMAKOLÓGIAI LEHETŐSÉGE VAN, DE MÉG MINDIG NEM ALAKULTAK KI CÉLZOTT TERÁPIÁK. CSOPORTUNK FELFEDEZTE, HOGY A PIK3CA GÉN ONKOGÉN MUTÁCIÓI, AMELYEK AZ I. OSZTÁLYÚ PI3KS P110 IZOFORMÁJÁT KÓDOLJÁK, ÉRRENDSZERI RENDELLENESSÉGEKET OKOZNAK, ÉS IGAZOLTÁK A PI3K ÚTVONALGÁTLÓK HATÁSOSSÁGÁT EZEKNEK A BETEGSÉGEKNEK A KEZELÉSÉRE. A PI3K-ÚTVONAL-GÁTLÓK AZONBAN SZISZTÉMÁS ALKALMAZÁS ESETÉN KÜLÖNBÖZŐ TOXICITÁSOKKAL JÁRNAK, TÖBBEK KÖZÖTT MUCOSITIS, STOMATITIS, HYPERTONIA, INZULIN REZISZTENCIA ÉS HYPERGLYKAEMIÁBAN. EBBEN A JAVASLATBAN ARRA TÖREKSZÜNK, HOGY FELTÁRJUK AZ ONKOGÉN PI3K JELZÉS ÁLTAL KIVÁLTOTT BIOLÓGIAI MECHANIZMUSOKAT, AMELYEK ÉRRENDSZERI RENDELLENESSÉGEKET OKOZNAK, ÉS VÉGSŐ SORON ÚJ CÉLZOTT KEZELÉSEKET HATÁROZUNK MEG E BETEGEK SZÁMÁRA. EZZEL PÁRHUZAMOSAN HOZZÁJÁRULUNK AZ ANGIOGENEZIS ÉS A PI3K JELÁTVITEL ALAPVETŐ TUDÁSÁHOZ, ÉS EGYEDI PREKLINIKAI EGÉRMODELLEKET HOZUNK LÉTRE EZEKRE AZ ÉRBETEGSÉGEKRE. A VASBIOMODEL CÉLJA A MEGFEJTÉS; I) AMIKOR/AHOL A PIK3CA MUTÁCIÓK ÉRRENDSZERI RENDELLENESSÉGEKET IDÉZNEK ELŐ, ÉS II) A MUTÁNS PIK3CA ÁLTAL KIVÁLTOTT METABOLIKUS JEL. EHHEZ A LEGKORSZERŰBB TECHNIKÁKAT FOGJUK ELVÉGEZNI, BELEÉRTVE A METABOLOMIKÁT, A TRANSLATOMICS-OT, A KÉPALKOTÁST ÉS AZ EGÉR MODELLEZÉSÉT. EZEKET AZ EREDMÉNYEKET A DR. EULALIA BASELGA-VAL (SANTA CREU I SANT PAU KÓRHÁZ) ÉS DR. JAUME MORA-VAL (SANT JOAN DE DEU GYERMEKKÓRHÁZ, BARCELONA) EGYÜTTMŰKÖDVE A BETEGEK VASZKULÁRIS ELVÁLTOZÁSAINAK NAGY GYŰJTEMÉNYÉBEN FOGJÁK VALIDÁLNI. FONTOS, HOGY EZEK AZ EGYÜTTMŰKÖDÉSEK LEHETŐVÉ TESZIK SZÁMUNKRA, HOGY AZ EREDMÉNYEKET LEFORDÍTSUK A KLINIKÁRA. A PROJEKTJAVASLAT CÉLJA A PI3K VASZKULÁRIS ÉS RÁKBIOLÓGIAI AKTIVÁLÁSÁNAK SZÉLES KÖRŰ MEGÉRTÉSE, ÉS VÉGSŐ SORON A BETEGEK ÉLETMINŐSÉGÉNEK JAVÍTÁSA. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
СЪДОВИТЕ МАЛФОРМАЦИИ СА РЕДКИ УВРЕЖДАНИЯ НА МЕКИТЕ ТЪКАНИ, ОБРАЗУВАНИ ОТ ХИПЕРПЛАЗНИТЕ КРЪВОНОСНИ СЪДОВЕ, КОИТО ЗАСЯГАТ ГЛАВНО КЪРМАЧЕТА, ДЕЦА И МЛАДИ ХОРА. ТЕЗИ ЛЕЗИИ СА БОЛЕЗНЕНИ, МНОГО ОТ ТЯХ ВОДЯТ ДО КЪРВЕНЕ, ИНФЕКЦИИ, ОРГАННА ДИСФУНКЦИЯ И МОГАТ ДА УВРЕДЯТ И ПРОНИКНАТ В ДРУГИ ТЪКАНИ. НАСТОЯЩИТЕ СТРАТЕГИИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НЕ СА НАПЪЛНО ЕФЕКТИВНИ И СЪЩЕСТВУВА РИСК ОТ РЕЦИДИВ. ИМА НАРАСТВАЩИ ФАРМАКОЛОГИЧНИ ВЪЗМОЖНОСТИ ЗА ТЕЗИ СЪДОВИ МАЛФОРМАЦИИ, НО ВСЕ ОЩЕ НЕ СА РАЗРАБОТЕНИ СПЕЦИФИЧНИ ЦЕЛЕВИ ТЕРАПИИ. НАШАТА ГРУПА ОТКРИ, ЧЕ ОНКОГЕННИТЕ МУТАЦИИ В ГЕНА PIK3CA, КОЙТО КОДИРА P110 ИЗОФОРМАТА ОТ КЛАС I PI3KS, ПРИЧИНЯВАТ СЪДОВИ МАЛФОРМАЦИИ И ДЕМОНСТРИРАТ ЕФИКАСНОСТТА НА ИНХИБИТОРИТЕ НА PI3K ПЪТЯ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ТЕЗИ ЗАБОЛЯВАНИЯ. ИНХИБИТОРИТЕ НА PI3K ОБАЧЕ СА СВЪРЗАНИ С РАЗЛИЧНА ТОКСИЧНОСТ ПРИ СИСТЕМНО ПРИЛОЖЕНИЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ, ВКЛЮЧИТЕЛНО МУКОЗИТ, СТОМАТИТ, ХИПЕРТОНИЯ, ИНСУЛИНОВА РЕЗИСТЕНТНОСТ И ХИПЕРГЛИКЕМИЯ. В НАСТОЯЩОТО ПРЕДЛОЖЕНИЕ СЕ СТРЕМИМ ДА РАЗКРИЕМ БИОЛОГИЧНИТЕ МЕХАНИЗМИ, ЗАДЕЙСТВАНИ ОТ ОНКОГЕННАТА PI3K СИГНАЛИЗАЦИЯ, ПРИЧИНЯВАЩА СЪДОВИ МАЛФОРМАЦИИ, КОИТО В КРАЙНА СМЕТКА ДА ОПРЕДЕЛЯТ НОВИ ЦЕЛЕВИ ЛЕЧЕНИЯ ЗА ТЕЗИ ПАЦИЕНТИ. УСПОРЕДНО С ТОВА ЩЕ ДОПРИНЕСЕМ ЗА ФУНДАМЕНТАЛНИТЕ ЗНАНИЯ В АНГИОГЕНЕЗАТА И PI3K СИГНАЛНАТА ТРАНСДУКЦИЯ И ЩЕ ГЕНЕРИРАМЕ УНИКАЛНИ ПРЕДКЛИНИЧНИ МОДЕЛИ НА МИШКИ ЗА ТЕЗИ СЪДОВИ ЗАБОЛЯВАНИЯ. VASBIOMODEL ИМА ЗА ЦЕЛ ДА ДЕШИФРИРА; I) КОГАТО/КЪДЕТО PIK3CA МУТАЦИИ ВОДЯТ ДО СЪДОВИ МАЛФОРМАЦИИ, И II) МЕТАБОЛИТНАТА СИГНАТУРА, ИНДУЦИРАНА ОТ МУТАНТ PIK3CA. ЗА ТАЗИ ЦЕЛ ЩЕ ИЗПЪЛНЯВАМЕ СЪВРЕМЕННИ ТЕХНИКИ, ВКЛЮЧИТЕЛНО МЕТАБОЛОМИКА, TRANSLATOMICS, ИЗОБРАЖЕНИЯ И МОДЕЛИРАНЕ НА МИШКИ. ТЕЗИ КОНСТАТАЦИИ ЩЕ БЪДАТ ВАЛИДИРАНИ В ГОЛЯМА КОЛЕКЦИЯ ОТ СЪДОВИ ЛЕЗИИ ОТ ПАЦИЕНТИ В СЪТРУДНИЧЕСТВО С Д-Р ЕУЛАЛИЯ БАЗЕЛГА (БОЛНИЦА САНТА КРЕЙ I SANT PAU) И Д-Р ЖОМЕ МОРА (БОЛНИЦА САНТ ДЖОАН ДЕ ДЕС ЗА ДЕЦА, БАРСЕЛОНА). ВАЖНОТО Е, ЧЕ ТОВА СЪТРУДНИЧЕСТВО ЩЕ НИ ПОЗВОЛИ ДА ПРЕВЕДЕМ НАШИТЕ ОТКРИТИЯ В КЛИНИКАТА. НАСТОЯЩОТО ПРЕДЛОЖЕНИЕ ЗА ПРОЕКТ ИМА ЗА ЦЕЛ ДА РАЗШИРИ НАШЕТО РАЗБИРАНЕ ЗА АКТИВИРАНЕТО НА PI3K В БИОЛОГИЯТА НА СЪДОВАТА И РАКОВАТА МЕДИЦИНА И В КРАЙНА СМЕТКА ДА ПОДОБРИ КАЧЕСТВОТО НА ЖИВОТ НА ПАЦИЕНТИТЕ (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
KRAUJAGYSLIŲ APSIGIMIMAI YRA RETI MINKŠTŲJŲ AUDINIŲ PAŽEIDIMAI, KURIUOS SUDARO HIPERPLAZINĖ KRAUJAGYSLĖ, KURI DAUGIAUSIA VEIKIA KŪDIKIUS, VAIKUS IR JAUNUS SUAUGUSIUOSIUS. ŠIE PAŽEIDIMAI YRA SKAUSMINGI, DAUGELIS SUKELIA KRAUJAVIMĄ, INFEKCIJAS, ORGANŲ DISFUNKCIJĄ, IR JIE GALI PAŽEISTI IR ĮSISKVERBTI Į KITUS AUDINIUS. DABARTINĖS GYDYMO STRATEGIJOS NĖRA VISIŠKAI VEIKSMINGOS IR YRA PASIKARTOJIMO RIZIKA. ŠIŲ KRAUJAGYSLIŲ APSIGIMIMŲ FARMAKOLOGINIŲ GALIMYBIŲ DAUGĖJA, TAČIAU VIS DAR NĖRA SUKURTA KONKREČIŲ TIKSLINIŲ GYDYMO BŪDŲ. MŪSŲ GRUPĖ NUSTATĖ, KAD ONKOGENINĖS PIK3CA GENO MUTACIJOS, KURIŲ KODAI YRA I KLASĖS PI3KS P110 IZOFORMA, SUKELIA KRAUJAGYSLIŲ APSIGIMIMUS IR PARODĖ PI3K KELIO INHIBITORIŲ VEIKSMINGUMĄ ŠIOMS LIGOMS GYDYTI. TAČIAU PI3K KELIO INHIBITORIAI YRA SUSIJĘ SU ĮVAIRIU SISTEMINIU POVEIKIU PACIENTAMS, ĮSKAITANT MUKOZITĄ, STOMATITĄ, HIPERTENZIJĄ, ATSPARUMĄ INSULINUI IR HIPERGLIKEMIJĄ. ŠIAME PASIŪLYME MES SIEKIAME ATSKLEISTI BIOLOGINIUS MECHANIZMUS, KURIUOS SUKĖLĖ ONKOGENINIS PI3K SIGNALIZAVIMAS, SUKELIANTIS KRAUJAGYSLIŲ APSIGIMIMUS, KAD GALIAUSIAI BŪTŲ GALIMA APIBRĖŽTI NAUJUS TIKSLINIUS GYDYMO BŪDUS ŠIEMS PACIENTAMS. TUO PAT METU PRISIDĖSIME PRIE PAGRINDINIŲ ŽINIŲ APIE ANGIOGENEZĘ IR PI3K SIGNALO TRANSDUKCIJAS IR GENERUOSIME UNIKALIUS IKIKLINIKINIUS PELIŲ MODELIUS ŠIOMS KRAUJAGYSLIŲ LIGOMS. VASBIOMODEL SIEKIA IŠŠIFRUOTI; I) KAI (KUR ATSIRANDA PIK3CA MUTACIJOS) SUKELIA KRAUJAGYSLIŲ APSIGIMIMUS IR II) METABOLINĮ PASIŽYMĖJIMĄ, KURĮ SUKELIA MUTANTAS PIK3CA. TAM MES ATLIKSIME MODERNIAUSIUS METODUS, ĮSKAITANT METABOLOMIKĄ, TRANSLATOMICS, VAIZDAVIMĄ IR PELĖS MODELIAVIMĄ. ŠIE DUOMENYS BUS PATVIRTINTI DIDELĖJE KRAUJAGYSLIŲ PAŽEIDIMŲ KOLEKCIJOJE IŠ PACIENTŲ, BENDRADARBIAUJANT SU DR. EULALIA BASELGA (SANTA CREU I SANT PAU LIGONINĖ) IR DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU LIGONINĖ VAIKAMS, BARSELONA). SVARBU TAI, KAD ŠIE BENDRADARBIAVIMAI LEIS MUMS IŠVERSTI SAVO IŠVADAS Į KLINIKĄ. ŠIUO PROJEKTO PASIŪLYMU SIEKIAMA IŠPLĖSTI MŪSŲ SUPRATIMĄ APIE PI3K AKTYVINIMĄ KRAUJAGYSLIŲ IR VĖŽIO BIOLOGIJOS SRITYJE IR GALIAUSIAI PAGERINTI PACIENTŲ GYVENIMO KOKYBĘ (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
VASKULARNE MALFORMACIJE SU RIJETKE LEZIJE MEKOG TKIVA NASTALE HIPERPLAZIČNOM VASKULATUROM, KOJE UGLAVNOM POGAĐAJU DOJENČAD, DJECU I MLADE ODRASLE OSOBE. OVE LEZIJE SU BOLNE, MNOGE DOVODE DO KRVARENJA, INFEKCIJA, DISFUNKCIJE ORGANA, A MOGU OŠTETITI I INFILTRIRATI U DRUGA TKIVA. TRENUTAČNE STRATEGIJE LIJEČENJA NISU U POTPUNOSTI UČINKOVITE I POSTOJI RIZIK OD PONOVNE POJAVE. POSTOJE SVE VEĆE FARMAKOLOŠKE MOGUĆNOSTI ZA OVE VASKULARNE MALFORMACIJE, ALI JOŠ UVIJEK NISU RAZVIJENE SPECIFIČNE CILJANE TERAPIJE. NAŠA JE SKUPINA OTKRILA DA ONKOGENE MUTACIJE U PIK3CA GENU, KOJE KODOVE ZA IZOFORM P110 KLASE I PI3KS, UZROKUJU VASKULARNE MALFORMACIJE, I POKAZALE DJELOTVORNOST INHIBITORA PI3K PUTEVA ZA LIJEČENJE TIH BOLESTI. MEĐUTIM, INHIBITORI PUTOVA PI3K POVEZANI SU S RAZLIČITIM TOKSIČNIM UČINCIMA NAKON SUSTAVNE PRIMJENE U BOLESNIKA, UKLJUČUJUĆI, MEĐU OSTALIM, MUKOZITIS, STOMATITIS, HIPERTENZIJU, OTPORNOST NA INZULIN I HIPERGLIKEMIJU. U OVOM PRIJEDLOGU NASTOJIMO OTKRITI BIOLOŠKE MEHANIZME UZROKOVANE ONKOGENIM PI3K SIGNALIZIRANJEM KOJE UZROKUJU VASKULARNE MALFORMACIJE KAKO BI SE U KONAČNICI DEFINIRALI NOVI CILJANI TRETMANI ZA TE PACIJENTE. PARALELNO ĆEMO DOPRINIJETI TEMELJNOM ZNANJU U TRANSDUKCIJI SIGNALA ANGIOGENEZE I PI3K TE GENERIRATI JEDINSTVENE PREDKLINIČKE MODELE MIŠEVA ZA OVE VASKULARNE BOLESTI. VASBIOMODEL IMA ZA CILJ DEŠIFRIRATI; I) KADA/GDJE DOLAZI DO MUTACIJA PIK3CA KOJE DOVODE DO VASKULARNIH MALFORMACIJA I II) METABOLIČKOG POTPISA IZAZVANOG MUTANTOM PIK3CA. ZA TO ĆEMO IZVODITI NAJNOVIJE TEHNIKE UKLJUČUJUĆI METABOLOMIKU, TRANSLATOMICS, SLIKOVNI PRIKAZ I MODELIRANJE MIŠEVA. OVI NALAZI ĆE BITI VALIDIRANI U VELIKOJ ZBIRCI VASKULARNIH LEZIJA PACIJENATA U SURADNJI S DR. EULALIA BASELGA (BOLNICA SANTA CREU I SANT PAU) I DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU BOLNICA ZA DJECU, BARCELONA). VAŽNO JE NAPOMENUTI DA ĆE NAM OVE SURADNJE OMOGUĆITI DA NAŠE NALAZE PREVEDEMO U KLINIKU. OVIM PRIJEDLOGOM PROJEKTA NASTOJI SE PROŠIRITI NAŠE RAZUMIJEVANJE AKTIVACIJE PI3K U VASKULARNOJ BIOLOGIJI I BIOLOGIJI RAKA TE U KONAČNICI POBOLJŠATI KVALITETU ŽIVOTA PACIJENATA (Croatian)
17 August 2022
0 references
VASKULÄRA MISSBILDNINGAR ÄR SÄLLSYNTA MJUKDELSSKADOR SOM BILDAS AV HYPERPLASISK VASKULATUR, SOM FRÄMST DRABBAR SPÄDBARN, BARN OCH UNGA VUXNA. DESSA LESIONER ÄR SMÄRTSAMMA, MÅNGA LEDER TILL BLÖDNING, INFEKTIONER, ORGANDYSFUNKTION, OCH DE KAN SKADA OCH INFILTRERA ANDRA VÄVNADER. DE NUVARANDE BEHANDLINGSSTRATEGIERNA ÄR INTE HELT EFFEKTIVA OCH DET FINNS RISK FÖR ÅTERFALL. DET FINNS VÄXANDE FARMAKOLOGISKA ALTERNATIV FÖR DESSA VASKULÄRA MISSBILDNINGAR, MEN FORTFARANDE HAR INTE SPECIFIKA RIKTADE TERAPIER UTVECKLATS. VÅR GRUPP UPPTÄCKTE ATT ONKOGENA MUTATIONER I PIK3CA-GENEN, SOM KODAR FÖR P110-ISOFORMEN AV KLASS I PI3KS, ORSAKAR VASKULÄRA MISSBILDNINGAR OCH VISADE EFFEKTEN AV PI3K-VÄGSHÄMMARE FÖR ATT BEHANDLA DESSA SJUKDOMAR. PI3K-VÄGSHÄMMARE ÄR DOCK ASSOCIERADE MED OLIKA TOXICITETER VID SYSTEMISK ADMINISTRERING TILL PATIENTER, BLAND ANNAT MUKOSIT, STOMATIT, HYPERTONI, INSULINRESISTENS OCH HYPERGLYKEMI. I DETTA FÖRSLAG SYFTAR VI TILL ATT AVSLÖJA DE BIOLOGISKA MEKANISMER SOM UTLÖSES AV ONKOGENA PI3K-SIGNALER SOM ORSAKAR KÄRLMISSBILDNINGAR FÖR ATT SLUTLIGEN DEFINIERA NYA RIKTADE BEHANDLINGAR FÖR DESSA PATIENTER. PARALLELLT KOMMER VI ATT BIDRA TILL DEN GRUNDLÄGGANDE KUNSKAPEN INOM ANGIOGENES OCH PI3K SIGNALTRANSDUKTION, OCH GENERERA UNIKA PREKLINISKA MUSMODELLER FÖR DESSA KÄRLSJUKDOMAR. VASBIOMODEL SYFTAR TILL ATT DECHIFFRERA. I) NÄR/DÄR PIK3CA-MUTATIONER UPPTRÄDER GE UPPHOV TILL KÄRLMISSBILDNINGAR, OCH II) DEN METABOLISKA SIGNATUREN INDUCERAD AV MUTANT PIK3CA. FÖR DETTA KOMMER VI ATT UTFÖRA STATE OF THE ART TEKNIKER INKLUSIVE METABOLOMICS, TRANSLATOMICS, BILDBEHANDLING, OCH MUS MODELLERING. DESSA FYND KOMMER ATT VALIDERAS I EN STOR SAMLING AV KÄRLSKADOR FRÅN PATIENTER I SAMARBETE MED DR. EULALIA BASELGA (SANTA CREU I SANT PAU SJUKHUS) OCH DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU SJUKHUS FÖR BARN, BARCELONA). VIKTIGT ÄR ATT DESSA SAMARBETEN GÖR DET MÖJLIGT FÖR OSS ATT ÖVERSÄTTA VÅRA RESULTAT TILL KLINIKEN. DETTA PROJEKTFÖRSLAG SYFTAR TILL ATT BREDDA VÅR FÖRSTÅELSE FÖR PI3K-AKTIVERING INOM KÄRL- OCH CANCERBIOLOGI OCH ATT I SLUTÄNDAN FÖRBÄTTRA PATIENTERNAS LIVSKVALITET (Swedish)
17 August 2022
0 references
MALFORMAȚIILE VASCULARE SUNT LEZIUNI RARE ALE ȚESUTURILOR MOI FORMATE DE VASCULATURA HIPERPLAZICĂ, CARE AFECTEAZĂ ÎN PRINCIPAL SUGARII, COPIII ȘI ADULȚII TINERI. ACESTE LEZIUNI SUNT DUREROASE, MULTE DUC LA SÂNGERARE, INFECȚII, DISFUNCȚII DE ORGANE ȘI SE POT DETERIORA ȘI SE POT INFILTRA ÎN ALTE ȚESUTURI. STRATEGIILE ACTUALE DE TRATAMENT NU SUNT PE DEPLIN EFICIENTE ȘI EXISTĂ RISCUL REAPARIȚIEI. EXISTĂ TOT MAI MULTE OPȚIUNI FARMACOLOGICE PENTRU ACESTE MALFORMAȚII VASCULARE, DAR ÎNCĂ NU AU FOST DEZVOLTATE TERAPII SPECIFICE SPECIFICE. GRUPUL NOSTRU A DESCOPERIT CĂ MUTAȚIILE ONCOGENE DIN GENA PIK3CA, CARE CODIFICĂ IZOFORMA P110 DIN CLASA I PI3KS, PROVOACĂ MALFORMAȚII VASCULARE ȘI AU DEMONSTRAT EFICACITATEA INHIBITORILOR CĂII PI3K PENTRU TRATAREA ACESTOR BOLI. CU TOATE ACESTEA, INHIBITORII CĂII PI3K SUNT ASOCIAȚI CU DIFERITE TOXICITĂȚI LA ADMINISTRAREA SISTEMICĂ LA PACIENȚI, INCLUSIV MUCOZITĂ, STOMATITĂ, HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ, REZISTENȚĂ LA INSULINĂ ȘI HIPERGLICEMIE, PRINTRE ALTELE. ÎN ACEASTĂ PROPUNERE, NE PROPUNEM SĂ DEZVĂLUIM MECANISMELE BIOLOGICE DECLANȘATE DE SEMNALIZAREA PI3K ONCOGENICĂ CARE CAUZEAZĂ MALFORMAȚII VASCULARE PENTRU A DEFINI ÎN CELE DIN URMĂ NOI TRATAMENTE SPECIFICE PENTRU ACEȘTI PACIENȚI. ÎN PARALEL, VOM CONTRIBUI LA CUNOAȘTEREA FUNDAMENTALĂ A ANGIOGENEZEI ȘI TRANSDUCȚIEI SEMNALULUI PI3K ȘI VOM GENERA MODELE UNICE PRECLINICE DE ȘOARECE PENTRU ACESTE BOLI VASCULARE. VASBIOMODEL ÎȘI PROPUNE SĂ DESCIFREZE; I) CÂND/UNDE APAR MUTAȚII PIK3CA PENTRU A DA NAȘTERE LA MALFORMAȚII VASCULARE ȘI II) SEMNĂTURA METABOLICĂ INDUSĂ DE MUTANTUL PIK3CA. PENTRU ACEASTA, VOM EFECTUA TEHNICI DE ULTIMĂ GENERAȚIE, INCLUSIV METABOLOMICA, TRANSLATOMICS, IMAGISTICA ȘI MODELAREA MOUSE-ULUI. ACESTE CONSTATĂRI VOR FI VALIDATE ÎNTR-O COLECȚIE MARE DE LEZIUNI VASCULARE DE LA PACIENȚI ÎN COLABORARE CU DR. EULALIA BASELGA (SPITALUL SANTA CREU I SANT PAU) ȘI DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU SPITAL PENTRU COPII, BARCELONA). IMPORTANT ESTE CĂ ACESTE COLABORĂRI NE VOR PERMITE SĂ TRADUCEM CONSTATĂRILE NOASTRE ÎN CLINICĂ. ACEASTĂ PROPUNERE DE PROIECT URMĂREȘTE SĂ NE LĂRGEASCĂ ÎNȚELEGEREA ACTIVĂRII PI3K ÎN BIOLOGIA VASCULARĂ ȘI A CANCERULUI ȘI, ÎN CELE DIN URMĂ, SĂ ÎMBUNĂTĂȚEASCĂ CALITATEA VIEȚII PACIENȚILOR. (Romanian)
17 August 2022
0 references
VASKULARNE MALFORMACIJE SO REDKE LEZIJE MEHKEGA TKIVA, KI NASTANEJO S HIPERPLAZIČNO VASKULATURO IN PRIZADENEJO PREDVSEM DOJENČKE, OTROKE IN MLAJŠE ODRASLE. TE LEZIJE SO BOLEČE, MNOGE VODIJO V KRVAVITVE, OKUŽBE, MOTNJE DELOVANJA ORGANOV IN LAHKO POŠKODUJEJO IN INFILTRIRAJO V DRUGA TKIVA. SEDANJE STRATEGIJE ZDRAVLJENJA NISO POPOLNOMA UČINKOVITE IN OBSTAJA TVEGANJE ZA PONOVITEV. OBSTAJAJO VSE VEČJE FARMAKOLOŠKE MOŽNOSTI ZA TE VASKULARNE MALFORMACIJE, VENDAR ŠE VEDNO NISO BILE RAZVITE POSEBNE CILJNE TERAPIJE. NAŠA SKUPINA JE ODKRILA, DA ONKOGENE MUTACIJE V GENU PIK3CA, KI KOD ZA P110 IZOOBLIKO PI3KS RAZREDA I, POVZROČAJO VASKULARNE MALFORMACIJE IN SO DOKAZALE UČINKOVITOST ZAVIRALCEV POTI PI3K ZA ZDRAVLJENJE TEH BOLEZNI. VENDAR PA SO ZAVIRALCI POTI PI3K POVEZANI Z RAZLIČNIMI TOKSIČNIMI UČINKI PRI SISTEMSKI UPORABI PRI BOLNIKIH, VKLJUČNO Z MUKOZITISOM, STOMATITISOM, HIPERTENZIJO, ODPORNOSTJO NA INSULIN IN HIPERGLIKEMIJO. V TEM PREDLOGU ŽELIMO RAZKRITI BIOLOŠKE MEHANIZME, KI JIH SPROŽI ONKOGENO SIGNALIZACIJA PI3K, KI POVZROČA VASKULARNE MALFORMACIJE, DA BI KONČNO OPREDELILI NOVA CILJNA ZDRAVLJENJA ZA TE BOLNIKE. HKRATI BOMO PRISPEVALI K TEMELJNEMU ZNANJU O ANGIOGENEZI IN TRANSDUKCIJI SIGNALA PI3K TER USTVARILI EDINSTVENE PREDKLINIČNE MODELE MIŠ ZA TE ŽILNE BOLEZNI. NAMEN VASBIOMODEL JE DEŠIFRIRATI; I) KDAJ/KJER SE POJAVIJO MUTACIJE PIK3CA, KI POVZROČIJO VASKULARNE MALFORMACIJE, IN II) PRESNOVNI PODPIS, KI GA SPROŽI MUTANT PIK3CA. ZA TO BOMO IZVAJALI NAJSODOBNEJŠE TEHNIKE, VKLJUČNO Z METABOLOMIKO, TRANSLATOMICSOM, SLIKANJEM IN MODELIRANJEM MIŠ. TE UGOTOVITVE BODO POTRJENE V VELIKI ZBIRKI ŽILNIH LEZIJ BOLNIKOV V SODELOVANJU Z DR. EULALIA BASELGA (BOLNIŠNICA SANTA CREU I SANT PAU) IN DR. JAUME MORA (BOLNIŠNICA SANT JOAN DE DEU ZA OTROKE, BARCELONA). POMEMBNO JE, DA NAM BODO TA SODELOVANJA OMOGOČILA, DA SVOJE UGOTOVITVE PREVEDEMO V KLINIKO. NAMEN TEGA PREDLOGA PROJEKTA JE RAZŠIRITI NAŠE RAZUMEVANJE AKTIVACIJE PI3K V ŽILNI IN RAKAVI BIOLOGIJI TER KONČNO IZBOLJŠATI KAKOVOST ŽIVLJENJA BOLNIKOV. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
WADY ROZWOJOWE NACZYŃ TO RZADKIE ZMIANY W TKANKACH MIĘKKICH POWSTAŁE W WYNIKU ROZROSTU NACZYŃ KRWIONOŚNYCH, KTÓRE DOTYCZĄ GŁÓWNIE NIEMOWLĄT, DZIECI I MŁODYCH DOROSŁYCH. ZMIANY TE SĄ BOLESNE, WIELE PROWADZI DO KRWAWIENIA, INFEKCJI, DYSFUNKCJI NARZĄDÓW I MOGĄ USZKODZIĆ I PRZENIKNĄĆ DO INNYCH TKANEK. OBECNE STRATEGIE LECZENIA NIE SĄ W PEŁNI SKUTECZNE I ISTNIEJE RYZYKO NAWROTU. ISTNIEJĄ CORAZ WIĘKSZE MOŻLIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE DLA TYCH WAD ROZWOJOWYCH NACZYNIOWYCH, ALE NADAL NIE OPRACOWANO KONKRETNYCH TERAPII UKIERUNKOWANYCH. NASZA GRUPA ODKRYŁA, ŻE MUTACJE ONKOGENNE W GENIE PIK3CA, KTÓRE KODUJĄ IZOFORMĘ P110 KLASY I PI3KS, POWODUJĄ WADY ROZWOJOWE NACZYNIOWE I WYKAZAŁY SKUTECZNOŚĆ INHIBITORÓW SZLAKU PI3K W LECZENIU TYCH CHORÓB. INHIBITORY ŚCIEŻKI PI3K SĄ JEDNAK ZWIĄZANE Z RÓŻNYMI DZIAŁANIAMI TOKSYCZNYMI PO PODANIU OGÓLNOUSTROJOWYM U PACJENTÓW, W TYM M.IN. U PACJENTÓW Z ZAPALENIEM ŚLUZÓWKI, ZAPALENIEM JAMY USTNEJ, NADCIŚNIENIEM TĘTNICZYM, INSULINOOPORNOŚCIĄ I HIPERGLIKEMIĄ. W NINIEJSZYM WNIOSKU DĄŻYMY DO ZAPREZENTOWANIA MECHANIZMÓW BIOLOGICZNYCH WYWOŁANYCH PRZEZ ONKOGENNE SYGNALIZOWANIE PI3K POWODUJĄCE WADY ROZWOJOWE NACZYŃ, ABY OSTATECZNIE ZDEFINIOWAĆ NOWE UKIERUNKOWANE LECZENIE DLA TYCH PACJENTÓW. JEDNOCZEŚNIE PRZYCZYNIMY SIĘ DO PODSTAWOWEJ WIEDZY NA TEMAT ANGIOGENEZY I TRANSDUKCJI SYGNAŁU PI3K ORAZ STWORZYMY UNIKALNE PRZEDKLINICZNE MODELE MYSZY DLA TYCH CHORÓB NACZYNIOWYCH. VASBIOMODEL MA NA CELU ROZSZYFROWANIE; I) KIEDY/GDZIE WYSTĘPUJĄ MUTACJE PIK3CA POWODUJĄCE WADY ROZWOJOWE NACZYNIOWE I II) SYGNATURY METABOLICZNE WYWOŁANE MUTANTEM PIK3CA. W TYM CELU WYKONAMY NAJNOWOCZEŚNIEJSZE TECHNIKI, W TYM METABOLOMIĘ, TRANSLATOMICS, OBRAZOWANIE I MODELOWANIE MYSZY. WYNIKI TE ZOSTANĄ POTWIERDZONE W DUŻEJ KOLEKCJI ZMIAN NACZYNIOWYCH OD PACJENTÓW WE WSPÓŁPRACY Z DR. EULALIA BASELGA (SZPITAL SANT PAU I SANTA CREU) I DR. JAUME MORA (SZPITAL SANT JOAN DE DEU DLA DZIECI, BARCELONA). CO WAŻNE, WSPÓŁPRACA TA POZWOLI NAM PRZEŁOŻYĆ NASZE WYNIKI NA KLINIKĘ. NINIEJSZY PROJEKT MA NA CELU POSZERZENIE NASZEJ WIEDZY NA TEMAT AKTYWACJI PI3K W BIOLOGII NACZYNIOWEJ I NOWOTWOROWEJ ORAZ OSTATECZNIE POPRAWĘ JAKOŚCI ŻYCIA PACJENTÓW (Polish)
17 August 2022
0 references
Hospitalet de Llobregat, L'
0 references
Identifiers
SAF2017-89116-R
0 references